JPH08231514A - Phenylbenzimidazole derivative - Google Patents

Phenylbenzimidazole derivative

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JPH08231514A
JPH08231514A JP33004795A JP33004795A JPH08231514A JP H08231514 A JPH08231514 A JP H08231514A JP 33004795 A JP33004795 A JP 33004795A JP 33004795 A JP33004795 A JP 33004795A JP H08231514 A JPH08231514 A JP H08231514A
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Hiroshi Okochi
浩 大河内
Daiji Iwata
大二 岩田
Tsugikazu Eda
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Abstract

PURPOSE: To obtain a new compound capable of being combined with DNA to inhibit the growth of cells and useful for anticancer medicines, antibacterial medicines or antiviral medicines. CONSTITUTION: A compound of formula I (m), (n) are 0-3; R1 , R2 are H, a halogen, a 1-8C alkylthio, a (substituted)amino, a (substituted)ammonium, a (substituted)sulfonium, a (substituted)phenyl, a (substituted)heterogeneous five- membered ring, a (substituted)heterogenous six-membered ring, amidino; a group of formula II R3 is a direct bond, O; R4 is H, a 1-8C alkyl, etc.; R5 is H, a 1-8C alkyl, etc.; R6 is (CH2 )p N(R8 )2 [p is 0-5; R8 is a CH2 CH2 W (W is a halogen, etc.)], etc.}. For example, 1H-2-[3-[[4-[4-N,N-bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl]- butylyl]amino]phenyl]benzimidazole-5-[N-(2-amidinoethyl)]-carboxamide hydrochloride. The compound of formula I is synthesized by starting from the reaction of nitrobenzaldehyde of formula III with a compound of formula IV.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、DNAに結合し、
細胞増殖を抑制する新規なフェニルベンズイミダゾール
誘導体である化合物と、それを含む医薬組成物、特に抗
癌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤等への利用に関する。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to binding to DNA,
The present invention relates to a compound which is a novel phenylbenzimidazole derivative that suppresses cell proliferation, and a pharmaceutical composition containing the same, particularly the use thereof in anticancer agents, antibacterial agents, antiviral agents and the like.

【0002】[0002]

【従来の技術】DNAに作用する化合物の中には抗癌剤
として用いられるものがある。例えば、アドリアマイシ
ン(Adriamycin)はDNAにインターカレー
トする抗癌剤として有用である。また、シスプラチン
(Cisplatin)、マイトマイシン(Mitom
ycin)のようなDNAと反応する化合物もよく用い
られている。このようにDNAに作用することによる抗
癌作用は、そのすべてを説明できないまでも、一応確立
されているものと考えられる。一方、近年、ディスタマ
イシン(Distamycin)、あるいはネトロプシ
ン(Netropsin)はDNAに結合し、抗腫瘍活
性をもつ物質として知られている(Nature、19
64年、203巻、1064−65頁)。これらは、従
来の抗癌剤とはDNAとの結合様式が異なるグルーブバ
インダーとして注目されている。他にもHoechst
33258(Nucleic Acids Resea
rch、1988年、16巻、2671−90頁)のよ
うにDNAへの結合が確かめられている化合物も知られ
ている。
2. Description of the Related Art Some compounds that act on DNA are used as anticancer agents. For example, adriamycin is useful as an anticancer agent that intercalates with DNA. In addition, cisplatin and mitomycin
Compounds that react with DNA such as ycin) are also often used. The anticancer effect of acting on DNA in this way is considered to have been established, if not all of it can be explained. On the other hand, recently, distamycin (Distamycin) or netropsin (Netropsin) is known to bind to DNA and have an antitumor activity (Nature, 19).
64, 203, 1064-65). These are attracting attention as groove binders that differ from conventional anti-cancer agents in the manner of binding to DNA. Other Hoechst
33258 (Nucleic Acids Rease
Compounds whose binding to DNA has been confirmed, such as rch, 1988, Vol. 16, pp. 2671-90) are also known.

【0003】ところが、これまでの抗癌剤に関する知見
では、DNAとの相互作用に関して、化合物の中のどの
部分構造が本当に必要な構造であるか、あるいは他にど
のような構造が代替しうるかを予想することは、現在の
ところ全く不可能である。しかし、この他に望ましい構
造をもつ化合物の存在を予測し、探索することは価値が
ある。このような新たな構造の探索は、新規な抗癌剤の
創製のために特に求められていると考えられる。
[0003] However, the knowledge about anti-cancer agents up to now predicts which partial structure in a compound is a really necessary structure or what kind of structure can substitute for the interaction with DNA. That is not possible at present. However, it is worth predicting and exploring the presence of compounds with other desirable structures. It is considered that the search for such a new structure is particularly required for the creation of a new anticancer drug.

【0004】また、ディスタマイシン誘導体にアルキル
化剤を結合させた化合物が知られている。典型的な例を
示せば、J.Am.Chem.Soc.1985年10
7巻8266頁、EP246868、WO93−137
39、J.Med.Chem.1989年32巻774
頁等がある。N−メチルイミダゾールを部分構造とし
て、それをアミド結合でつないだ、ディスタマイシンと
類似の化合物にアルキル化剤を結合した化合物も知られ
ている(US5273991)。これらの中でアルキル
化剤として、ビス(2−クロロエチル)アミノ残基が用
いられているものがあるが、この残基は既に抗癌剤の構
造の一部であることが知られている。例えば、クロラム
ブシル(Chlorambucil)はビス(2−クロ
ロエチル)アミノ残基を分子内にもつ抗癌剤として知ら
れている。この化合物の抗癌活性はDNA、酵素等への
アルキル化を行う結果であると想像されている。しかし
ながら、クロロエチルアミン構造をもつアルキル化剤
を、DNAと結合する抗癌剤の一部の構造として付加す
ることの価値は未だ確立されたものとは言い難い。
Further, a compound in which an alkylating agent is bound to a distamycin derivative is known. To give a typical example, J. Am. Chem. Soc. 1985 10
Volume 7, pages 8266, EP246868, WO93-137.
39, J. Med. Chem. 1989, Volume 32, 774
There are pages etc. A compound in which an alkylating agent is bound to a compound similar to distamycin, in which N-methylimidazole is used as a partial structure and is linked by an amide bond, is also known (US5273991). Among these, there is one in which a bis (2-chloroethyl) amino residue is used as an alkylating agent, and this residue is already known to be a part of the structure of an anticancer agent. For example, Chlorambucil is known as an anticancer drug having a bis (2-chloroethyl) amino residue in the molecule. The anti-cancer activity of this compound is believed to be the result of alkylation to DNA, enzymes and the like. However, the value of adding an alkylating agent having a chloroethylamine structure as a part of the structure of an anticancer agent that binds to DNA is not yet established.

【0005】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はDNA
に作用する新しい化合物あるいは、DNAに作用する部
分構造をもつ新しい化合物であって抗癌剤として有用な
化合物を提供することである。
DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention
The present invention is to provide a new compound that acts on the above-mentioned compound, or a new compound having a partial structure that acts on DNA and useful as an anticancer agent.

【0006】[0006]

【課題を解決するための手段】上述のディスタマイシン
がDNAに結合する化合物の典型例であるが、ベンズイ
ミダゾールを分子中にもち、DNAに結合する化合物も
知られている。例えば、Hoechst33258は、
ベンズイミダゾールが2つ結合し、さらにフェノール、
ピペラジンの結合した構造をもっている。しかし、ディ
スタマイシンのように芳香環がアミド結合によって結ば
れているという特徴は見あたらない。これらの構造を比
較したとき、DNAに結合する構造は明らかに異なって
いる。すなわちDNAに結合する構造にはいくつかの種
類があり、それぞれの有用性の優劣について検討された
例は見えない。このことから本発明者は、ベンズイミダ
ゾールの構造を一部に保持しながら、既知の化合物と異
なる構造をもち、かつ抗癌作用を示す化合物が他にも存
在することを予想して、新しい構造の探索を行った。そ
の結果、フェニル基とベンズイミダゾールを直接結合し
た構造をもち、かつアミド結合で別の置換基を付加した
構造をもつ新規化合物を抗癌剤として有用な化合物とし
て選択した。特に、このなかでも1H−2−フェニルベ
ンズイミダゾール−5−カルボキサミド誘導体を選択し
た。これらの化合物は、新規な構造をもち、かつ抗癌剤
として全く知見がない。そして、これらの化合物はイン
ビトロ(in vitro)でディスタマイシンと同等
の腫瘍細胞増殖阻止活性を示した。
DISAMYCIN is a typical example of a compound that binds to DNA, but a compound that has benzimidazole in its molecule and that binds to DNA is also known. For example, Hoechst 33258
Two benzimidazoles are bound, and further phenol,
It has a bonded structure of piperazine. However, the characteristic that aromatic rings are connected by an amide bond is not found like distamycin. When these structures are compared, the structures that bind to DNA are clearly different. That is, there are several types of structures that bind to DNA, and it is not possible to see an example in which the superiority or inferiority of each usefulness is examined. From this, the present inventor expects that there are other compounds having a structure different from the known compound and having an anticancer action while retaining the structure of benzimidazole in part, and thus a new structure I searched for. As a result, a novel compound having a structure in which a phenyl group and a benzimidazole were directly bonded and having a structure in which another substituent was added by an amide bond was selected as a compound useful as an anticancer agent. Particularly, of these, the 1H-2-phenylbenzimidazole-5-carboxamide derivative was selected. These compounds have a novel structure and are not known at all as anticancer agents. And these compounds showed the tumor cell growth inhibitory activity equivalent to distamycin in vitro.

【0007】これらの抗癌剤としての活性はアルキル化
剤の付加によって高まる可能性がある。これについても
同時に検討を行ったところ、アルキル化剤を含む化合物
はそれを含まない化合物に比べて高い抗腫瘍活性を示し
た。このことからフェニルベンズイミダゾールの骨格を
もつ化合物はアルキル化剤を同一分子内に加えることに
より、高活性な抗癌剤になることがわかった。以上のこ
とから、われわれは新たな抗癌剤の発明を完成するに至
った。すなわち本発明は、
The activity of these anticancer agents may be enhanced by the addition of alkylating agents. When this was also investigated at the same time, the compound containing the alkylating agent showed higher antitumor activity than the compound containing no alkylating agent. From this, it was found that a compound having a phenylbenzimidazole skeleton becomes a highly active anticancer agent by adding an alkylating agent in the same molecule. From the above, we have completed the invention of a new anticancer agent. That is, the present invention

【0008】[1] 一般式(1)[化3]で表される
化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[1] A compound represented by the general formula (1) [Chemical Formula 3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0009】[0009]

【化3】 [式中、mおよびnはそれぞれ独立に0〜3の整数を示
し、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ
ゲン原子、炭素数1〜8のアルキルチオ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよいアンモニウ
ム基、置換されていてもよいスルホニウム基、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロ
5員環基、置換されていてもよいヘテロ6員環基、アミ
ジノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基または一般式
(2)[化4]の基である。
Embedded image [In the formula, m and n each independently represent an integer of 0 to 3, and R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms, or a substituent. Amino group, optionally substituted ammonium group, optionally substituted sulfonium group, optionally substituted phenyl group, optionally substituted hetero 5-membered ring group, optionally substituted hetero 6 It is a member ring group, an amidino group, a guanidino group, an amino acid residue or a group of the general formula (2) [Chemical formula 4].

【0010】[0010]

【化4】 {式中、Rは直接結合しているか、または酸素原子を
示し(ただしRが酸素原子のとき、Rが結合する
(CHまたは(CHにおけるmまたはnは
0ではない)、Rは水素原子、炭素数1〜8のアルキ
ル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、アミジノ基、カルボキ
シル基または−COR(ただし、Rは置換されたア
ミノ基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル
アミノ基、置換されていてもよいフェニル基で置換され
ていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいベ
ンジルアミノ基を示す)を示し、Rは水素原子、炭素
数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、
ハロゲン原子を示し、Rは−(CHN(R
または−(CHNR(ただし、pは0〜
5の整数を示し、Rは−CHCHWを示し、R
は炭素数1〜5のアルキル基、メシル基を示し、Wはハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、メシルオキシ基、トシルオ
キシ基または−OCOR(ただし、Rは前記の意味
を示す)を示す)を示す。} ただし、一般式(1)の化合物においてフェニル基に置
換しているR(CH CONH基はフェニル基の
何れの位置にも置換し得る。]であり、また、
[Chemical 4]{In the formula, RThreeAre either directly bound or have an oxygen atom
Show (however RThreeWhen is an oxygen atom, RThreeJoins
(CH2)mOr (CH2)nM or n in
Not 0), RFourIs a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 8 carbon atoms
Group, alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, halogen atom,
Lifluoromethyl group, cyano group, amidino group, carboxy
Sil group or -COR7(However, R7Is the replaced
C1-C8 alkyl optionally substituted with a mino group
Substituted with an amino group, an optionally substituted phenyl group
Optionally substituted amino group, or optionally substituted
And R), and R5Is a hydrogen atom, carbon
An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms,
Indicates a halogen atom, R6Is-(CH2)pN (R8)
2Or- (CH2)pNR8R9(However, p is 0
Indicates an integer of 5, R8Is -CH2CH2Indicates W, R9
Represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a mesyl group, and W represents
Rogen atom, hydroxy group, mesyloxy group, tosylo
Xyl group or -OCOR7(However, R7Means the above
Is shown) is shown). } However, in the compound of the general formula (1)
Converting R1(CH 2)mCONH group is a phenyl group
Any position can be substituted. ], And also

【0011】[2] Rがハロゲン原子または一般式
(2)に示す基である[1]記載の化合物またはその薬
理学的に許容される塩であり、また、[3] Rがハ
ロゲン原子または一般式(2)に示す基である[1]記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
また、[4] Rが置換されていてもよいアミノ基、
グアニジノ基もしくはアミジノ基である[2]記載の化
合物またはその薬理学的に許容される塩であり、また、
[2] The compound according to [1], wherein R 1 is a halogen atom or a group represented by the general formula (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and [3] R 2 is a halogen. An atom or a group represented by the formula (2), which is a compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[4] R 2 is an optionally substituted amino group,
A compound according to [2], which is a guanidino group or an amidino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and

【0012】[5] Rが置換されていてもよいアミ
ノ基、グアニジノ基もしくはアミジノ基である[3]記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
また、[6] [1]から[5]のいずれか1項記載の
化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有する抗癌剤であり、また、[7] [1]から
[5]のいずれか1項記載の化合物またはその薬理学的
に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤であ
り、また、[8] [1]から[5]のいずれか1項記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有する抗ウイルス剤である。
[5] The compound according to [3], wherein R 1 is an optionally substituted amino group, guanidino group or amidino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[6] An anticancer agent comprising the compound according to any one of [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and [7] [1] to [1] 5] An antibacterial agent comprising the compound according to any one of 5] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and [8] according to any one of [1] to [5]. An antiviral agent containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【0013】[0013]

【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。R1およびR2のハロゲン原子とは、Cl、Br、
Iを示す。置換されていてもよいアミノ基とは、アミノ
基または炭素数1〜4の直鎖または分枝のアルキル基で
置換されたモノアルキルアミノ基あるいはジアルキルア
ミノ基を示し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−
プロピルアミノ基、i−プロピルアミノ基、n−ブチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプ
ロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基が望ましい。
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in more detail below. The halogen atom of R 1 and R 2 means Cl, Br,
I is shown. The optionally substituted amino group refers to an amino group or a monoalkylamino group or a dialkylamino group substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methylamino group or an ethylamino group. , N-
Propylamino group, i-propylamino group, n-butylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group and diisopropylamino group are desirable.

