JPH0840904A - 1,4-dihydropyridine compound - Google Patents
1,4-dihydropyridine compoundInfo
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- JPH0840904A JPH0840904A JP19620394A JP19620394A JPH0840904A JP H0840904 A JPH0840904 A JP H0840904A JP 19620394 A JP19620394 A JP 19620394A JP 19620394 A JP19620394 A JP 19620394A JP H0840904 A JPH0840904 A JP H0840904A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は血小板活性化因子(ＰＡ
Ｆ)拮抗作用およびトロンボキサン合成阻害作用を有す
る新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及び該化合物
又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレ
ルギー剤又は抗炎症剤に関する。The present invention relates to platelet activating factor (PA
F) A novel 1,4-dihydropyridine compound having an antagonistic action and a thromboxane synthesis inhibitory action, and an anti-allergic agent or anti-inflammatory agent containing the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】1,4-ジヒドロピリジン誘導体には多くの
薬理活性が報告されているが、その中でも特に、カルシ
ウム拮抗作用に基づく血管拡張作用が広く知られてい
る。さらに、この血管拡張作用に加えて、血小板凝集抑
制作用を併せ持つ化合物の開発が虚血性疾患の治療を目
指して行われている。(特開昭61-197578、特開昭62-187
468、特開平3-20271参照) それ以外の作用としては、特開平1-113367 に血小板活
性化因子(ＰＡＦ)拮抗作用が、特開昭61-167617にトロ
ンボキサンＡ2(ＴｘＡ2)合成阻害作用が報告されている
が、これらはＰＡＦあるいはＴｘＡ2のそれぞれ単独に
対して抑制するものとされている。また、特公昭56-372
25には、冠状血管拡張作用を有する化合物が示されてお
り、その中には本発明化合物が含まれる一般式が記載さ
れているが、同公報中には具体的化合物として１，４−
ジヒドロピリジンの３位に３−(３−ピリジル)プロピル
基等を有する本発明に含まれる化合物は記載されていな
い。また、特開昭61-60683にはトロンボキサン合成阻害
作用を有する本発明に比較的類似している化合物が記載
されている。しかし、該化合物は、後記試験例にて示す
ごとくＴｘＡ2合成阻害作用は有するもののＰＡＦ拮抗
作用は全くない。 ＰＡＦやＴｘＡ2は喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎およ
び蕁麻疹のような種々のアレルギー性、炎症性および過
分泌性疾患や循環系の冠血栓、肺高血圧症さらに胃潰
瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いながら関与して
いる。従って、これらの疾患の治療においては、ＰＡＦ
又はＴｘＡ2の単独を抑制するよりも、ＰＡＦとＴｘＡ2
を同時に抑制する方が、高い治療効果が期待できる。BACKGROUND ART Many pharmacological activities have been reported for 1,4-dihydropyridine derivatives, and among them, vasodilatory action based on calcium antagonistic action is widely known. Furthermore, in addition to this vasodilatory action, the development of a compound that also has an inhibitory action on platelet aggregation is being conducted with the aim of treating ischemic diseases. (JP-A 61-197578, JP-A 62-187
468, see JP-A-3-20271) Other than that, JP-A-1-113367 has a platelet activating factor (PAF) antagonistic effect, and JP-A-61-167617 has an inhibitory effect on thromboxane A 2 (TxA 2 ) synthesis. Actions have been reported, but these are said to suppress PAF or TxA2, respectively. Also, Japanese Examined Sho 56-372
In 25, a compound having a coronary vasodilatory action is shown, and a general formula including the compound of the present invention is described therein, but in the publication, 1,4-
A compound included in the present invention having a 3- (3-pyridyl) propyl group or the like at the 3-position of dihydropyridine is not described. Further, JP-A-61-60683 describes a compound having a thromboxane synthesis inhibitory effect, which is relatively similar to the present invention. However, the compound has a TxA 2 synthesis inhibitory action, but no PAF antagonism, as shown in the test examples below. PAF and TxA 2 are mutually related to various allergic, inflammatory and hypersecretory diseases such as asthma, arthritis, rhinitis, bronchitis and urticaria, coronary thrombosis of circulatory system, pulmonary hypertension, gastric ulcer and psoriasis. They are involved while being related to each other. Therefore, in the treatment of these diseases, PAF
Or, rather than suppressing TxA 2 alone, PAF and TxA 2
Higher therapeutic effect can be expected by suppressing both at the same time.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物を合成
し、これらの化合物につき種々検討を重ねた結果、式
(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物が優れ
たＰＡＦ拮抗作用およびトロンボキサン合成阻害作用を
有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have synthesized 1,4-dihydropyridine compounds having various substituents, and after conducting various studies on these compounds, the formula
The present inventors have completed the present invention by finding that the 1,4-dihydropyridine compound represented by (I) has an excellent PAF antagonistic action and thromboxane synthesis inhibitory action.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(Ｉ)That is, the present invention provides a compound of formula (I)
【０００５】[0005]
【化２】 Embedded image
【０００６】(式中、Ｒ1は水素原子、又はフェニルが置
換してもよい低級アルキル基、又はフェニル基を表わ
し、Ｒ2は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは
中間に酸素原子又はピペラジンが１個介在していてもよ
いＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を
表し、Ｒ3は低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、
ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、置換基を
有していてもよい低級アルコキシ基又はシアノ基が１個
又は２個結合していてもよいピリジル基、チエニル基、
ピロリル基、フリル基、テトラヒドロピラニル基、４−
オキソ−４Ｈ−ベンゾピラニル基、４−オキソ−４Ｈ−
ピラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基又はピリミ
ジル基を表し、Ｒ4はＲ2と同一の基又は−ＣＯ−Ｂ−Ｒ
5を表し、Ｂは酸素原子又は−ＮＨ−を表し、Ｒ5は置換
基を有していてもよい低級アルキル基を表す。)で表さ
れる１，４−ジヒドロピリジン化合物及び該化合物又は
その薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギ
ー剤又は抗炎症剤に関する。(Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted by phenyl, or a phenyl group, R 2 represents —COO-A- (3-pyridyl), and A is an intermediate group. represents a linear alkylene group or alkenylene group having an oxygen atom or a piperazine one interposed C 3 optionally -C 6, R 3 is a lower alkyl group, a phenyl group, a nitro group,
A halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, or a pyridyl group which may have one or two cyano groups bonded, a thienyl group,
Pyrrolyl group, furyl group, tetrahydropyranyl group, 4-
Oxo-4H-benzopyranyl group, 4-oxo-4H-
Represents a pyranyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group or a pyrimidyl group, R 4 is the same group as R 2 or —CO—B—R
5 , B represents an oxygen atom or —NH—, and R 5 represents a lower alkyl group which may have a substituent. And a 1,4-dihydropyridine compound represented by the formula (1) and an antiallergic or antiinflammatory agent containing the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【０００７】以下、本発明の好ましい化合物を、式(Ｉ)
の各置換基で示す。Ｒ1としては、水素原子、メチル
基、エチル基又はベンジル基、特に水素原子又はエチル
基を挙げることができる。Ｒ2としては、Ａがトリメチ
レン基、テトラメチレン基、プロペニレン基、−(Ｃ
Ｈ2)2ＯＣＨ2−、−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)3−又は中間にピ
ペラジンが１個介在しているＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレ
ン基、特にＡがトリメチレン基、テトラメチレン基又は
−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)3−である基を挙げることができ
る。Ｒ3としては、メチル基、ニトロ基、ハロゲン原
子、メトキシカルボニル基又はベンジルオキシ基が１個
結合していてもよいピリジル基、チエニル基、ピロリル
基、フリル基、テトラヒドロピラニル基、４−オキソ−
４Ｈ−ベンゾピラニル基、４−オキソ−４Ｈ−ピラニル
基、イミダゾリル基、又はピリミジル基を挙げることが
できる。このうち、更に好ましい基として、メチル基、
ニトロ基、臭素原子、メトキシカルボニル基又はベンジ
ルオキシ基が１個結合していてもよい２−ピリジル基、
チエニル基、ピロリル基、フリル基、テトラヒドロピラ
ニル基、４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラニル基、４−オ
キソ−４Ｈ−ピラニル基、イミダゾリル基又はピリミジ
ル基、特に、２−ピリジル基又は２−チエニル基を挙げ
ることができる。Ｒ4としては、Ｒ2と同一の基を挙げる
ことができる。また、Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂ
が酸素原子であり、Ｒ5がシアノ基、フェニル基、フェ
ニルチオ基、ピリジル基又はピペラジノ基が置換してい
てもよい低級アルキル基を挙げることができる。また、
Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ
5がピリジル基又はアルコキシカルボニル基が置換して
いてもよい低級アルキル基を挙げることができる。従っ
て、本発明では前記の各置換基の条件を複数以上満たす
化合物が更に好ましい化合物となる。Hereinafter, the preferred compounds of the present invention are represented by the formula (I)
Of each substituent. Examples of R 1 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a benzyl group, and particularly a hydrogen atom or an ethyl group. As R 2 , A is trimethylene group, tetramethylene group, propenylene group,-(C
H 2) 2 OCH 2 -, - (CH 2) 2 O (CH 2) 3 - or middle linear alkylene group C 3 -C 6 piperazine is one mediated particular A is trimethylene, tetramethylene group or - (CH 2) 2 O ( CH 2) 3 - can be exemplified an a base. R 3 is a methyl group, a nitro group, a halogen atom, a methoxycarbonyl group, or a pyridyl group which may have one benzyloxy group bonded thereto, a thienyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, a tetrahydropyranyl group, 4-oxo. −
Examples thereof include a 4H-benzopyranyl group, a 4-oxo-4H-pyranyl group, an imidazolyl group, and a pyrimidyl group. Of these, a more preferred group is a methyl group,
A 2-pyridyl group which may have one nitro group, a bromine atom, a methoxycarbonyl group or a benzyloxy group,
Thienyl group, pyrrolyl group, furyl group, tetrahydropyranyl group, 4-oxo-4H-benzopyranyl group, 4-oxo-4H-pyranyl group, imidazolyl group or pyrimidyl group, especially 2-pyridyl group or 2-thienyl group Can be mentioned. Examples of R 4 include the same groups as R 2 . R 4 represents -CO-B-R 5 , and B
Is an oxygen atom, and R 5 is a lower alkyl group which may be substituted with a cyano group, a phenyl group, a phenylthio group, a pyridyl group or a piperazino group. Also,
R 4 represents —CO—B—R 5 , B is —NH—, R
5 may be a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group or an alkoxycarbonyl group. Therefore, in the present invention, a compound satisfying a plurality of conditions of each substituent described above is a more preferable compound.
