【発明の詳細な説明】
局所用炭酸脱水酵素阻害剤組成物発明の要旨
本発明は、炭酸脱水酵素阻害剤の組成物および眼局所的に該組成物を送達する
ことにより眼圧をコントロールするために該組成物を使用する方法に関する。発明の背景
従来、スルホンアミド炭酸脱水酵素阻害剤（CAI）は眼圧（IOP）を下降させる
ために眼局所的に投与され得ないと考えられていた。この見解は、CAIがエトク
スゾラミドおよびアセタゾラミドのように、全身投与用に開発されなかったこと
に基づいている。多くの独創的な処方が試されたにも関わらず、失敗に終わった
。その後の数年、眼の組織および体液の特性ならびに全体の送達／浸透プロセス
がより理解されると、CAIは角膜壁を浸透しないので局所的には有効でないとの
仮説に至った。４つの重要な刊行物がこの考えを概説している：Marenら、Exp．
Eye Res．、36、457-480、1983； Maren、米国特許第4,619,939号および第4,746
,745号；およびSteinら、Amer． J．Ophthal．、95、222-228、1983。これらの
刊行物には、（特に）ある種の水溶特性および脂溶特性を有する、選択され、局
所的に投与されたチアジアゾールCAIの有用性が開示さ
れている。
先行技術は、局所的に有用であるCAIが比較的水溶性であるべきであるという
前提により決められている。Ponticelloら、J．Med．Chem．、30、591-597 （19
87）；Baldwinら、J．Med．Chem．、32、2510-2513 （1989）； Prughら、J．Me
d．Chem．、34、1805-1818 （1991）；およびLippa、The Carbonlc Anhydrases
、（Dodgson、Tashian、Gros、Carter編） Plenum Press、New York、New York
、171-181 （1991）を参照のこと。水溶性を達成するための基本的戦略は、CAI
を、主としてそれがイオン化されるpHで処方することである。低い水溶性を有す
るCAIが、局所的に活性なCAIとして適切でないことは、文献からもまた明らかで
ある。生理学的pHで主として中性であるCAIは、生理学的pH付近で処方されると
き局所的に有用であると予測されない。これは、おそらく、生理学的pHでまたは
その付近で（すなわち、薬物が主としてイオン化されていないとき）のCAIの溶
液処方物が、有効性および生物学的利用性の両方の点において、著しく高いまた
は低いpHで（すなわち、薬物が主としてイオン化しているとき）の処方物に劣る
ことを示す一連の刊行物により、最もよく証明されている：BrechueおよびMaren
、Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．1992；33 （suppl）： 2119）； Brechueお
よびMaren、Invest．Ophthalmol．Vis．Sc．1990；31 （suppl）： 741）；Conr
oyおよびMaren、Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．1992；33 （suppl）： 2122）
。
出願人らは、驚くべきことに、眼局所的に投与されると10
Pを下降させるような、先行技術により教示される基準の外にあるCAIが存在する
ことを見出した。発明の簡単な要旨
本願発明のCAIは、例外的に低い水溶性を有し、そして眼局所的に投与したと
きIOPを下降させおよび制御するのに有効である。それらは、懸濁液中で安定で
あり、そして眼に対して損傷性ではない。これらの化合物は、pH 7.4で、10μg/
mLよりも高いが1000μg/mLよりも低い水溶性を有する。本発明のCAIは、1.0から
150までのpH 7.4で測定したオクタノール／水分布係数（DC）を有する。本発明
のCAIの解離定数（Ki）は1.0nMまたはそれより低い。発明の詳細な説明
発明者らは、主としてイオン化しているpHでのCAIの処方物の使用により生じ
る、眼の不快感などの副作用について十分に考察した。IOPを下降させそして一
般に十分に耐性のある化合物をサーチしているうちに、例外的に低い水溶性を有
するCAIが局所的に活性であることを、全く予期せずに発見した。さらに、この
タイプの化合物は、例えば懸濁液のように、一般にイオン化していないpHで処方
されたときに局所的に活性である。これらのpHにおける組成物は、眼に局所的に