【0014】炭素数1〜8のアルキルチオ基とは、炭素
数1〜8の直鎖または分枝のアルキルチオ基を示し、ア
ルキルのメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチ
オ基、i−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、i−ブ
チルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、
n−ヘキシルチオ基、n−ヘプチルチオ基、n−オクチ
ルチオ基が望ましい。
The term "C1-8 alkylthio group" means a straight or branched alkylthio group having 1-8 carbon atoms, such as an alkyl methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, or n. -Butylthio group, i-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group,
An n-hexylthio group, an n-heptylthio group and an n-octylthio group are desirable.

【0015】置換されていてもよいアンモニウム基と
は、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウ
ム基または一般式(3)[化5]のアンモニウム基であ
る。ただし、この項で示したアンモニウム基に結合して
いる酸残基としては、医薬品として使用できるものであ
ればよく、塩化水素、ヨウ化水素、臭化水素、四弗化ほ
う素酸、過塩素酸、リン酸等の無機酸残基、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
1,5−ナフタレンジスルホン酸等の有機スルホン酸残
基及び乳酸、マレイン酸、マロン酸等のカルボン酸残基
が挙げられる。R 11とR12は炭素数1〜8の直鎖または
分枝のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、
i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘ
キシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基が望まし
い。
An optionally substituted ammonium group and
Is a trimethylammonium group, triethylammonium
Group or an ammonium group represented by the general formula (3)
It However, by binding to the ammonium group shown in this section
Acid residues that can be used as pharmaceuticals.
Hydrogen chloride, hydrogen iodide, hydrogen bromide, and tetrafluoride.
Inorganic acid residues such as uric acid, perchloric acid and phosphoric acid, methanesulfur
Fonic acid, toluene sulfonic acid, camphor sulfonic acid,
Organic sulfonic acid residue such as 1,5-naphthalenedisulfonic acid
Groups and carboxylic acid residues such as lactic acid, maleic acid and malonic acid
Is mentioned. R 11And R12Is a straight chain having 1 to 8 carbon atoms or
A branched alkyl group such as a methyl group or ethyl
Group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group,
i-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group
A xyl group, an n-heptyl group, and an n-octyl group are desired.
Yes.

【0016】[0016]

【化5】 置換されていてもよいスルホニウム基とは、炭素数1〜
3の直鎖または分枝のアルキル基で置換されたスルホニ
ウム基(例えば、ジメチルスルホニウム基、ジエチルス
ルホニウム基、メチルエチルスルホニウム基、メチルプ
ロピルスルホニウム基、ジイソプロピルスルホニウム
基、メチルイソプロピルスルホニウム基)または一般式
(4)[化6]のスルホニウム基である。ただし、この
項で示したスルホニウム基に結合している酸残基として
は、医薬品として使用できるものであればよく、塩化水
素、ヨウ化水素、臭化水素、四弗化ほう素酸、過塩素
酸、リン酸等の無機酸残基、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,5−ナフタ
レンジスルホン酸等の有機スルホン酸残基及び乳酸、マ
レイン酸、マロン酸等のカルボン酸残基が挙げられる。
11は炭素数1〜8の直鎖または分枝のアルキル基であ
り、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i
−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチ
ル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル
基、n−オクチル基が望ましい。
Embedded image The optionally substituted sulfonium group has 1 to 1 carbon atoms.
A sulfonium group substituted with a linear or branched alkyl group of 3 (for example, a dimethylsulfonium group, a diethylsulfonium group, a methylethylsulfonium group, a methylpropylsulfonium group, a diisopropylsulfonium group, a methylisopropylsulfonium group) or a general formula ( 4) The sulfonium group of [Chemical Formula 6]. However, the acid residue bonded to the sulfonium group shown in this section may be any one that can be used as a drug, such as hydrogen chloride, hydrogen iodide, hydrogen bromide, tetrafluoroboric acid, and perchlorine. Inorganic acid residues such as acids and phosphoric acids, organic sulfonic acid residues such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and 1,5-naphthalenedisulfonic acid, and carboxylic acid residues such as lactic acid, maleic acid and malonic acid Groups.
R 11 is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i
-Propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group and n-octyl group are desirable.

【0017】[0017]

【化6】 置換されていてもよいフェニル基とはハロゲン原子(フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数
1〜5の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数1〜3の
直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数1〜3のアルコ
キシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、
アミジノ基、グアニジノ基、炭素数1〜3のジアルキル
アミノ基で置換されていてもよいフェニル基であり、例
えばクロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロ
ロフェニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル
基、トリブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフ
ルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、メチルフ
ェニル基、エチルフェニル基、n−プロピルフェニル
基、i−プロピルフェニル基、n−ブチルフェニル基、
i−ブチルフェニル基、t−ブチルフェニル基、n−ペ
ンチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェ
ニル基、n−プロピルオキシフェニル基、i−プロピル
オキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エ
トキシカルボニルフェニル基、n−プロピルオキシカル
ボニルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、シ
アノフェニル基、アミジノフェニル基、グアニジノフェ
ニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフ
ェニル基、ジプロピルアミノフェニル基、メトキシフェ
ニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基が望まし
い。以上の置換基の置換位置について明示がない場合、
モノ置換の時は2,3あるいは4位を示し、ジ置換の時
は2,3,4,5,6のうちの2つの位置を、トリ置換
の時は2,3,4,5,6のうちの3つの位置を示す。
[Chemical 6] The phenyl group which may be substituted is a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), a straight chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a straight chain having 1 to 3 carbon atoms or A branched alkoxy group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a cyano group,
Amidino group, guanidino group, phenyl group which may be substituted with dialkylamino group having 1 to 3 carbon atoms, for example, chlorophenyl group, dichlorophenyl group, trichlorophenyl group, bromophenyl group, dibromophenyl group, tribromophenyl group , Fluorophenyl group, difluorophenyl group, trifluorophenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, n-propylphenyl group, i-propylphenyl group, n-butylphenyl group,
i-butylphenyl group, t-butylphenyl group, n-pentylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, n-propyloxyphenyl group, i-propyloxyphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, ethoxycarbonylphenyl group, n-propyloxycarbonylphenyl group, trifluoromethylphenyl group, cyanophenyl group, amidinophenyl group, guanidinophenyl group, dimethylaminophenyl group, diethylaminophenyl group, dipropylaminophenyl group, methoxyphenyl group, 3,4,5 -Trimethoxyphenyl group is preferred. If there is no indication about the substitution position of the above substituents,
In the case of mono-substitution, the 2,3- or 4-position is shown, in the case of di-substitution, two of 2,3,4,5,6 are shown, and in the case of tri-substitution, 2,3,4,5,6. 3 of these positions are shown.

【0018】置換されていてもよいヘテロ5員環基のヘ
テロ5員環基とは、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、
ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル
基、ピラゾリニル基、フラザニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、トリアゾリル基、テトラゾイル基が望ましい。
The hetero 5-membered ring group of the optionally substituted hetero 5-membered ring group means a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group,
Thiazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group,
A pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a pyrazolinyl group, a flazanyl group, a tetrahydrofuranyl group, a triazolyl group and a tetrazoyl group are preferable.

【0019】置換されていてもよいヘテロ6員環基のヘ
テロ6員環基とは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラ
ニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、チオモルホリノ基、4−メチル−
1−ピペラジノ基、4−ベンジル−1−ピペラジノ基、
1−モルホリノ基、1−ピペリジノ基、4−ピペリジノ
基、4−メチル−1−ピペリジノ基が望ましい。
The hetero 6-membered ring group of the optionally substituted hetero 6-membered ring group means a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyranyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a thiomorpholino group, 4- Methyl-
1-piperazino group, 4-benzyl-1-piperazino group,
A 1-morpholino group, a 1-piperidino group, a 4-piperidino group and a 4-methyl-1-piperidino group are desirable.

【0020】ただし、置換されていてもよいヘテロ5員
環基、置換されていてもよいヘテロ6員環基における置
換されていてもよいとは、これらの置換基がハロゲン原
子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
炭素数1〜3の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数1
〜3の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数1〜4の
アルコキシカルボニル基、炭素数1〜3のハロアルキル
基、シアノ基、アミジノ基、炭素数1〜3のジアルキル
アミノ基で置換されていてもよいことを示す。
However, in the optionally substituted hetero 5-membered ring group and the optionally substituted hetero 6-membered ring group, these substituents are halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom). Atom, bromine atom, iodine atom),
A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, 1 carbon atom
Substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a cyano group, an amidino group, or a dialkylamino group having 1 to 3 carbon atoms. Indicates that it is okay.

【0021】ここで定義するアミノ酸残基とは、アミノ
酸からカルボキシル基を除いた部分であり、アミノ酸と
してはアルギニン、ヒスチジン、リジンが望ましい。R
3における直接結合しているとは、一般式(2)の置換
基がR3を介さずに結合していることを示す。R4、R5
のハロゲン原子とは、F、Cl、Br、Iを指す。Wの
ハロゲン原子としては、Cl、Brが望ましい。R4
5の炭素数1〜8のアルキル基とは、メチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル
基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n
−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基が好ま
しい。
The amino acid residue defined herein is a portion of the amino acid excluding the carboxyl group, and arginine, histidine and lysine are preferable as the amino acid. R
The direct bond in 3 means that the substituent of the general formula (2) is bonded without R 3 . R 4 , R 5
The halogen atom of refers to F, Cl, Br, or I. The halogen atom of W is preferably Cl or Br. R 4 ,
The alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 5 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, n
-Hexyl group, n-heptyl group and n-octyl group are preferred.

【0022】R4、R5の炭素数1〜8のアルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、
i−プロピルオキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ
基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキ
シルオキシ基、n−ヘプチルオキシ基、n−オクチルオ
キシ基が望ましい。
The alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 4 and R 5 is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group,
An i-propyloxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, an n-pentyloxy group, an n-hexyloxy group, an n-heptyloxy group and an n-octyloxy group are preferable.

【0023】R7の置換されたアミノ基で置換されてい
てもよいアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノエチル
基、ジメチルアミノプロピル基、ジメチルアミノブチル
基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル
基、ジエチルアミノブチル基、ジプロピルアミノエチル
基、ジプロピルアミノプロピル基、ジプロピルアミノブ
チル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジイソプロピ
ルアミノプロピル基、ジイソプロピルアミノブチル基が
望ましい。R7の置換されていてもよいフェニル基で置
換されていてもよいアミノ基としてはアニリン、4−ジ
メチルアミノアニリン、4−クロロアニリンが望まし
い。R7の置換されていてもよいベンジルアミノ基とし
ては、ベンジルアミン、4−ジメチルアミノベンジルア
ミンが望ましい。一般式(1)の化合物においてフェニ
ル基に置換しているR(CHCONH基はフェ
ニル基の何れの位置にも置換し得るが、好ましくは3ま
たは4位である。
The alkylamino group which may be substituted with a substituted amino group of R 7 is a dimethylaminoethyl group, a dimethylaminopropyl group, a dimethylaminobutyl group, a diethylaminoethyl group, a diethylaminopropyl group, a diethylaminobutyl group. , Dipropylaminoethyl group, dipropylaminopropyl group, dipropylaminobutyl group, diisopropylaminoethyl group, diisopropylaminopropyl group, diisopropylaminobutyl group are desirable. As the amino group which may be substituted with an optionally substituted phenyl group of R 7 , aniline, 4-dimethylaminoaniline and 4-chloroaniline are preferable. The optionally substituted benzylamino group for R 7 is preferably benzylamine or 4-dimethylaminobenzylamine. The R 1 (CH 2 ) m CONH group substituted on the phenyl group in the compound of the general formula (1) may be substituted on any position of the phenyl group, but is preferably at the 3 or 4 position.

【0024】薬理学的に許容される塩としては、医薬品
として使用できるものであればなんでもよく、例えばこ
れらの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、あるいはメタンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホ
ン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
Any pharmacologically acceptable salt may be used so long as it can be used as a pharmaceutical product. For example, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, nitrates and phosphoric acid of these salts can be used. Inorganic acid salts such as salts, or organic acid salts such as methanesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, acetate, fumarate, maleate, citrate, oxalate, tartrate, etc. Can be mentioned.

【0025】以下に一般式(1)で示される化合物群を
次のA、B群に分けて説明する。まず、A群は一般式
(1)においてR1が水素原子、ハロゲン原子または一
般式(2)に示す基である化合物またはその薬理学的に
許容される塩である。次に、B群は一般式(1)におい
てR2が水素原子、ハロゲン原子または一般式(2)に
示す基である化合物またはその薬理学的に許容される塩
である。
The compounds represented by the general formula (1) will be described below by dividing them into the following A and B groups. First, the group A is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a group represented by the general formula (2) in the general formula (1). Next, the group B is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a group represented by the general formula (2) in the general formula (1).

