JPH0848629A - Pyridonecarboxylic acid derivative and anti-pylori agent with the same as active ingredient - Google Patents
Pyridonecarboxylic acid derivative and anti-pylori agent with the same as active ingredientInfo
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- JPH0848629A JPH0848629A JP20800094A JP20800094A JPH0848629A JP H0848629 A JPH0848629 A JP H0848629A JP 20800094 A JP20800094 A JP 20800094A JP 20800094 A JP20800094 A JP 20800094A JP H0848629 A JPH0848629 A JP H0848629A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は医薬品、特に抗菌剤の分
野に関するものであり、更に具体的には、本発明はピロ
リ菌（pylori）に対して優れた抗菌活性を有するピリド
ンカルボン酸誘導体に関するものである。なお、本明細
書において、「ピロリ菌」なる用語は、ヘリコバクター
・ピロリ（Helicobacter pylori)をはじめとするヘリコ
バクター属（Helicobacter）〔以前は、カンピロバクタ
ー属（Campylobacter)〕に属する細菌の総称として用い
られる。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the field of pharmaceuticals, especially antibacterial agents, and more specifically, the present invention relates to pyridonecarboxylic acid derivatives having excellent antibacterial activity against pylori. It is a thing. In the present specification, the term “H. pylori” is used as a general term for bacteria belonging to the genus Helicobacter [formerly known as genus Campylobacter], including Helicobacter pylori.
【０００２】最近の研究によれば、慢性胃炎や消化性潰
瘍においてピロリ菌が高率に検出され、これらの胃腸障
害がピロリ菌を除菌することにより治癒する現象や、本
菌の除菌により消化性潰瘍の再発率が著しく低下する現
象が多数報告されている。そこで、ピロリ菌による感染
が、胃腸障害（例えば、胃炎，消化器系潰瘍，胃ガンな
ど）と深い関連があるとの推測のもとに、本菌に対する
抗菌活性を有し、ひいては胃腸障害の予防または治療剤
として有用な化合物の開発が望まれている。According to recent studies, a high rate of H. pylori is detected in chronic gastritis and peptic ulcer, and these gastrointestinal disorders are cured by eradication of H. pylori, and the eradication of this bacterium Many phenomena have been reported to significantly reduce the recurrence rate of peptic ulcer. Therefore, based on the assumption that infection with H. pylori is closely associated with gastrointestinal disorders (eg, gastritis, gastrointestinal ulcers, gastric cancer, etc.), it has antibacterial activity against this bacterium, and eventually gastrointestinal disorders. Development of compounds useful as prophylactic or therapeutic agents is desired.
【０００３】現在、アモキシシリン（以下、ＡＭＰＣと
いうこともある）は、このようなピロリ菌に対して、最
も強い抗菌力を有する化合物として知られている。ま
た、オフロキサシン，ノルフロキサシンやシプロフロキ
サシンの如きピリドンカルボン酸系化合物のピロリ菌に
対する抗菌力は、ＡＭＰＣよりもはるかに弱いことが報
告されている。例えば、日本臨床，51(12)，3255(1993)
には、これらのピリドンカルボン酸系化合物のピロリ菌
に対するＭＩＣ50（試験した50％の菌株の発育が阻止さ
れる最小薬剤濃度）は、ＡＭＰＣの１／62ないし１／16
にすぎないことが報告されている。At present, amoxicillin (hereinafter sometimes referred to as AMPC) is known as a compound having the strongest antibacterial activity against such Helicobacter pylori. Further, it has been reported that the antibacterial activity of pyridonecarboxylic acid compounds such as ofloxacin, norfloxacin and ciprofloxacin against Helicobacter pylori is much weaker than that of AMPC. For example, Japanese Clinical, 51 (12), 3255 (1993)
MIC 50 (the minimum drug concentration that inhibits the growth of 50% of the tested strains) of these pyridonecarboxylic acid compounds against H. pylori is 1/62 to 1/16 that of AMPC.
It is reported that it is nothing more than.
【０００４】本発明と関連するピリドンカルボン酸誘導
体を開示する文献としては、例えば、特開昭64−56673
号公報および特開平２−69474 号公報が知られており、
そこには、下記式で示される化合物が記載されている。
しかし、これらのピリドンカルボン酸誘導体がピロリ菌
に対して抗菌活性を有することは記載されていない。Examples of references disclosing pyridonecarboxylic acid derivatives related to the present invention include, for example, JP-A-64-56673.
