【発明の詳細な説明】
チエニルチアゾール誘導体
技術分野
この発明は、医薬として有用な新規チエニルチアゾール誘導体およびそれらの
医薬として許容される塩に関する。
背景技術
たとえば欧州特許出願公開第０１８３１９１号および日本特許出願公開昭５９
−２２５１８６号において、若干のチエニルチアゾール誘導体が抗潰瘍剤として
既知である。
発明の開示
この発明は、新規チエニルチアゾール誘導体およびそれらの医薬として許容さ
れる塩に関する。
より詳しくは、この発明は、抗潰瘍作用、Ｈ2−レセプタ拮抗作用および抗菌
活性を有する新規チエニルチアゾール誘導体およびそれらの医薬として許容され
る塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物ならびにヒトまたは動物に
おける胃炎、潰瘍（たとえば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍など）、ゾリン
ジャー ・エリソン症候群、逆流性食道炎、上部胃腸管出血、感染症などを治療
および／または予防する方法に関するものである。
従って、この発明の一目的は、抗潰瘍作用、Ｈ2−レセプタ拮抗作用および抗
菌活性を有する新規チエニルチアゾール誘導体およびそれらの医薬として許容さ
れる塩
を提供することである。
この発明の他の一目的は、該チエニルチアゾール誘導体およびそれらの塩の製
造法を提供することである。
この発明のさらなる目的は、該チエニルチアゾール誘導体またはそれらの医薬
として許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである
。
この発明のなお一つの目的は、該チエニルチアゾール誘導体またはそれらの医
薬として許容される塩を用いて、ヒトまたは動物における前記の諸疾患を治療お
よび／または予防するための医療法を提供することである。
この発明が目的とするチエニルチアゾール誘導体は、新規であり、次の一般式
（Ｉ）によって表わすことができる：
式中、Ｒ1は水素またはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを、
Ｒ2は水素またはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを、
Ｒ3は水素または低級アルキルを、
Ｒ4はアシルで置換されていてもよいアミノを、
Ａは単結合または低級アルキレンを、
Ｑは水素または低級アルキルを、それぞれ表わす。
ただし、Ｒ1およびＲ2がともに水素である場合には、１）Ｒ4がエステル化され
たカルボキシで置換されたアミノであるか、または２）Ｑが低級アルキルである
ものとする。
ならびにそれらの医薬として許容される塩である。
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、次の諸方法により製造できる。
上記反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＱは各々上に定義した通りであり
、
Ｒ5は低級アルキルを、
Ｘ1は酸残基を、
Ｒ4 aはアシルで置換されたアミノを、それぞれ表わす。
本明細書の上記および後記の説明における式に関して、次の点を注記しておか
なければならない。すなわち、当該化合物が式
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々上に定義した通りである）の基を有している場合、
該化合物は互変異性体を包含しうる。それゆえ、該基は式
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々上に定義した通りである）で表わすことができ、該
式（Ａ）の基は、また、その互変異性体の式
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々上に定義した通りである）によっても表わされうる
。
すなわち、式（Ａ）および（Ａ’）の該両基が次の平衡式で表わしうる互変異
性平衡状態にある：
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々上に定義した通りである。）
上述の式（Ａ）および（Ａ’）間のこれらのタイプの互変異性は当該技術分野
で周知であり、当業者にとっては、両互変異性体が平衡して、相互に変換しうる
状態にあることは自明であり、従って、かかる異性体は当該化合物自体の同一範
疇に包含されると理解すべきである。従って、両互変異性形態は明らかに本発明
の範囲に包含される。本明細書においては、かかる互変異性体の基を含む目的化
合物および出発化合物を、単なる便宜上の目的で、それらの表現法の一方、すな
わち式
によって表わすこととする。
本明細書の上記および後記の説明において、本発明の範囲に包含される種々の
定義の好適な例を、以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を
意味するものとする。
「シクロ低級アルキル」なる表現における低級部分は３〜６個の炭素原子を有
する基を意味するものとする。
「アルキル」なる語は、低級アルキルおよび高級アルキルを包含する。
「アルコキシ」なる語は、低級アルコキシおよび高級アルコキシを包含する。
好適な「低級アルキル」ならびに「アル低級アルキル」および「低級アルコキ
シ低級アルキル」なる表現における好適な低級アルキル部分としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシル、メチルブチル、エチルブチルなどの直鎖状または
分枝鎖状のものが挙げられる。
好適な「シクロ低級アルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換され
たフェニル［たとえばトリル、メシチル、クメニル、キシリル、ジエチルフェニ
ル、ジイソプロピルフェニル、ジ第三級ブチルフェニルなど］などが挙げられる
。
好適な「アル低級アルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメ
チル、トリフェニルメチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
好適な「低級アルコキシ」ならびに「低級アルコキシ低級アルキル」なる表現
における好適な低級アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ
、ヘキシルオキシなどが挙げられ、
なかでも好ましいのはＣ1〜Ｃ4のものである。
「高級」なる語は、とくに断わらない限り、７〜２０個の炭素原子を意味する
ものとする。
好適な「高級アルキル」としては、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル
、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、エチルヘキシル、メ
チルヘプチル、メチルオクチル、メチルノニル、メチルデシル、エチルヘプチル
、エチルオクチル、エチルノニル、エチルデシルなどの直鎖状または分枝鎖状の
ものが挙げられ、なかでも好ましいのは７〜１０個の炭素原子を有するものであ
り、とくに好ましいのはヘプチル、オクチル、エチルヘキシルである。
好適な「高級アルコキシ」としては、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニ
ルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキ
シ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデ
シルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、エイコシルオキシ、エチ
ルヘキシルオキシ、メチルヘプチルオキシ、メチルオクチルオキシ、メチルノニ
ルオキシ、メチルデシルオキシ、エチルヘプチルオキシ、エチルオクチルオキシ
、エチルノニルオキシ、エチルデシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のもの
が挙げられ、なかでも好ましいのはエチルヘキシルオキシである。
好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プ
ロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン
などの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なかでも好ましいのはＣ1〜Ｃ4
のものであり、とくに好ましいのはメチレン、エチレンである。
好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」なる表現における好適なアシル部
分としては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級アルキル、シクロ
低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよ
び複素環基からなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよいカルバモイル
；低級アルカノイル；アロイル；複素環カルボニル；低級アルキルスルホニルな
どが挙げられる。
エステル化されたカルボキシとしては、置換または無置換アルコキシカルボニ
ル［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
など］、置換または無置換アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカル
ボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど
］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］な
どが挙げられ、なかでも好ましいのは無置換低級アルコキシカルボニルおよび無
置換アル低級アルコキシカルボニルであり、とくに好ましいのはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルである。
低級アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが挙げ
られ、なかでも好ましいのはＣ1〜Ｃ4のものであり、とくに好ましいのはアセチ
ルである。
アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル、低級アルキルで置換されたベン
ゾイル［たとえばトルオイル、キシロイルなど］が挙げられる。
「複素環カルボニル」なる表現における好適な複素環部分としては、１〜４個
の窒素原子を含有する３〜８員、好ましくは５または６員不飽和複素単環基、た
とえばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド
、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員、好ましくは５または６員飽和複素単
環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルな
ど；
１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル
、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員不飽和複素単
環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員飽和複素単環
基、たとえばモルホリノ、シドノニルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員不飽和複素単
環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員不飽和複素単環基、たとえばチエニル
など；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
１個の酸素原子を含有する３〜８員不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル
など；
１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフラニル
など；
などが挙げられる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード）、アレーンスルホニルオキシ（たとえばベンゼンスルホニルオキシ、ト
シルオキシなど）、アルカンスルホニルオキシ（たとえばメシルオキシ、エタン
スルホニルオキシなど）などが挙げられ、なかでも好ましいのはハロゲンである
。
好ましい化合物（Ｉ）は、Ｒ1がアルコキシで置換されていてもよいアルキル
、Ｒ2が水素、Ｒ3が水素または低級アルキル、Ｒ4が、低級アルカノイル、エス
テル化されたカルボキシもしくはカルバモイルで置換されていてもよいアミノ、
Ａが低級アルキレン、Ｑが水素または低級アルキルであるものである。
より好ましい化合物（Ｉ）は、Ｒ1が低級アルコキシで置換されていてもよい
低級アルキル、Ｒ2が水素、Ｒ3が水素、Ｒ4が低級アルカノイルアミノ、Ａが低
級アルキレン、Ｑが水素であるものである。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩は慣用の無毒性塩であり、
それらとしては、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、沃化水素酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエン
スルホン酸塩など）などの酸付加塩が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の製造法を、以下に詳細に説明する。方法１
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（III）ま
たはその塩と反応させることにより製造できる。
化合物（II）および（III）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示
したものと同じものが挙げられる。
この反応は、通常、アルコール（たとえばメタノル、エタノールなど）、ベン
ゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩
化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を及ぼさな
い任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施す
る。方法２
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）を化合物（Ｖ）またはその塩と反
応させることにより製造できる。
化合物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものと同じ
ものが挙げられる。
反応は、通常、慣用の溶媒中で、たとえばアルコール（たとえばメタノール、
エタノールなど）、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメ
タン、アセトン、酢酸、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施す
る。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施す
る。方法３
化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を脱アシル反応
に付すことにより製造できる。
化合物（Ｉａ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものと同
じものが挙げられる。
化合物（Ｉｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩
が挙げられる。
この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。
（ｉ）加水分解の場合：