【０００８】以下に、好ましい化合物の具体例を示す。 (化合物１) 2,6-ジメチル-4-(2-ピリジル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プ
ロピルエステル (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(3-ピリジル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プ
ロピルエステル (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2-(3-メチルピリジル))-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル (化合物７) 2,6-ジメチル-4-(2-(6-メチルピリジル))-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル (化合物９) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プ
ロピルエステル (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2-(4-ブロモチエニ
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2-(5-ニトロチエニ
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-(3-(5-ニトロチエニ
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-(3-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)
プロピルエステル (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-(2-メトキシカルボニル
チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステルSpecific examples of preferred compounds are shown below. (Compound 1) 2,6-dimethyl-4- (2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 3) 2,6-dimethyl- 4- (3-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 4) 2,6-dimethyl-4- (2- (3-methylpyridyl ))-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 7) 2,6-Dimethyl-4- (2- (6-methylpyridyl))-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 9) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- Dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 11) 2,6-Dimethyl-4- (2- (4-bromothienyl))-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3-
(3-Pyridyl) propyl ester (Compound 12) 2,6-Dimethyl-4- (2- (5-nitrothienyl))-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3-
(3-Pyridyl) propyl ester (Compound 13) 2,6-Dimethyl-4- (3- (5-nitrothienyl))-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3-
(3-Pyridyl) propyl ester (Compound 14) 2,6-Dimethyl-4- (3-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl)
Propyl ester (Compound 15) 2,6-Dimethyl-4- (2-methoxycarbonylthiophen-3-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester
【０００９】(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-(2-フリ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2-ピロリル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)
プロピルエステル (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2
-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(5-ベンジルオキシ-4H-
ピラン-4-オン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(4H-ベンゾピラン-4-オ
ン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(5-メチルイミダゾール
-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-4-イル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フェニルチオエ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル (化合物３５) 2,6-ジメチル-4-(2-ピリジル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)
エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル (化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-ピリジル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(4-ピリジル)プ
ロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステ
ル (化合物４３) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 4-(3-ピリジル)
ブチルエステル (化合物４６) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(3-(3-ピリジ
ル)プロピルオキシ)エチルエステル (化合物４８) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1-エチル
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル(Compound 16) 2,6-Dimethyl-4- (2-furyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3-
(3-Pyridyl) propyl ester (Compound 17) 2,6-Dimethyl-4- (2-pyrrolyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl)
Propyl ester (Compound 18) 2,6-Dimethyl-4- (tetrahydropyran-2
-Yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis
3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 19) 2,6-dimethyl-4- (5-benzyloxy-4H-
Pyran-4-one-2-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 20) 2,6-dimethyl-4- (4H-benzopyran- 4-on-3-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
Bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 22) 2,6-Dimethyl-4- (5-methylimidazole
-4-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 24) 2,6-dimethyl-4- (pyrimidin-4-yl)-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 32) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- Dicarboxylic acid 3- (2-phenylthioethyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester (Compound 35) 2,6-dimethyl-4- (2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylic acid 3- (3-pyridylmethyl)
Ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester (Compound 36) 2,6-Dimethyl-4- (2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (3- (4-Pyridyl) propyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester (Compound 43) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- Dicarboxylic acid bis 4- (3-pyridyl)
Butyl ester (compound 46) 2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 2- (3- (3-pyridyl) propyloxy) ethyl ester (compound 48) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1-ethyl
-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-
Pyridyl) propyl ester
【００１０】本発明によって提供される式(Ｉ)で示され
る１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来か
ら１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されて
いる周知の方法に従って製造することができる。即ち、
式(Ｉ)で表される化合物の内Ｒ1が水素原子である化合
物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示され
るアセト酢酸エステル又はアセト酢酸アミドおよび式(I
V)で示される２−アミノクロトン酸エステル又は２−ア
ミノクロトン酸アミドを有機溶媒の存在下または不存在
下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデヒド類
と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の存在
下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)ことにより製造する
ことができる。また、式(Ｉ)の化合物の内、Ｒ1が水素
原子以外の化合物は、方法Ａ又は方法Ｂで得られたＲ1
が水素原子である化合物を金属塩にした後アルキルハラ
イド(Ｒ1Ｘ)を反応させることにより製造することが出
来る。All of the 1,4-dihydropyridine compounds represented by the formula (I) provided by the present invention can be produced according to the well-known methods conventionally used for producing 1,4-dihydropyridine compounds. . That is,
Among the compounds represented by the formula (I), compounds in which R 1 is a hydrogen atom include aldehydes represented by the formula (II), an acetoacetic ester or acetoacetic amide represented by the formula (III), and a compound represented by the formula (I
V) is reacted with 2-aminocrotonic acid ester or 2-aminocrotonic acid amide in the presence or absence of an organic solvent (method A) or aldehydes of formula (II) and formula (III) It can be produced by reacting acetoacetic ester in an organic solvent in the presence of aqueous ammonia (method B). Further, among the compounds of formula (I), a compound wherein R 1 is other than a hydrogen atom, R 1 obtained by the method A or method B
It can be produced by converting a compound in which is a hydrogen atom into a metal salt and then reacting it with an alkyl halide (R 1 X).
【００１１】[0011]
【化３】 Embedded image
【００１２】(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は式(Ｉ)のそれと同一
意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４
−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭４６ー４０６２５号公報、同５６
ー３７２２５号公報、特開昭６０ー２１４７８６号公報
等に記載されている方法に用いれられている方法)と基
本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピ
リジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記
載された別の反応を適宜応用することによっても製造す
ることが可能である。 これら製造方法に用いられる原
料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必
要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るもの
である。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアル
コール類を反応させることによって製造することが出来
る。また、アセト酢酸アミドはジケテンとアミン類を反
応させることによって製造することが出来る。また、２
ーアミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステル
にアンモニアガスを作用させることによって製造するこ
とが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用さ
れている公知の方法であるエステル類の還元あるいはア
ルコール類の酸化によって容易に製造できる。本方法で
得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽
出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、
精製することができる。(In the formula, R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as those in formula (I).) The reactions used in these production methods are conventionally 1,4
-A known method used for producing a dihydropyridine compound (for example, JP-B-46-40625, JP-A-56-4056).