Japanese Laid-Open Patent Publication No. 2-69474 and Japanese Laid-Open Patent Publication No. 2-69474 are known.
There, a compound represented by the following formula is described.
However, it has not been described that these pyridonecarboxylic acid derivatives have antibacterial activity against H. pylori.
【０００５】[0005]
【化５】 Embedded image
【０００６】また、特開平３−86875 号公報には、下記
の一般式が開示されているが、そこには後記の本発明に
かかわる化合物は具体的には記載されておらず、また、
ピロリ菌に対する抗菌作用も全く言及されていない。Further, JP-A-3-86875 discloses the following general formula, but the compound relating to the present invention described later is not specifically described therein, and
No mention is made of the antibacterial action against H. pylori.
【０００７】[0007]
【化６】 [Chemical 6]
【０００８】[0008]
【発明が解決しようとする課題】このような背景におい
て、ピロリ菌に対して、より優れた抗菌力を有する抗菌
剤の開発が望まれている。Under these circumstances, it is desired to develop an antibacterial agent having more excellent antibacterial activity against Helicobacter pylori.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明は、抗菌作用、特
にピロリ菌に対して優れた抗菌作用を有する化合物を開
発すべく種々研究を重ねた結果、アモキシシリンと同等
もしくは同等以上の抗菌活性を有するピリドンカルボン
酸誘導体の探索に成功し、完成されたものである。[Means for Solving the Problems] The present invention has conducted various studies to develop a compound having an antibacterial action, particularly an excellent antibacterial action against Helicobacter pylori, and as a result, has an antibacterial activity equivalent to or higher than that of amoxicillin We have succeeded in searching for the pyridonecarboxylic acid derivative possessed and have completed it.
【００１０】本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）で表さ
れるピリドンカルボン酸誘導体，そのエステルまたはこ
れらの塩を有効成分とする抗ピロリ菌剤を提供すること
である。An object of the present invention is to provide an anti-H. Pylori agent containing a pyridonecarboxylic acid derivative represented by the following general formula (I), an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient.
【００１１】[0011]
【化７】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。[Chemical 7] (In the formula, X means a hydrogen atom or a halogen atom, and Y
Means a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, and Z means a cyclic amino group (a) or (b) represented by the following formula.
【００１２】[0012]
【化８】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。）Embedded image Here, R means a hydrogen atom or a lower alkyl group. )
【００１３】上記一般式（Ｉ）に包含される化合物（以
下、「本発明にかかわる化合物」ということもある）の
中には、新規化合物が含まれる。したがって、本発明の
別な目的は、次の一般式（Ｉ′）で表わされる新規ピリ
ドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩
を提供することにある。The compounds included in the above-mentioned general formula (I) (hereinafter sometimes referred to as "the compound relating to the present invention") include novel compounds. Therefore, another object of the present invention is to provide a novel pyridonecarboxylic acid derivative represented by the following general formula (I ′), an ester thereof, or a salt thereof.
【００１４】[0014]
【化９】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。[Chemical 9] (In the formula, X means a hydrogen atom or a halogen atom, and Y
Means a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, and Z means a cyclic amino group (a) or (b) represented by the following formula.
【００１５】[0015]
【化１０】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。但し、Ｘが水素原子であるときは、Ｚは(a) で
あり、かつＹはハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルコキシ基である。）[Chemical 10] Here, R means a hydrogen atom or a lower alkyl group. However, when X is a hydrogen atom, Z is (a) and Y is a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom. )
【００１６】本明細書において、「ハロゲン原子」とし
ては、フッ素，塩素または臭素などが挙げられる。「低
級アルキル」とは、分枝していてもよい炭素数１〜５の
アルキルを意味し、メチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチルなどが挙げられ
る。「低級アルコキシ」としては、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなどが挙げ
られる。In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and the like. The "lower alkyl" means an optionally branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl and the like. Examples of the "lower alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like.