加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下に実施するのが好ま
しい。
好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、
その水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルカリ金属低級アルコキシド［たと
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど］、水素化物［たとえば
水素化リチウムアルミニウムなど］、トリアルキルアミン［たとえばトリメチル
アミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，
８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる
。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いての脱離は、カチオン捕捉剤［たとえ
ばアニソール、フェノールなど］の存在下に実施するのが好ましい
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼ
さない任意の溶媒中で実施する。液状の塩基もしくは酸は、溶媒としても使用で
きる。反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を
実施する。
（ii）還元の場合：
還元は、化学還元、接触還元を含めての常法に従って実施できる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）も
しくは金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸もしくは無
機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白金
、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえ
ば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイド
状パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、
ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、
コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえ
ば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅な
ど）などの慣用のものである。還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、これらの混
合物などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、化学還
元に使用すべき上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒としても使用でき
る。
この還元の反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に
反応を実施する。方法４
化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはその塩をアシル化剤と
反応させることにより製造できる。
化合物（Ｉａ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものと同
じものが挙げられる。
化合物（Ｉｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に
ついて例示した酸付加塩が挙げられる。
化合物（Ｉｂ）は、そのアミノ基における慣用の反応性誘導体の形で使用して
もよい。
アシル化剤は、式
（式中、Ｒ6は上に定義した通りのアシルを表わす）の化合物およびそのヒドロ
キシ基における反応性誘導体によって代表されうる。
好適な例としては、酸ハロゲン化物（たとえば酸塩化物など）、酸無水物、活
性アミド、活性エステルなどが挙げられる。
この反応において、化合物（VI）を遊離酸またはその塩で使用するときには、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどの慣用の
縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ましい。
導入すべきアシル基がカルバモイル型アシルである場合には、アシル化剤を、
通常は、シアネート、イソシアネートもしくはそれらのアルカリ金属塩の形で使
用する。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、
エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロロメタン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、酢酸、その他反
応に悪影響を
及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混合物
として用いてもよい。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施
する。
反応を、アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低
級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機塩基
もしくは有機塩基の存在下に実施することもできる。
出発化合物（II）および（IV）もしくはそれらの塩は、次の方法で製造できる
。
上記反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、ＱおよびＸ1は、各々上に定義した通
りであり、
Ｒ7はアシルを、
Ｘ2は酸残基を、
Ｘ3は酸残基を、それぞれ表わす。
上記した出発化合物（II）および（IV）の製造法を以下に詳細に説明する。方法Ａ
化合物（IXａ）は、化合物（VII）またはその塩を化合物（VIII）と反応させ
ることにより製造できる。
化合物（VII）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものと同
じものが挙げられる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなど）、アセトン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチル
アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応に悪影響を及ぼさな
い任意の有機溶媒中で実施する。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は、水との
混合物として使用してもよい。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施
する。方法Ｂ
化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（IX）またはその塩を脱アシル反応に付
すことにより製造できる。
化合物（IX）および（Ｘ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示し
たものと同じものが挙げられる。
この反応は、方法３と実質的に同様にして実施する。従って、この反応の反応
態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、方法３のとこ
ろでの説明を参照されたい。方法Ｃ
化合物（II）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩を化合物（XI）と反
応させることにより製造できる。
化合物（II）および（Ｘ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示し
たものと同じものが挙げられる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなど）、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有
機溶媒中で実施する。これらの溶媒のうち、親水性溶媒は、水との混合物として
使用してもよい。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施
する。方法Ｄ
化合物（IV）は、化合物（XII）を化合物（XIII）と反応させることにより製
造できる。
反応は、ハロゲン化アルミニウム（たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウムなど）、ハロゲン化チタン（たとえば四塩化チタンなど）などのルイス酸の
存在下で実施するのが好ましい。
反応は、通常、二硫化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼンなど
の慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。
上記の各方法で得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー、再沈殿などの常法により、単離、精製できる。
目的化合物（Ｉ）の各々が、不斉炭素原子および二重結合にもとづく光学異性
体、幾何異性体などの１または２以上の立体異性体を包含しうるが、かかる異性
体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に包含されるものである。
新規チエニルチアゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容される塩
は、抗潰瘍作用およびＨ2−レセプター拮抗作用を有し、胃炎、潰瘍（たとえば
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍など）、ゾリンジャー ・エリソン症候群、
逆流性食道炎、上部胃腸管出血などの予防または治療に有用である。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は、最近ヒ
トの胃粘液ゲル下で発見されたグラム陰性桿菌のヘリコバクター・ピロリ（Heli
cobacterpylori）などの病原菌に対して高い抗菌作用を有する。現に、本発明の
化合物（Ｉ）は、ヘリコバクター・ピロリの成育を阻害した。
医療目的には、本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩を、
経口投与、非経口投与もしくは外用（局所適用）に適した固体状もしくは液状の
有機もしくは無機賦形剤などの製薬上許容される担体との混合物の形で該化合物
の一種を活性成分として含有する医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤とし
ては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤などが挙
げられる。所望により、これらの製剤に、補助物質、佐剤、安定剤、湿潤剤ない
し乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加剤を配合できる。
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および状態によって異なるであろうが、化
合物（Ｉ）として約０．１mg、１mg、１０mg、５０mg、１００mg、２５０mg、５
００mg、１０００mgの平均一回量が、潰瘍の治療に有効でありうる。一般に、０
．１mg／個体／日〜約１０００mg／個体／日の量を投与すればよい。
目的化合物（Ｉ）の有用性を例証するために、若干の代表的な化合物（Ｉ）の
薬理試験データを以下に示す。試験Ａ
（抗菌活性）試験方法
寒天希釈法により、インビトロ抗菌活性を調べた。試験菌株を、３％のウマ血
清および２％のデンプンを加えたブルセラブロス寒天中３７℃で３日間前培養し
、各薬物の２倍段階希釈液を含有するブルセラ寒天プラス７％ウマ血液平板に、
多点レプリケーターを用いて、１０5cfu／mlを接種し、３７℃で３日間培養する
。インキュベー
ションは、１０％ＣＯ2雰囲気中で行う。インキュベーション後、肉眼的コロニ
ー成育を阻止した最低薬物濃度として、ＭＩＣを読取る。
試験Ｂ （ＨＣＩ−アスピリン潰瘍の阻止）試験方法
６週令、体重約２００ｇの雄性スプレイグ・ドーリーラット各群７頭を、２４
時間絶食させたのち、ＨＣＩ−アスピリン潰瘍試験に用いる。アスピリン投与３
０分前に、０．１％メチルセルロース溶液に懸濁させた試験化合物の各々（３２
mg／kg）を経口投与する。０．２ＮＨＣｌ含有０．１％メチルセルロース溶液に
懸濁させたアスピリンを、用量２００mg／kg／１０mlで、経口投与する。１時間
後、動物を屠殺し、胃を摘出する。つぎに、胃を２％ホルマリンで固定する。各
動物について、潰瘍の長さを測定し、試験動物における潰瘍の平均長さ（mm）を
対照動物におけるそれと比較して、阻害率を計算する。
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために挙げるもの
である。製造例１
チオシアン酸ナトリウム（５．１ｇ）のアセトン（２００ml）溶液に、還流下
、塩化ベンゾイル（８．２ｇ）をゆっくり加える。混合物を１０分間還流させる
。この混合物に、４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−アミ
ノチアゾール（１２．３ｇ）を加える。混合物を７．５時間還流させる。生じた
沈殿を濾取する。沈殿を水、つぎにアセトンで洗って、４−（５−アセチルアミ
ノメチル−２−チエニル）−２−（３−ベンゾイルチオウレイド）チアゾール（
１５．１ｇ）を得る。
製造例２
４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−（３−ベンゾイルチ
オウレイド）チアゾール（１５．０ｇ）のメタノール（２００ml）中懸濁液に、
外界温度で、水酸化ナトリウム水溶液（３０ml中に３．５ｇ）を加える。混合物
を６０℃に５時間加熱する。混合物を濃縮し、つぎに、水（１００ml）を加える
。混合物を６Ｎ塩酸で中和する。生じた沈殿を濾取して、４−（５−アセチルア
ミノメチル−２−チエニル）−２−チオウレイドチアゾール（１１．０ｇ）を得
る。
製造例３
４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−チオウレイドチアゾ
ール（１１．９ｇ）と沃化メチル（７．６ｇ）とのメタノール（１２０ml）懸濁
液を５時間還流させる。溶媒を減圧下に除去する。残留物を酢酸エチルで洗って
、４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（メチ
ルチオ）メチレンアミノ］チアゾール沃化水素酸塩（１１．８ｇ）を得る。
製造例４
Ｎ−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］アセトアミド（１．４ｇ）と塩
化クロロアセチル（１．４ｇ）とのジクロロメタン（１００ml）溶液に、氷浴上
で冷却しながら、塩化アルミニウム（２．６５ｇ）をゆっくり加える。混合物を
外界温度で２時間撹拌し、つぎに、氷水（１００ml）中に注ぐ。有機層を集め、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−［（５−クロロア
セチル−３−メチル−２−チエニル）メチル］アセトアミド（１．９９ｇ）を得
る。
製造例５
塩化アルミニウム（１８．６ｇ）と塩化クロロアセチル（１１．９ｇ）との塩
化メチレン（８０ml）中混合物を、外界温度で３０分間撹拌する。生じた溶液に
、外界温度で撹拌下に、２−（エトキシカルボニルアミノメチル）チオ
フェン（１３ｇ）を加え、混合物を２５〜３５℃で２０分間撹拌する。反応混合
物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮し
、沈殿を濾取して、２−クロロアセチル−５−（エトキシカルボニルアミノメチ