-37225, Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-214786, etc.). Therefore, the 1,4-dihydropyridine compound of the present invention can be produced by appropriately applying other reactions described in these known documents in addition to the above method. The raw material compounds used in these production methods are all known compounds, and can be easily obtained or produced by those skilled in the art as needed. For example, acetoacetic acid ester can be produced by reacting diketene with alcohols. In addition, acetoacetic acid amide can be produced by reacting diketene with amines. Also, 2
-Aminocrotonic acid ester can be produced by reacting the acetoacetic acid ester with ammonia gas. Aldehydes can be easily produced by known methods widely used for their synthesis, which are reduction of esters or oxidation of alcohols. The compound of formula (I) obtained by this method is isolated by a known treatment means (for example, extraction, chromatography, recrystallization, etc.),
It can be purified.
【００１３】本発明に係る化合物又はその薬理学上許容
し得る塩は、血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗作用および
トロンボキサンＡ2(ＴｘＡ2)合成阻害作用を有すること
から、炎症およびアレルギーの治療薬として有用であ
る。Since the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a platelet activating factor (PAF) antagonistic action and a thromboxane A 2 (TxA 2 ) synthesis inhibitory action, it is useful for treating inflammation and allergies. It is useful as a medicine.
【００１４】本発明に係る化合物を抗炎症薬および抗ア
レルギー薬として使用する場合には、経口又は非経口な
どの適当な投与方法により投与することができる。経口
投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル
剤、丸剤、散剤などが、また、非経口投与用の形態とし
ては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げ
られる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、
本発明の化合物又はその塩を用い常法に従い調製するこ
とができる。When the compound according to the present invention is used as an anti-inflammatory drug and an anti-allergic drug, it can be administered by an appropriate administration method such as oral or parenteral administration. Examples of forms for oral administration include tablets, granules, capsules, pills and powders, and examples for parenteral administration include injections, inhalants, suppositories, solutions and the like. . In formulating these pharmaceutical compositions,
It can be prepared according to a conventional method using the compound of the present invention or a salt thereof.
【００１５】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。For example, in the case of oral preparations, excipients such as lactose, glucose, corn starch and sucrose, disintegrants such as calcium carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, calcium stearate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, hardened Lubricants such as oil, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin,
A binder such as gum arabic, a humectant such as glycerin and ethylene glycol, and a surfactant if necessary.
It can be prepared into a desired dosage form using a corrigent or the like. In the case of parenteral agents, water, ethanol,
Diluents such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, tragalant gum, etc. are used, if necessary, dissolution aids, buffers, preservatives, fragrances,
Colorants and the like can be used.
【００１６】本発明の化合物を抗アレルギー剤として処
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合、１日１〜３００mg、好ま
しくは１〜１００mg、非経口投与の場合、１日０．１〜
１００mg、好ましくは０．５〜３０mgの範囲で投与さ
れ、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療
効果が期待できる。When the compound of the present invention is formulated as an antiallergic agent, the dosage unit is 1 to 300 mg, preferably 1 to 100 mg, per day for parenteral administration per adult for oral administration. In the case of 0.1 a day
The desired therapeutic effect can be expected by administering 100 mg, preferably 0.5 to 30 mg, in divided doses 1 to 3 times a day.
【００１７】[0017]
【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 (合成例)1H NMRの値は、CDCl3により測定した主たるシ
グナルを示す。 実施例１ 2,6-ジメチル-4-(2-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステ
ル(化合物１)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2gとア
ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2,2
g、2-ピリジンカルボキシアルデヒド1.1g をイソプロパ
ノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢
酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的
化合物1.9g(37.0%)を得た。 NMR 2.29(6H,s)、2.58(4H,t)、5.23(1H,s)、7.1-8.6(12
H,m)EXAMPLES Next, synthesis examples of the compounds according to the present invention, formulation examples,
A test example will be shown as an example. (Synthesis example) The value of 1 H NMR shows the main signal measured by CDCl 3 . Example 1 2,6-Dimethyl-4- (2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-
Synthesis of 3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 1) 2.2 g of acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester and aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2, 2
g, 2-pyridinecarboxaldehyde (1.1 g) is heated under reflux in 20 ml of isopropanol for 7 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with ethyl acetate, then made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.9 g (37.0%) of the target compound. NMR 2.29 (6H, s), 2.58 (4H, t), 5.23 (1H, s), 7.1-8.6 (12
H, m)
【００１８】実施例２ 2,6-ジメチル-4-(4-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステ
ル(化合物２)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル3.3g と4-
ピリジンカルボキシアルデヒド1.6gを濃アンモニア水2m
lの存在下イソプロパノール20ml中で7時間加熱還流す
る。反応終了後、反応液を減圧乾固し、残さを1N塩酸に
溶かし, 酢酸エチルで洗浄した後水酸化ナトリウムで
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶
液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒
を減圧乾固して、得られた残渣を酢酸エチルより再結晶
し、目的化合物5.1g(66.7%)を得た。 NMR 2.36(6H,s)、2.58(4H,t)、5.05(1H,s)、7.1-8.5(12
H,m)Example 2 2,6-Dimethyl-4- (4-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-
Synthesis of 3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester (Compound 2) Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 3.3 g and 4-
1.6 g of pyridinecarboxaldehyde was added to 2 m of concentrated aqueous ammonia.
Heat to reflux for 7 hours in 20 ml of isopropanol in the presence of 1. After completion of the reaction, the reaction solution is dried under reduced pressure, the residue is dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with ethyl acetate, made alkaline with sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The extracted solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 5.1 g (66.7%) of a target compound. NMR 2.36 (6H, s), 2.58 (4H, t), 5.05 (1H, s), 7.1-8.5 (12
H, m)
【００１９】以下に、実施例１又は実施例２に準じて合
成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの
分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた
粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、または必要に応じ
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り行った。The compounds of each Example synthesized according to Example 1 or Example 2 are listed below together with the starting materials used, the yields and the NMR analysis values. The compound was purified by recrystallizing the obtained crude substance with an appropriate solvent or subjecting it to silica gel column chromatography if necessary.