【００１７】本発明にかかわる化合物のエステルとは、
メチルエステル，エチルエステルなどの低級アルキルエ
ステル、アリルエステルまたはベンジルエステルなどが
挙げられる。更には、生体内で容易に脱離されて対応す
るカルボン酸体になり得るような公知のエステル、例え
ば、ジメチルアミノエチルエステルや２−（１−ピペリ
ジニル）エチルエステルなどのアミノエチルエステル
類，アセトキシメチルエステル，アセトキシエチルエス
テル，ピバロイルオキシメチルエステル，エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル，コリンエステル，５−イ
ンダニルエステル，フタリジルエステルなどが挙げられ
る。The ester of the compound according to the present invention is
Examples thereof include lower alkyl esters such as methyl ester and ethyl ester, allyl ester or benzyl ester. Furthermore, known esters that can be easily eliminated in vivo to form the corresponding carboxylic acid form, for example, aminoethyl esters such as dimethylaminoethyl ester and 2- (1-piperidinyl) ethyl ester, acetoxy. Examples thereof include methyl ester, acetoxyethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxyethyl ester, choline ester, 5-indanyl ester, and phthalidyl ester.
【００１８】本発明にかかわる化合物の塩としては、ト
リフルオロ酢酸，酢酸，乳酸，コハク酸，メタンスルホ
ン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸、アスパラギ
ン酸やグルタミン酸の如きアミノ酸などの有機酸との
塩、塩酸，リン酸などの無機酸との塩、ナトリウム塩，
カリウム塩，亜鉛塩，銀塩などの金属塩、アンモニウム
塩、トリメチルアミン，トリエチルアミン，Ｎ−メチル
モルホリンなどの有機塩基との塩がその例として挙げら
れる。Salts of the compounds according to the present invention include trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid, gluconic acid, organic acids such as amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. Salt, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sodium salts,
Examples thereof include metal salts such as potassium salts, zinc salts and silver salts, ammonium salts, salts with organic bases such as trimethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine.
【００１９】本発明にかかわる化合物は、ときとして水
和物や溶媒和物として存在することもある。また、光学
活性体や立体異性体（シス型，トランス型）などとして
存在することもある。The compounds according to the present invention sometimes exist as hydrates and solvates. It may also exist as an optically active substance or a stereoisomer (cis type, trans type).
【００２０】本発明にかかわる化合物は、いずれも優れ
た抗ピロリ菌活性を有するが、式（Ｉ）のうち、Ｘが水
素原子である化合物およびその酸付加塩がより好適であ
り、具体的には以下の化合物が挙げられる。Although the compounds according to the present invention all have excellent anti-H. Pylori activity, compounds of the formula (I) in which X is a hydrogen atom and acid addition salts thereof are more preferable, and specifically, The following compounds can be mentioned.
【００２１】７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物１）7- (1-Amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (Compound 1)
【００２２】７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（化合物２）7- (1-Amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3 -Carboxylic acid (compound 2)
【００２３】８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
（〔Ｓ，Ｓ〕−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノナ−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物３）8-chloro-1-cyclopropyl-7-
([S, S] -2,8-diazabicyclo [4.3.0]
Non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (compound 3)
【００２４】次に、本発明にかかわる化合物のヘリコバ
クター・ピロリ（12株）に対する試験管内抗菌活性（Ｍ
ＩＣ：μｇ／ml）を示す。Next, the in vitro antibacterial activity of the compounds of the present invention against Helicobacter pylori (12 strains) (M
IC: μg / ml).
【００２５】試験方法（寒天平板希釈法）：７％牛胎児
血清含有ブルセラ寒天を用い、37℃微好気性条件下で４
日間培養した試験菌をブルセラ・ブロスで希釈し、菌数
約 106個／mlの菌液を作製した。２倍希釈濃度系列の被
験化合物を含有した寒天平板上にイノキュレーター（Ca
thra製）を使用して、希釈菌液をスポット接種し、15％
二酸化炭素下、37℃で４日間培養したのち、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ml）を測定した。その結果を下
記表１に示す。 Test method (agar plate dilution method) : Using Brucella agar containing 7% fetal bovine serum, at 37 ° C. under microaerobic conditions.
The test bacteria that had been cultured for a day were diluted with Brucella broth to prepare a bacterial solution containing about 10 6 bacteria / ml. On the agar plate containing the test compound in a 2-fold dilution concentration series, the inoculator (Ca
thra) is used to spot inoculate the diluted bacterial solution, and 15%
After culturing in carbon dioxide at 37 ° C. for 4 days, the minimum inhibitory concentration (MIC: μg / ml) was measured. The results are shown in Table 1 below.