ル）チオフェン（１４．３ｇ）を得る。
製造例６
製造例５と同様にして、次の化合物を得る。
１）２−クロロアセチル−５−（２−メトキシカルボニルアミノエチル）チオフ
ェン
２）２−クロロアセチル−５−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）チオフ
ェン
製造例７
塩化アルミニウム（４．４ｇ）、塩化クロロアセチル（３．３９ｇ）およびジ
クロロメタン（１０ml）からなる混合物に、−５℃で、３−アセチルアミノメチ
ルチオフェン（４．６６ｇ）を加え、つぎに、同温度で２０分間撹拌する。外界
温度で１時間撹拌後、生じた混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中２％メタノール
）に付して、４−アセチルアミノメチル２−クロロアセチルチオフェン（１．５
２ｇ）を得る。
製造例８
実施例１８と同様にして、次の化合物を得る。
４−［５−（２−アミノメチル）−２−チエニル］−２−（ジアミノメチレン
アミノ）チアゾール二塩酸塩
実施例１
４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（メチ
ルチオ）メチレンアミノ］チアゾール沃化水素酸塩（２．０ｇ）と２−メトキシ
エチルアミン（５ml）とのエタノール（３０ml）中懸濁液を、７２時間還流させ
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（１００ml）に懸濁させる。混合物を炭
酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、つぎに、酢酸エチル（２００ml）−テトラ
ヒドロフラン（５０ml）混合物で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、つぎに、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）混合物で溶出する。酢酸エチル
から再結晶して、４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（
アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール（０．７７
ｇ）を得る。
実施例２
実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
１）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）２−［（アミノ）（メチ
ルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
２）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ
−ブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
３）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（エ
チルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
４）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（３
−メチルブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
５）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ
−ヘキシルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
６）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ
−オクチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
７）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（３
−エトキシプロピルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
８）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）［３
−（ｎ−プロポキシ）プロピルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
９）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）［３
−（ｎ−ブトキシ）プロピルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール
１０）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
３−イソプロポキシプロピルアミ
ノ）メチレンアミノ］チアゾール
１１）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
ｎ−プロピルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
１２）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
ｎ−ペンチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
１３）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
ｎ−ヘプチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
１４）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
２−エチルブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
１５）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
２−メチルブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
１６）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
２−エチルヘキシルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
１７）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
３−メトキシプロピルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
１８）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）［
３−（２−エチルヘキシルオキシ）プロピルアミノ］メチレンアミノ］チアゾー
ル
１９）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）［
２−（ｎ−プロポキシ）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール
２０）４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（
２−イソプロポキシエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
実施例３
Ｎ−［（５−クロロアセチル−３−メチル−２−チエニル）メチル］アセトア
ミド（１．０ｇ）とアミジノチオ尿素（０．４８ｇ）とのアセトン（２０ml）中
懸濁液を、９時間還流させる。生じた沈殿を濾取して、４−（５−アセチルアミ
ノメチル−４−メチル−２−チエニル）−２−（ジアミノメチレンアミノ）チア
ゾール塩酸塩（０．７２ｇ）を得る。
実施例４
４−（５−アセチルアミノメチル−４−メチル−２−チエニル）−２−（ジア
ミノメチレンアミノ）チアゾール塩酸塩（６３０mg）の水（２０ml）中混合物を
、炭酸カリウム水溶液でｐＨ１１までアルカリ性にする。生じた沈殿を濾取する
。メタノール−テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶
して、４−（５−アセチルアミノメチル−４−メチル−２−チエニル）−２−（
ジアミノメチレンアミノ）チアゾール（４３０mg）を得る。
実施例５
３−メトキシ−３−メチルブチルフタルイミド（８．７ｇ）とヒドラジン水和
物（１．７６ｇ）とのエタノール（１００ml）溶液を、３時間還流させる。反応
混合物に、４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ
）（メチルチオ）メチレンアミノ］チアゾール沃化水素酸塩（４．０ｇ）を加え
る。混合物を４５時間還
流させる。不溶物を濾去する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（１００ml）
−テトラヒドロフラン（３０ml）混合物に溶解させる。混合物を３０％炭酸カリ
ウム溶液でｐＨ１０に調整し、つぎに、酢酸エチル（１５０ml）で抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）混
合物で溶出する。溶媒を減圧下に除去する。メタノール−テトラヒドロフラン−
ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、４−（５−アセチルアミノメチ
ル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（３−メトキシ−３−メチルブチルアミ
ノ）メチレンアミノ］チアゾール（０．５７ｇ）を得る。
実施例６
２−アセチルアミノメチル−５−クロロアセチルチオフェン（１．５ｇ）、Ｎ
−（２−エトキシエチル）アミジノチオ尿素酢酸塩（１．６ｇ）および炭酸水素
ナトリウム（１．２ｇ）のエタノール（３０ml）中懸濁液を、５５℃に４．５
時間加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（７０ml）−テトラヒドロフ
ラン（２０ml）混合物に溶解させる。混合物を３０％炭酸カリウム溶液でｐＨ１
０に調整し、つぎに、酢酸エチル（１５０ml）で抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルから結晶化させ
る。メタノール−水混合物から再結晶して、４−（５−アセチルアミノメチル−
２−チエニル）−２−［（アミノ）（２−エトキシエチルアミノ）メチレンアミ
ノ］チアゾール（８１０mg）を得る。
実施例７
実施例６と同様にして、次の化合物を得る。
１）４−［５−（２−アセチルアミノエチル）−２−チエニル］−２−［（アミ
ノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
２）４−（５−アセチルアミノメチル−４−メチル−２−チエニル）−２−［（
アミノ）（２−エトキシエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
実施例８
４−アセチルアミノメチル−２−クロロアセチルチオフェン（１．４ｇ）、Ｎ
−（ｎ−ブチル）アミジノチオ尿素（１．１５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（
２ｇ）のメタノール（１５ml）中懸濁液を、１時間還流させる。溶媒を除去後、
残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、つぎに、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム中３％メタノールで溶出して、４−（４−
アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ
）メチレンアミノ］チアゾール（０．６７ｇ）を得る。
実施例９
２−クロロアセチル−５−（エトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン（
２．６２ｇ）とグアニジノチオ尿素（１．８ｇ）とのエタノール（５０ml）中混
合物を、撹拌下に５時間還流する。反応混合物を水中に注ぎ、生じた混合物を２
０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．５に調整し、クロロホルム−メタノール混合
物で抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル−アセトン混合物から再結晶して、２−ジア
ミノメチレンアミノ−４−（５−エトキシカルボニルアミノメチル−２−チエニ
ル）チアゾール（１．６６ｇ）を得る。
実施例１０
実施例９と同様にして、次の化合物を得る。
１）２−ジアミノメチレンアミノ−４−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ
エチル）−２−チエニル］チアゾール
２）２−ジアミノメチレンアミノ−４−［５−（２−エトキシカルボニルアミノ
エチル）−２−チエニル］チアゾール
３）２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−［５−（２
−エトキシカルボニルアミノエチル）−２−チエニル］チアゾール
実施例１１
２−クロロアセチル−５−（２−メトキシカルボニルアミノエチル）チオフェ
ン（１．０ｇ）とＮ−メチルアミジノチオ尿素（５００mg）とのエタノール（１
０ml）中懸濁液を、５５℃に６時間加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
水（５０ml）−テトラヒドロフラン（２０ml）混合物に溶解させる。混合物を３
０％炭酸カリウム溶液でｐＨ１０に調整したのち、酢酸エチル（１００ml）で抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール（１
００：１）混合物で溶出する。酢酸エチルから再結晶して、４−［５−（２−メ
トキシカルボニルアミノエチル）−２−チエニル］−２−［（アミノ）（メチル
アミノ）メチレンアミノ］チアゾール（３７０mg）を得る。
実施例１２
実施例１１と同様にして、次の化合物を得る。
１）４−［５−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−２−チエニル］−２
−［（アミノ）（メチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
２）４−［５−（２−アセチルアミノエチル）−２−チエニル］−２−［（アミ
ノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
３）４−［５−（２−アセチルアミノエチル）−２−チエニル］−２−［（アミ
ノ）（３−メチルブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
実施例１３
２−クロロアセチル−５−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）チオフェ
ン（１．０ｇ）、Ｎ−（２−エトキシエチル）アミジノチオ尿素酢酸塩（９１０
mg）および炭酸水素ナトリウム（６７０mg）のエタノール（２０ml）中懸濁液を
、５５℃に５時間加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（５０ml）−テ
トラヒドロフラン（２０ml）混合物に溶解させる。混合物を、３０％炭酸カリウ
ム溶液でｐＨ１０に調整したのち、酢酸エチル（１００ml）で抽出する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロ
ホルム−メタノール（２００：１）混合物で溶出する。所望の画分を集め、溶媒
を減圧下に除去する。残留物をメタノール（１０ml）−
４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１０ml）混合物に溶解させる。混合物を外界温度
で１０分間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。エタノール−ジイソプロピルエ