【0026】これらの化合物の合成について説明する。
以下の説明あるいは実施例の中で、DCCはN,N’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、CDIはN,N’−
カルボニルジイミダゾール、HOSuはN−ヒドロキシ
こはく酸イミド、EDCIは1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、DEC
Pはジエチルシアノホスホネイト、HOBtは1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、DMAPは4−ジメチルア
ミノピリジン、DMFはジメチルホルムアミド、THF
はテトラヒドロフランを示す。DMSOはジメチルスル
ホキサイド、IPAはイソプロパノールを示す。クロラ
ムブシルは4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]酪酸を示す。Pd/Cはパラジウム付活
性炭を示し、通常そのパラジウムは5〜10%である。
The synthesis of these compounds will be described.
In the following description or examples, DCC is N, N'-
Dicyclohexylcarbodiimide, CDI is N, N'-
Carbonyldiimidazole, HOSu is N-hydroxysuccinimide, EDCI is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, DEC
P is diethyl cyanophosphonate, HOBt is 1-hydroxybenzotriazole, DMAP is 4-dimethylaminopyridine, DMF is dimethylformamide, and THF.
Represents tetrahydrofuran. DMSO represents dimethyl sulfoxide, and IPA represents isopropanol. Chlorambucil refers to 4- [4- [bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyric acid. Pd / C represents activated carbon with palladium, and the content of palladium is usually 5 to 10%.

【0027】主要な中間体である一般式(5)に示す化
合物の合成法について説明する。次の反応式(1)[化
7]に示す一般式(6)のアルデヒドと一般式(7)の
3,4−ジアミノ安息香酸あるいはそのエステルをニト
ロベンゼン中で100℃〜還流温度で、好ましくは13
0〜200℃で加熱し、室温に戻すことで、生成した一
般式(5)に示す1H−2−フェニルベンズイミダゾー
ル−5−カルボン酸誘導体あるいはそのエステル誘導体
を濾取することができる。ここでエステル体を得たとき
には、反応式(2)[化8]に示すように、このエステ
ルを加水分解することで一般式(8)に示す1H−2−
フェニルベンズイミダゾール−5−カルボン酸誘導体を
得ることができる。一般式(6)のアルデヒドと一般式
(7)の3,4−ジアミノ安息香酸エステルの量につい
ては特に制限はないが、通常前者100モル部に対して
後者が80〜120モル部である。
A method for synthesizing the compound represented by the general formula (5) which is a main intermediate will be described. An aldehyde of the general formula (6) represented by the following reaction formula (1) [Chemical formula 7] and 3,4-diaminobenzoic acid of the general formula (7) or an ester thereof are heated in nitrobenzene at 100 ° C to a reflux temperature, preferably Thirteen
By heating at 0 to 200 ° C. and returning to room temperature, the produced 1H-2-phenylbenzimidazole-5-carboxylic acid derivative represented by the general formula (5) or its ester derivative can be collected by filtration. When an ester is obtained here, 1H-2- shown in the general formula (8) is obtained by hydrolyzing this ester as shown in the reaction formula (2) [Chemical formula 8].
Phenylbenzimidazole-5-carboxylic acid derivative can be obtained. The amounts of the aldehyde of the general formula (6) and the 3,4-diaminobenzoic acid ester of the general formula (7) are not particularly limited, but the latter is usually 80 to 120 parts by mol relative to 100 parts by mol of the former.

【0028】ニトロベンゼン中での反応は途中の経過を
観察し、原料が消失するまで加熱すればよいが、加熱時
間はいずれも5〜100時間がよい結果を与える。加熱
時間は連続していても、間欠的に行って合計の時間が上
記の時間になるように行ってもよい。また、エステルの
加水分解は、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム
を用い、水とエタノールあるいは水とメタノールの混合
溶媒中で加熱すればよい。この時の水の比率は5〜90
重量%であるが、40〜60重量%がよい結果を与え
る。加熱温度は50℃〜還流温度である。
The reaction in nitrobenzene may be carried out by observing the progress of the reaction and heating until the raw materials disappear, and any heating time gives good results for 5 to 100 hours. The heating time may be continuous or may be intermittent so that the total time is the above time. Further, hydrolysis of the ester may be carried out by using sodium hydroxide or potassium hydroxide and heating in a mixed solvent of water and ethanol or water and methanol. The ratio of water at this time is 5 to 90
%, But 40-60% by weight gives good results. The heating temperature is 50 ° C to the reflux temperature.

【0029】[0029]

【化7】 [Chemical 7]

【0030】[0030]

【化8】 具体的には、3−ニトロベンズアルデヒド、4−ニトロ
ベンズアルデヒドを出発原料に選べば、同様の操作を行
うことにより、1H−2−(3−ニトロフェニル)ベン
ズイミダゾール−5−カルボン酸、1H−2−(4−ニ
トロフェニル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸が
合成できる。
Embedded image Specifically, if 3-nitrobenzaldehyde or 4-nitrobenzaldehyde is selected as a starting material, the same operation is performed to perform 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid, 1H-2 -(4-Nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid can be synthesized.

【0031】次に各群の化合物の合成について説明す
る。A群の化合物の合成は、反応式(3)[化9]に示
すように、一般的にはR2で定義した部分を含む一般式
(9)に示すアミノ化合物を一般式(8)のカルボン酸
と適当な縮合剤、例えばDCC、CDI、EDCI、D
ECP等を用いて結合し、さらにここで得た一般式(1
0)の中間体のニトロ基を接触水素添加で対応する一般
式(11)のアミノ化合物へ還元し、R1で定義した部
分を含む一般式(12)に示すカルボン酸化合物を反応
させることで式(1)の化合物を合成できる。
Next, the synthesis of each group of compounds will be described. As shown in the reaction formula (3) [Chemical formula 9], the compound of the group A is generally prepared by reacting the amino compound represented by the general formula (9) containing the moiety defined by R 2 with the general formula (8). Carboxylic acids and suitable condensing agents such as DCC, CDI, EDCI, D
ECP or the like is used for binding, and the general formula (1
The nitro group of the intermediate of 0) is reduced to the corresponding amino compound of the general formula (11) by catalytic hydrogenation, and the carboxylic acid compound represented by the general formula (12) containing a moiety defined by R 1 is reacted. Compounds of formula (1) can be synthesized.

【0032】[0032]

【化9】 2で定義した部分を含む一般式(9)に示すアミノ化
合物としては、市販の試薬、あるいは既知の反応を組み
合わせることによって合成できる化合物を用いることが
できる。例えばジメチルアミノプロピルアミン、ジエチ
ルアミノプロピルアミン、ジプロピルアミノプロピルア
ミン等を用いることによって置換されたアミノ化合物の
例となる。あるいはメチルチオプロピルアミン、エチル
チオプロピルアミン、プロピルチオプロピルアミン、ブ
チルチオプロピルアミン等を用いることによってアルキ
ルチオ基の例が得られる。アミノプロピルトリメチルア
ンモニウム、アミノプロピルトリエチルアンモニウム等
を用いることによりアンモニウム基の例が得られる。
[Chemical 9] As the amino compound represented by the general formula (9) containing the moiety defined by R 2 , a commercially available reagent or a compound that can be synthesized by combining known reactions can be used. Examples are amino compounds substituted by using, for example, dimethylaminopropylamine, diethylaminopropylamine, dipropylaminopropylamine and the like. Alternatively, examples of the alkylthio group can be obtained by using methylthiopropylamine, ethylthiopropylamine, propylthiopropylamine, butylthiopropylamine and the like. An example of an ammonium group can be obtained by using aminopropyltrimethylammonium, aminopropyltriethylammonium and the like.

【0033】置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいヘテロ5員環基、置換されていてもよい
ヘテロ6員環基はそれぞれのアミノ基を含む誘導体を反
応に用いることにより、それぞれ置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいヘテロ5員環基、置
換されていてもよいヘテロ6員環基がR2の置換基であ
る化合物が合成できる。これらのアミノ化合物を一般式
(8)のカルボン酸と適当な縮合剤、例えばDCC、C
DI、EDCI、DECP等を用いて結合するときに
は、溶媒は普通の溶媒でよいがDMFあるいはDMFを
含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応は−5〜
30℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えば
よいが、反応時間は普通1〜50時間である。
The optionally substituted phenyl group, the optionally substituted hetero 5-membered ring group, and the optionally substituted hetero 6-membered ring group are used in the reaction by using a derivative containing each amino group, A compound in which each of the optionally substituted phenyl group, the optionally substituted hetero 5-membered ring group, and the optionally substituted hetero 6-membered ring group is a substituent of R 2 can be synthesized. These amino compounds are combined with a carboxylic acid of the general formula (8) and a suitable condensing agent such as DCC or C.
When coupling using DI, EDCI, DECP, etc., the solvent may be an ordinary solvent, but DMF or a mixed solvent containing DMF gives relatively good results. The reaction is -5
It is better to carry out at 30 ° C. It may be carried out while checking the progress of the reaction, but the reaction time is usually 1 to 50 hours.

【0034】R2にアミジノ基をもつ化合物は以下のよ
うに合成できる。まず、反応式(4)[化10]に示す
ように、一般式(8)のカルボン酸とβ−アミノプロピ
オニトリルを結合する。この時、縮合剤としてDCC、
CDI、EDCI、DECP等の一般的なものが使用で
きる。DCCにHOBtまたはHOSuを加える等の方
法も使用できる。反応は0〜30℃で行うことが望まし
い。これをエタノールに懸濁し、塩化水素ガスを通し、
生じた結晶を濾取する。これを溶媒に溶解あるいは懸濁
し、さらにアンモニアガスを通すと、目的のアミジノ化
合物が得られる。この時の溶媒はエタノールあるいはエ
タノールとメタノールの混合溶媒が望ましい。混合溶媒
におけるエタノールの比率は10〜100%で自由に選
べる。
The compound having an amidino group in R 2 can be synthesized as follows. First, as shown in the reaction formula (4) [Chemical formula 10], the carboxylic acid of the general formula (8) and β-aminopropionitrile are bonded. At this time, DCC as a condensing agent,
Common ones such as CDI, EDCI and DECP can be used. A method such as adding HOBt or HOSu to DCC can also be used. It is desirable to carry out the reaction at 0 to 30 ° C. This is suspended in ethanol, hydrogen chloride gas is passed through,
The crystals formed are filtered off. The desired amidino compound is obtained by dissolving or suspending this in a solvent and then passing ammonia gas through. At this time, the solvent is preferably ethanol or a mixed solvent of ethanol and methanol. The ratio of ethanol in the mixed solvent can be freely selected from 10 to 100%.

【0035】[0035]

【化10】 一般式(8)の化合物の具体的な例として、1H−2−
(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール−5−カル
ボン酸、1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミ
ダゾール−5−カルボン酸を前駆体として反応式(3)
〜(4)の反応を行うことができる。
[Chemical 10] As a specific example of the compound of the general formula (8), 1H-2-
Reaction formula (3) using (3-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid as a precursor and 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid as a precursor.
The reactions (4) to (4) can be carried out.

【0036】次に、R1に相当する側鎖の合成方法を説
明する。まずR1に相当する側鎖として、例えば一般式
(2)に示す置換基の合成方法を示す。ここに用いるニ
トロ基を有するカルボン酸誘導体は、市販の試薬あるい
は既知の反応を用いて合成できる化合物を用いることが
できる。反応式(5)[化11]に示す一般式(15)
のニトロ基を有するカルボン酸エステル誘導体をPd/
Cを触媒に用いた接触水素添加で対応する一般式(1
6)のアミノ化合物に還元する。このときの溶媒はメタ
ノール、エタノール、DMF等を単独あるいは2つ以上
混合して用いることができる。反応は0〜30℃で行う
のがよい。反応時間は30分〜2時間である。次の反応
式に示すように、ここで生成した一般式(16)のアミ
ノ化合物に対してエチレンオキシドを反応させ一般式
(17)の化合物を得る。この時の溶媒としては水、T
HF、ジクロロメタン、ベンゼン等の溶媒と酢酸を任意
の割合で混合して用いることができる。反応は−20〜
120℃で行うのがよい。反応時間は1〜50時間が適
当である。
Next, a method for synthesizing the side chain corresponding to R 1 will be described. First, as a side chain corresponding to R 1 , for example, a method for synthesizing a substituent represented by the general formula (2) will be shown. As the carboxylic acid derivative having a nitro group used here, a commercially available reagent or a compound that can be synthesized using a known reaction can be used. General formula (15) shown in reaction formula (5) [Chemical formula 11]
A carboxylic acid ester derivative having a nitro group of Pd /
The general formula (1) corresponding to catalytic hydrogenation using C as a catalyst
Reduction to the amino compound of 6). As the solvent at this time, methanol, ethanol, DMF or the like can be used alone or in combination of two or more. The reaction is preferably carried out at 0 to 30 ° C. The reaction time is 30 minutes to 2 hours. As shown in the following reaction formula, the amino compound of the general formula (16) produced here is reacted with ethylene oxide to obtain a compound of the general formula (17). The solvent at this time is water, T
A solvent such as HF, dichloromethane or benzene and acetic acid can be mixed and used at an arbitrary ratio. The reaction is -20 to
It is better to carry out at 120 ° C. A reaction time of 1 to 50 hours is suitable.

【0037】さらに一般式(17)の化合物を塩化チオ
ニル、オキサリルクロリド、5塩化リン、オキシ塩化リ
ン、メシルクロリド(DMF中で)あるいはメシルクロ
リドと塩化ナトリウム、メシルクロリドと塩化リチウ
ム、ジクロロトリフェニルホスホラン等の適当な試薬を
用いてOH基をCl基に変えることにより一般式(1
8)の化合物を得ることができる。反応は0〜100℃
で行い。反応時間は20分〜5時間である。溶媒はクロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用いる
ことができる。また、これらの溶媒にDMFを混合する
こともできる。また、塩化チオニル、オキサリルクロリ
ドなどでは無溶媒で反応することもできる。一般式(1
8)に示す化合物は酸で加水分解することにより一般式
(19)に示すカルボン酸誘導体を得ることができる。
例えば、濃塩酸を用いて80〜還流温度で加熱するとよ
い。反応時間は30分間〜5時間が望ましい。
Further, the compound of the general formula (17) is thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, mesyl chloride (in DMF) or mesyl chloride and sodium chloride, mesyl chloride and lithium chloride, dichlorotriphenylphosphonate. By converting the OH group into a Cl group using an appropriate reagent such as orchid, the general formula (1
The compound of 8) can be obtained. Reaction is 0-100 ° C
Done in. The reaction time is 20 minutes to 5 hours. As the solvent, general solvents such as chloroform, benzene and toluene can be used. Also, DMF can be mixed with these solvents. In addition, thionyl chloride, oxalyl chloride and the like can be reacted without a solvent. General formula (1
The compound shown in 8) can be hydrolyzed with an acid to obtain the carboxylic acid derivative shown in the general formula (19).
For example, concentrated hydrochloric acid may be used for heating at 80 to the reflux temperature. The reaction time is preferably 30 minutes to 5 hours.