【００２６】なお、表１における化合物１〜３は、先に
挙げた化合物またはその酸付加塩である。Compounds 1 to 3 in Table 1 are the compounds mentioned above or their acid addition salts.
【００２７】[0027]
【表１】 [Table 1]
【００２８】＊：試験した50％の菌株の発育が阻止され
る最小薬剤濃度*: Minimum drug concentration at which growth of 50% of the tested strains is inhibited
【００２９】本発明にかかわる化合物は、ヘリコバクタ
ー・ピロリに対して優れた抗菌活性を有するので、抗ピ
ロリ菌剤として、ひいては胃腸障害の予防もしくは治療
剤として有用である。The compound according to the present invention has an excellent antibacterial activity against Helicobacter pylori and is therefore useful as an anti-H. Pylori agent, and thus as a preventive or therapeutic agent for gastrointestinal disorders.
【００３０】本発明にかかわる化合物を抗ピロリ菌剤と
してヒトに使用する場合、その投与量は、年齢，体重，
症状，投与経路などにより異なるが、１日当たり５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与される。投与経路
は、経口，非経口のいずれでもよいが、経口投与が推奨
される。When the compound according to the present invention is used as an anti-H. Pylori agent in humans, its dosage is age, body weight,
Depending on symptoms, administration route, etc., 5 mg per day
5 g is administered once to several times. The route of administration may be oral or parenteral, but oral administration is recommended.
【００３１】本発明にかかわる化合物は原末のままで投
与してもよいが、通常、製剤用担体とともに調製された
形で投与される。その具体例としては、錠剤，液剤，カ
プセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，注射
剤，軟膏剤などが挙げられる。これらの製剤は常法にし
たがって調整される。経口用製剤担体としては、デンプ
ン，マンニット，結晶セルロース，CMC Ca，水，エタノ
ールなどの製剤の分野において常用され、かつ本発明に
かかわる化合物と反応しない物質が用いられる。注射用
担体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液
剤などの注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。The compound of the present invention may be administered as the bulk powder, but it is usually administered in the form prepared with a pharmaceutical carrier. Specific examples thereof include tablets, liquids, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, injections, ointments and the like. These formulations are prepared according to a conventional method. As an oral pharmaceutical carrier, substances commonly used in the field of pharmaceuticals such as starch, mannitol, crystalline cellulose, CMC Ca, water and ethanol, and which do not react with the compound of the present invention are used. Examples of carriers for injection include carriers commonly used in the field of injectables such as water, physiological saline, glucose solutions, and infusions.
【００３２】本発明の抗ピロリ菌剤には、本発明にかか
わる化合物のみならず、他の薬剤を１種ないしそれ以上
を包含させてもよい。かかる他の薬剤は、本発明にかか
わる化合物に悪影響を与えないものならば、いずれもが
採用でき、例えば、ビスマス製剤（クエン酸ビスマス，
サリチル酸ビスマスなど），抗原虫剤（メトロニダゾー
ルなど），Ｈ2 ブロッカー（シメチジン，ラニチジンな
ど），プロトンポンプインヒビター（オメプラゾール，
ランソプラゾールなど），粘膜防御因子増強剤（プラウ
ノトール，ソファルコンなど）や他の抗生物質（アモキ
シシリン，オフロキサシン，エリスロマイシンなど）な
どが挙げられる。The anti-H. Pylori agent of the present invention may include not only the compound of the present invention but also one or more other agents. Any of these other drugs may be used as long as it does not adversely affect the compound according to the present invention. For example, a bismuth preparation (bismuth citrate,
Bismuth salicylate, etc., Antiprotozoal agent (Metronidazole, etc.), H 2 blocker (Cimetidine, Ranitidine, etc.), Proton pump inhibitor (Omeprazole,
Lansoprazole, etc.), mucosal protective factor enhancers (such as plaunotol and sofalucon), and other antibiotics (such as amoxicillin, ofloxacin, and erythromycin).
【００３３】本発明にかかわる化合物のうち、新規な本
発明化合物（Ｉ′）の製造法を以下に説明する。Among the compounds related to the present invention, the production method of the novel compound (I ') of the present invention will be explained below.