ーテル混合物から再結晶して、２−［（アミノ）（２−エトキシエチルアミノ）
メチレンアミノ］−４−［５−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−２−
チエニル］チアゾール塩酸塩（４６０mg）を得る。
実施例１４
２−（２−アセチルアミノエチル）−５−クロロアセチルチオフェン（１．０
ｇ）とＮ−メチルアミジノチオ尿素（０．５４ｇ）とのエタノール（２０ml）溶
液を、４時間還流させる。混合物を減圧下に濃縮したのち、残留物を２０％炭酸
カリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム中５％メタノール）に付して、油状物を得る。この
遊離塩基を常法により蓚酸塩に
転化させて、４−［５−（２−アセチルアミノエチル）−２−チエニル］−２−
［（アミノ）（メチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール蓚酸塩（１．５ｇ）
を得る。
実施例１５
２−アセチル−４−アセチルアミノチオフェン（９１６mg）と三臭化フェニル
トリメチルアンモニウム（２．６３ｇ）とのテトラヒドロフラン（１５ml）溶液
を、外界温度で１時間撹拌する。混合物を食塩水（３０ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（２０m1）で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させる。得られた４−アセチルアミノ−２−ブロモアセチルチオフェンを含有
する残留物および３−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレン］チオ尿素（
８７０mg）をアセトニトリル（２０ml）に溶解させ、２時間還流させる。溶媒を
除去後、残留物を水で希釈し、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中５％メタノ
ールで溶出して、４−（４−アセチルアミノ−２−チ
エニル）−２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
（０．３０ｇ）を得る。
実施例１６
Ｎ−（５−クロロアセチル−３−メチル−２−チエニルメチル）アセトアミド
（１．０ｇ）とＮ−メチルアミジノチオ尿素（５４０mg）とのエタノール（２０
ml）中懸濁液を、５５℃に３．５時間加熱する。生じた沈殿を濾取する。メタノ
ール−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、４−（５−アセチルアミ
ノメチル−４−メチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（メチルアミノ）メ
チレンアミノ］チアゾール塩酸塩（５８０mg）を得る。
実施例１７
実施例１６と同様にして、次の化合物を得る。
１）４−（５−アセチルアミノメチル−４−メチル−２−チエニル）−２−［（
アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール塩酸塩
２）４−（５−アセチルアミノメチル−４−メチル−２−チエニル）−２−［（
アミノ）（３−メチルブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール塩酸塩
実施例１８
４−（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（３−
メチルブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール（１．８ｇ）と濃塩酸（８ml
）とのエタノール（８０ml）中懸濁液を、３１時間還流させる。冷却後、生じた
沈殿を濾取して、４−（５−アミノメチル−２−チエニル）−４−［（アミノ）
（３−メチルブチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール二塩酸塩（１．３ｇ）
を得る。
実施例１９
実施例１８と同様にして、次の化合物を得る。
１）４−（５−アミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ−ヘキシ
ルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール二塩酸塩
２）４−（５−アミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ−ペンチ
ルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール二塩酸塩
３）４−（５−アミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ−ヘプチ
ルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール二塩酸塩
４）４−（５−アミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ−オクチ
ルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール二塩酸塩
実施例２０
４−［５−（２−アミノエチル）−２−チエニル］−２−（ジアミノメチレン
アミノ）チアゾール二塩酸塩（１．５ｇ）とトリエチルアミン（２．４ml）との
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）およびテトラヒドロフラン（１５ml）
中混合物に、０℃で、クロロ蟻酸ベンジル（３．０ｇ）を加える。溶液を０℃で
１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（５％メタノール含有クロロホルム）に付して、４−｛５−［２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ］エチル−２−チエニル｝−２−（ジアミノメ
チレンアミノ）チアゾール（０．５２ｇ）
を得る。
実施例２１
４−（５−アミノメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（３−メチルブ
チルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール二塩酸塩（１．１ｇ）とシアン酸カリ
ウム（２７０mg）との水（１０ml）中懸濁液を、外界温度で４時間撹拌する。反
応混合物を、３０％炭酸カリウム溶液でｐＨ１０に調整する。生じた沈殿を濾取
する。メタノールから再結晶して、２−［（アミノ）（３−メチルブチルアミノ
）メチレンアミノ］−４−（５−ウレイドメチル−２−チエニル）チアゾール（
０．５ｇ）を得る。
実施例２２
実施例２１と同様にして、次の化合物を得る。
１）２−［（アミノ）（ｎ−ヘキシルアミノ）メチレンアミノ］−４−（５−ウ
レイドメチル−２−チエニル）チアゾール
２）４−（５−ウレイドメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ−ペン
チルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
３）４−（５−ウレイドメチル−２−チエニル）−２−［（アミノ）（ｎ−ヘプ
チルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール
４）２−［（アミノ）（ｎ−オクチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（５−ウ
レイドメチル−２−チエニル）チアゾール
Detailed Description of the Invention
Thienyl thiazole derivative
Technical field
This invention relates to novel thienylthiazole derivatives useful as medicines and their use.
It relates to a pharmaceutically acceptable salt.
Background technology
For example, European Patent Application Publication No. 0183191 and Japanese Patent Application Publication No. 59.
No. 225186, some thienylthiazole derivatives were used as antiulcer agents.
It is known.
Disclosure of the invention
The present invention provides novel thienylthiazole derivatives and their pharmaceutically acceptable
Regarding salt.
More specifically, the present invention provides an antiulcer effect, H2-Receptor antagonism and antibacterial
Novel Thienylthiazole Derivatives Having Activity and Their Pharmaceutically Acceptable
Salts, their production methods, pharmaceutical compositions containing them and human or animal
Gastritis, ulcers (eg gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, etc.), zoline
Treats Jar-Ellison syndrome, reflux esophagitis, upper gastrointestinal bleeding, infections, etc.
And / or a method of prevention.
Therefore, an object of the present invention is to provide anti-ulcer action, H2-Receptor antagonism and anti-
Novel Thienylthiazole Derivatives Having Fungal Activity and Their Pharmaceutical Acceptability
Salt
Is to provide.
Another object of this invention is to prepare the thienylthiazole derivatives and their salts.
It is to provide a construction method.
A further object of this invention is to provide the thienylthiazole derivative or a pharmaceutical agent thereof.
To provide a pharmaceutical composition containing a salt that is acceptable as an active ingredient
.
Still another object of the present invention is to provide the thienylthiazole derivative or a pharmaceutical composition thereof.
Treatment of the above-mentioned diseases in humans or animals with pharmaceutically acceptable salts.
And / or to provide medical care to prevent.
The thienylthiazole derivative aimed at by this invention is novel and has the following general formula:
It can be represented by (I):
Where R1Is alkyl optionally substituted with hydrogen or alkoxy,
R2Is alkyl optionally substituted with hydrogen or alkoxy,
R3Is hydrogen or lower alkyl,
RFourIs amino optionally substituted with acyl,
A is a single bond or a lower alkylene,
Q represents hydrogen or lower alkyl, respectively.
However, R1And R2When both are hydrogen, 1) RFourIs esterified
Carboxy substituted amino, or 2) Q is lower alkyl
I shall.
And their pharmaceutically acceptable salts.
The target compound (I) or a salt thereof can be produced by the following methods.
In the above reaction formula, R1, R2, R3, RFour, A and Q are each as defined above.
,
RFiveIs lower alkyl,
X1Is an acid residue,
RFour aEach represents amino substituted with acyl.
Regarding the formulas above and below in the description, note the following:
There must be. That is, the compound has the formula
(In the formula, R1And R2Are each as defined above),
The compounds may include tautomers. Therefore, the group is of the formula
(In the formula, R1And R2Are each as defined above)
The group of formula (A) also has the formula of its tautomer
(In the formula, R1And R2Are each as defined above)
.
That is, both the groups of formulas (A) and (A ′) are tautomers that can be represented by the following equilibrium formula:
In sexual equilibrium:
(In the formula, R1And R2Are each as defined above. )
These types of tautomerism between formulas (A) and (A ') above are known in the art.
Well known to those skilled in the art that both tautomers may be in equilibrium and convert to each other.
It is self-evident that such isomers are in the same range as the compound itself.
It should be understood to be included in warts. Therefore, both tautomeric forms are clearly present in the invention.