投与した場合、一般に十分耐性である。CAIは、高眼圧症および／または緑内障
などの症状に関連する眼圧を下降させて制御する
（以下「コントロールする」という）のに有用である。
本発明のCAIは、pH 7.4で、10μg/mLよりも高いが1000μg/mLよりも低い水溶
性を有する。この水溶性は、例えば、pHを7.4に調整した0.1Mリン酸緩衝液中に
スルホンアミドを（中性または塩の形態で）溶解または懸濁することにより、測
定される。次いで、この混合物を少なくとも16時間撹拌し、溶液のpHを測定して
、必要であればpH 7.4に再調整する。混合物が溶液である場合、中性CAIの少量
の種結晶を加えて、混合物をさらに少なくとも16時間撹拌する。これは、潜在的
な過飽和溶液の結晶化を開始して、混合物が平衡になることを保証するのを補助
するためである。固体／液体混合物は、0.45μmフィルターを通して濾過し、濾
液を標準に対してHPLCで３回アッセイする。測定された溶解性は、CAIの中性お
よびイオン化形態の両方を含む。pH 7.4で、本発明で予測されたCAIは、主とし
てイオン化されていないが、（１級スルホンアミド基のpKaに依存して）10から2
0％までのアニオン性スルホンアミドが存在し得る。さらに、比較的低いpKaアミ
ン置換基を有するCAIについては、約10％までのカチオン性および／または双イ
オン性画分が存在し得る。
ヒト炭酸脱水酵素11 （HCAII）に対するCAIの活性の尺度は、それらの解離定
数（Ki）である。このパラメータは、蛍光HCAll：ダンシルアミド複合体（ダン
シルアミドアッセイ）を用いる蛍光競合アッセイを用いて測定され、これは当該
技術分野で周知である：Chenら、J．Biol．Chem．、242、5813 （196
7）およびPontlcelloら、J．Med．Chem．、30、591 （1987）。本発明のCAIは、
1.0nMまたはそれより低いKiを有する。約0.3nMのKiを有するエトクスゾラミドは
、相対Ki、またはエトクスゾラミドに対する本発明の所定のCAIのKiの比を測定
するための水準点として用いられる。本発明のCAIの相対Kiは3.3より低い。
本発明のCAIは、pH 7.4で1.0から150の分布係数を有する。分布係数は、当該
技術分野で周知の方法を用いて、pH 7.4で0.1Mリン酸緩衝液のオクタノールおよ
び水で測定される。この測定は、２層間の薬物の分布を供給し、イオン化形態と
中性との分配を区別していない。
本発明のCAIはまた、懸濁液中で安定であり、眼に対して損傷性でなく、そし
て実質的に構造的改変を行うことなく眼に輸送される。
グルタチオン（GSH）と炭酸脱水酵素阻害剤との反応性の程度は、慢性的眼局
所暴露後に眼刺激または感覚過敏のいずれかを誘導する化合物の、ポテンシャル
の測定の１つの手段である。本アッセイで著しい反応性を示す化合物は、慢性的
眼局所暴露後に眼に損傷性である高いポテンシャルを有すると考えられ、それ自
体は本発明の範囲内にはない。反応性を示さないまたはわずかのみ反応性を示す
化合物が好ましく、本質的に反応性を示さない化合物が最も好ましい。この現象
は、当該技術分野で公知であり、そしてCAIの相対反応性を評価するために有用
な方法は、以下の参考文献に教示されている：
Conroyら、Drug Metabolism and Disposition、12、614-618（1984）；およびWo
ltersdorfら、J．Med．Cheｍ．、32、2486-2492、1989、そしてこれらの文献は
本明細書中に参考として援用されている。
本発明は、CAIの単一のクラスに限定することを意図するものではないが、本
明細書に記載のパラメータの範囲内である全てのCAIを含む。
当業者には、炭酸脱水酵素を阻害するのに有効な多くのタイプの芳香族および
ヘテロ芳香族スルホンアミドについて周知である。一般に、これらの化合物は、
以下の式Ｉで定義され得る：
Ｊ−ＳＯ2ＮＨ2
式Ｉ
ここで、水溶性、DC、およびKiは上述のように定義され、そして、Ｊは、置換さ
れたフェニル環、あるいは、単環式または多環式の置換されたヘテロ芳香族基で
ある。単環式ヘテロ芳香族基は、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミ
ダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、またはピリジンであり得る