【００３４】本発明化合物（Ｉ′）は (a)７位環状アミ
ン置換法、 (b)アミノ保護基脱離法、(c) 加水分解反
応、 (d)エステル化反応および (e)閉環反応などにより
製造できるが、ここでは (a)７位環状アミン置換法につ
いて以下に説明する。The compound (I ') of the present invention comprises (a) 7-position cyclic amine substitution method, (b) amino protecting group elimination method, (c) hydrolysis reaction, (d) esterification reaction and (e) ring closure reaction. Although it can be produced by, for example, the method (a) 7-position cyclic amine substitution method will be described below.
【００３５】本発明化合物（Ｉ′）は下記一般式（II）The compound (I ') of the present invention has the following general formula (II)
【００３６】[0036]
【化１１】 （式中、Ｙ′はハロゲン原子を意味し、ＸおよびＹは前
掲と同じものを意味する。）で表される化合物と一般式
(III)[Chemical 11] (In the formula, Y'means a halogen atom, and X and Y mean the same as those mentioned above.) And a general formula.
(III)
【００３７】[0037]
【化１２】Ｚ−Ｈ (III) （式中、Ｚは前掲と同じものを意味する。）で表される
化合物とを反応させ、生成物を常法により単離すること
によって製造することができる。It can be produced by reacting with a compound represented by Z-H (III) (wherein Z means the same as the above) and isolating the product by a conventional method. it can.
【００３８】本反応は、エタノールの如きアルコール
類，ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジメト
キシエタンの如きエーテル類，ベンゼン，トルエン，キ
シレンの如き芳香族炭化水素類，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジン，
水等の不活性溶媒中、10〜180 ℃において、原料化合物
（II）と (III)とを10分〜24時間混合攪拌することによ
り実施できる。In this reaction, alcohols such as ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine. ，
It can be carried out by mixing and stirring the starting compounds (II) and (III) in an inert solvent such as water at 10 to 180 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
【００３９】本反応は酸受容体の存在下に原料化合物
(III)を原料化合物（II）に対して当量ないしやゝ過剰
量使用して行うのが一般的であるが、原料化合物 (III)
を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよ
い。This reaction is carried out in the presence of an acid acceptor as a starting compound.
It is common practice to use (III) in an equivalent or slightly excess amount relative to the starting compound (II), but the starting compound (III)
May be used in excess to serve also as the acid acceptor.
【００４０】酸受容体としては、水酸化ナトリウムや水
酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等
の重炭酸塩、トリエチルアミン，ジメチルアニリン，
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の如
き有機塩基が挙げられる。As the acid acceptor, hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, triethylamine, dimethylaniline,
Organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU) can be mentioned.
【００４１】本反応で使用される原料化合物 (III)は、
可能ならば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で
用い、反応完了後常法によりその保護基を除去してもよ
い。保護基としては、反応によって形成される本発明化
合物の構造を破壊することなく除去しうるものであれば
如何なるものでもよく、ペプチドあるいはアミノ糖また
は核酸もしくはβ−ラクタム系化合物の化学の分野で保
護基として通常用いられている保護基が使用される。好
ましい保護基としては、例えばアセチル，トリフルオロ
アセチル，エトキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニ
ルの如き易加水分解性基、またはベンジル基がその例と
して挙げられる。The starting compound (III) used in this reaction is
If possible, the amino group which does not participate in the reaction may be used in a protected form, and the protecting group may be removed by a conventional method after completion of the reaction. The protecting group may be any as long as it can be removed without destroying the structure of the compound of the present invention formed by the reaction, and it is protected in the field of chemistry of peptide or amino sugar or nucleic acid or β-lactam compound. A protecting group usually used as a group is used. Examples of preferable protecting groups include easily hydrolyzable groups such as acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, or benzyl group.
【００４２】原料化合物（II）は、例えば特開昭59−21
2474号公報記載の方法あるいはこれに準じた方法で製造
することができる。また、原料化合物 (III)は、例えば
前記に記載した特開昭64−56673 号公報あるいは特開平
２−69474 号公報に記載された方法に準じて製造するこ
とができる。The starting compound (II) is described in, for example, JP-A-59-21.
It can be produced by the method described in Japanese Patent No. 2474 or a method similar thereto. The starting compound (III) can be produced, for example, according to the method described in the above-mentioned JP-A-64-56673 or JP-A-2-69474.