It is included in the range of. In the present specification, the purpose of including such tautomeric groups
Compounds and starting compounds may be defined as one of their expressions, for the sake of convenience only.
Wachi formula
Will be represented by.
In the above and subsequent description of the present specification, various types that fall within the scope of the present invention
A preferred example of the definition is described in detail below.
The term “lower” refers to a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
Shall mean.
The lower part in the expression "cyclo lower alkyl" has 3 to 6 carbon atoms.
Shall mean the group
The term "alkyl" includes lower alkyl and higher alkyl.
The term "alkoxy" includes lower alkoxy and higher alkoxy.
Suitable "lower alkyl" and "ar lower alkyl" and "lower alkoxy
Preferred lower alkyl moiety in the expression "lower alkyl" is methyl,
Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pliers
Linear, isopentyl, hexyl, methylbutyl, ethylbutyl, etc.
Examples include branched chains.
Suitable “cyclo lower alkyl” includes cyclopropyl, cyclobutyl, silane.
Examples include clopentyl and cyclohexyl.
Suitable "aryl" is substituted with phenyl, naphthyl, lower alkyl.
Phenyl [eg tolyl, mesityl, cumenyl, xylyl, diethylphenyl
, Diisopropylphenyl, ditertiarybutylphenyl, etc.] and the like.
.
Suitable "ar lower alkyl" includes benzyl, phenethyl, diphenylmeth
Examples include tyl, triphenylmethyl, naphthylmethyl and the like.
Suitable "lower alkoxy" and "lower alkoxy lower alkyl" expressions
Suitable lower alkoxy moieties in are methoxy, ethoxy, propoxy
, Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy
, Hexyloxy and the like,
Especially preferred is C1~ CFourbelongs to.
The term "higher" means 7 to 20 carbon atoms unless otherwise specified.
I shall.
Suitable "higher alkyl" includes heptyl, octyl, nonyl, decyl and
Ndecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl
, Heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, ethylhexyl,
Tylheptyl, methyloctyl, methylnonyl, methyldecyl, ethylheptyl
Linear or branched chain such as ethyl octyl, ethyl nonyl, ethyl decyl
Those having 7 to 10 carbon atoms are preferable.
Particularly preferred are heptyl, octyl and ethylhexyl.
Suitable “higher alkoxy” includes heptyloxy, octyloxy, noni
Luoxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy
Ci, tetradecyloxy, pentadecyloxy, hexadecyloxy, heptade
Syloxy, octadecyloxy, nonadecyloxy, eicosyloxy, ethi
Luhexyloxy, methylheptyloxy, methyloctyloxy, methylnoni
Luoxy, methyldecyloxy, ethylheptyloxy, ethyloctyloxy
Straight-chain or branched-chain products such as ethyl, nonyloxy, and ethyldecyloxy
Among these, ethylhexyloxy is preferable.
Suitable "lower alkylene" includes methylene, ethylene, trimethylene, propylene.
Ropylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, ethylethylene
And straight-chain or branched-chain ones, among them, preferred is C1~ CFour
And particularly preferred are methylene and ethylene.
Preferred "acyl" as well as the preferred acyl moiety in the expression "acylamino"
As the component, carboxy; esterified carboxy; lower alkyl, cyclo
Lower alkyl, aryl, ar lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl and
And carbamoyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of
Lower alkanoyl; aroyl; heterocyclic carbonyl; lower alkylsulfonyl
Which can be mentioned.
Esterified carboxy includes substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl
[Eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl
, Butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl
, 2-iodoethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl
Etc.], substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl [eg phenoxycal
Bonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.
], Substituted or unsubstituted ar lower alkoxycarbonyl [eg benzyloxy
Carbonyl, phenethyloxycarbonyl,
Insuhydryloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, etc.]
Among them, preferred are unsubstituted lower alkoxycarbonyl and unsubstituted
Substituted ar-lower alkoxycarbonyl, especially preferred is methoxycarbo
Nyl, ethoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl.
As lower alkanoyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl,
Examples include isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.
And especially preferred is C1~ CFourOf which acetyl is particularly preferred.
It is Le.
Aroyl includes benzoyl, naphthoyl, benzene substituted with lower alkyl.
Examples include zoyl [eg toluoyl, xyloyl, etc.].
Suitable heterocyclic moiety in the expression "heterocyclic carbonyl" is 1 to 4
A 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered unsaturated heteromonocyclic group containing a nitrogen atom of
Examples are pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridyl N-oxide
, Dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrida
Dinyl, triazinyl, triazolyl, tetrazinyl, tetrazolyl and the like;
3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered saturated heteromonomers containing 1 to 4 nitrogen atoms
Cyclic groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl
Th;
Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as indolyl, i
Soindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl
, Indazolyl, benzotriazolyl and the like;
3- to 8-membered unsaturated complex single atom containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms
Cyclic groups such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and the like;
3- to 8-membered saturated heteromonocyclic ring containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
Groups such as morpholino, sydnonyl and the like;
An unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms,
For example benzoxazolyl, benzoxazodiazolyl, etc .;
3- to 8-membered unsaturated complex single atoms containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms
Cyclic groups such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl and the like;
3-8 membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1-2 sulfur atoms, eg thienyl
Such;
An unsaturated condensed heterocyclic group containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms,
For example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc .;
A 3-8 membered unsaturated heteromonocyclic group containing one oxygen atom, such as furyl;
Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 sulfur atoms, eg benzothienyl
Such;
Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms, eg benzofuranyl
Such;
And the like.
Suitable "acid residue" includes halogen (eg fluoro, chloro, bromo,
Iodo), arenesulfonyloxy (eg benzenesulfonyloxy,
Siloxy), alkanesulfonyloxy (eg mesyloxy, ethane)
Sulfonyloxy etc.) and the like, and among them, halogen is preferable.
.
Preferred compound (I) is R1Alkyl optionally substituted with alkoxy
, R2Is hydrogen, R3Is hydrogen or lower alkyl, RFourBut lower alkanoyl, s
An amino optionally substituted with a carboxy or carbamoyl which is tellurized,
A is lower alkylene and Q is hydrogen or lower alkyl.
More preferred compound (I) is R1May be substituted with lower alkoxy
Lower alkyl, R2Is hydrogen, R3Is hydrogen, RFourIs lower alkanoylamino, A is lower
A primary alkylene, where Q is hydrogen.
Suitable pharmaceutically acceptable salts of the object compound (I) are conventional non-toxic salts,
These include inorganic acid addition salts (eg hydrochloride, hydroiodide, hydrobromide).
, Sulfates, phosphates, etc.), organic acid addition salts (eg formate, acetate, trifluoride)
Roacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate
Salt, toluene
Acid addition salts such as sulfonate).
The production method of the target compound (I) is described in detail below.Method 1
Compound (I) or a salt thereof is the same as compound (II) or a salt thereof.
Alternatively, it can be produced by reacting with a salt thereof.
Suitable salts of the compounds (II) and (III) are exemplified with respect to the compound (I).
The same thing as what was done is mentioned.
This reaction usually involves alcohols (eg methanol, ethanol, etc.), benzene.
Zen, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, salt
Ethylene chloride, chloroform, diethyl ether, etc. Do not adversely affect the reaction.
It is carried out in any solvent.
The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under heating or heating.
ItMethod 2
Compound (I) or a salt thereof is the same as compound (IV) or compound (V) or a salt thereof.
It can be manufactured by adapting it.
Suitable salts of the compound (V) are the same as those exemplified for the compound (I).
There are things.
The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as an alcohol (eg methanol,
Ethanol, etc.), tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, diglycone
Lorome
Perform in tan, acetone, acetic acid, or any other solvent that does not adversely affect the reaction.
It
The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under heating or heating.
ItMethod 3
Compound (Ib) or a salt thereof is subjected to deacylation reaction of compound (Ia) or a salt thereof.
It can be manufactured by attaching to.
Suitable salts of the compound (Ia) are the same as those exemplified for the compound (I).
The same thing can be mentioned.
Suitable salts of the compound (Ib) include the acid addition salts exemplified for the compound (I).
Is mentioned.
This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis or reduction.
(I) In the case of hydrolysis:
Hydrolysis is preferably carried out in the presence of bases or acids, including Lewis acids.
New
Suitable bases include alkali metals [eg sodium, potassium, etc.],
Its hydroxides, carbonates or bicarbonates, lower alkali metal alkoxides
Sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.], hydrides [eg
Lithium aluminum hydride, etc.], trialkylamines [eg trimethyl
Amine, triethylamine, etc.], picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3
． 0] nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,
8-diazabicyclo
Inorganic and organic bases such as [5.4.0] undec-7-ene are mentioned.
.
Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloro acid.
Acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.] and inorganic acids [eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid
, Hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.]. Trihaloacetic acid [eg trichloro
Desorption using acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
For example, anisole, phenol, etc.] is preferable.
The reaction is usually carried out with water, alcohol [eg methanol, ethanol, etc.], salt
Adversely affects methylene chloride, tetrahydrofuran, mixtures of these, and other reactions.
Not in any solvent. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
Wear. The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is performed under cooling or heating.
carry out.