。多環式ヘテロ芳香族基は、例えば、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ
、Ｎなど）を有する２つの縮合した５員芳香族環であり得；例として、チエノチ
オフェン、チエノフラン、チエノピロール、フラ．ノチオフエン、イミダゾール
チアゾール、およびチエノチアゾールを含
む。多環式ヘテロ芳香族基もまた、６員炭素環式またはヘテロ環式環（芳香族で
あり得るまたはあり得ない）に縮合した５員ヘテロ芳香族環であり得る。例とし
ては、ベンゾチオフェン、チエノチアジン、チエノチオピラン、またはフラノチ
オピランを含む。
本発明の好ましい化合物は、以下の式IIで示される：
ここで、水溶性、DC、およびKiは上述のように定義され、そしてＲおよびＲ1は
４位または５位のいずれかに結合される置換基を示し、これらは共に結合して環
を形成し得、そしてＲまたはＲ1はＨであり得る。
最も好ましい化合物は式IIIである：
ここで、水溶性、DC、およびKiは上述のように定義され、そしてＹは窒素または
炭素のいずれかであり；Ｒ3は、Ｈ、置換
されたまたは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、フェニル、ある
いはヘテロ芳香族基から選択される１つまたはそれ以上の置換基であり、Ｙが窒
素の場合は環の炭素原子のいずれかまたは両方に、またはＹが炭素の場合は３つ
の環の炭素原子のいずれか１つまたはそれ以上に結合され；そしてＲ4は置換さ
れたまたは非置換のアルキル、アルケニル、フェニル、および／またはヘテロ芳
香族基である。
本発明のCAIは、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し得、そして、一方の
エナンチオマー／ジアステレオマーが他方よりも活性である可能性がある。１つ
のエナンチオマーまたはジアステレオマーが所望される場合、エナンチオマー／
ジアステレオマーの特性は、化合物が本発明のパラメータ内であるか否かを決定
するために用いられる。
本発明のパラメータに適合する多くのCAIが当該技術分野で公知であり、当業
者に公知の方法で調製され得、例えば、Hartmanら、J．Med．Chem 35、3027 （1
992）およびその引用文献；Barnishら、J．Med Chem 23、117 （1980）；および
同一人に譲渡された米国特許第5,153,192号および米国特許出願第07/775,313号
を参照のこと。
CAIは、当該分野の臨床医の判断に従って、１日１〜４回、１〜２滴、眼に局
所的に送達するために0.1〜５％で処方される。
本発明の好ましい組成物は、１つまたはそれ以上の以下の化合物を含む：R-(+
)-3,4-ジヒドロ-2-（4-メトキシ）ブチル-
4-トプロピルアミノ-2-チエノ-[3,2-e]-1,2-チアシン-6-スルホンアミド1,1-ジ
オキシド（化合物３、実施例１）；R-（+）-4-エチルアミノ-3,4-ジヒドロ-2-（
4-メトキシ）ブチル-2H-チエノ-[3,2-e]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド1,1-ジ
オキシド（化合物２、実施例１）；（-）-トランス-5,6-ジヒドロ-6-（3-メトキ
シ）プロピル-4-プロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミ
ド7,7-ジオキシド（化合物４、実施例２）。最も好ましい組成物は、化合物R-（
+）-4-エチルアミノ-3,4-ジヒドロ-2-（3-メトキシ）プロピル-2H-チエノ[3,2-e
]-1,2-チアジン-6-スルホンアミド1,1-ジオキシドを含む。
以下の実施例は、本発明の組成物および方法に用いられ得るCAIの例示である
。それらは決して限定ではない。
実施例１
以下に挙げる化合物の特性は、本開示に記載された方法を用いて得られた。こ
れらの化合物は、ウサギおよびサルの両方の眼に局所的に送達したときにIOPを
下降させるのに有効である。
実施例２
以下に挙げる化合物は、本開示に記載された特性を有する。これらの化合物は、
ウサギおよび／またはサルの両方の眼に局所的に送達したときにIOPを下降させ
るのに有効である。
実施例３
眼科用懸濁液
媒体を400mLの精製水を加熱して沸騰させることにより調製した。HPMC（30.0g
）を加えて、この混合物を均質になるまで激しく撹拌した。塩化ナトリウム（7.