【００２０】実施例３ (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(3-ピリジル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プ
ロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：63.6% NMR：2.35(6H,s)、2.57(4H,t)、5.02(1H,s)、7.1-8.6(1
2H,m) 実施例４ (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2-(3-メチル)ピリジル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：49.8% NMR：2.29(6H,s)、2.54(4H,t)、2.69(3H,s)、5.38(1H,
s)、7.0-8.5(11H,m)Example 3 (Compound 3) 2,6-Dimethyl-4- (3-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3 -(3-Pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 3-pyridinecarboxaldehyde Yield: 63.6% NMR: 2.35 (6H, s), 2.57 (4H, t), 5.02 (1H, s), 7.1-8.6 (1
2H, m) Example 4 (Compound 4) 2,6-Dimethyl-4- (2- (3-methyl) pyridyl)-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 3-methyl- 2-Pyridinecarboxaldehyde Yield: 49.8% NMR: 2.29 (6H, s), 2.54 (4H, t), 2.69 (3H, s), 5.38 (1H,
s), 7.0-8.5 (11H, m)
【００２１】実施例５ (化合物５) 2,6-ジメチル-4-(2-(4-メチルピリジル))-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率： 42.7% NMR：2.25(3H,s)、2.27(6H,s)、2.60(4H,t)、5.18(1H,
s)、6.9-8.5(11H,m) 実施例６ (化合物６) 2,6-ジメチル-4-(2-(5-メチルピリジル))-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 5-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：51.1% NMR：2.30(6H,s)、2.44(3H,s)、2.58(4H,m)、5.28(1H,
s)、6.8-8.5(11H,m)Example 5 (Compound 5) 2,6-dimethyl-4- (2- (4-methylpyridyl))-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 4-methyl- 2-Pyridinecarboxaldehyde Yield: 42.7% NMR: 2.25 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.60 (4H, t), 5.18 (1H,
s), 6.9-8.5 (11H, m) Example 6 (Compound 6) 2,6-dimethyl-4- (2- (5-methylpyridyl))-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 5-methyl- 2-Pyridinecarboxaldehyde Yield: 51.1% NMR: 2.30 (6H, s), 2.44 (3H, s), 2.58 (4H, m), 5.28 (1H,
s), 6.8-8.5 (11H, m)
【００２２】実施例７ (化合物７) 2,6-ジメチル-4-(2-(6-メチルピリジル))-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 6-メチル-2-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：60.1% NMR：2.26(6H,s)、2.27(3H,s)、2.59(4H,t)、5.19(1H,
s)、7.1-8.5(11H,m) 実施例８ (化合物８) 2,6-ジメチル-4-(キノリン-2-イル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-キノリンカルボキシアルデヒド 収率：50.7% NMR：2.37(6H,s)、2.53(4H,t)、5.49(1H,s)、7.0-8.5(1
4H,m)Example 7 (Compound 7) 2,6-Dimethyl-4- (2- (6-methylpyridyl))-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 6-methyl- 2-Pyridinecarboxaldehyde Yield: 60.1% NMR: 2.26 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.59 (4H, t), 5.19 (1H,
s), 7.1-8.5 (11H, m) Example 8 (Compound 8) 2,6-dimethyl-4- (quinolin-2-yl) -1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-quinolinecarboxaldehyde Yield: 50.7% NMR: 2.37 (6H, s), 2.53 (4H, t), 5.49 (1H, s), 7.0-8.5 (1
4H, m)
【００２３】実施例９ (化合物９) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プ
ロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：25.1% NMR：2.37(6H,s)、2.61(4H,t)、5.41(1H,s)、6.8-8.5(1
1H,m) 実施例１０ (化合物１０) 2,6-ジメチル-4-(5-メトキシカルボニル
チオフェン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 5-メトキシカルボニル-2-チオフェンカルボキシアルデ
ヒド 収率：22.6% NMR：2.37(6H,s)、2.62(4H,t)、3.81(3H,s)、5.39(1H,
s)、6.8-8.5(11H,m)Example 9 (Compound 9) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3 -(3-Pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 25.1% NMR: 2.37 (6H, s), 2.61 (4H, t), 5.41 (1H, s), 6.8-8.5 (1
1H, m) Example 10 (Compound 10) 2,6-Dimethyl-4- (5-methoxycarbonylthiophen-2-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) ) Propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 22.6% NMR: 2.37 (6H, s) , 2.62 (4H, t), 3.81 (3H, s), 5.39 (1H,
s), 6.8-8.5 (11H, m)
【００２４】実施例１１ (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2-(4-ブロモチエニ
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：44.0% NMR：2.37(6H,s)、2.62(4H,t)、5.34(1H,s)、6.7-8.5(1
0H,m) 実施例１２ (化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2-(5-ニトロチエニ
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：42.7% NMR：2.36(6H,s)、2.64(4H,t)、5.10(1H,s)、7.2-8.5(1
0H,m)Example 11 (Compound 11) 2,6-Dimethyl-4- (2- (4-bromothienyl))-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3-
(3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 4-bromo-2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 44.0% NMR: 2.37 (6H , s), 2.62 (4H, t), 5.34 (1H, s), 6.7-8.5 (1
0H, m) Example 12 (Compound 12) 2,6-Dimethyl-4- (2- (5-nitrothienyl))-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3-
(3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 5-nitro-2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 42.7% NMR: 2.36 (6H , s), 2.64 (4H, t), 5.10 (1H, s), 7.2-8.5 (1
0H, m)
【００２５】実施例１３ (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-(3-(5-ニトロチエニ
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 5-ニトロ-3-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：56.9% NMR：2.38(6H,s)、2.65(4H,t)、5.36(1H,s)、6.8-8.5(1
0H,m) 実施例１４ (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-(3-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)
プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：64.8% NMR：2.35(6H,s)、2.59(4H,t)、5.21(1H,s)、6.9-8.5(1
1H,m)Example 13 (Compound 13) 2,6-Dimethyl-4- (3- (5-nitrothienyl))-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3-
(3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 5-nitro-3-thiophenecarboxaldehyde Yield: 56.9% NMR: 2.38 (6H , s), 2.65 (4H, t), 5.36 (1H, s), 6.8-8.5 (1
0H, m) Example 14 (Compound 14) 2,6-Dimethyl-4- (3-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl)
Propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 3-thiophenecarboxaldehyde Yield: 64.8% NMR: 2.35 (6H, s), 2.59 (4H, t ), 5.21 (1H, s), 6.9-8.5 (1
1H, m)
【００２６】実施例１５ (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-(2-メトキシカルボニル
チオフェン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-ホルミル-チオフェン-2-カルボン酸メチル 収率：57.3% NMR：2.31(6H,s)、2.52(4H,m)、3.69(3H,s)、6.11(1H,
s)、7.1-8.5(10H,m) 実施例１６ (化合物１６) 2,6-ジメチル-4-(2-フリル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プ
ロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-フランカルボキシアルデヒド 収率：7.7% NMR：2.35(6H,s)、2.65(4H,t)、5.27(1H,s)、6.10(1H,
d)、6.23(2H,q)Example 15 (Compound 15) 2,6-Dimethyl-4- (2-methoxycarbonylthiophen-3-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) Propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 3-Formyl-thiophene-2-carboxylate methyl yield: 57.3% NMR: 2.31 (6H, s) , 2.52 (4H, m), 3.69 (3H, s), 6.11 (1H,
s), 7.1-8.5 (10H, m) Example 16 (Compound 16) 2,6-Dimethyl-4- (2-furyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3- Pyridyl) propyl ester raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-furancarboxaldehyde Yield: 7.7% NMR: 2.35 (6H, s), 2.65 (4H , t), 5.27 (1H, s), 6.10 (1H,
d), 6.23 (2H, q)
【００２７】実施例１７ (化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2-ピロリル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)
プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ピロール-2-カルボキシアルデヒド 収率：24.5% NMR：2.33(6H,s)、2.57(4H,t)、5.10(1H,s)、6.04(2H,
q)、7.1-8.5(8H,m) 実施例１８ (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2
-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル テトラヒドロピラン-2-カルボキシアルデヒド 収率：19.6% NMR：2.34(6H,s)、2.65(4H,t)、5.02(1H,d)、7.1-8.5(8
H,m)Example 17 (Compound 17) 2,6-Dimethyl-4- (2-pyrrolyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl)
Propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Pyrrole-2-carboxaldehyde Yield: 24.5% NMR: 2.33 (6H, s), 2.57 (4H, t), 5.10 (1H, s), 6.04 (2H,
q), 7.1-8.5 (8H, m) Example 18 (Compound 18) 2,6-dimethyl-4- (tetrahydropyran-2
-Yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis
3- (3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester tetrahydropyran-2-carboxaldehyde Yield: 19.6% NMR: 2.34 (6H , s), 2.65 (4H, t), 5.02 (1H, d), 7.1-8.5 (8
H, m)
【００２８】実施例１９ (化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(5-ベンジルオキシ-4H-
ピラン-4-オン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 5-ベンジルオキシ-4H-ピラン-4-オン-2-カルボキシアル
デヒド 収率：20.2% NMR：2.34(6H,s)、2.65(4H,t)、5.00(1H,s)、5.02(1H,
s)、6.24(2H,q)、7.08(1H,s)、7.1-8.5(13H,m) 実施例２０ (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(4H-ベンゾピラン-4-オ