(Ii) In case of reduction:
The reduction can be carried out according to a conventional method including chemical reduction and catalytic reduction.
Suitable reducing agents to be used for chemical reduction are also metals (eg tin, zinc, iron etc.)
Or metal compound (eg chromium chloride, chromium acetate, etc.) and organic acid
Organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluene
Rufonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).
Suitable catalysts to be used for catalytic reduction are platinum catalysts (eg platinum plates, spongy platinum).
, Platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.), palladium catalysts (even
Sponge-like palladium, palladium black, palladium oxide, palladium charcoal, colloid
Palladium, palladium / barium sulfate, palladium / barium carbonate, etc.),
Nickel catalyst (eg reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc.),
Cobalt catalysts (eg reduced cobalt, Raney cobalt, etc.), iron catalysts (even if
For example, reduced iron, Raney iron, etc.), copper catalysts (eg reduced copper, Raney copper, Ullmann copper).
Etc.) etc. The reduction is usually performed with water, methanol, ethanol,
Lopanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, mixtures of these
It is carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as compound. In addition, chemical return
If the original acids to be used are liquid, they can also be used as solvents.
It
Although the reaction temperature for this reduction is not particularly limited, it is usually under cooling or heating.
The reaction is carried out.Method 4
Compound (Ia) or a salt thereof can be prepared by using Compound (Ib) or a salt thereof as an acylating agent.
It can be produced by reacting.
Suitable salts of the compound (Ia) are the same as those exemplified for the compound (I).
The same thing can be mentioned.
Suitable salt of the compound (Ib) is the compound (I)
The acid addition salts exemplified above are listed.
Compound (Ib) is used in the form of a conventional reactive derivative at its amino group.
Good.
The acylating agent has the formula
(In the formula, R6Represents an acyl as defined above) and its hydro
It may be represented by a reactive derivative at the xy group.
Suitable examples include acid halides (such as acid chlorides), acid anhydrides and actives.
Amides, active esters and the like.
In this reaction, when compound (VI) is used as a free acid or a salt thereof,
1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and other conventional
It is preferred to carry out the reaction in the presence of a condensing agent.
When the acyl group to be introduced is a carbamoyl-type acyl, an acylating agent is
Usually used in the form of cyanates, isocyanates or their alkali metal salts.
To use.
The reaction is usually carried out in conventional solvents such as water, alcohols [eg methanol,
Ethanol etc.], acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, di
Chloromethane, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethyl
Tylformamide, N, N-dimethylacetamide, pyridine, acetic acid, other
Adversely
Carry out in any organic solvent that does not affect. These conventional solvents are mixtures with water.
You may use as.
The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is performed under cooling or heating.
To do.
The reaction is carried out with alkali metal bicarbonate, tri-lower alkylamine, pyridine, N-low.
Inorganic bases such as primary alkylmorpholine and N, N-di-lower alkylbenzylamine
Alternatively, it can be carried out in the presence of an organic base.
The starting compounds (II) and (IV) or their salts can be prepared by the following method
.
In the above reaction formula, R1, R2, R3, RFour, A, Q and X1Are each defined above
Is
R7Is acyl,
X2Is an acid residue,
X3Represents an acid residue, respectively.
The production methods of the above-mentioned starting compounds (II) and (IV) are described in detail below.Method A
Compound (IXa) is obtained by reacting compound (VII) or a salt thereof with compound (VIII).
It can be manufactured by
Suitable salts of the compound (VII) are the same as those exemplified for the compound (I).
The same thing can be mentioned.
The reaction is usually carried out in conventional solvents such as water, alcohols (eg methanol,
Ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, etc.), acetone
, Tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, dimethyl
Acetamide, N, N-dimethylformamide, etc. Do not adversely affect the reaction
It is carried out in any organic solvent. Among these solvents, the hydrophilic solvent is
You may use it as a mixture.
The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is performed under cooling or heating.
To do.Method B
Compound (X) or a salt thereof is subjected to deacylation reaction of Compound (IX) or a salt thereof.
It can be manufactured by
Suitable salts of the compounds (IX) and (X) are exemplified with respect to the compound (I).
The same as the ones mentioned above.
This reaction isMethod 3Substantially the same as the above. Therefore, the reaction of this reaction
Embodiments and reaction conditions [for example, solvent, reaction temperature, etc.],Method 3Notoko
Please refer to the explanation in the section below.Method C
Compound (II) or a salt thereof is the same as compound (X) or a salt thereof.
It can be manufactured by adapting it.
Suitable salts of the compounds (II) and (X) are exemplified with respect to the compound (I).
The same as the ones mentioned above.
The reaction is usually carried out in conventional solvents such as water, alcohols (eg methanol,
Ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, etc.)
Drofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, dimethylacetamide
, N, N-dimethylformamide, and any other substances that do not adversely affect the reaction.
It is carried out in a machine solvent. Among these solvents, hydrophilic solvents are used as a mixture with water.
May be used.
The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is performed under cooling or heating.
To do.Method D
Compound (IV) is produced by reacting compound (XII) with compound (XIII).
Can be built.
The reaction is carried out with aluminum halides (eg aluminum chloride, aluminum bromide).
Of a Lewis acid such as titanium (for example, titanium tetrachloride).
It is preferably carried out in the presence.
The reaction is usually carbon disulfide, dichloromethane, dichloroethane, benzene, etc.
In a conventional solvent, or any other organic solvent that does not adversely influence the reaction.
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
The compounds obtained by the above methods are powdered, recrystallized, and column chromatographed.
It can be isolated and purified by a conventional method such as re-precipitation.
Each of the target compounds (I) is an optical isomer based on an asymmetric carbon atom and a double bond.
And one or more stereoisomers such as body isomers, geometric isomers, etc.
The bodies and mixtures thereof are all within the scope of the present invention.
Novel thienyl thiazole derivative (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof
Has an anti-ulcer effect and H2-Has receptor antagonism, gastritis, ulcers (eg
Gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, etc.), Zollinger-Ellison syndrome,
It is useful for preventing or treating reflux esophagitis, upper gastrointestinal bleeding, etc.
Furthermore, the compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have recently been investigated.
Helicobacter pylori, a gram-negative bacillary found under a gastric mucus gel
It has a high antibacterial action against pathogenic bacteria such as cobacterpylori). In fact, the invention
Compound (I) inhibited the growth of Helicobacter pylori.
For medical purposes, the compound (I) of the present invention and its pharmaceutically acceptable salts are
Solid or liquid form suitable for oral administration, parenteral administration or external application (topical application)
The compound in the form of a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic excipient.
It can be used in the form of a pharmaceutical preparation containing one of the above as an active ingredient. As the pharmaceutical preparation
Examples include capsules, tablets, dragees, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions.
You can If desired, these formulations may contain no auxiliary substances, adjuvants, stabilizers, humectants.
It is possible to add emulsifiers, buffers and other commonly used additives.
The dose of compound (I) will vary depending on the age and condition of the patient.
Compound (I) is about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 5
An average single dose of 00 mg, 1000 mg may be effective in treating ulcers. Generally 0
． An amount of 1 mg / individual / day to about 1000 mg / individual / day may be administered.
In order to illustrate the usefulness of the target compound (I), some typical compounds (I)
The pharmacological test data are shown below.Exam A
(Antibacterial activity)Test method
The in vitro antibacterial activity was examined by the agar dilution method. Test strain with 3% horse blood
Precultured in Brucella broth agar with 2% starch for 3 days at 37 ° C
, Brucella agar plus 7% horse blood plate containing 2-fold serial dilutions of each drug,
10 using a multi-point replicatorFiveInoculate with cfu / ml and incubate at 37 ℃ for 3 days
. Incubate
10% CO2Do it in an atmosphere. After incubation, macroscopic colony
-Read the MIC as the lowest drug concentration that prevented growth.
Exam B (Prevention of HCI-aspirin ulcer)Test method
Six 6-week-old male Sprague-Dawley rats weighing about 200 g
After being fasted for a time, it is used for the HCI-aspirin ulcer test. Aspirin administration 3
Each test compound (32 min.) Suspended in 0.1% methylcellulose solution at 0 min.
(mg / kg) is administered orally. To 0.1% methylcellulose solution containing 0.2N HCl
Suspended aspirin is administered orally at a dose of 200 mg / kg / 10 ml. 1 hour
The animals are then sacrificed and their stomachs removed. Next, the stomach is fixed with 2% formalin. each
For animals, measure the length of the ulcer and determine the average length (mm) of the ulcer in the test animal.
Percentage inhibition is calculated relative to that in control animals.
The following Production Examples and Examples are provided to describe the present invention in more detail.
Is.Production example 1
To a solution of sodium thiocyanate (5.1 g) in acetone (200 ml) under reflux.
, Benzoyl chloride (8.2 g) is added slowly. Reflux the mixture for 10 minutes
. To this mixture was added 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-amido.
Notothiazole (12.3 g) is added. The mixture is refluxed for 7.5 hours. occured
The precipitate is filtered off. The precipitate is washed with water and then acetone to give 4- (5-acetylamido).
Nomethyl-2-thienyl) -2- (3-benzoylthioureido) thiazole (
15.1 g) are obtained.