【0038】[0038]

【化11】 ここに示した以外の側鎖についても、市販の試薬あるい
は既知の反応を数工程行うことによって用意できる。
[Chemical 11] Side chains other than those shown here can also be prepared by carrying out several steps of commercially available reagents or known reactions.

【0039】例えば、一般式(11)で示した化合物と
一般式(19)で示した化合物を適当な縮合剤、例えば
DCC、CDI、EDCI、DECP等を用いて結合す
ることができる。溶媒は普通の溶媒でよいがDMFある
いはDMFを含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。
反応は−5〜30℃で行うのがよい。反応の経過を調べ
ながら行えばよいが、反応時間は普通1〜50時間であ
る。あるいは、一般式(19)の化合物を一般的な溶媒
(例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、DM
F等を単独にあるいは2つ以上を混合して用いることが
できる)の中で、塩化チオニル、オキサリルクロリド等
を用いて酸塩化物を得て、これを一般式(11)で示し
た化合物と結合させることができる。ここで反応は−5
〜30℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行え
ばよいが、反応時間は普通1〜50時間である。以上に
よりR1の部分構造を結合することができる。
For example, the compound represented by the general formula (11) and the compound represented by the general formula (19) can be combined with each other using a suitable condensing agent such as DCC, CDI, EDCI and DECP. The solvent may be an ordinary solvent, but DMF or a mixed solvent containing DMF gives relatively good results.
The reaction is preferably carried out at -5 to 30 ° C. It may be carried out while checking the progress of the reaction, but the reaction time is usually 1 to 50 hours. Alternatively, the compound of the general formula (19) can be converted to a general solvent (for example, methylene chloride, chloroform, toluene, DM
F or the like can be used alone or in combination of two or more) to obtain an acid chloride using thionyl chloride, oxalyl chloride or the like, and to obtain the acid chloride as a compound represented by the general formula (11). Can be combined. Here the reaction is -5
It is better to carry out at -30 ° C. It may be carried out while checking the progress of the reaction, but the reaction time is usually 1 to 50 hours. As described above, the partial structure of R 1 can be bonded.

【0040】次にB群の化合物の合成について説明す
る。初めに、R2に相当する側鎖の合成について説明す
る。まず、R2に相当する側鎖として、例えば一般式
(2)に示す置換基の合成方法を示す。一般式(2)に
示す置換基へのR6に相当する部分の導入は、一般的に
次の2つの方法により行うことができる。
Next, the synthesis of the group B compound will be described. First, the synthesis of the side chain corresponding to R 2 will be described. First, as a side chain corresponding to R 2 , for example, a method for synthesizing the substituent represented by the general formula (2) will be described. The introduction of the moiety corresponding to R 6 into the substituent represented by the general formula (2) can be generally performed by the following two methods.

【0041】まず、第1の方法について説明する。反応
式(6)[化12]に示すように一般式(20)に示す
ニトロ基と適当な置換基を含むハロゲン化ベンゼン誘導
体(一般式(20)ではハロゲン原子の例としてFを表
示した)に、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ア
ミンを作用させ一般式(21)の化合物を得る。この時
の溶媒はDMSOであり、反応温度は20〜150℃で
ある。反応時間は30分〜10時間がよい。適当な置換
基を含むハロゲン化ベンゼン誘導体としては、市販の試
薬、あるいは既知の反応を用いて合成可能な化合物を用
いることができる。例えば、シアノ基を含むハロゲン化
ベンゼン誘導体から既知の反応を用いることによりアミ
ジノ基を含むハロゲン化ベンゼン誘導体に導くことがで
きる。
First, the first method will be described. A halogenated benzene derivative containing a nitro group represented by the general formula (20) and an appropriate substituent as shown in the reaction formula (6) [Chemical Formula 12] (in the general formula (20), F is shown as an example of a halogen atom) Then, N, N-bis (2-hydroxyethyl) amine is allowed to act on the compound to obtain the compound of the general formula (21). The solvent at this time is DMSO, and the reaction temperature is 20 to 150 ° C. The reaction time is preferably 30 minutes to 10 hours. As the halogenated benzene derivative containing an appropriate substituent, a commercially available reagent or a compound that can be synthesized by a known reaction can be used. For example, a halogenated benzene derivative containing an amidino group can be derived from a halogenated benzene derivative containing a cyano group by using a known reaction.

【0042】一般式(21)の中間体に塩化チオニル、
オキサリルクロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メ
シルクロリドあるいはメシルクロリド(DMF中で)と
塩化ナトリウム等の適当なクロル化剤を反応させて一般
式(22)の塩化物を得ることができる。反応は0〜1
50℃で行い、反応時間は5分〜5時間である。溶媒は
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用
いることができる。また、これらの溶媒にDMFを混合
することもできる。また、無溶媒で反応することもでき
る。
The intermediate of the general formula (21) is thionyl chloride,
Oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, mesyl chloride or mesyl chloride (in DMF) can be reacted with a suitable chlorinating agent such as sodium chloride to give the chloride of general formula (22). Reaction is 0 to 1
It is carried out at 50 ° C. and the reaction time is 5 minutes to 5 hours. As the solvent, general solvents such as chloroform, benzene and toluene can be used. Also, DMF can be mixed with these solvents. It is also possible to react without a solvent.

【0043】[0043]

【化12】 次に第2の方法について説明する。反応式(7)[化1
3]の一般式(23)のニトロ基と適当な置換基を含む
アニリン誘導体(p=0の場合)あるいはアミノアルキ
ルベンゼン誘導体(pが1以上の場合)にエチレンオキ
シドを反応させ一般式(24)の化合物を得る。この時
の溶媒としては水、THF、ジクロロメタン、ベンゼン
等の溶媒と酢酸を任意の割合で混合して用いることがで
きる。
[Chemical 12] Next, the second method will be described. Reaction formula (7)
[3] The nitro group of the general formula (23) and an appropriate substituent containing an aniline derivative (when p = 0) or an aminoalkylbenzene derivative (when p is 1 or more) is reacted with ethylene oxide to give a compound of the general formula (24). Obtain the compound. As the solvent at this time, a solvent such as water, THF, dichloromethane, benzene or the like and acetic acid can be mixed at an arbitrary ratio and used.

【0044】反応は−20〜120℃で行うのが望まし
く、反応時間は1〜50時間が適当である。ニトロ基と
適当な置換基を含むアニリン誘導体あるいはアミノアル
キルベンゼン誘導体としては、市販の試薬、あるいは既
知の反応を用いて合成できる化合物を用いることができ
る。一般式(24)の化合物を塩化チオニル、オキサリ
ルクロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロ
リド(DMF中で)あるいはメシルクロリドと塩化ナト
リウム等の適当なクロル化剤でクロル化することにより
一般式(25)の化合物を得ることができる。反応は0
〜150℃で行うのが望ましく、反応時間は5分〜5時
間である。溶媒はクロロホルム、ベンゼン、トルエン等
の一般の溶媒を用いることができる。また、これらの溶
媒にDMFを混合することもできる。また、塩化チオニ
ル、オキサリルクロリドなどでは無溶媒で反応すること
もできる。
The reaction is preferably carried out at -20 to 120 ° C, and the reaction time is suitably 1 to 50 hours. As the aniline derivative or the aminoalkylbenzene derivative containing a nitro group and an appropriate substituent, a commercially available reagent or a compound which can be synthesized by a known reaction can be used. The compound of the general formula (24) is chlorinated with an appropriate chlorinating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, mesyl chloride (in DMF) or mesyl chloride and sodium chloride. The compound of (25) can be obtained. Reaction is 0
It is desirable to carry out at -150 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 5 hours. As the solvent, general solvents such as chloroform, benzene and toluene can be used. Also, DMF can be mixed with these solvents. In addition, thionyl chloride, oxalyl chloride and the like can be reacted without a solvent.

【0045】[0045]

【化13】 反応式(8)[化14]に示すように、反応式(6)で
得た一般式(22)のニトロ化合物を接触水素添加で一
般式(26)のアミノ化合物に導く。一般式(25)の
ニトロ化合物の場合も同様にアミノ化合物に変換でき
る。接触水素添加の際にニトロ体と等モルあるいはそれ
以上の、通常は1〜1.2倍モルの塩酸を加えるとアミ
ノ化合物が安定に得られる。接触水素添加は5〜30℃
で行うのが望ましく、用いられる溶媒は、一般的な溶媒
が用いられる。例えばDMFあるいは、DMFとメタノ
ールの混合溶媒が望ましい。この混合溶媒のDMFは5
〜100%の範囲で選ぶことができるが、望ましくは2
0〜100%である。
[Chemical 13] As shown in the reaction formula (8) [Chemical formula 14], the nitro compound of the general formula (22) obtained in the reaction formula (6) is converted into an amino compound of the general formula (26) by catalytic hydrogenation. In the case of the nitro compound of the general formula (25), it can be similarly converted into an amino compound. During catalytic hydrogenation, an amino compound can be stably obtained by adding hydrochloric acid in an equimolar amount or more, usually 1 to 1.2 times by mol, that of the nitro compound. Catalytic hydrogenation is 5-30 ℃
It is desirable to carry out the above, and the solvent used is a general solvent. For example, DMF or a mixed solvent of DMF and methanol is desirable. The DMF of this mixed solvent is 5
It can be selected in the range of up to 100%, but is preferably 2
It is 0 to 100%.

【0046】[0046]

【化14】 ニトロベンゼン誘導体から対応するアミノ化合物を合成
するとき、Pd/Cを触媒に用いる接触水素添加あるい
は塩化スズと塩酸を用いる反応は一般的な方法である。
ところが、特にN,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ基が結合した上記のニトロベンゼン誘導体の場合の還
元方法は、従来例えば、J.Chem.Soc.194
9年1972−1983頁、あるいはJ.Med.Ch
em.1990年33巻112−121頁に示されたよ
うに、塩化スズ、塩酸を用いて還元する方法が一般的に
知られていた。ところが、この還元反応は以下の方法で
効率よく行うことができ、かつ反応後の処理もより簡便
に行うことができる。すなわち、まず原料であるニトロ
化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、メタノール、
酢酸エチル、THF、DMFの単独あるいは2種以上の
混合溶媒に溶解し、Pd/Cをニトロ化合物の0.5〜
50%重量相当量を加え、室温常圧で水素添加し、対応
するアミノ化合物を得る。この時、ニトロ体と等モル数
あるいはそれ以上の、通常は1〜1.2倍モルの塩酸を
加えることができる。触媒を濾去し、溶媒を留去し、適
当な溶媒、例えばエタノール、IPA、エーテル等を単
独あるいは2種以上用いて処理することによって簡単に
目的物の塩酸塩を得ることができる。
Embedded image When synthesizing a corresponding amino compound from a nitrobenzene derivative, catalytic hydrogenation using Pd / C as a catalyst or reaction using tin chloride and hydrochloric acid is a general method.
However, a reduction method particularly in the case of the above-mentioned nitrobenzene derivative having an N, N-bis (2-chloroethyl) amino group bonded thereto is described in J. Chem. Soc. 194
1972, pages 1972-1983, or J. Med. Ch
em. As shown in 1990, vol. 33, pages 112-121, a method of reducing with tin chloride or hydrochloric acid has been generally known. However, this reduction reaction can be efficiently performed by the following method, and the treatment after the reaction can be performed more easily. That is, first, a nitro compound as a raw material is treated with an appropriate solvent such as ethanol, methanol,
Dissolved in ethyl acetate, THF, DMF alone or in a mixed solvent of two or more kinds, and added Pd / C to 0.5 to 0.5% of nitro compound.
A 50% weight equivalent is added and hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure to obtain the corresponding amino compound. At this time, hydrochloric acid can be added in an equimolar number or more, usually 1 to 1.2 times by mole, of the nitro compound. The desired hydrochloride can be easily obtained by filtering off the catalyst, distilling off the solvent, and treating with a suitable solvent such as ethanol, IPA, or ether alone or in combination of two or more kinds.

【0047】また、反応式(9)[化15]に示すよう
に、J.Med.Chem.1990年33巻3014
−3019頁に示された方法に準じて、一般式(27)
のカルボン酸から、一般式(28)のアミノ化合物を合
成することが可能である。この方法を用いれば、R3
分に2以上のメチレン鎖をもつアミノアルキルベンゼン
誘導体を合成することができる。
Further, as shown in reaction formula (9) [Chem. Med. Chem. 1990 Volume 33 1430
In accordance with the method shown on page -3019, the general formula (27)
It is possible to synthesize the amino compound of the general formula (28) from the carboxylic acid of Using this method, an aminoalkylbenzene derivative having two or more methylene chains in the R 3 portion can be synthesized.

【0048】[0048]

【化15】 ここで一般式(26)の化合物は、一般式(28)にお
いてn=0、かつR6がN,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ基の時に相当するものとして扱うことができ
る。よって、以降、反応式(17)まで同様に扱って説
明する。
[Chemical 15] Here, the compound of the general formula (26) can be treated as a compound corresponding to the case where n = 0 in the general formula (28) and R 6 is an N, N-bis (2-chloroethyl) amino group. Therefore, hereinafter, the reaction equation (17) will be treated in the same manner.