ン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-オキソ-4H-ベンゾピラン-2-カルボキシアルデヒド 収率：19.1% NMR：2.38(6H,s)、2.58(4H,t)、4.61(1H,s)、7.0-8.6(1
3H,m)Example 19 (Compound 19) 2,6-Dimethyl-4- (5-benzyloxy-4H-)
Pyran-4-one-2-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-Pyridyl) propyl ester 5-benzyloxy-4H-pyran-4-one-2-carboxaldehyde Yield: 20.2% NMR: 2.34 (6H, s), 2.65 (4H, t), 5.00 (1H, s ), 5.02 (1H,
s), 6.24 (2H, q), 7.08 (1H, s), 7.1-8.5 (13H, m) Example 20 (Compound 20) 2,6-Dimethyl-4- (4H-benzopyran-4-one-3) -Yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
Bis 3- (3-pyridyl) propyl ester raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 4-oxo-4H-benzopyran-2-carboxaldehyde Yield: 19.1 % NMR: 2.38 (6H, s), 2.58 (4H, t), 4.61 (1H, s), 7.0-8.6 (1
3H, m)
【００２９】実施例２１ (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(イミダゾール-4-イル)
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-イミダゾールカルボキシアルデヒド 収率：68.3% NMR： 2.28(6H,s)、2.60(4H,t)、5.11(1H,s)、6.70(1H,
s)、7.1-8.5(9H,m) 実施例２２ (化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(5-メチルイミダゾール
-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 5-メチル-4-イミダゾールカルボキシアルデヒド 収率：40.7% NMR： 2.29(9H,s)、2.62(4H,t)、5.05(1H,s)、7.1-8.5
(9H,m)Example 21 (Compound 21) 2,6-Dimethyl-4- (imidazol-4-yl)
-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-
Pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 4-imidazole carboxaldehyde Yield: 68.3% NMR: 2.28 (6H, s), 2.60 (4H , t), 5.11 (1H, s), 6.70 (1H,
s), 7.1-8.5 (9H, m) Example 22 (Compound 22) 2,6-Dimethyl-4- (5-methylimidazole)
-4-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) ester Propyl ester 5-methyl-4-imidazole carboxaldehyde Yield: 40.7% NMR: 2.29 (9H, s), 2.62 (4H, t), 5.05 (1H, s), 7.1-8.5
(9H, m)
【００３０】実施例２３ (化合物２３) 2,6-ジメチル-4-(ピラゾール-4-イル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ピラゾール-4-カルボキシアルデヒド 収率：63.8% NMR： 2.34(6H,s)、2.59(4H,t)、5.21(1H,s)、5.96(2H,
d)、8.38(1H,d)、7.1-8.5(9H,m) 実施例２４ (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(ピリミジン-4-イル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピ
リジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-ピリミジンカルボキシアルデヒド 収率：43.7% NMR： 2.36(6H,s)、2.63(4H,t)、5.18(1H,s)、7.1-9.2
(11H,m)Example 23 (Compound 23) 2,6-Dimethyl-4- (pyrazol-4-yl)-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Pyrazole-4- Carboxaldehyde yield: 63.8% NMR: 2.34 (6H, s), 2.59 (4H, t), 5.21 (1H, s), 5.96 (2H, s)
d), 8.38 (1H, d), 7.1-8.5 (9H, m) Example 24 (Compound 24) 2,6-dimethyl-4- (pyrimidin-4-yl)-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl) propyl ester Raw material Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 4-pyrimidinecarboxy Aldehyde Yield: 43.7% NMR: 2.36 (6H, s), 2.63 (4H, t), 5.18 (1H, s), 7.1-9.2
(11H, m)
【００３１】実施例２５ (化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(2-フェニルイミダゾー
ル-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-フェニルイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド 収率：53.7% NMR： 2.32(6H,s)、2.57(4H,t)、5.10(1H,s)、6.51(1H,
s),7.1-9.2(13H,m) 実施例２６ (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-(2-n-ブチルイミダゾー
ル-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-n-ブチルイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド 収率：51.7% NMR： 2.30(6H,s)、2.62(4H,t)、5.05(1H,s)、6.51(1H,
s),7.1-8.5(8H,m)Example 25 (Compound 25) 2,6-Dimethyl-4- (2-phenylimidazol-4-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
Bis 3- (3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-phenylimidazole-4-carboxaldehyde Yield: 53.7% NMR: 2.32 (6H, s), 2.57 (4H, t), 5.10 (1H, s), 6.51 (1H, s)
s), 7.1-9.2 (13H, m) Example 26 (Compound 26) 2,6-dimethyl-4- (2-n-butylimidazol-4-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
Bis 3- (3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-n-butylimidazole-4-carboxaldehyde Yield: 51.7% NMR: 2.30 (6H, s), 2.62 (4H, t), 5.05 (1H, s), 6.51 (1H, s)
s), 7.1-8.5 (8H, m)
【００３２】実施例２７ (化合物２７) 2,6-ジメチル-4-(4,6-ジクロロ-2H-ベン
ゾピラン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4,6-ジクロロ-2H-ベンゾピラン-3-カルボキシアルデヒ
ド 収率：18.2% NMR： 2.32(6H,s)、2.66(4H,t)、5.11(1H,s)、5.92(1H,
s),7.1-8.4(11H,m) 実施例２８ (化合物２８) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：38.3% NMR： 2.33(3H,s)、2.37(3H,s)、2.66(2H,t)、3.73(3H,
s)、5.18(1H,s)、5.84(2H,q)、6.11(1H,d)、7.1-8.5(4
H,m)Example 27 (Compound 27) 2,6-Dimethyl-4- (4,6-dichloro-2H-benzopyran-3-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- ( 3-pyridyl) propyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 4,6-dichloro-2H-benzopyran-3-carboxaldehyde Yield: 18.2% NMR : 2.32 (6H, s), 2.66 (4H, t), 5.11 (1H, s), 5.92 (1H, s)
s), 7.1-8.4 (11H, m) Example 28 (Compound 28) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester, 5 -
(3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid methyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 38.3% NMR: 2.33 (3H, s), 2.37 (3H , s), 2.66 (2H, t), 3.73 (3H,
s), 5.18 (1H, s), 5.84 (2H, q), 6.11 (1H, d), 7.1-8.5 (4
H, m)
【００３３】実施例２９ (化合物２９) 2,6-ジメチル-4-(2-フラニイル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、
5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル 2-フランカルボキシアルデヒド 収率：45.4% NMR： 2.33(3H,s)、2.35(3H,s)、2.65(2H,t)、3.72(3H,
s)、5.22(1H,s)、5.95(2H,q)、6.20(1H,d),7.1-8.5(4H,
m) 実施例３０ (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-n-ブチルエステル、
5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 n-ブチルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：43.4% NMR： 0.89(3H,t)、2.33(3H,s)、2.37(3H,s)、2.60(2H,
t)、5.40(1H,s)、6.8-8.5(7H,m)Example 29 (Compound 29) 2,6-Dimethyl-4- (2-furaniyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester,
5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid methyl ester 2-furancarboxaldehyde Yield: 45.4% NMR: 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.65 (2H, t), 3.72 (3H,
s), 5.22 (1H, s), 5.95 (2H, q), 6.20 (1H, d), 7.1-8.5 (4H,
m) Example 30 (Compound 30) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-n-butyl ester,
5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid n-butyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 43.4% NMR: 0.89 (3H, t) , 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (2H, s)
t), 5.40 (1H, s), 6.8-8.5 (7H, m)
【００３４】実施例３１ (化合物３１) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-クロロフェニ
ル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 3-(2-クロロフェニル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：51.1% NMR：2.31(3H,s)、2.35(3H,s)、2.58(2H,t)、2.60(2H,
t)、5.39(1H,s)、6.1-8.5(11H,m) 実施例３２ (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フェニルチオエ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-フェニルチオエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：48.6% NMR：2.30(3H,s)、2.32(3H,s)、2.57(2H,t)、5.21(1H,
s)、6.6-8.5(12H,m)Example 31 (Compound 31) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (3- (2-chlorophenyl) propyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (2-chlorophenyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 51.1% NMR: 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.60 (2H, s)
t), 5.39 (1H, s), 6.1-8.5 (11H, m) Example 32 (Compound 32) 2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic Acid 3- (2-phenylthioethyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester Raw material acetoacetic acid 2-phenylthioethyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-thiophenecarboxy Aldehyde Yield: 48.6% NMR: 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.57 (2H, t), 5.21 (1H, s)
s), 6.6-8.5 (12H, m)
【００３５】実施例３３ (化合物３３) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エ
ステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：48.9% NMR：2.25(6H,s)、2.5-2.6(4H,m)、5.22(1H,s)、7.0-8.
5(8H,m) 実施例３４ (化合物３４) 2,6-ジメチル-4-(4-ピリジル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、 5
-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸メチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：48.5% NMR： 2.34(3H,s)、2.37(3H,s)、2.56(2H,t)、3.67(3H,
s)、5.03(1H,s)、7.1-8.6(8H,m)Example 33 (Compound 33) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-cyanoethyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 2-cyanoethyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 48.9% NMR: 2.25 (6H, s), 2.5-2.6 ( 4H, m), 5.22 (1H, s), 7.0-8.