Production example 2
4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2- (3-benzoylchi
To a suspension of aureido) thiazole (15.0 g) in methanol (200 ml),
At ambient temperature, aqueous sodium hydroxide solution (3.5 g in 30 ml) is added. mixture
Is heated to 60 ° C. for 5 hours. The mixture is concentrated, then water (100 ml) is added
. The mixture is neutralized with 6N hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration and 4- (5-acetylacetate).
Minomethyl-2-thienyl) -2-thioureidothiazole (11.0 g) was obtained.
It
Production Example 3
4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-thioureidothiazo
Suspension (11.9 g) and methyl iodide (7.6 g) in methanol (120 ml)
The liquid is refluxed for 5 hours. The solvent is removed under reduced pressure. Wash the residue with ethyl acetate
, 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (methyl
Luthio) methyleneamino] thiazole hydroiodide (11.8 g) is obtained.
Production Example 4
N-[(3-methyl-2-thienyl) methyl] acetamide (1.4 g) and salt
Dichloromethane (100 ml) solution with chloroacetyl chloride (1.4 g) on ice bath
Aluminum chloride (2.65 g) is added slowly while cooling at. The mixture
Stir at ambient temperature for 2 hours, then pour into ice water (100 ml). Collect the organic layers,
Dry over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give N-[(5-chloroacetic acid
Cetyl-3-methyl-2-thienyl) methyl] acetamide (1.99 g) was obtained.
It
Production example5
Salt of aluminum chloride (18.6g) and chloroacetyl chloride (11.9g)
The mixture in methylene chloride (80 ml) is stirred at ambient temperature for 30 minutes. In the resulting solution
, 2- (ethoxycarbonylaminomethyl) thio with stirring at ambient temperature
Fen (13 g) is added and the mixture is stirred for 20 minutes at 25-35 ° C. Reaction mixture
The product is poured into ice water and extracted with chloroform. Extract with saturated aqueous sodium bicarbonate
Wash with solution and brine and dry over magnesium sulfate. Concentrate the solvent under reduced pressure
, The precipitate was collected by filtration, and 2-chloroacetyl-5- (ethoxycarbonylaminomethyl
Ru) Thiophene (14.3 g) is obtained.
Production Example 6
The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 5.
1) 2-chloroacetyl-5- (2-methoxycarbonylaminoethyl) thiof
Yen
2) 2-chloroacetyl-5- (2-ethoxycarbonylaminoethyl) thiof
Yen
Production Example 7
Aluminum chloride (4.4 g), chloroacetyl chloride (3.39 g) and di
A mixture of chloromethane (10 ml) was added to 3-acetylaminomethyi at -5 ° C.
Luthiophene (4.66 g) is added and then stirred at the same temperature for 20 minutes. Outside world
After stirring for 1 hour at temperature, the resulting mixture is diluted with ice water and extracted with ethyl acetate. Extraction
The eluate was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
Let Silica gel chromatography of the residue (2% methanol in chloroform)
), 4-acetylaminomethyl 2-chloroacetylthiophene (1.5
2 g) are obtained.
Production Example 8
The following compound is obtained as in Example 18.
4- [5- (2-aminomethyl) -2-thienyl] -2- (diaminomethylene
Amino) thiazole dihydrochloride
Example 1
4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (meth
Luthio) methyleneamino] thiazole hydroiodide (2.0 g) and 2-methoxy
A suspension of ethylamine (5 ml) in ethanol (30 ml) is refluxed for 72 hours.
It The solvent is removed under reduced pressure and the residue is suspended in water (100 ml). Charcoal mixture
It is made alkaline with an aqueous potassium acid solution and then ethyl acetate (200 ml) -tetra
Extract with a mixture of hydrofurans (50 ml). The extract is dried over magnesium sulfate
Then, it is evaporated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
And elute with a chloroform-methanol (20: 1) mixture. Ethyl acetate
Recrystallize from 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(
Amino) (2-methoxyethylamino) methyleneamino] thiazole (0.77
g).
Example 2
The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
1) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) 2-[(amino) (methyl
Luamino) methyleneamino] thiazole
2) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n
-Butylamino) methyleneamino] thiazole
3) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (d
Cylamino) methyleneamino] thiazole
4) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (3
-Methylbutylamino) methyleneamino] thiazole
5) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n
-Hexylamino) methyleneamino] thiazole
6) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n
-Octylamino) methyleneamino] thiazole
7) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (3
-Ethoxypropylamino) methyleneamino] thiazole
8) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) [3
-(N-Propoxy) propylamino) methyleneamino] thiazole
9) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) [3
-(N-Butoxy) propylamino] methyleneamino] thiazole
10) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
3-isopropoxypropylamido
No) Methyleneamino] thiazole
11) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
n-Propylamino) methyleneamino] thiazole
12) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
n-Pentylamino) methyleneamino] thiazole
13) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
n-heptylamino) methyleneamino] thiazole
14) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
2-Ethylbutylamino) methyleneamino] thiazole
15) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
2-Methylbutylamino) methyleneamino] thiazole
16) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
2-Ethylhexylamino) methyleneamino] thiazole
17) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
3-Methoxypropylamino) methyleneamino] thiazole
18) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) [
3- (2-ethylhexyloxy) propylamino] methyleneamino] thiazo
Le
19) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) [
2- (n-propoxy) ethylamino] methyleneamino] thiazole
20) 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (
2-Isopropoxyethylamino) methyleneamino] thiazole
Example 3
N-[(5-chloroacetyl-3-methyl-2-thienyl) methyl] acetoa
Mide (1.0 g) and amidinothiourea (0.48 g) in acetone (20 ml)
The suspension is refluxed for 9 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and 4- (5-acetylamido).
Nomethyl-4-methyl-2-thienyl) -2- (diaminomethyleneamino) thia
Zole hydrochloride (0.72 g) is obtained.
Example 4
4- (5-acetylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) -2- (dia
A mixture of minomethyleneamino) thiazole hydrochloride (630 mg) in water (20 ml) was added.
, Make alkaline to pH 11 with aqueous potassium carbonate solution. The precipitate formed is filtered off
. Recrystallized from methanol-tetrahydrofuran-diisopropyl ether mixture
Then, 4- (5-acetylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) -2- (
Diaminomethyleneamino) thiazole (430 mg) is obtained.
Example 5
3-Methoxy-3-methylbutylphthalimide (8.7g) and hydrazine hydrate
A solution of the product (1.76 g) in ethanol (100 ml) is refluxed for 3 hours. reaction
To the mixture was added 4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino
) (Methylthio) methyleneamino] thiazole hydroiodide (4.0 g) was added.
It Return the mixture for 45 hours
Let it flow. The insoluble matter is filtered off. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was water (100 ml).
Dissolve in a mixture of tetrahydrofuran (30 ml). Mix the mixture with 30% potassium carbonate
The pH is adjusted to 10 with sodium chloride solution and then extracted with ethyl acetate (150 ml). Extraction
The eluate is dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with silica gel.
Column chromatography and mixed with chloroform-methanol (50: 1).
Elute with compound. The solvent is removed under reduced pressure. Methanol-tetrahydrofuran-
Recrystallize from a mixture of diisopropyl ether to give 4- (5-acetylaminomethyi).
Lu-2-thienyl) -2-[(amino) (3-methoxy-3-methylbutylami
No) methyleneamino] thiazole (0.57 g) is obtained.
Example 6
2-Acetylaminomethyl-5-chloroacetylthiophene (1.5 g), N
-(2-Ethoxyethyl) amidinothiourea acetate (1.6 g) and hydrogen carbonate
A suspension of sodium (1.2g) in ethanol (30ml) was added to 55 ° C at 4.5 ° C.
Heat for hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with water (70 ml) -tetrahydrofuran.
Dissolve in a run (20 ml) mixture. The mixture is adjusted to pH 1 with 30% potassium carbonate solution.
Adjust to 0 and then extract with ethyl acetate (150 ml). Extract the extract with magnesium sulfate
Dry with sium. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from ethyl acetate.
It Recrystallize from a methanol-water mixture to give 4- (5-acetylaminomethyl-
2-thienyl) -2-[(amino) (2-ethoxyethylamino) methyleneami
No] thiazole (810 mg) is obtained.
Example 7
The following compound is obtained as in Example 6.
1) 4- [5- (2-acetylaminoethyl) -2-thienyl] -2-[(ami
No) (2-methoxyethylamino) methyleneamino] thiazole
2) 4- (5-acetylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) -2-[(
Amino) (2-ethoxyethylamino) methyleneamino] thiazole
Example 8
4-Acetylaminomethyl-2-chloroacetylthiophene (1.4 g), N
-(N-Butyl) amidinothiourea (1.15 g) and sodium hydrogen carbonate (
A suspension of 2 g) in methanol (15 ml) is refluxed for 1 hour. After removing the solvent,
The residue is diluted with water and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with saline and remove it with sulfuric acid.
Dry over magnesium and then evaporate under reduced pressure. The residue is washed with silica gel.