【0049】反応式(10)[化16]に示すように一
般式(8)のベンズイミダゾール誘導体と、一般式(2
8)のアミノ化合物を一般的な縮合剤(CDI、DEC
P、DCCあるいはDCCとHOBt等)を用いて結合
し、一般式(29)の化合物を合成することができる。
溶媒としてはDMFが望ましいが、他の一般的な溶媒も
使用できる。反応の様子をTLC等で調べながら終了す
るのを確認すればよいが、1時間〜40時間で行うのが
望ましい。反応温度は−5℃〜40℃が望ましい。
As shown in the reaction formula (10) [Chemical formula 16], the benzimidazole derivative of the general formula (8) and the general formula (2)
8) The amino compound of general condensing agent (CDI, DEC
P, DCC or DCC and HOBt etc.) can be used to synthesize the compound of the general formula (29).
DMF is preferred as the solvent, but other common solvents can be used. It may be confirmed that the reaction is completed while checking the reaction state by TLC or the like, but it is preferably carried out in 1 to 40 hours. The reaction temperature is preferably -5 ° C to 40 ° C.

【0050】[0050]

【化16】 反応式(11)[化17]に示すように、一般式(2
9)の化合物のニトロ基はPd/Cを触媒として、接触
水素添加で対応するアミノ基に還元することができる。
反応は、ほぼ定量的に進行する。このときの溶媒は、エ
タノール、メタノールあるいはDMFを単独あるいは2
種以上混合して用いることができる。このときニトロ体
と等モル数あるいはそれ以上の、通常は1〜1.2倍モ
ルの塩酸を加えることができる。反応は0〜40℃で行
うのが望ましい。反応は10分〜20時間で行うのが望
ましい。
Embedded image As shown in the reaction formula (11) [Chemical formula 17], the general formula (2
The nitro group of the compound of 9) can be reduced to the corresponding amino group by catalytic hydrogenation using Pd / C as a catalyst.
The reaction proceeds almost quantitatively. At this time, the solvent is ethanol, methanol, or DMF alone or 2
A mixture of two or more species can be used. At this time, hydrochloric acid can be added in an equimolar number or more than that of the nitro compound, usually 1 to 1.2 times by mole. The reaction is preferably carried out at 0-40 ° C. The reaction is preferably carried out for 10 minutes to 20 hours.

【0051】[0051]

【化17】 以上の反応式(10)にあるアニリン誘導体の結合とそ
の後の反応式(11)にある還元反応は、今までの文献
には見られない新しい合成ルートである。例えば、ディ
スタマイシン誘導体とN,N−ビス(2−クロロエチ
ル)−1,4−フェニレンジアミンの結合反応が特開平
6−92933号公報に見られるが、ここでもディスタ
マイシン部分を先に合成し、最後にN,N−ビス(2−
クロロエチル)−1,4−フェニレンジアミンの結合反
応を行っている。これは化学的に反応性の高いN,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ基の結合を最後にする
というものである。ところが本発明者らはこの一見当然
な反応ルートに反し、先にアニリン誘導体部分を分子内
に導入しても高い収率で目的の化合物を得ることを示し
た。
[Chemical 17] The binding of the aniline derivative in the above reaction formula (10) and the subsequent reduction reaction in the reaction formula (11) are new synthetic routes that have not been found in the literatures so far. For example, a binding reaction between a distamycin derivative and N, N-bis (2-chloroethyl) -1,4-phenylenediamine is found in JP-A-6-92933. Here, the distamycin moiety is first synthesized, Finally, N, N-bis (2-
The binding reaction of chloroethyl) -1,4-phenylenediamine is performed. This is a chemically highly reactive N, N-
That is, the binding of the bis (2-chloroethyl) amino group is the last. However, the present inventors have shown that contrary to this seemingly obvious reaction route, the target compound can be obtained in a high yield even if the aniline derivative moiety is introduced into the molecule first.

【0052】反応式(12)[化18]に示すように、
先の還元反応で得た一般式(30)のアミノ化合物に一
般式(12)のカルボン酸誘導体を例えば、DCC、C
DI、EDCI、DECP等の一般的な縮合剤によって
縮合して、R1部分を導入することができる。これらの
反応に用いられる溶媒は、一般的なものでよいが、DM
Fあるいはそれを含む混合溶媒がよい結果を与える。反
応は0℃〜40℃で行うのが望ましい。反応時間は30
分〜40時間が望ましい。
As shown in reaction formula (12) [Chemical formula 18],
The amino compound of the general formula (30) obtained by the above reduction reaction is reacted with the carboxylic acid derivative of the general formula (12), for example, DCC, C.
The R 1 moiety can be introduced by condensation with a common condensing agent such as DI, EDCI or DECP. The solvent used in these reactions may be a common solvent, but DM
F or a mixed solvent containing it gives good results. The reaction is preferably performed at 0 ° C to 40 ° C. Reaction time is 30
Minutes to 40 hours is desirable.

【0053】[0053]

【化18】 また、例えば反応式(13)[化19]に示すように、
一般式(32)で示される化合物をJ.Org.Che
m.1960年25巻804−807頁に準じて、ある
いは一般的なメチル化剤(例えばヨウ化メチル、ジメチ
ル硫酸、p−トルエンスルホン酸メチル等、)でメチル
化して一般式(33)に示すスルホニウム誘導体を得る
ことができる。ここでの溶媒としては、ぎ酸、酢酸、ア
セトン等が用いられる。あるいは、無溶媒で反応させる
こともできる。反応は0℃〜60℃で行うのが望まし
い。反応時間は1〜60時間が望ましい。
Embedded image Further, for example, as shown in reaction formula (13) [Chemical formula 19],
The compound represented by the general formula (32) was prepared according to J. Org. Che
m. 1960 Vol. 25, pp. 804-807, or by methylation with a general methylating agent (eg, methyl iodide, dimethylsulfate, methyl p-toluenesulfonate, etc.), the sulfonium derivative represented by the general formula (33). Can be obtained. As the solvent here, formic acid, acetic acid, acetone or the like is used. Alternatively, the reaction can be performed without a solvent. The reaction is preferably performed at 0 ° C to 60 ° C. The reaction time is preferably 1 to 60 hours.

【0054】[0054]

【化19】 ここで得たスルホニウム化合物のカウンターアニオン
(I-)は既知の方法で他のアニオンに変更することが
できる。例えば、DOWEX 1×8,Cl-型イオン
交換樹脂を用いてI-をCl-に交換することができる。
同様に2つのアルキル基で置換されたアミノ基をR1
もつ化合物はさらにアルキル化を受けることにより、ア
ンモニウム化合物を得ることができる。
[Chemical 19] The counter anion (I ) of the sulfonium compound obtained here can be changed to another anion by a known method. For example, DOWEX 1 × 8, Cl type ion exchange resin can be used to exchange I for Cl .
Similarly, a compound having an amino group in R 1 which is substituted with two alkyl groups can be further alkylated to obtain an ammonium compound.

【0055】また、反応式(14)[化20]に示すよ
うに、一般式(34)に示す化合物をヨウ化メチルを用
いてメチル化して、一般式(35)に示す化合物を得る
ことができる。この時の溶媒は普通の溶媒例えば、メタ
ノール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン等が用
いられる。反応は−5℃〜50℃で行うのが望ましい。
また反応時間は1〜50時間が望ましい。
Further, as shown in the reaction formula (14) [Chemical formula 20], the compound represented by the general formula (34) can be methylated with methyl iodide to obtain the compound represented by the general formula (35). it can. As the solvent at this time, a common solvent such as methanol, acetone, chloroform, methylene chloride or the like is used. The reaction is preferably performed at -5 ° C to 50 ° C.
The reaction time is preferably 1 to 50 hours.

【0056】[0056]

【化20】 反応式(15)[化21]に示すように、一般式(3
0)のアミノ体にグアニジン酢酸を反応させるとR1
グアニジンが導入された一般式(36)の化合物が合成
できる。
Embedded image As shown in the reaction formula (15) [Chemical Formula 21], the general formula (3
By reacting the amino compound of 0) with guanidine acetic acid, a compound of the general formula (36) in which guanidine is introduced into R 1 can be synthesized.

【0057】[0057]

【化21】 また、R1にアミジノ基が導入された化合物は以下のよ
うに合成できる。まず、一般式(30)のアミノ体と3
−シアノプロピオン酸等のシアノ基を含むカルボン酸誘
導体をDCC,CDI、EDCI、DECP等の一般の
縮合剤で結合する。この反応に用いられる溶媒は、一般
的なものでよいが、DMFあるいはそれを含む混合溶媒
がよい結果を与える。反応時間は1〜24時間が望まし
い。反応は0℃〜40℃で行うのが望ましい。これをエ
タノールに溶解あるいは懸濁し、塩酸ガスを吹き込むこ
とによりイミデート体を得る。これを溶媒に溶解あるい
は懸濁し、さらにアンモニアガスを吹き込むことにより
1にアミジノ基が導入された化合物が合成できる。溶
媒としては、エタノール、メタノールあるいはこれらの
混合溶媒等が用いられる。反応温度は0〜40℃が望ま
しい。反応時間は30分〜24時間が望ましい。その他
の化合物も、上記の条件で原料を変更することにより合
成できる。
[Chemical 21] Further, a compound in which an amidino group is introduced into R 1 can be synthesized as follows. First, the amino compound of the general formula (30) and 3
-A carboxylic acid derivative containing a cyano group such as cyanopropionic acid is bound with a general condensing agent such as DCC, CDI, EDCI or DECP. The solvent used in this reaction may be a common solvent, but DMF or a mixed solvent containing it gives good results. The reaction time is preferably 1 to 24 hours. The reaction is preferably performed at 0 ° C to 40 ° C. This is dissolved or suspended in ethanol and blown with hydrochloric acid gas to obtain an imidate body. A compound in which an amidino group is introduced into R 1 can be synthesized by dissolving or suspending this in a solvent and then blowing in ammonia gas. As the solvent, ethanol, methanol, a mixed solvent thereof or the like is used. The reaction temperature is preferably 0 to 40 ° C. The reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours. Other compounds can also be synthesized by changing the raw materials under the above conditions.

【0058】次に、R1とR2の部分に一般式(2)に相
当する部分が結合した化合物について説明する。反応式
(16)[化22]に示すように、一般式(37)に示
す化合物をPd/Cを触媒とした接触水素添加で、相当
する一般式(38)のアミノ化合物に還元する。溶媒と
しては、エタノール、メタノールあるいはDMFを単独
あるいは2種以上混合して用いることができる。このと
きニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、通常は1〜
1.2倍モルの塩酸を加えることができる。反応は10
分〜20時間で行うのが望ましい。この後、反応式(1
7)[化23]に示す一般式(38)のアミノ体に一般
式(39)のカルボン酸誘導体を反応して一般式(4
0)に示す化合物を得ることができる。この時一般的な
縮合剤(例えば、DCC、CDI、EDCI、DECP
等)を用いることができる。反応に用いられる溶媒は一
般的なものでよいが、DMFあるいはそれを含む混合溶
媒がよい結果を与える。反応は0℃〜40℃で行うのが
望ましい。反応時間は30分〜40時間が望ましい。
Next, the compound in which the moiety corresponding to the general formula (2) is bonded to the moieties R 1 and R 2 will be described. As shown in the reaction formula (16) [Chemical Formula 22], the compound represented by the general formula (37) is reduced to the corresponding amino compound of the general formula (38) by catalytic hydrogenation using Pd / C as a catalyst. As the solvent, ethanol, methanol, or DMF can be used alone or in combination of two or more. At this time, the number of moles is equal to or more than that of the nitro compound, usually 1 to
1.2 times the molar hydrochloric acid can be added. 10 reactions
It is desirable to perform the operation in minutes to 20 hours. After this, the reaction formula (1
7) The amino compound of the general formula (38) shown in [Chemical Formula 23] is reacted with the carboxylic acid derivative of the general formula (39).
The compound shown in 0) can be obtained. At this time, common condensing agents (eg, DCC, CDI, EDCI, DECP)
Etc.) can be used. The solvent used in the reaction may be a general one, but DMF or a mixed solvent containing it gives good results. The reaction is preferably performed at 0 ° C to 40 ° C. The reaction time is preferably 30 minutes to 40 hours.

【0059】[0059]

【化22】 [Chemical formula 22]

【0060】[0060]

【化23】 本発明の一般式(1)に含まれる化合物の例を表−1〜
表−2[表1〜34]に示す。この表にはアンモニウム
基、スルホニウム基のカウンターアニオンは示されてい
ないが、カウンターアニオンは薬理学的に認められるも
のであればなんでもよい。カウンターアニオンを特定す
る必要のある時は、そのつど具体的に記載する。
[Chemical formula 23] Examples of compounds included in the general formula (1) of the present invention are shown in Table-1.
It shows in Table-2 [Tables 1-34]. Although the counter anions of ammonium group and sulfonium group are not shown in this table, any counter anion may be used as long as it is pharmacologically recognized. When it is necessary to specify the counter anion, it will be specifically described in each case.

【0061】なお、この文書中の化合物番号は、表−1
[表1〜12]〜表−2[表13〜34]に示す化合物
の番号を示すものである。
The compound numbers in this document are shown in Table-1.
The numbers of the compounds shown in [Tables 1 to 12] to [Table 2] [Tables 13 to 34] are shown.