5 (8H, m) Example 34 (Compound 34) 2,6-Dimethyl-4- (4-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester, 5
-(3- (3-Pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid methyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 4-pyridinecarboxaldehyde Yield: 48.5% NMR: 2.34 (3H, s), 2.37 ( 3H, s), 2.56 (2H, t), 3.67 (3H,
s), 5.03 (1H, s), 7.1-8.6 (8H, m)
【００３６】実施例３５ (化合物３５)2,6-ジメチル-4-(2-ピリジル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エ
ステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル 2-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：25.1% NMR： 2.27(6H,s)、2.55(2H,t)、5.10(2H,q)、5.20(1H,
s)、7.0-8.6(12H,m) 実施例３６ (化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-ピリジル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(4-ピリジル)プ
ロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステ
ル 原料 アセト酢酸 3-(4-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：17.5% NMR： 2.31(6H,s)、2.58(4H,m)、5.23(1H,s)、7.0-8.6
(12H,m)Example 35 (Compound 35) 2,6-Dimethyl-4- (2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (3-pyridylmethyl) ester, 5- (3 -(3-Pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3-pyridylmethyl ester 2-pyridinecarboxaldehyde Yield: 25.1% NMR: 2.27 (6H, s), 2.55 ( 2H, t), 5.10 (2H, q), 5.20 (1H,
s), 7.0-8.6 (12H, m) Example 36 (Compound 36) 2,6-Dimethyl-4- (2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (3- ( 4-pyridyl) propyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (4-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-pyridinecarboxaldehyde Yield: 17.5% NMR: 2.31 (6H, s), 2.58 (4H, m), 5.23 (1H, s), 7.0-8.6
(12H, m)
【００３７】実施例３７ (化合物３７) 2,6-ジメチル-4-(2-ピリジル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-ピリジル)プ
ロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステ
ル 原料 アセト酢酸 3-(2-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ピリジンカルボキシアルデヒド 収率：37.4% NMR： 2.35(6H,s)、2.61(4H,t)、5.46(1H,s)、6.9-8.6
(12H,m) 実施例３８ (化合物３８) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジノ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジ
ル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ)エチ
ルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：26.1% NMR：2.30(6H,s)、2.44(8H,broad s)、2.59(2H,t)、3.4
7(4H.s)、5.41(1H,s)、6.9-8.6(12H,m)Example 37 (Compound 37) 2,6-Dimethyl-4- (2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (3- (2-pyridyl) propyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (2-pyridyl) propyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-pyridinecarboxaldehyde Yield: 37.4% NMR: 2.35 (6H, s), 2.61 (4H, t), 5.46 (1H, s), 6.9-8.6
(12H, m) Example 38 (Compound 38) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2- (4- (3-pyridyl) Methyl) piperazino) ethyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 2- (4- (3-pyridylmethyl) piperazino) ethyl ester aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl Ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 26.1% NMR: 2.30 (6H, s), 2.44 (8H, broad s), 2.59 (2H, t), 3.4
7 (4H.s), 5.41 (1H, s), 6.9-8.6 (12H, m)
【００３８】実施例３９ (化合物３９) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(3-ピリジル)プ
ロピル)アミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：16.0% NMR： 2.34(3H,s),2,35(3H,s),2.58(2H,t),5.36(1H,s),
6.5-8.4(2H,m) 実施例４０ (化合物４０) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-t-ブトキシカルボニ
ルメチルアミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 t-ブトキシカルボニルメチルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：10.2% NMR：1.44(9H,s)、2.30(3H,s)、2.35(3H,s)、2.52(4H,
t)、5.41(1H,s)、7.0-8.6(7H,m)Example 39 (Compound 39) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (3- (3-pyridyl) propyl) amide, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propylamide aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 16.0% NMR: 2.34 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2.58 (2H, t), 5.36 (1H, s),
6.5-8.4 (2H, m) Example 40 (Compound 40) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-t-butoxycarbonylmethylamide, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester raw material acetoacetic acid t-butoxycarbonylmethylamide aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 10.2% NMR: 1.44 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.52 (4H,
t), 5.41 (1H, s), 7.0-8.6 (7H, m)
【００３９】実施例４１ (化合物４１) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(t-ブトキシカル
ボニルメチルアミノ)エチルエステル、5-(3-(3-ピリジ
ル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(t-ブトキシカルボニルメチルアミノエチ
ル)エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：31.2% NMR：1.41(9H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.56(4H,
t)、5.43(1H,s)、6.9-8.6(7H,m) 実施例４２ (化合物４２) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エ
ステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率：15.7% NMR：2.33(3H,s)、2.36(3H,s)、2.70(4H,t)、5.36(1H,
s)、6.8-8.4(7H,m)Example 41 (Compound 41) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2- (t-butoxycarbonylmethylamino) ethyl Ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester Raw material acetoacetic acid 2- (t-butoxycarbonylmethylaminoethyl) ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 31.2% NMR: 1.41 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.56 (4H, s)
t), 5.43 (1H, s), 6.9-8.6 (7H, m) Example 42 (Compound 42) 2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic Acid 3- (2-cyanoethyl) ester, 5- (3- (3-pyridyl) propyl) ester Raw material Acetoacetic acid 2-cyanoethyl ester Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2-Thiophenecarboxaldehyde Yield: 15.7% NMR: 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (4H, t), 5.36 (1H, s)
s), 6.8-8.4 (7H, m)
【００４０】実施例４３ (化合物４３) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 4-(3-ピリジル)
ブチルエステル 原料 アセト酢酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド 収率： 28.8% NMR：2.34(6H,s)、2.58(4H,t)、5.33(1H,s)、7.0-8.6(1
1H,m) 実施例４４ (化合物４４) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)
アリルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)アリルエステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド アンモニア水 収率：28.9% NMR： 2.39(6H,s)、4.80(4H,qq)、5.47(1H,s)、6.3-8.6
(13H,m)Example 43 (Compound 43) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 4- (3-pyridyl)
Butyl ester raw material acetoacetic acid 4- (3-pyridyl) butyl ester aminocrotonic acid 4- (3-pyridyl) butyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde Yield: 28.8% NMR: 2.34 (6H, s), 2.58 (4H, t ), 5.33 (1H, s), 7.0-8.6 (1
1H, m) Example 44 (Compound 44) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-pyridyl)
Allyl ester raw material acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) allyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde ammonia water Yield: 28.9% NMR: 2.39 (6H, s), 4.80 (4H, qq), 5.47 (1H, s), 6.3 -8.6
(13H, m)
【００４１】実施例４５ (化合物４５)2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(3-ピリジルメチ
ルオキシ)エチルエステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジルメチルオキシ)エチルエステ
ル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド アンモニア水 収率：47.8% NMR： 2.35(6H,s)、2.54(2H,t)、4.45(4H,s)、5.40(1H,
s)、6.7-8.6(11H,m) 実施例４６ (化合物４６)2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(3-(3-ピリジル)
プロピルオキシ)エチルエステル 原料 アセト酢酸 2-(3-(3-ピリジル)プロピルオキシ)エチル
エステル 2-チオフェンカルボキシアルデヒド アンモニア水 収率：32.9% NMR： 2.34(6H,s)、2.67(4H,t)、3.65(4H,t)、5.40(1H,
s)、6.7-8.6(11H,m)Example 45 (Compound 45) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 2- (3-pyridylmethyloxy) ethyl ester Raw material aceto Acetic acid 2- (3-pyridylmethyloxy) ethyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde ammonia water Yield: 47.8% NMR: 2.35 (6H, s), 2.54 (2H, t), 4.45 (4H, s), 5.40 (1H ,
s), 6.7-8.6 (11H, m) Example 46 (Compound 46) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 2- (3- (3-pyridyl)
Propyloxy) ethyl ester raw material acetoacetic acid 2- (3- (3-pyridyl) propyloxy) ethyl ester 2-thiophenecarboxaldehyde ammonia water Yield: 32.9% NMR: 2.34 (6H, s), 2.67 (4H, t) , 3.65 (4H, t), 5.40 (1H,
s), 6.7-8.6 (11H, m)