Chromatograph, eluting with 3% methanol in chloroform to give 4- (4-
Acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n-butylamino
) Methyleneamino] thiazole (0.67 g) is obtained.
Example 9
2-chloroacetyl-5- (ethoxycarbonylaminomethyl) thiophene (
2.62 g) and guanidinothiourea (1.8 g) in ethanol (50 ml)
The mixture is refluxed under stirring for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and the resulting mixture was added to 2
The pH was adjusted to 8.5 with a 0% aqueous potassium carbonate solution, and chloroform-methanol was mixed.
Extract with a thing. Wash the extract with brine, dry over magnesium sulfate, and dissolve under reduced pressure.
The medium is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate-acetone mixture to give 2-dia
Minomethyleneamino-4- (5-ethoxycarbonylaminomethyl-2-thieny
Le) thiazole (1.66 g) is obtained.
Example 10
In the same manner as in Example 9, the following compound is obtained.
1) 2-diaminomethyleneamino-4- [5- (2-methoxycarbonylamino)
Ethyl) -2-thienyl] thiazole
2) 2-diaminomethyleneamino-4- [5- (2-ethoxycarbonylamino)
Ethyl) -2-thienyl] thiazole
3) 2-[(amino) (n-butylamino) methyleneamino] -4- [5- (2
-Ethoxycarbonylaminoethyl) -2-thienyl] thiazole
Example 11
2-chloroacetyl-5- (2-methoxycarbonylaminoethyl) thiophene
Ethanol (1 g) (1.0 g) and N-methylamidinothiourea (500 mg)
The suspension in 0 ml) is heated to 55 ° C. for 6 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was
Dissolve in a water (50 ml) -tetrahydrofuran (20 ml) mixture. Mix 3
After adjusting the pH to 10 with 0% potassium carbonate solution, extract with ethyl acetate (100 ml).
Put out. The extract is dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue
Is subjected to silica gel column chromatography. Chloroform-methanol (1
00: 1) Elute with mixture. Recrystallize from ethyl acetate to give 4- [5- (2-me
Toxycarbonylaminoethyl) -2-thienyl] -2-[(amino) (methyl
Amino) methyleneamino] thiazole (370 mg) is obtained.
Example 12
The following compound is obtained as in Example 11.
1) 4- [5- (2-ethoxycarbonylaminoethyl) -2-thienyl] -2
-[(Amino) (methylamino) methyleneamino] thiazole
2) 4- [5- (2-acetylaminoethyl) -2-thienyl] -2-[(ami
No) (n-butylamino) methyleneamino] thiazole
3) 4- [5- (2-acetylaminoethyl) -2-thienyl] -2-[(ami
No) (3-methylbutylamino) methyleneamino] thiazole
Example 13
2-chloroacetyl-5- (2-ethoxycarbonylaminoethyl) thiophene
(1.0 g), N- (2-ethoxyethyl) amidinothiourea acetate (910
mg) and sodium hydrogen carbonate (670 mg) in ethanol (20 ml).
Heat to 55 ° C. for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with water (50 ml) -te.
Dissolve in a mixture of trahydrofuran (20 ml). Mix the mixture with 30% potassium carbonate
After adjusting the pH to 10 with a potassium solution, the mixture is extracted with ethyl acetate (100 ml). Solvent
Remove under reduced pressure and subject the residue to silica gel column chromatography. Chloro
Elute with a form-methanol (200: 1) mixture. Collect the desired fractions and
Are removed under reduced pressure. The residue is methanol (10 ml)-
Dissolve in a mixture of 4N hydrogen chloride dioxane solution (10 ml). Mixture at ambient temperature
Stir for 10 minutes. The solvent is removed under reduced pressure. Ethanol-diisopropyl ether
Recrystallize from ether mixture to give 2-[(amino) (2-ethoxyethylamino)
Methyleneamino] -4- [5- (2-ethoxycarbonylaminoethyl) -2-
Thienyl] thiazole hydrochloride (460 mg) is obtained.
Example 14
2- (2-Acetylaminoethyl) -5-chloroacetylthiophene (1.0
g) and N-methylamidinothiourea (0.54 g) dissolved in ethanol (20 ml)
The liquid is refluxed for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was
Basify with aqueous potassium and extract with ethyl acetate. Wash the extract with saline,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel.
Subject to topography (5% methanol in chloroform) to give an oil. this
Convert the free base into oxalate by the conventional method
Converted to 4- [5- (2-acetylaminoethyl) -2-thienyl] -2-
[(Amino) (methylamino) methyleneamino] thiazole oxalate (1.5 g)
Get.
Example 15
2-Acetyl-4-acetylaminothiophene (916 mg) and phenyl tribromide
Tetrahydrofuran (15 ml) solution with trimethylammonium (2.63 g)
Is stirred at ambient temperature for 1 hour. Dilute the mixture with brine (30 ml) and wash with ethyl acetate.
(20m1) to extract. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
To emit. Contains 4-acetylamino-2-bromoacetylthiophene obtained
Residue and 3-[(amino) (n-butylamino) methylene] thiourea (
870 mg) is dissolved in acetonitrile (20 ml) and refluxed for 2 hours. Solvent
After removal, the residue is diluted with water, made alkaline with aqueous potassium carbonate and diluted with ethyl acetate.
To extract. Wash the extract with brine, dry over anhydrous magnesium sulfate, and concentrate.
It The residue was chromatographed on silica gel with 5% methanol in chloroform.
Eluate with 4- (4-acetylamino-2-thiol).
Enenyl) -2-[(amino) (n-butylamino) methyleneamino] thiazole
(0.30 g) is obtained.
Example 16
N- (5-chloroacetyl-3-methyl-2-thienylmethyl) acetamide
(1.0 g) and N-methylamidinothiourea (540 mg) in ethanol (20
The suspension in (ml) is heated to 55 ° C. for 3.5 hours. The precipitate formed is filtered off. Methano
Recrystallize from a sol-diisopropyl ether mixture to give 4- (5-acetylamido).
Nomethyl-4-methyl-2-thienyl) -2-[(amino) (methylamino) me
Tilenamino] thiazole hydrochloride (580 mg) is obtained.
Example 17
The following compound is obtained as in Example 16.
1) 4- (5-acetylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) -2-[(
Amino) (n-butylamino) methyleneamino] thiazole hydrochloride
2) 4- (5-acetylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) -2-[(
Amino) (3-methylbutylamino) methyleneamino] thiazole hydrochloride
Example 18
4- (5-acetylaminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (3-
Methylbutylamino) methyleneamino] thiazole (1.8g) and concentrated hydrochloric acid (8ml)
A) in ethanol (80 ml) at reflux for 31 hours. Occurred after cooling
The precipitate is collected by filtration and 4- (5-aminomethyl-2-thienyl) -4-[(amino)
(3-Methylbutylamino) methyleneamino] thiazole dihydrochloride (1.3 g)
Get.
Example 19
The following compound is obtained as in Example 18.
1) 4- (5-aminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n-hexyl
Luamino) methyleneamino] thiazole dihydrochloride
2) 4- (5-aminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n-pentyl
Luamino) methyleneamino] thiazole dihydrochloride
3) 4- (5-aminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n-hepti
Luamino) methyleneamino] thiazole dihydrochloride
4) 4- (5-aminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n-octyl
Luamino) methyleneamino] thiazole dihydrochloride
Example 20
4- [5- (2-aminoethyl) -2-thienyl] -2- (diaminomethylene
Amino) thiazole dihydrochloride (1.5 g) and triethylamine (2.4 ml)
N, N-dimethylformamide (15 ml) and tetrahydrofuran (15 ml)
To the medium mixture at 0 ° C. is added benzyl chloroformate (3.0 g). Solution at 0 ° C
Stir for 1 hour, dilute with water and extract with ethyl acetate. Wash the extract with saline and
Dry over magnesium sulfate and evaporate under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel.
Toluography (chloroform containing 5% methanol), 4- {5- [2-
Benzyloxycarbonylamino] ethyl-2-thienyl} -2- (diaminometh
Tyleneamino) thiazole (0.52g)
Get.
Example 21
4- (5-aminomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (3-methylbutane
Cylamino) methyleneamino] thiazole dihydrochloride (1.1 g) and potassium cyanate
A suspension of Um (270 mg) in water (10 ml) is stirred at ambient temperature for 4 hours. Anti
The reaction mixture is adjusted to pH 10 with 30% potassium carbonate solution. The resulting precipitate is collected by filtration
To do. Recrystallize from methanol to give 2-[(amino) (3-methylbutylamino)
) Methyleneamino] -4- (5-ureidomethyl-2-thienyl) thiazole (
0.5 g) is obtained.
Example 22
The following compound is obtained as in Example 21.
1) 2-[(amino) (n-hexylamino) methyleneamino] -4- (5-c)
Raidmethyl-2-thienyl) thiazole
2) 4- (5-ureidomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n-pen
Cylamino) methyleneamino] thiazole
3) 4- (5-ureidomethyl-2-thienyl) -2-[(amino) (n-hep
Cylamino) methyleneamino] thiazole
4) 2-[(amino) (n-octylamino) methyleneamino] -4- (5-c)
Raidmethyl-2-thienyl) thiazole