【0062】[0062]

【表1】[表−1] [Table 1] [Table-1]

【0063】[0063]

【表2】[表−1]続きの1 [Table 2] [Table-1] Continuation 1

【0064】[0064]

【表3】[表−1]続きの2 [Table 3] [Table-1] Continued 2

【0065】[0065]

【表4】[表−1]続きの3 [Table 4] [Table-1] Continued 3

【0066】[0066]

【表5】[表−1]続きの4 [Table 5] [Table-1] Continued 4

【0067】[0067]

【表6】[表−1]続きの5 [Table 6] [Table-1] Continued 5

【0068】[0068]

【表7】[表−1]続きの6 [Table 7] [Table-1] Continued 6

【0069】[0069]

【表8】[表−1]続きの7 [Table 8] [Table-1] Continued 7

【0070】[0070]

【表9】[表−1]続きの8 [Table 9] [Table-1] Continued 8

【0071】[0071]

【表10】[表−1]続きの9 [Table 10] [Table-1] Continued 9

【0072】[0072]

【表11】[表−1]続きの10 [Table 11] [Table-1] Continued 10

【0073】[0073]

【表12】[表−1]続きの11 [Table 12] [Table-1] Continued 11

【0074】[0074]

【表13】[表−2] [Table 13] [Table-2]

【0075】[0075]

【表14】[表−2]続きの1 [Table 14] [Table-2] Continuation 1

【0076】[0076]

【表15】[表−2]続きの2 [Table 15] [Table-2] Continued 2

【0077】[0077]

【表16】[表−2]続きの3 [Table 16] [Table-2] Continued 3

【0078】[0078]

【表17】[表−2]続きの4 [Table 17] [Table-2] Continued 4

【0079】[0079]

【表18】[表−2]続きの5 [Table 18] [Table-2] Continued 5

【0080】[0080]

【表19】[表−2]続きの6 [Table 19] [Table-2] Continued 6

【0081】[0081]

【表20】[表−2]続きの7 [Table 20] [Table-2] Continued 7

【0082】[0082]

【表21】[表−2]続きの8 [Table 21] [Table-2] Continued 8

【0083】[0083]

【表22】[表−2]続きの9 [Table 22] [Table-2] Continued 9

【0084】[0084]

【表23】[表−2]続きの10 [Table 23] [Table-2] Continued 10

【0085】[0085]

【表24】[表−2]続きの11 [Table 24] [Table-2] Continued 11

【0086】[0086]

【表25】[表−2]続きの12 [Table 25] [Table-2] Continued 12

【0087】[0087]

【表26】[表−2]続きの13 [Table 26] [Table-2] Continued 13

【0088】[0088]

【表27】[表−2]続きの14 [Table 27] [Table-2] Continued 14

【0089】[0089]

【表28】[表−2]続きの15 [Table 28] [Table-2] Continued 15

【0090】[0090]

【表29】[表−2]続きの16 [Table 29] [Table-2] Continued 16

【0091】[0091]

【表30】[表−2]続きの17 [Table 30] [Table-2] Continued 17

【0092】[0092]

【表31】[表−2]続きの18 [Table 31] [Table-2] Continued 18

【0093】[0093]

【表32】[表−2]続きの19 [Table 32] [Table-2] Continued 19

【0094】[0094]

【表33】[表−2]続きの20 [Table 33] [Table-2] Continued 20

【0095】[0095]

【表34】[表−2]続きの21 本発明の化合物は、優れた活性をもつ抗癌剤として使用
できる。使用される癌腫は、白血病、骨肉腫、乳癌、卵
巣癌、胃癌、大腸癌、肺癌、頭頸部癌等である。あるい
は、これらの化合物は抗菌剤、抗ウイルス剤としても用
いることができる。
[Table 34] [Table-2] Continued 21 The compound of the present invention can be used as an anticancer agent having excellent activity. The carcinoma used is leukemia, osteosarcoma, breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, head and neck cancer and the like. Alternatively, these compounds can also be used as antibacterial agents and antiviral agents.

【0096】製剤化は公知の方法によって可能である。
剤形としては、各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして固形製剤、液剤、その他坐
剤等が挙げられる。より詳しくは、次のような各種製剤
である。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤等、液剤としては、溶液としての注射剤
の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、その他の製剤とし
ては、坐剤等が考えられる。
Formulation can be carried out by a known method.
Various dosage forms can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples thereof include solid preparations, liquid preparations, and other suppositories. More specifically, it is the following various preparations. As solid preparations, tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, as liquid preparations, injections as solutions, suspensions, syrups, emulsions and the like, and as other preparations, suppositories, etc. Can be considered.

【0097】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシ
ウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、セラック溶液、メチ
ルセルロース溶液、ヒドロキシプロピルセルロース溶
液、ポリビニルピロリドン溶液、カルボキシメチルセル
ロース溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、結晶
性セルロース、軽質無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等である。さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層
錠とすることができる。
When molding into tablets, various carriers well known in the art can be widely used as carriers. Examples thereof include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, excipients such as silicic acid,
Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, shellac solution, methylcellulose solution, hydroxypropylcellulose solution, polyvinylpyrrolidone solution, carboxymethylcellulose solution and other binders, dry starch, sodium alginate, agar powder, Disintegrators such as sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch and lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearic acid, cocoa butter and hydrogenated oil, 4th Absorption agents such as high-grade ammonium base, sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid, crystalline cellulose, light anhydrous Adsorbent such as Lee acid, talc, stearic acid salts, boric acid powder, and lubricating agents such as polyethylene glycol. Further, in the case of tablets, tablets which are coated with a usual coating, if necessary, can be prepared, for example, sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or bilayer tablets and multilayer tablets.

【0098】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げること
ができる。カプセル剤は常法に従い、通常有効成分化合
物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
In the case of molding in the form of pills, carriers conventionally known in this field can be widely used. Examples thereof include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hardened vegetable oil, kaolin, talc, etc., gum arabic powder, tragacanth powder, binders such as gelatin, disintegrants such as carmellose calcium, agar and the like. Can be mentioned. Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling hard gelatin capsules, soft capsules and the like.

【0099】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(H
CO−60)等の界面活性剤等を用いた乳濁液として使
用される。なお、食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
When it is prepared as an injection, when it is formed into a solution, emulsion and suspension, it is a diluent generally used in this field, for example, water, ethanol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated. Isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, cottonseed oil, corn oil, peanut oil, olive oil and the like can be used. Further, water is added to the compound of the present invention to prepare a suspension aqueous solution in the presence of a suitable surfactant, and further polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (H
It is used as an emulsion containing a surfactant such as CO-60). In addition, salt, glucose, or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added.

【0100】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもで
きる。
[0100] For shaping into a suppository, any conventionally known carrier can be widely used. Examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semisynthetic glycerides.
Furthermore, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavoring agent, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals can be contained in the pharmaceutical preparation.

【0101】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。
注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。
坐剤の場合は直腸内投与される。
The administration method of these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited, and the pharmaceutical preparations may be administered according to various preparation forms, age, sex and other conditions of patients, and degree of disease. For example,
In the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, powders, granules, syrups and capsules, they are orally administered.
In the case of an injection, it is intravenously administered alone or in a mixture with a normal replacement fluid such as glucose or amino acid, and further, if necessary, is intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally administered alone.
Suppositories are administered rectally.

【0102】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が成人1日
当たり0.001〜1,000mg程度とするのがよい。また投与
単位形態の製剤中には有効成分化合物が約0.001〜1,000
mgの範囲で含有されるのが望ましい。
The dose of these pharmaceutical preparations of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, sex and other conditions, and degree of disease. Usually, the amount of the active ingredient compound is about 0.001 to 1,000 mg per day for an adult. It is good to say Further, the active ingredient compound is contained in the dosage unit form of about 0.001 to 1,000.
It is desirable to be contained in the range of mg.

【0103】抗癌剤は一般的に言って、例えばアドリア
マイシン、シスプラチン等の汎用される薬剤であっても
副作用が小さいとは言いがたい。現在の技術レベルで
は、副作用は作用強度との関係を考慮して判断されるべ
きであって、ある程度は避けがたい問題である。本発明
の化合物の副作用は、抗癌剤として用いるには問題のな
いレベルである。
Generally speaking, anticancer agents cannot be said to have small side effects even if they are commonly used agents such as adriamycin and cisplatin. At the current level of technology, side effects should be judged in consideration of their relationship with the effect intensity, and are inevitable problems to some extent. The side effects of the compound of the present invention are at a level that poses no problem when used as an anticancer agent.

【0104】[0104]

【実施例】以下、実施例をもってこの発明を説明する
が、この例に限定されるものではない。なお、実施例番
号の次に( )内に示した化合物番号は、表−1〜表−
2に示した化合物番号に一致する。 実施例1(化合物47)1H−2−[3−[[4−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリル]アミノ]
フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミ
ジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−カルボン酸 3,4−ジアミノ安息香酸2.0g(13.1mmo
l,1.0eq)とm−ニトロベンズアルデヒド2.0
g(13.2mmol)をニトロベンゼン100mLに
溶解し、155℃のオイルバス中で21.5時間加熱攪
拌した。生じた固体を濾取、IPAにて洗浄することに
より標題化合物1.88g(6.64mmol,50.
3%)を黄緑白色結晶として得た。 mp:>270℃ NMR(DMSO−d6)δ:9.03(s,1H),
8.64(d,1H),8.36(d,1H),8.3
1−8.17(m,1H),7.89(t,2H),
7.80−7.68(m,1H)
The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. The compound numbers shown in parentheses after the example numbers are shown in Table-1 to Table-
It corresponds to the compound number shown in 2. Example 1 (Compound 47) 1H-2- [3-[[4- [4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl] butyryl] amino]
Phenyl] benzimidazole-5- [N- (2-ami
Dinoethyl)] carboxamide hydrochloride (reaction 1) 1H-2- (3-nitrophenyl) benzii
Midazole-5-carboxylic acid 3,4-diaminobenzoic acid 2.0 g (13.1 mmo
1, 1.0 eq) and m-nitrobenzaldehyde 2.0
g (13.2 mmol) was dissolved in 100 mL of nitrobenzene, and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 155 ° C. for 21.5 hours. The resulting solid was collected by filtration and washed with IPA to give 1.88 g (6.64 mmol, 50.
3%) was obtained as yellow-green white crystals. mp:> 270 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.03 (s, 1H),
8.64 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.3
1-8.17 (m, 1H), 7.89 (t, 2H),
7.80-7.68 (m, 1H)

【0105】(反応2)1H−2−(3−ニトロフェニ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエチ
ル)]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸1.0g(3.53mmol)をDM
F20mLに懸濁し、CDI0.69g(4.26mm
ol,1.2eq)を加え、窒素雰囲気下室温で攪拌し
た。3.5時間後氷冷し、β−アミノプロピオニトリル
0.27mL(3.65mmol,1.0eq)を加
え、室温にもどし3時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をメタノールより結晶化することにより標題化
合物1.08g(3.19mmol,90.4%)を黄
土色結晶として得た。 mp:>270℃ NMR(DMSO−d6)δ:9.04(s,1H),
8.90(m,1H),8.64(d,1H),8.3
7(d,1H),8.25−8.14(m,1H),
7.89(t,1H),7.83−7.67(m,2
H),3.54(q,2H),2.82(t,2H)
(Reaction 2) 1H-2- (3-nitrophenyl)
Le) benzimidazole-5- [N- (2-cyanoethyl
)] Carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 1.0 g (3.53 mmol) in DM
Suspended in 20 mL of F, 0.69 g of CDI (4.26 mm
ol, 1.2 eq) was added and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. After 3.5 hours, the mixture was ice-cooled, β-aminopropionitrile (0.27 mL, 3.65 mmol, 1.0 eq) was added, the mixture was returned to room temperature, stirred for 3 hours and left overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was crystallized from methanol to give the title compound (1.08 g, 3.19 mmol, 90.4%) as ocher crystals. mp:> 270 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.04 (s, 1H),
8.90 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.3
7 (d, 1H), 8.25-8.14 (m, 1H),
7.89 (t, 1H), 7.83-7.67 (m, 2
H), 3.54 (q, 2H), 2.82 (t, 2H)

【0106】(反応3)1H−2−(3−ニトロフェニ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−シアノエチル)]カルボキサミド
1.08g(3.22mmol)をエタノール40mL
に懸濁し氷冷下塩酸ガスを吹き込んだ。30分間かけて
飽和後、室温にもどし3時間攪拌し、減圧下濃縮した。
残渣をエーテルにて2回デカントした後エタノール40
mLに懸濁し、氷冷下アンモニアガスを吹き込んだ。5
0分間かけて飽和後、室温で3時間攪拌し一晩放置し
た。減圧下濃縮し、残渣をメタノール/アセトンでスラ
ッジングした。得られた固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=5
/2/1)、塩化メチレン、続いてIPAでスラッジン
グすることにより標題化合物0.67g(1.72mm
ol,53.5%)をクリ−ム色結晶として得た。 mp:>270℃ NMR(DMSO−d6)δ:9.10−9.06
(m,3H),8.88(t,0.5H),8.79
(t,0.5H),8.71(bs,3H),8.35
(d,1H),8.31(s,0.5H),8.15
(s,0.5H),7.88(t,1H),7.88
(d,1H),7.75(d,0.5H),7.63
(d,1H),3.65(q,2H),2.73(t,
2H)
(Reaction 3) 1H-2- (3-nitrophenyl)
Le) benzimidazole-5- [N- (2-amidinoe
Chill)] carboxamide hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- (2-cyanoethyl)] carboxamide 1.08 g (3.22 mmol) in 40 mL of ethanol.
The mixture was suspended in water and blown with hydrochloric acid gas under ice cooling. After being saturated for 30 minutes, the mixture was returned to room temperature, stirred for 3 hours, and concentrated under reduced pressure.
The residue was decanted twice with ether and then ethanol 40
It was suspended in mL, and ammonia gas was blown into it while cooling with ice. 5
After saturating for 0 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and left overnight. After concentration under reduced pressure, the residue was sludged with methanol / acetone. The obtained solid is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / IPA / water = 5
/ 2/1), methylene chloride, followed by 0.67 g (1.72 mm) of the title compound by sludging with IPA.
ol, 53.5%) as cream crystals. mp:> 270 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.10-9.06
(M, 3H), 8.88 (t, 0.5H), 8.79
(T, 0.5H), 8.71 (bs, 3H), 8.35
(D, 1H), 8.31 (s, 0.5H), 8.15
(S, 0.5H), 7.88 (t, 1H), 7.88
(D, 1H), 7.75 (d, 0.5H), 7.63
(D, 1H), 3.65 (q, 2H), 2.73 (t,
2H)

【0107】(反応4)1H−2−[3−[[4−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]ブチリル]アミノ]フェニル]ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩0.33g(0.83mmol)をDMFとメタ
ノールの混合溶媒に懸濁し10%Pd/Cを触媒として
接触水素添加を行い対応するアミノ体へと導いた。この
もののDMF溶液を窒素気流下、氷冷攪拌し、4−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]ブチリルクロライドの塩化メチレン溶液{クロラム
ブシル0.28g(0.92mmol)に塩化チオニル
0.55g(4.6mmol,5.0eq)を加え、5
分後塩化チオニルを減圧下除き、さらにベンゼンで2回
共沸することにより調製}を滴下した。室温にもどし、
さらに7時間攪拌した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/I
PA/水=6/2/1)、エタノールで固化することに
より標題化合物0.23g(0.36mmol,43.
4%)を淡黄白色固体として得た。
(Reaction 4) 1H-2- [3-[[4- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
Lu] butyryl] Amino] phenyl] benzimidazole
-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxamide
Hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxamide hydrochloride 0.33 g (0.83 mmol) was suspended in a mixed solvent of DMF and methanol to obtain 10%. Catalytic hydrogenation was performed using Pd / C as a catalyst to lead to the corresponding amino form. A DMF solution of this product was stirred under ice-cooling under a nitrogen stream to give 4- [4
0.55 g (4.6 mmol, 5.0 eq) of thionyl chloride was added to a methylene chloride solution of-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl] butyryl chloride {chlorambucil 0.28 g (0.92 mmol). 5,
After that, thionyl chloride was removed under reduced pressure, and the mixture was further prepared by azeotropic distillation with benzene twice}. Return to room temperature,
It was stirred for another 7 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / I
PA / water = 6/2/1) and 0.23 g (0.36 mmol, 43.
4%) as a pale yellowish white solid.