0g）、リン酸水素二ナトリウム（2.0ｇ）、エデト酸二ナトリウム（0.1g）、ポ
リソルベート80（0.5g）、および塩化べンザルコニウム（１％溶液を10.5mL）を
含む分離ビーカーを、HPMCの溶液に加え、そして精製水を加えて最終容量を900m
Lとした。この混合物を氷
浴中で室温まで撹拌しながら冷却し、そしてHCl （１Ｎ溶液を3.5mL）の添加に
よりpHを7.2に調整した。この混合物を精製水で適当な最終重量にして（1010gの
総精製水）、10ミクロンのフィルターを通して濾過した。処方物を、上記HPMC媒
体（15.014g）の化合物（0.3074g）への添加により調製し、この混合物を3 mmの
ガラスビーズ（ 5 g）で45時間ボールミルにかけた。
実施例４
眼科用懸濁液
上記成分を実施例３に記載されているのと同じ一般手順と同様の方法を用いて混
合し、眼科用懸濁液を提供した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Topical Carbonic Anhydrase Inhibitor Compositions SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to a composition of carbonic anhydrase inhibitors and to control intraocular pressure by delivering the composition topically to the eye. To a method of using the composition. BACKGROUND OF THE INVENTION It was previously believed that sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors (CAI) could not be administered topically to the eye to lower intraocular pressure (IOP). This view is based on the fact that CAI, like ethoxzolamide and acetazolamide, was not developed for systemic administration. It failed despite many tried-and-tested prescriptions. In the subsequent years, a better understanding of the properties of ocular tissues and fluids and the overall delivery / penetration process led to the hypothesis that CAI does not penetrate the corneal wall and is therefore not locally effective. Four important publications outline this idea: Maren et al., Exp. Eye Res. , 36, 457-480, 1983; Maren, U.S. Pat. Nos. 4,619,939 and 4,746,745; and Stein et al., Amer. J. Ophthal. , 95, 222-228, 1983. These publications disclose the utility of selected, topically-administered thiadiazole CAI, which has (among other things) certain water- and fat-soluble properties. The prior art is predicated on the premise that the locally useful CAI should be relatively water soluble. Ponticello et al., J. Med. Chem. , 30, 591-597 (19 87); Baldwin et al. Med. Chem. 32, 2510-2513 (1989); Prugh et al. Me d. Chem. , 34, 1805-1818 (1991); and Lippa, The Carbonlc Anhydrases, (Dodgson, Tashian, Gros, Carter eds.) Plenum Press, New York, New York, 171-181 (1991). The basic strategy for achieving water solubility is to formulate CAI primarily at the pH at which it is ionized. It is also clear from the literature that CAI with low water solubility is not suitable as a locally active CAI. CAI, which is predominantly neutral at physiological pH, is not expected to be locally useful when formulated near physiological pH. This is probably because solution formulations of CAI at or near physiological pH (ie when the drug is not predominantly ionized) are significantly higher in both efficacy and bioavailability or Best demonstrated by a series of publications showing inferior formulations at low pH (ie, when the drug is predominantly ionized): Brechue and Maren, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33 (suppl): 2119); Brechue and Maren, Invest. Ophthalmol. Vis. Sc. 1990; 31 (suppl): 741); Conroy and Maren, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33 (suppl): 2122). Applicants have surprisingly found that there are CAIs that fall outside the criteria taught by the prior art, such that they drop 10 P when administered topically to the eye. BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION The CAI of the present invention has exceptionally low water solubility and is effective in lowering and controlling IOP when administered topically to the eye. They are stable in suspension and are not damaging to the eye. These compounds have a water solubility of greater than 10 μg / mL but less than 1000 μg / mL at pH 7.4. The CAI of the present invention has an octanol / water distribution coefficient (DC) measured at pH 7.4 from 1.0 to 150. The CAI of the present invention has a dissociation constant (Ki) of 1.0 nM or lower. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The inventors have thoroughly considered side effects, such as ocular discomfort, caused by the use of formulations of CAI primarily at ionizing pH. While lowering the IOP and searching for compounds that are generally well tolerated, it was quite unexpectedly discovered that CAI with exceptionally low water solubility was locally active. Moreover, compounds of this type are topically active when formulated at generally non-ionized pH, such as suspensions. Compositions at these pHs are generally well tolerated when administered topically to the eye. CAI is useful for lowering and controlling intraocular pressure associated with conditions such as ocular hypertension and / or glaucoma (hereinafter referred to as “controlling”). The CAI of the present invention has a water solubility at pH 7.4 of greater than 10 μg / mL but less than 1000 μg / mL. This water solubility is measured, for example, by dissolving or suspending the sulfonamide (in neutral or salt form) in 0.1 M phosphate buffer adjusted to pH 7.4. The mixture is then stirred for at least 16 hours, the pH of the solution is measured and readjusted to pH 7.4 if necessary. If the mixture is a solution, a small amount of seed crystals of neutral CAI are added and the mixture is stirred for a further at least 16 hours. This is to initiate the crystallization of the potential supersaturated solution and help ensure that the mixture is in equilibrium. The solid / liquid mixture is filtered through a 0.45 μm filter and the filtrate is assayed by HPLC 3 times against standards. The measured solubilities include both neutral and ionized forms of CAI. At pH 7.4, the CAI predicted by the present invention is largely non-ionized, but (depending on the pKa of the primary sulfonamide group) 10 to 20% of anionic sulfonamide may be present. Furthermore, for CAIs with relatively low pKa amine substituents, up to about 10% cationic and / or zwitterionic fractions may be present. A measure of the activity of CAIs on human carbonic anhydrase 11 (HCAII) is their dissociation constant (Ki). This parameter was measured using a fluorescence competition assay with the fluorescent HCAll: dansylamide complex (dansylamide assay), which is well known in the art: Chen et al. Biol. Chem. 242, 5813 (1967) and Pontlcello et al. Med. Chem. , 30, 591 (1987). The CAI of the invention has a Ki of 1.0 nM or lower. Etoxazolamide having a Ki of about 0.3 nM is used as a benchmark for determining the relative Ki, or the ratio of the Ki of a given CAI of the invention to etoxzolamide. The relative Ki of the CAI of the present invention is lower than 3.3. The CAI of the present invention has a distribution coefficient of 1.0 to 150 at pH 7.4. The distribution coefficient is measured with 0.1M phosphate buffer octanol and water at pH 7.4 using methods well known in the art. This measurement provides a distribution of drug between the two layers and does not distinguish between ionized and neutral partition. The CAI of the invention is also stable in suspension, is not damaging to the eye, and is delivered to the eye without substantial structural modification. The degree of reactivity of glutathione (GSH) with carbonic anhydrase inhibitors is one means of measuring the potential of compounds that induce either eye irritation or hyperesthesia after chronic topical ocular exposure. Compounds that show significant reactivity in this assay are considered to have a high potential to be damaging to the eye after chronic topical ocular exposure and as such are not within the scope of the invention. Compounds that are non-reactive or only slightly reactive are preferred, and compounds that are essentially non-reactive are most preferred. This phenomenon is known in the art, and useful methods for assessing the relative reactivity of CAI are taught in the following references: Conroy et al., Drug Metabolism and Disposition, 12, 614- 618 (1984); and Woltersdorf et al., J. Am. Med. Chem. 32, 2486-2492, 1989, and these references are incorporated herein by reference. The present invention is not intended to be limited to a single class of CAIs, but includes all CAIs within the parameters set forth herein. Those of skill in the art are familiar with the many types of aromatic and heteroaromatic sulfonamides that are effective in inhibiting carbonic anhydrase. Generally, these compounds may be defined by the following formula I: J-SO 2 NH 2 Formula I wherein a water-soluble, DC, and Ki are as defined above, and, J is substituted It is a phenyl ring or a monocyclic or polycyclic substituted heteroaromatic group. The monocyclic heteroaromatic group can be, for example, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, or pyridine. A polycyclic heteroaromatic group can be, for example, two fused 5-membered aromatic rings having one or more heteroatoms (O, S, N, etc.); as