【００４３】上記の方法により得られる本発明化合物
（Ｉ′）がエステルである場合、そのエステル部分を常
法により加水分解することによって、式（Ｉ′）の化合
物に変換することができる。更には、必要に応じて式
（Ｉ′）の化合物を常法によりエステル化し、式
（Ｉ′）の化合物のエステルに導くこともできる。When the compound (I ') of the present invention obtained by the above-mentioned method is an ester, it can be converted to the compound of formula (I') by hydrolyzing the ester portion by a conventional method. Further, if necessary, the compound of formula (I ′) can be esterified by a conventional method to give an ester of the compound of formula (I ′).
【００４４】この様にして製造される本発明化合物
（Ｉ′）は、常法に従い単離，精製される。単離，精製
条件によって、塩の形や遊離の形で得られるが、これら
は目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発明
化合物が製造される。The compound (I ') of the present invention thus produced is isolated and purified by a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, they can be obtained in the form of a salt or a free form, which are mutually converted depending on the purpose to produce the desired compound of the present invention.
【００４５】本発明化合物（Ｉ′）の立体異性体は通常
の方法、例えば、分別結晶，クロマトグラフィー分離な
どにより、互いに分離することができる。なお、特定の
立体配置を有する原料化合物を用い、公知の方法によっ
て対応する立体配置を有する本発明化合物を製造するこ
ともできる。本発明化合物の光学活性体は、公知の方法
を適用することによって分離することができる。The stereoisomers of the compound (I ') of the present invention can be separated from each other by a conventional method such as fractional crystallization and chromatographic separation. In addition, it is also possible to produce the compound of the present invention having a corresponding configuration by a known method using a starting compound having a specific configuration. The optically active form of the compound of the present invention can be separated by applying a known method.
【００４６】[0046]
【実施例】次に参考例および実施例を挙げて、本発明を
具体的に説明する。EXAMPLES The present invention will be described in detail with reference to reference examples and examples.
【００４７】参考例 １： ３−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン： Reference Example 1 : 3-benzyl-1-t-butoxycarbonylamino-3
-Azabicyclo [3.1.0] hexane:
【００４８】水酸化カリウム18.2ｇを水 140mlに溶解
し、氷冷下、臭素 3.5mlおよび３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボキサミド
14.0ｇを加えた。氷冷下１時間、室温で２時間、更に70
〜80℃で１時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、１−ア
ミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサンを得た。これをクロロホルム 150mlに溶解し、
氷冷下、トリエチルアミン11.1mlおよび二炭酸ジ−ｔ−
ブチル14.1ｇを加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸で中和後、有機層を分離して、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール＝50：１）で分離精製して、
目的物 6.4ｇを得た。 融点：92〜93℃．18.2 g of potassium hydroxide was dissolved in 140 ml of water, and 3.5 ml of bromine and 3-benzyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-1-carboxamide were dissolved under ice cooling.
14.0 g was added. 1 hour under ice cooling, 2 hours at room temperature, 70 more
Stirred at ~ 80 ° C for 1 hour. After extraction with chloroform and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1-amino-3-benzyl-3-azabicyclo [3.1.0].
Hexane was obtained. Dissolve this in 150 ml of chloroform,
Under ice cooling, 11.1 ml of triethylamine and di-t-dicarbonate
Butyl 14.1 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, neutralized with acetic acid, the organic layer was separated, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent
Separated and purified with chloroform: methanol = 50: 1,
6.4 g of the desired product was obtained. Melting point: 92-93 ° C.
【００４９】実施例 １： ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩（化合物１の塩酸塩）： Example 1 : 7- (1-Amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy- 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride (compound 1 hydrochloride):
【００５０】(1) 参考例１で得られた３−ベンジル−１
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン 3.0ｇをエタノール40mlに溶解
し、５％パラジウム炭素 300mgを加え、50℃で理論量の
水素を吸収させた。触媒を濾去し、減圧濃縮後、アセト
ニトリル20ml，１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸1.47ｇおよびトリメトキシボラン
1.2mlを加え、24時間還流した。溶媒を減圧留去して得
られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール＝50：１）で分離精製して、
７−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.13ｇを得
た。 融点： 230〜232 ℃.(1) 3-benzyl-1 obtained in Reference Example 1
3.0 g of -t-butoxycarbonylamino-3-azabicyclo [3.1.0] hexane was dissolved in 40 ml of ethanol, 300 mg of 5% palladium carbon was added, and a theoretical amount of hydrogen was absorbed at 50 ° C. After removing the catalyst by filtration and concentrating under reduced pressure, 20 ml of acetonitrile, 1.47 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and trimethoxyborane.