【0108】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.31(s,1
H),9.09(s,2H),8.98(t,1H),
8.68(s,1H)8.66(s,2H),8.27
(s,1H),7.97(d,2H),7.78(d,
1H),7.70(d,1H),7.58(t,1
H),7.07(d,2H),6.68(d,2H),
3.65(m,2H),2.72(t,2H),2.5
5(m,2H),2.40(t,2H),1.89
(m,2H) IR(KBr)cm-1:3064,1690,151
9,1310,1245,810,723 元素分析:計算値(C3135Cl272・2HCl・
3H2O)C:50.62、H:5.89、N:13.
33、Cl:19.28、分析値C:50.36、H:
5.61、N:12.77、Cl:19.76
Mp: No clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.31 (s, 1
H), 9.09 (s, 2H), 8.98 (t, 1H),
8.68 (s, 1H) 8.66 (s, 2H), 8.27
(S, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.78 (d,
1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (t, 1
H), 7.07 (d, 2H), 6.68 (d, 2H),
3.65 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.5
5 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.89
(M, 2H) IR (KBr) cm −1 : 3064, 1690, 151
9, 1310, 1245, 810, 723 Elemental analysis: Calculated value (C 31 H 35 Cl 2 N 7 O 2 .2HCl.
3H 2 O) C: 50.62, H: 5.89, N: 13.
33, Cl: 19.28, analytical value C: 50.36, H:
5.61, N: 12.77, Cl: 19.76.

【0109】実施例2(化合物2)1H−2−[4−[[4−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリル]アミノ]
フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミ
ジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)3,4−ジアミノ安息香酸メチル 3,4−ジアミノ安息香酸3.0gをメタノールに懸濁
し、塩化チオニル1.86mLを滴下した。塩化チオニ
ルを0.5mLずつ2回追加し、11時間加熱還流し
た。減圧下塩化チオニルとメタノールを溜去し、残渣を
塩化メチレンに溶解し、0.5N水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を溜去後、残渣をn−ヘキサンでスラッジングする
ことより標題化合物3.04g(93%)を得た。 NMR(CDCl3)δ:7.47(dd,1H),
7.41(d,1H),6.67(d,1H),3.8
5(s,3H)
Example 2 (Compound 2) 1H-2- [4-[[4- [4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl] butyryl] amino]
Phenyl] benzimidazole-5- [N- (2-ami
Dinoethyl)] carboxamide hydrochloride (reaction 1) 3.0 g of methyl 3,4-diaminobenzoate 3,4-diaminobenzoic acid was suspended in methanol, and 1.86 mL of thionyl chloride was added dropwise. Thionyl chloride was added twice with 0.5 mL each, and the mixture was heated under reflux for 11 hours. Thionyl chloride and methanol were distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
After distilling off the solvent, the residue was sludged with n-hexane to obtain 3.04 g (93%) of the title compound. NMR (CDCl 3 ) δ: 7.47 (dd, 1H),
7.41 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.8
5 (s, 3H)

【0110】(反応2)1H−2−(4−ニトロフェニ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル 3,4−ジアミノ安息香酸メチル1.0g(6.0mm
ol)とp−ニトロベンズアルデヒド0.91g(6.
0mmol)をニトロベンゼン60mLに溶解し(若干
溶け残る)、150℃のオイルバス中で39時間加熱し
た。氷水で冷却し、生じた結晶を濾取することにより標
題化合物1.54g(5.2mmol,86.5%)を
茶色結晶として得た。 mp:>280℃ NMR(DMSO−d6)δ:8.44(d,2H),
8.31(d,2H),8.16(s,1H),7.9
−7.7(m,2H),3.9(s,3H)
(Reaction 2) 1H-2- (4-nitrophenyl)
B) Methyl benzimidazole-5-carboxylate Methyl 3,4-diaminobenzoate 1.0 g (6.0 mm
ol) and 0.91 g of p-nitrobenzaldehyde (6.
(0 mmol) was dissolved in nitrobenzene (60 mL) (remains slightly dissolved) and heated in an oil bath at 150 ° C. for 39 hours. The mixture was cooled with ice water, and the formed crystals were collected by filtration to give the title compound (1.54 g, 5.2 mmol, 86.5%) as brown crystals. mp:> 280 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.44 (d, 2H),
8.31 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.9
-7.7 (m, 2H), 3.9 (s, 3H)

【0111】(反応3)1H−2−(4−ニトロフェニ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸メチル1.0g(3.4mmol)を
メタノール20mLに懸濁し、1N水酸化ナトリウム水
溶液20mLを加え、60℃で1時間加熱攪拌した。減
圧下メタノールに相当する分量を溜去した。残った反応
液に水を追加し、4N塩酸で酸性にし、生じた結晶を濾
取することにより標題化合物0.94g(3.3mmo
l,97.6%)を黄白色結晶として得た。 mp:>278℃ NMR(DMSO−d6)δ:8.47(d,2H),
8.43(d,2H),8.25(s,1H),7.9
(d,1H),7.7(d,1H)
(Reaction 3) 1H-2- (4-nitrophenyl)
B) Benzimidazole-5-carboxylic acid 1H-2- (4-nitrophenyl) methyl benzimidazole-5-carboxylate (1.0 g, 3.4 mmol) was suspended in methanol (20 mL), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added. The mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. A portion corresponding to methanol was distilled off under reduced pressure. Water was added to the remaining reaction solution, acidified with 4N hydrochloric acid, and the resulting crystals were collected by filtration to give the title compound (0.94 g, 3.3 mmo).
1, 97.6%) was obtained as yellowish white crystals. mp:> 278 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.47 (d, 2H),
8.43 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.9
(D, 1H), 7.7 (d, 1H)

【0112】(反応4)1H−2−(4−ニトロフェニ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエチ
ル)]カルボキサミド 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸0.48g(1.69mmol)をD
MF42mLに溶解し、CDI0.33g(2.04m
mol,1.2eq)を加え、窒素気流下室温で攪拌し
た。3時間後氷冷しβ−アミノプロピオニトリル0.1
4mL(1.9mmol,1.1eq)を加え、室温で
3時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をメタ
ノールでスラッジングすることにより標題化合物0.4
7g(1.4mmol,82.9%)を黄色結晶として
得た。 mp:>270℃ NMR(DMSO−d6)δ:8.94−8.9(m,
1H),8.45(s,4H),8.3(s,0.5
H),8.1(s,0.5H),7.85(d,0.5
H),7.65(d,0.5H),3.54(q,2
H),2.82(t,2H)
(Reaction 4) 1H-2- (4-nitrophenyl)
Le) benzimidazole-5- [N- (2-cyanoethyl
)] Carboxamide 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 0.48 g (1.69 mmol)
Dissolved in 42 mL of MF, 0.33 g of CDI (2.04 m
mol, 1.2 eq) was added and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen stream. After cooling for 3 hours with ice, β-aminopropionitrile 0.1
4 mL (1.9 mmol, 1.1 eq) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and left overnight. Concentrate under reduced pressure and sludge the residue with methanol to give the title compound 0.4
7 g (1.4 mmol, 82.9%) was obtained as yellow crystals. mp:> 270 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.94-8.9 (m,
1H), 8.45 (s, 4H), 8.3 (s, 0.5
H), 8.1 (s, 0.5H), 7.85 (d, 0.5)
H), 7.65 (d, 0.5H), 3.54 (q, 2)
H), 2.82 (t, 2H)

【0113】(反応5) 1H−2−(4−ニトロフェ
ニル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノ
エチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−シアノエチル)]カルボキサミド
0.47g(1.4mmol)をエタノール10mLに
懸濁し、氷冷下塩酸ガスを30分かけて吹き込み飽和さ
せた後、室温で2時間攪拌すると、いったん溶解後固体
が析出した。減圧下濃縮し、残渣をエーテルでスラッジ
ングし、濾取物をエタノール15mLに懸濁した。室温
でアンモニアガスを2時間かけて吹き込み飽和させると
いったん溶解後固体析出した。そのまま一晩放置した。
反応液にメタノールとアセトンを加え、溶け残るものを
濾取することにより標題化合物0.42g(1.1mm
ol,77.9%)を黄色結晶として得た。 mp:>279゜C NMR(DMSO−d6)δ:9.5(bs,3H),
8.83(m,1H),8.5(d,2H),8.43
(s,1H),8.24(s,1H),7.83(d,
1H),7.7(d,1H),3.65(m,2H),
2.72(t,2H)
(Reaction 5) 1H-2- (4-nitrophe
Nyl) benzimidazole-5- [N- (2-amidino
Ethyl)] carboxamide hydrochloride 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- (2-cyanoethyl)] carboxamide 0.47 g (1.4 mmol) was suspended in 10 mL of ethanol, and hydrochloric acid was added under ice cooling. After gas was blown into the mixture for 30 minutes to saturate it, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and once dissolved, a solid was precipitated. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was sludged with ether, and the filtered material was suspended in 15 mL of ethanol. When ammonia gas was blown into the mixture at room temperature for 2 hours to be saturated, it was once dissolved and then precipitated as a solid. It was left as it was overnight.
0.42 g (1.1 mm) of the title compound was obtained by adding methanol and acetone to the reaction solution and collecting the undissolved residue by filtration.
ol, 77.9%) as yellow crystals. mp:> 279 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.5 (bs, 3H),
8.83 (m, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.43
(S, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d,
1H), 7.7 (d, 1H), 3.65 (m, 2H),
2.72 (t, 2H)

【0114】(反応6) 1H−2−[4−[[4−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]ブチリル]アミノ]フェニル]ベンズイミダゾ
ール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサ
ミド塩酸塩 クロラムブシル0.12g(0.39mmol)にチオ
ニルクロライド0.24g(3.3mmol)を加え、
室温で5分攪拌した。チオニルクロライドを減圧下溜去
し、さらにベンゼンで2回共沸して除き、塩化メチレン
を加えた。この溶液を1H−2−(4−アミノフェニ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩0.54mmolのDM
F溶液(反応5のニトロ体を10%Pd/Cを触媒とし
て接触水素添加により得た)に氷冷下加え、室温で5時
間攪拌の後一晩放置した。生じている固体を濾別し、濾
液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し(塩化メチレン/メタノール/酢酸
=80/20/1)、エーテルより結晶化することによ
り標題化合物71mg(0.11mmol,20.4
%)をうす茶色結晶として得た。
(Reaction 6) 1H-2- [4-[[4-
[4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] fu
[Phenyl] butyryl] amino] phenyl] benzimidazo
-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxa
0.24 g (3.3 mmol) of thionyl chloride was added to 0.12 g (0.39 mmol) of amide hydrochloride chlorambucil,
The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was azeotropically removed twice with benzene, and methylene chloride was added. This solution was added to 1H-2- (4-aminophenyl) benzimidazole-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxamide hydrochloride 0.54 mmol DM.
To the F solution (the nitro form of Reaction 5 was obtained by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C as a catalyst) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then left overnight. The resulting solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol / acetic acid = 80/20/1), and crystallized from ether to give the title compound. 71 mg (0.11 mmol, 20.4
%) As light brown crystals.

【0115】mp:209℃から分解 NMR(DMSO−d6)δ:10.4(s,1H),
9.07(s,2H),8.97(m,1H),8.6
4(s,2H),8.29(d,2H),8.24
(s,1H),7.95(d,1H),7.87(d,
2H),7.77(d,1H),7.07(d,2
H),6.67(d,2H),3.70(s,8H),
3.64(m,2H),2.71(m,2H),2.3
9(m,2H),1.88(m,2H) IR(KBr)cm-1:3100,1686,151
9,1322,1258,1193,843,740 元素分析:計算値(C3135Cl272・2HCl・
3H2O)C:50.62、H:5.89、N:13.
33、Cl:19.28、分析値C:50.68、H:
5.48、N:13.63、Cl:18.88
Mp: decomposed from 209 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.4 (s, 1H),
9.07 (s, 2H), 8.97 (m, 1H), 8.6
4 (s, 2H), 8.29 (d, 2H), 8.24
(S, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d,
2H), 7.77 (d, 1H), 7.07 (d, 2)
H), 6.67 (d, 2H), 3.70 (s, 8H),
3.64 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.3
9 (m, 2H), 1.88 (m, 2H) IR (KBr) cm −1 : 3100, 1686, 151
9,1322,1258,1193,843,740 Elemental analysis: Calculated value (C 31 H 35 Cl 2 N 7 O 2 .2HCl.
3H 2 O) C: 50.62, H: 5.89, N: 13.
33, Cl: 19.28, analytical value C: 50.68, H:
5.48, N: 13.63, Cl: 18.88

【0116】実施例3(化合物90)2−[3−(ホルミルアミノ)フェニル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキ
サミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−シアノエチル)]カルボキサミド
1.08g(3.22mmol)をエタノール40mL
に懸濁し、氷冷下塩酸ガスを30分かけて飽和するまで
吹き込んだ。室温にもどし3時間攪拌し、減圧下濃縮し
た。残渣をエーテルで2回デカント後エタノール40m
Lに懸濁し、氷冷下アンモニアガスを50分かけて飽和
するまで吹き込んだ。室温に戻し3時間攪拌し一晩放置
した。減圧下濃縮し残渣をメタノール/アセトンでスラ
ッジングし、得られた固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し(酢エチ/IPA/水=5/2/
1)、さらに塩化メチレン、IPAでスラッジングする
ことにより標題化合物0.67g(1.72mmol,
53.5%)をクリ−ム色結晶として得た。
Example 3 (Compound 90) 2- [3- (formylamino) phenyl] benzimidazole
Zol-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxy
Samide hydrochloride (reaction 1) 1H-2- (3-nitrophenyl) benzii
Midazole-5- [N- (2-amidinoethyl)] calc
Voxamide hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- (2-cyanoethyl)] carboxamide 1.08 g (3.22 mmol) in ethanol 40 mL
Then, the mixture was suspended in water, and hydrochloric acid gas was blown into the mixture under ice cooling over 30 minutes until it was saturated. The mixture was returned to room temperature, stirred for 3 hours, and concentrated under reduced pressure. After decanting the residue twice with ether, 40m of ethanol
It was suspended in L, and ammonia gas was blown into it under ice cooling over 50 minutes until it was saturated. The mixture was returned to room temperature, stirred for 3 hours and left overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was sludged with methanol / acetone, and the resulting solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / IPA / water = 5/2 /
1), and by further sludging with methylene chloride and IPA, 0.67 g (1.72 mmol,
53.5%) was obtained as cream colored crystals.