【００４２】実施例４７ (化合物４７)2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1-フェニル
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル 合成法 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2gとフ
ェニルアミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエス
テル 2.9g、2-ピリジンカルボキシアルデヒド1.1gを酢
酸中で２日間室温下で攪拌した後、実施例１に準じた処
理をし、更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、
目的物 1.9g(32.4%)を得た。 NMR： 2.10(6H,s)、2.64(4H,t)、5.51(1H,s)、6.8-8.5
(16H,m) 実施例４８ (化合物４８) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1-エチル
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル 合成法 化合物９をジメチルホルムアルデヒド中、水素化ナトリ
ウムでメタル化後、ヨウ化エチルを作用させる。反応液
を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相よ
り得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的物を得た。 収率：65.3% NMR： 1.13(3H,t)、2.52(6H,s)、2.64(4H,t)、3.74(2H,
t)、5.45(1H,s)、6.8-8.5(11H,m)Example 47 (Compound 47) 2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -1-phenyl
-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-
Pyridyl) propyl ester synthetic method Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2.2 g, phenylaminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) propyl ester 2.9 g, and 2-pyridinecarboxaldehyde 1.1 g in acetic acid for 2 days at room temperature. After stirring under the following conditions, the same treatment as in Example 1 was carried out, followed by purification by column chromatography,
1.9 g (32.4%) of the desired product was obtained. NMR: 2.10 (6H, s), 2.64 (4H, t), 5.51 (1H, s), 6.8-8.5
(16H, m) Example 48 (Compound 48) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1-ethyl
-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-
Pyridyl) propyl ester Synthetic Method Compound 9 is metalated with sodium hydride in dimethylformaldehyde and then treated with ethyl iodide. The reaction solution is poured into ice and extracted with ethyl acetate. The residue obtained from the ethyl acetate phase was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product. Yield: 65.3% NMR: 1.13 (3H, t), 2.52 (6H, s), 2.64 (4H, t), 3.74 (2H, t)
t), 5.45 (1H, s), 6.8-8.5 (11H, m)
【００４３】実施例４９ (化合物４９) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1-ベンジ
ル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3
-ピリジル)プロピルエステル 合成法 化合物９、塩化ベンジル、水素化ナトリウムを用いて、
実施例４８に準じて、反応、および精製を行った。 収率：8.3% NMR： 2.36(6H,s)、2.59(4H,t)、4.92(2H,s)、5.42(1H,
s)、6.8-8.5(16H,m) 実施例５０ (化合物５０) 2,6-ジメチル-4-(2-チエニル)-1-メチル
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル 合成法 化合物９、ヨウ化メチル、水素化ナトリウムを用いて、
実施例４８に準じて、反応、および精製を行った。 収率：88.3% NMR： 2.45(6H,t)、2.74(4H,t)、3.20(3H,s)、5.44(1H,
s)、6.8-8.5(11H,m)Example 49 (Compound 49) 2,6-Dimethyl-4- (2-thienyl) -1-benzyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3
-Pyridyl) propyl ester Synthetic method Using compound 9, benzyl chloride and sodium hydride,
Reaction and purification were carried out according to Example 48. Yield: 8.3% NMR: 2.36 (6H, s), 2.59 (4H, t), 4.92 (2H, s), 5.42 (1H, s)
s), 6.8-8.5 (16H, m) Example 50 (Compound 50) 2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -1-methyl
-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis 3- (3-
Pyridyl) propyl ester Synthetic method Using compound 9, methyl iodide, and sodium hydride,
Reaction and purification were carried out according to Example 48. Yield: 88.3% NMR: 2.45 (6H, t), 2.74 (4H, t), 3.20 (3H, s), 5.44 (1H, t)
s), 6.8-8.5 (11H, m)
【００４４】(製剤例) 実施例５１(錠剤の調製) 本発明化合物(化合物９) ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mg
の錠剤とした。(Formulation Example) Example 51 (Preparation of tablet) Compound of the present invention (Compound 9) 250 g Lactose 620 g Corn starch 400 g Hydroxypropyl cellulose 20 g Magnesium stearate 10 g The above compound of the present invention, lactose and corn starch are mixed until uniform. After that, a 5 W / V% ethanol solution of hydroxypropyl cellulose is added, and the mixture is kneaded and granulated. 1
After sieving through a 6-mesh sieve and sizing,
Weight per tablet 130 mg, diameter 7 mm, main drug content 25 mg
As tablets.
【００４５】(試験例) 試験例１ ＰＡＦ拮抗作用試験 日本白色ウサギ(2.5-3.0kg、クリーン実験動物センタ
ー)を用い、頸動脈よりペントバルビタール麻酔下に 3.
8%クエン酸ナトリウム1容に対し9容を採血し、1000rpm
、室温で10分間遠心分離した上層を多血小板血漿(ＰＲ
Ｐ)とし、下層をさらに 3000rpm 、室温で10分間遠心分
離して 乏血小板血漿(ＰＰＰ)を得た。被験化合物はＰ
ＲＰ90μlに対して5μlを加え、37℃で3分間インキュベ
ーション後、血小板活性化因子(ＰＡＦ、最終濃度 30n
M)を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグリゴメーター
(ＭＣメディカル、PAT-606)を用いて5分間測定した。試
験結果を表１に示した。(Test Example) Test Example 1 PAF Antagonistic Test Using Japanese white rabbits (2.5-3.0 kg, Clean Laboratory Animal Center) under pentobarbital anesthesia from the carotid artery 3.
Blood is collected from 9 volumes for 1 volume of 8% sodium citrate and 1000 rpm
After centrifugation at room temperature for 10 minutes, the upper layer is platelet rich plasma (PR
P), and the lower layer was further centrifuged at 3000 rpm at room temperature for 10 minutes to obtain platelet poor plasma (PPP). The test compound is P
After adding 5 μl to 90 μl RP and incubating at 37 ℃ for 3 minutes, platelet activating factor (PAF, final concentration 30n
(M) to induce agglutination and agglutination reaction
(MC Medical, PAT-606) was used for measurement for 5 minutes. The test results are shown in Table 1.
【００４６】試験例２ ＴｘＡ2合成阻害作用試験 ヒト血小板ミクロソーム(50μg protein／ml)と被験化
合物(最終濃度 10-7M)とを含む緩衝液(20mM Tris-HCl b
uffer、1mM EDTA、PH 7.5)1mlを攪拌後、0℃で30分間イ
ンキュベーションした。これにプロスタグランジン H2
(100ng／2μl)を加え、23℃で3分間インキュベーション
を行い反応させた。次いで1M塩酸を加え、酸性にして反
応を停止させた後、1M Tris-Baseで中和し、3000rpmで2
0分間遠心分離し、その上清中のTxB2量をEIA法(Cayman
社製キット)により測定した。試験結果を表１に示し
た。Test Example 2 TxA 2 Synthesis Inhibitory Action Test A buffer solution (20 mM Tris-HCl b) containing human platelet microsomes (50 μg protein / ml) and a test compound (final concentration 10 −7 M).
uffer, 1 mM EDTA, PH 7.5) 1 ml was stirred and then incubated at 0 ° C. for 30 minutes. Prostaglandin H2
(100 ng / 2 μl) was added and incubated at 23 ° C. for 3 minutes to react. Then, add 1 M hydrochloric acid to make the reaction acidic and stop the reaction, then neutralize with 1 M Tris-Base and spin at 3000 rpm.
Centrifuge for 0 minutes and measure the amount of TxB 2 in the supernatant by EIA method (Cayman
It was measured by a kit manufactured by the company. The test results are shown in Table 1.
【００４７】[0047]
【表１】 [Table 1]
【００４８】試験例１及び試験例２で用いた本発明化合
物を表２−１及び表２−２に、対照化合物を表２−３に
示す。The compounds of the present invention used in Test Example 1 and Test Example 2 are shown in Tables 2-1 and 2-2, and the control compounds are shown in Table 2-3.
【００４９】[0049]
【表２】 [Table 2]
【００５０】[0050]
【表３】 [Table 3]
【００５１】[0051]
【表４】 [Table 4]
【００５２】試験例３(急性毒性) 使用動物：ＩＣＲ系雄性マウス(日本チャールスリバー)
７−８週齢，３匹を用いた。 試験方法：各薬物を0.1% Tween80を含む0.5% CMC-Naに
懸濁し、2000mg/kgから公比1/2で125mg/kgまで、125mg/
kgからは公比1/ルート2で31.3mg/kgまで1群3匹で死亡例
が見られなくなるまで、マウスの腹腔内に10ml/kgで投
与して、7日間生死を観察し、ＬＤ50値を算出した。 試験結果(ＬＤ50値)を以下に示す。Test Example 3 (Acute toxicity) Animal used: ICR male mouse (Charles River Japan)
7-8 weeks old, 3 animals were used. Test method: Each drug was suspended in 0.5% CMC-Na containing 0.1% Tween 80, and 125 mg / kg from 2000 mg / kg to 125 mg / kg with a common ratio of 1/2.
In common ratio 1 / root 2 from kg 31.3 mg / kg until until no observed deaths in three animals per group, and administered at 10 ml / kg intraperitoneally in mice were observed for 7 days death, LD 50 The value was calculated. The test results (LD 50 value) are shown below.
【００５３】 [0053]
【００５４】[0054]
【発明の効果】本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用及びトロ
ンボキサンＡ2合成阻害作用を併有し、アレルギー症お
よび炎症などに対し改善作用を示す。また、本発明化合
物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにおいて
も効果を示すことから、人に使用するための医療用薬剤
としても有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has both PAF antagonism and thromboxane A 2 synthesis inhibitory action, and shows an improving action against allergic diseases and inflammation. In addition, since the compound of the present invention has low toxicity and exhibits an effect in both oral and parenteral administration, it is useful as a medical drug for human use.