examples thienothiophene, thienofuran, Thienopyrrole, hula. Includes nothiofene, imidazole thiazole, and thienothiazole. The polycyclic heteroaromatic group can also be a 5-membered heteroaromatic ring fused to a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring (which may or may not be aromatic). Examples include benzothiophene, thienothiazine, thienothiopyran, or furanothiopyran. Preferred compounds of the invention are shown in formula II below: Where water-soluble, DC, and Ki are defined as above, and R and R 1 represent substituents attached to either the 4- or 5-position, which are attached together to form a ring. And R or R 1 can be H. The most preferred compound is Formula III: Where water-soluble, DC, and Ki are defined as above, and Y is either nitrogen or carbon; R 3 is H, substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, aminoalkyl, Phenyl, or one or more substituents selected from heteroaromatic groups, wherein Y is nitrogen at either or both carbon atoms of the ring or when Y is carbon coupled to any one or more carbon atoms; and R 4 is a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, phenyl, and / or heteroaromatic groups. The CAIs of this invention may have one or more chiral centers, and one enantiomer / diastereomer may be more active than the other. If one enantiomer or diastereomer is desired, the enantiomeric / diastereomeric properties are used to determine whether a compound is within the parameters of the invention. Many CAIs that meet the parameters of the invention are known in the art and can be prepared by methods known to those of skill in the art, see, eg, Hartman et al. Med. Chem 35, 3027 (1 992) and references cited therein; Barnish et al. See Med Chem 23, 117 (1980); and commonly assigned US Patent No. 5,153,192 and US Patent Application No. 07 / 775,313. CAI is formulated at 0.1-5% for topical delivery to the eye, 1-2 drops 1 to 4 times daily, according to the judgment of the clinician in the art. Preferred compositions of the present invention include one or more of the following compounds: R-(+)-3,4-dihydro-2- (4-methoxy) butyl-4-topropylamino-2-thieno -[3,2-e] -1,2-thiacin-6-sulfonamide 1,1-dioxide (Compound 3, Example 1); R-(+)-4-ethylamino-3,4-dihydro- 2- (4-Methoxy) butyl-2H-thieno- [3,2-e] -1,2-thiazine-6-sulfonamide 1,1-dioxide (Compound 2, Example 1); (-)-trans -5,6-dihydro-6- (3-methoxy) propyl-4-propylamino-4H-thieno [2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide (Compound 4, Example 2) . The most preferred composition is the compound R-(+)-4-ethylamino-3,4-dihydro-2- (3-methoxy) propyl-2H-thieno [3,2-e] -1,2-thiazine- Contains 6-sulfonamido 1,1-dioxide. The following examples are illustrative of CAI that can be used in the compositions and methods of the present invention. They are by no means limiting. Example 1 The properties of the compounds listed below were obtained using the methods described in this disclosure. These compounds are effective in lowering IOP when delivered topically to both rabbit and monkey eyes. Example 2 The compounds listed below have the properties described in this disclosure. These compounds are effective in lowering IOP when delivered topically to both rabbit and / or monkey eyes. Example 3 Ophthalmic suspension The medium was prepared by heating and boiling 400 mL of purified water. HPMC (30.0 g) was added and the mixture was vigorously stirred until homogeneous. Separate beaker containing sodium chloride (7.0 g), disodium hydrogen phosphate (2.0 g), edetate disodium (0.1 g), polysorbate 80 (0.5 g), and benzalkonium chloride (1% solution 10.5 mL). Was added to a solution of HPMC, and purified water was added to bring the final volume to 900 mL. The mixture was cooled to room temperature with stirring in an ice bath and the pH was adjusted to 7.2 by the addition of HCl (3.5 mL of 1N solution). The mixture was brought to the appropriate final weight with purified water (1010 g total purified water) and filtered through a 10 micron filter. A formulation was prepared by adding the above HPMC vehicle (15.014g) to the compound (0.3074g) and this mixture was ball milled with 3mm glass beads (5g) for 45 hours. Example 4 Ophthalmic suspension The above ingredients were mixed using the same general procedure and methods similar to those described in Example 3 to provide an ophthalmic suspension.