1.2 ml was added and refluxed for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent
Separated and purified with chloroform: methanol = 50: 1,
7- (1-t-butoxycarbonylamino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo 1.13 g of quinoline-3-carboxylic acid was obtained. Melting point: 230-232 ° C.
【００５１】(2) 上記(1) で得られた７−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 1.1ｇに10％塩酸15mlを加
え、70〜80℃で５時間加熱した。減圧濃縮後、エタノー
ルを加えて析出結晶を濾取し、目的物 740mgを得た。 融点： 190〜195 ℃（分解）.(2) 7- (1-t-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo [3.1.
0] hex-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1.1 g) was added with 10% hydrochloric acid (15 ml) to give 70-80 Heated at ° C for 5 hours. After concentration under reduced pressure, ethanol was added and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain the desired product (740 mg). Melting point: 190-195 ° C (decomposition).
【００５２】実施例 Ａ： 〔錠 剤〕 化合物１ 250ｇ デンプン 54ｇ カルボキシメチルセルロース・Ca 40ｇ 結晶セルロース 50ｇ ステアリン酸マグネシウム 6ｇ Example A : [Tablet] Compound 1 250 g Starch 54 g Carboxymethyl cellulose / Ca 40 g Crystalline cellulose 50 g Magnesium stearate 6 g
【００５３】上記成分を常法により混合、造粒した後、
１錠当たり 400mgで打錠し、1000錠を製した。After mixing and granulating the above components by a conventional method,
Each tablet was compressed at 400 mg to produce 1000 tablets.
【００５４】実施例 Ｂ： 〔カプセル剤〕 化合物１ 250ｇ デンプン 50ｇ 乳糖 35ｇ タルク 15ｇ Example B : [Capsule] Compound 1 250 g Starch 50 g Lactose 35 g Talc 15 g
【００５５】上記成分を常法により混合、造粒した後、
1000カプセルに充填した。After mixing and granulating the above components by a conventional method,
Filled into 1000 capsules.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:52 215:22） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI technical display location C07D 209: 52 215: 22)
Claims (6)
酸、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分とする抗
ピロリ菌剤： 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。 【化２】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。）1. An anti-H. Pylori agent containing a pyridonecarboxylic acid represented by the following general formula, an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient: (In the formula, X means a hydrogen atom or a halogen atom, and Y
Means a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, and Z means a cyclic amino group (a) or (b) represented by the following formula. Embedded image Here, R means a hydrogen atom or a lower alkyl group. )
酸、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分とする請
求項１記載の抗ピロリ菌剤。2. The anti-H. Pylori agent according to claim 1, which comprises a pyridonecarboxylic acid in which X is a hydrogen atom, an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を有効成分とする
請求項１記載の抗ピロリ菌剤。3. 7- (1-Amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-
The anti-H. Pylori agent according to claim 1, which comprises 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid as an active ingredient.
酸、そのエステルまたはこれらの塩： 【化３】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。 【化４】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。但し、Ｘが水素原子であるときは、Ｚは(a) で
あり、かつＹはハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルコキシ基である。）4. A pyridonecarboxylic acid represented by the following general formula, an ester thereof or a salt thereof: (In the formula, X means a hydrogen atom or a halogen atom, and Y
Means a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, and Z means a cyclic amino group (a) or (b) represented by the following formula. [Chemical 4] Here, R means a hydrogen atom or a lower alkyl group. However, when X is a hydrogen atom, Z is (a) and Y is a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom. )
ドンカルボン酸、そのエステルまたはこれらの塩。5. The pyridonecarboxylic acid according to claim 4, wherein X is a hydrogen atom, an ester thereof or a salt thereof.
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸である請求項４記
載のピリドンカルボン酸、そのエステルまたはその塩。6. 7- (1-Amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-
The pyridonecarboxylic acid according to claim 4, which is 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, its ester or its salt.
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-
1994
- 1994-08-08 JP JP20800094A patent/JPH0848629A/en active Pending
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