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【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成７年３月１３日[Submission date] March 13, 1995
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】請求項１[Name of item to be corrected] Claim 1
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子、又はフェニルが置換していて
もよい低級アルキル基、又はフェニル基を表わし、Ｒ２
は−ＣＯＯ−Ａ−（３−ピリジル）を表し、Ａは中間に
酸素原子又はピペラジンが１個介在していてもよいＣ３
−Ｃ６の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表
し、Ｒ３は低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基又はシアノ基が１個又
は２個結合していてもよいピリジル基、チエニル基、ピ
ロリル基、フリル基、テトラヒドロピラニル基、４−オ
キソ−４Ｈ−ベンゾピラニル基、４−オキソ−４Ｈ−ピ
ラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基又はピリミジ
ル基を表し、Ｒ４はＲ２と同一の基又は−ＣＯ−Ｂ−Ｒ
５を表し、Ｂは酸素原子又は−ＮＨ−を表し、Ｒ５は置
換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）で表
される１，４−ジヒドロピリジン化合物Embedded image (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, or a phenyl which may be substituted lower alkyl group, or a phenyl group, R 2
Represents -COO-A- (3-pyridyl), and A is C 3 which may have one oxygen atom or piperazine in the middle.
Represents a straight chain alkylene group or alkenylene group of —C 6 , R 3 is a lower alkyl group, a phenyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, or a cyano group; Pyridyl group, which may have 1 or 2 groups bonded thereto, thienyl group, pyrrolyl group, furyl group, tetrahydropyranyl group, 4-oxo-4H-benzopyranyl group, 4-oxo-4H-pyranyl group, imidazolyl group , A pyrazolyl group or a pyrimidyl group, and R 4 is the same group as R 2 or —CO—B—R
5 , B represents an oxygen atom or —NH—, and R 5 represents a lower alkyl group which may have a substituent. ) 1,4-dihydropyridine compound represented by
【手続補正２】[Procedure Amendment 2]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】０００５[Name of item to be corrected] 0005
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【０００５】[0005]
【化２】 Embedded image
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ 409/14 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/14 211:90 213:06） (Ｃ０７Ｄ 401/14 207:32 211:90 213:06） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:90 213:06 239:26） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:90 213:06 307:36） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:90 213:06 309:04） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:90 213:06 309:36） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:90 213:06 311:22） (Ｃ０７Ｄ 409/14 211:90 213:06 333:04） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display area C07D 405/14 211 409/14 211 // (C07D 401/14 211: 90 213: 06) (C07D 401/14 207: 32 211: 90 213: 06) (C07D 401/14 211: 90 213: 06 239: 26) (C07D 405/14 211: 90 213: 06 307: 36) (C07D 405/14 211: 90 213: 06 309: 04) (C07D 405/14 211: 90 213: 06 309: 36) (C07D 405/14 211: 90 213: 06 311: 22) (C07D 409/14 211: 90 213: 06 333 : 04)
Claims (9)
よい低級アルキル基、又はフェニル基を表わし、Ｒ2は
−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは中間に酸素
原子又はピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6
の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表し、Ｒ3
は低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原
子、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していて
もよい低級アルコキシ基又はシアノ基が１個又は２個結
合していてもよいピリジル基、チエニル基、ピロリル
基、フリル基、テトラヒドロピラニル基、４−オキソ−
４Ｈ−ベンゾピラニル基、４−オキソ−４Ｈ−ピラニル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基又はピリミジル基を
表し、Ｒ4はＲ2と同一の基又は−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表
し、Ｂは酸素原子又は−ＮＨ−を表し、Ｒ5は置換基を
有していてもよい低級アルキル基を表す。)で表される
１，４−ジヒドロピリジン化合物1. A compound represented by the formula (I): (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted by phenyl, or a phenyl group, R 2 represents —COO—A— (3-pyridyl), and A represents oxygen in the middle. One atom or one piperazine, which may be present, is C 3 -C 6
Represents a linear alkylene group or alkenylene group of R 3
Is a lower alkyl group, a phenyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, or a pyridyl group which may have one or two cyano groups bonded thereto, thienyl. Group, pyrrolyl group, furyl group, tetrahydropyranyl group, 4-oxo-
4H-benzopyranyl group, 4-oxo-4H-pyranyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group or pyrimidyl group, R 4 represents the same group as R 2 or -CO-B-R 5 , and B represents an oxygen atom or Represents —NH—, and R 5 represents a lower alkyl group which may have a substituent. ) 1,4-dihydropyridine compound represented by
ベンジル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリ
ジン化合物2. A 1,4-dihydropyridine compound according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a benzyl group.
ン基、プロペニレン基、−(ＣＨ2)2ＯＣＨ2−又は−(Ｃ
Ｈ2)2Ｏ(ＣＨ2)3−である請求項１又は請求項２記載の
１，４−ジヒドロピリジン化合物3. A of R 2 is trimethylene group, tetramethylene group, propenylene group, — (CH 2 ) 2 OCH 2 — or — (C
H 2) 2 O (CH 2 ) 3 - a is claim 1 or claim 2 1,4-dihydropyridine compound described
子、メトキシカルボニル基又はベンジルオキシ基が１個
結合していてもよいピリジル基、チエニル基、ピロリル
基、フリル基、テトラヒドロピラニル基、４−オキソ−
４Ｈ−ベンゾピラニル基、４−オキソ−４Ｈ−ピラニル
基、イミダゾリル基、又はピリミジル基である請求項１
記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物4. A pyridyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, a tetrahydropyranyl group, in which R 3 is a methyl group, a nitro group, a halogen atom, a methoxycarbonyl group or a benzyloxy group may be bonded. 4-oxo-
4. A 4H-benzopyranyl group, a 4-oxo-4H-pyranyl group, an imidazolyl group, or a pyrimidyl group.
1,4-dihydropyridine compound described
請求項４記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物5. The 1,4-dihydropyridine compound according to claim 1, wherein R 4 is the same group as R 2 .
子であり、Ｒ5がシアノ基、ハロゲン原子、フェニル
基、フェニルチオ基、ピリジル基又はピペラジノ基が置
換していてもよい低級アルキル基である請求項１記載の
１，４−ジヒドロピリジン化合物6. R 4 represents —CO—B—R 5 , B is an oxygen atom, and R 5 is substituted with a cyano group, a halogen atom, a phenyl group, a phenylthio group, a pyridyl group or a piperazino group. 1,4-dihydropyridine compound according to claim 1, which is a lower alkyl group
−であり、Ｒ5がピリジル基又はアルコキシカルボニル
基が置換していてもよい低級アルキル基である請求項１
記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物7. R 4 represents —CO—B—R 5 , and B represents —NH.
And R 5 is a lower alkyl group which may be substituted with a pyridyl group or an alkoxycarbonyl group.
1,4-dihydropyridine compound described
トリメチレン基、テトラメチレン基、又は−(ＣＨ2)2Ｏ
(ＣＨ2)3−で、Ｒ4がＲ2と同一の基である請求項４記載
の１，４−ジヒドロピリジン化合物8. R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group, and A of R 2 is a trimethylene group, a tetramethylene group, or-(CH 2 ) 2 O.
The 1,4-dihydropyridine compound according to claim 4 , wherein (CH 2 ) 3 − and R 4 is the same group as R 2 .
化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗アレルギー剤又は抗炎症剤9. An anti-allergic agent or anti-inflammatory agent comprising the 1,4-dihydropyridine compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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| JP19620394A JP3337829B2 (en) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 1,4-dihydropyridine compound |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2003053930A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives |
-
1994
- 1994-07-29 JP JP19620394A patent/JP3337829B2/en not_active Expired - Fee Related
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| EP0801065A1 (en) * | 1994-07-29 | 1997-10-15 | Nikken Chemicals Company, Limited | 1,4-dihydropyridine compound and medicinal composition containing the same |
| EP0801065A4 (en) * | 1994-07-29 | 1998-02-25 | Nikken Chemicals Co Ltd | 1,4-dihydropyridine compound and medicinal composition containing the same |
| US5843950A (en) * | 1994-07-29 | 1998-12-01 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same |
| US6433167B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same |
| WO2000078720A1 (en) * | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel dihydropyridine derivative |
| US6610717B2 (en) | 1999-06-23 | 2003-08-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivatives |
| WO2003053930A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives |
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