【0117】mp:>270℃ NMR(DMSO−d6)δ:9.10−9.06
(m,3H),8.88(t,0.5H),8.79
(t,0.5H),8.71(bs,3H),8.35
(d,1H),8.31(s,0.5H),8.15
(s,0.5H),7.88(t,1H),7.88
(d,1H),7.75(d,0.5H),7.63
(d,1H),3.65(q,2H),2.73(t,
2H)
Mp:> 270 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.10-9.06
(M, 3H), 8.88 (t, 0.5H), 8.79
(T, 0.5H), 8.71 (bs, 3H), 8.35
(D, 1H), 8.31 (s, 0.5H), 8.15
(S, 0.5H), 7.88 (t, 1H), 7.88
(D, 1H), 7.75 (d, 0.5H), 7.63
(D, 1H), 3.65 (q, 2H), 2.73 (t,
2H)

【0118】(反応2)1H−2−[3−(ホルミルア
ミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2
−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩0.65g(1.67mmol)をDMF8mL
とメタノール8mLの混合溶媒に懸濁し、10%Pd/
C0.28gを触媒として接触水素添加を行った。減圧
下濃縮し、その1/2量(DMF約4mL溶液)に氷冷
窒素雰囲気下、ホルミルイミダゾール/THF溶液〔C
DI0.67g(4.1mmol)/THF12mLに
ぎ酸0.16mL(4.2mmol)を加え室温窒素雰
囲気下1時間攪拌して調製〕を滴下し室温にもどし5時
間攪拌、一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/
IPA/H2O=6/2/1)、さらにプレパラティブ
TLC(酢酸エチル/IPA/H2O=5/2/1)で
2回精製し、IPA−エーテルで固化することにより標
題化合物17mg(0.044mmol,5.3%)を
黄色無定型粉末として得た。
(Reaction 2) 1H-2- [3- (formylurea
Mino) phenyl] benzimidazole-5- [N- (2
-Amidinoethyl)] carboxamide hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxamide hydrochloride 0.65 g (1.67 mmol) in DMF 8 mL
Suspended in a mixed solvent of 8 mL of methanol and 10 mL of 10% Pd /
Catalytic hydrogenation was carried out using 0.28 g of C as a catalyst. Concentrate under reduced pressure and formyl imidazole / THF solution [C] in 1/2 volume (DMF about 4 mL solution) under an ice-cold nitrogen atmosphere.
Formic acid 0.16 mL (4.2 mmol) was added to DI 0.67 g (4.1 mmol) / THF 12 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under nitrogen atmosphere. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate /
IPA / H 2 O = 6/2/1), further purified twice by preparative TLC (ethyl acetate / IPA / H 2 O = 5/2/1), and solidified with IPA-ether to give 17 mg of the title compound. (0.044 mmol, 5.3%) was obtained as a yellow amorphous powder.

【0119】NMR(DMSO−d6)δ:10.31
(s,1H),9.09(s,2H),8.98(t,
1H),8.68(s,1H),8.66(s,2
H),8.27(s,1H),7.97(d,2H),
7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.5
8(t,1H),7.07(d,2H),6.68
(d,2H),3.65(m,2H),2.72(t,
2H),2.55(m,2H),2.40(t,2
H),1.89(m,2H) IR(KBr)cm-1:3064,1690,151
9,1310,1245,810,723 元素分析:計算値(C3135Cl272・2HCl・
3H2O)C:50.62、H:5.89、N:13.
33、Cl:19.28:分析値C:50.36、H:
5.61、N:12.77、Cl:19.76
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.31
(S, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.98 (t,
1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 2)
H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, 2H),
7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.5
8 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.68
(D, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.72 (t,
2H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (t, 2)
H), 1.89 (m, 2H) IR (KBr) cm -1 : 3064, 1690, 151
9, 1310, 1245, 810, 723 Elemental analysis: Calculated value (C 31 H 35 Cl 2 N 7 O 2 .2HCl.
3H 2 O) C: 50.62, H: 5.89, N: 13.
33, Cl: 19.28: analytical value C: 50.36, H:
5.61, N: 12.77, Cl: 19.76.

【0120】実施例4(化合物45)2−[4−(ホルミルアミノ)フェニル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキ
サミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(4−アミノフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩0.42g(1.08mmol)をDMF4mL
とメタノール4mLの混合溶液に溶解し、10%Pd/
C0.18gを触媒として接触水素添加を行った。触媒
を除き、メタノールを溜去してDMFの残った状態でそ
の半分の量を取り、次反応へ用いた。
Example 4 (Compound 45) 2- [4- (formylamino) phenyl] benzimidazole
Zol-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxy
Samide hydrochloride (reaction 1) 1H-2- (4-aminophenyl) benzii
Midazole-5- [N- (2-amidinoethyl)] calc
Voxamide hydrochloride 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- (2-amidinoethyl)] carboxamide hydrochloride 0.42 g (1.08 mmol) in DMF 4 mL
Dissolved in a mixed solution of 4 mL of methanol and 10 mL of Pd /
Catalytic hydrogenation was performed using 0.18 g of C as a catalyst. The catalyst was removed, methanol was distilled off, and half the amount of the DMF remaining was taken and used for the next reaction.

【0121】(反応2)1H−2−[4−(ホルミルア
ミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2
−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 CDI0.44g(2.7mmol)のTHF4mL溶
液に、ぎ酸0.10mL(2.65mmol)を加え、
窒素気流下室温で30分攪拌して調製した溶液を、1H
−2−(4−アミノフェニル)ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩0.54mmolのDMF溶液の中に窒素気流下氷冷
攪拌しながら滴下した。室温にもどし6.5時間攪拌し
た。減圧下濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し(ODS、水/メタノール=5
0%)、エタノール/エーテルより結晶化することによ
り標題化合物36mg(0.093mmol,17.2
%)を白色結晶として得た。
(Reaction 2) 1H-2- [4- (formylurea
Mino) phenyl] benzimidazole-5- [N- (2
-Amidinoethyl )] carboxamide hydrochloride To a solution of 0.44 g (2.7 mmol) of CDI in 4 mL of THF was added 0.10 mL (2.65 mmol) of formic acid,
A solution prepared by stirring for 30 minutes at room temperature under a nitrogen stream was used for 1H.
-2- (4-aminophenyl) benzimidazole-5
-[N- (2-amidinoethyl)] carboxamide hydrochloride was added dropwise to a solution of 0.54 mmol of DMF with stirring under ice cooling under a nitrogen stream. It returned to room temperature and stirred for 6.5 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by reverse phase silica gel column chromatography (ODS, water / methanol = 5).
0%), and 36 mg (0.093 mmol, 17.2) of the title compound by crystallization from ethanol / ether.
%) As white crystals.

【0122】mp:220−229℃ NMR(DMSO−d,80゜C)δ:10.80
(s,1H),9.06(bs,2H),8.80(b
s,3H),8.40(s,1H),8.17(d,1
H),8.12(s,1H),7.93(d,2H),
7.72(d,1H),6.83(d,2H),3.4
5(m,2H),2.44(m,2H) IR(KBr)cm-1:3422,1648,160
6,1499,1400,1195,840
Mp: 220-229 ° C. NMR (DMSO-d 6 , 80 ° C.) δ: 10.80
(S, 1H), 9.06 (bs, 2H), 8.80 (b
s, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, 1)
H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, 2H),
7.72 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 3.4
5 (m, 2H), 2.44 (m, 2H) IR (KBr) cm -1 : 3422, 1648, 160
6,1499,1400,1195,840

【0123】実施例5(化合物44)1H−2−[4−(ホルミルアミノ)フェニル]ベンズ
イミダゾール−5−[N−[3−(ジメチルアミノ)プ
ロピル]]カルボキサミド (反応1)1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[3−(ジメチルアミノ)プロ
ピル]]カルボキサミド 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸0.50g(1.77mmol)をD
MF50mLに溶解し、CDI0.34g(2.1mm
ol,1.2eq)を加え、窒素雰囲気下室温攪拌し
た。4時間後氷冷し、N,N−ジメチル−1,3−プロ
パンジアミン0.24mL(1.9mmol,1.1e
q)を加え、室温にもどし一晩放置した。反応終了確認
後、減圧下濃縮し、残渣をメタノールでスラッジングす
ることにより標題化合物0.52g(1.42mmo
l,80.2%)を黄白色結晶として得た。 mp:261−265℃ NMR(DMSO−d6)δ:8.57(t,1H),
8.45(s,4H),8.17(s,1H),7.8
0(d,1H),7.71(d,1H),3.33
(q,2H),2.30(t,2H),1.70(m,
2H)
Example 5 (Compound 44) 1H-2- [4- (formylamino) phenyl] benz
Imidazole-5- [N- [3- (dimethylamino) propyl
Ropil]] carboxamide (reaction 1) 1H-2- (4-nitrophenyl) benzii
Midazole-5- [N- [3- (dimethylamino) pro
Pill]] Carboxamide 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 0.50 g (1.77 mmol) D
Dissolved in 50 mL of MF, 0.34 g of CDI (2.1 mm
ol, 1.2 eq) was added and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. After cooling for 4 hours with ice, 0.24 mL (1.9 mmol, 1.1e) of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.
q) was added, and the mixture was returned to room temperature and left overnight. After confirming the completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was sludged with methanol to give 0.52 g (1.42 mmol) of the title compound.
1, 80.2%) was obtained as yellowish white crystals. mp: 261-265 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.57 (t, 1H),
8.45 (s, 4H), 8.17 (s, 1H), 7.8
0 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 3.33
(Q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.70 (m,
2H)

【0124】(反応2)1H−2−[4−(ホルミルア
ミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−(ジメチルアミノ)プロピル]]カルボキサミド 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]]カ
ルボキサミド0.18g(0.49mmol)をDMF
6mLとメタノール4mLの混合溶液に懸濁し、10%
Pd/Cを触媒として接触水素添加を行い、対応するア
ミノ体へと導いた。これをDMF8mLに溶解し、氷冷
し、窒素気流下ホルミルイミダゾール/THF溶液(C
DI0.38g(2.34mmol)、ぎ酸88μL/
THF4mLより調製)を滴下した。室温にもどし7.
5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をアル
ミナカラムクロマトグラフィー(ICN Almina
N、水を加えGrade3に調製)にて精製し(クロ
ロホルム/メタノール=8〜10%)、エタノール/エ
ーテルより結晶化することにより標題化合物0.11g
(0.30mmol,64.0%)を黄白色結晶として
得た。
(Reaction 2) 1H-2- [4- (formylurea
Mino) phenyl] benzimidazole-5- [N- [3
-(Dimethylamino) propyl]] carboxamide 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3- (dimethylamino) propyl]] carboxamide 0.18 g (0.49 mmol) in DMF
Suspended in a mixed solution of 6 mL and 4 mL of methanol, 10%
Catalytic hydrogenation was carried out using Pd / C as a catalyst to lead to the corresponding amino form. This was dissolved in 8 mL of DMF, cooled with ice, and a formylimidazole / THF solution (C
DI 0.38 g (2.34 mmol), formic acid 88 μL /
(Prepared from 4 mL of THF) was added dropwise. Return to room temperature 7.
After stirring for 5 hours, the mixture was left overnight. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to alumina column chromatography (ICN Almina
0.19 g of the title compound was obtained by adding N and water and preparing it in Grade 3) and purifying it (chloroform / methanol = 8-10%) and crystallizing from ethanol / ether.
(0.30 mmol, 64.0%) was obtained as yellowish white crystals.

【0125】mp:126−132℃ NMR(DMSO−d6)δ:10.43(s,1
H),8.45(bs,1H),8.35(s,0.5
H),7.98(s,0.5H),8.14(d,2
H),7.77(d,2H),7.68(bs,1
H),7.54(d,0.5H),7.40(d,0.
5H),3.32(m,2H),2.29(t,2
H),2.16(s,3H) IR(KBr)cm-1:3379,2949,169
2,1608,1545,1290,844,737 元素分析:計算値(C202352・0.5H2O)
C:64.15、H:6.46、N:18.70、分析
値C:64.25、H:6.67、N:18.50
Mp: 126-132 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.43 (s, 1)
H), 8.45 (bs, 1H), 8.35 (s, 0.5
H), 7.98 (s, 0.5H), 8.14 (d, 2)
H), 7.77 (d, 2H), 7.68 (bs, 1
H), 7.54 (d, 0.5H), 7.40 (d, 0.
5H), 3.32 (m, 2H), 2.29 (t, 2)
H), 2.16 (s, 3H) IR (KBr) cm -1 : 3379, 2949, 169
2,1608,1545,1290,844,737 Calcd (C 20 H 23 N 5 O 2 · 0.5H 2 O)
C: 64.15, H: 6.46, N: 18.70, analytical value C: 64.25, H: 6.67, N: 18.50.

【0126】実施例6(化合物29)1H−2−[4−[[4−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリル]アミノ]
フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−(ジ
メチルアミノ)プロピル]]カルボキサミド 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]]カ
ルボキサミド0.15g(0.41mmol)をDMF
6mLとメタノール4mLに懸濁し、10%Pd/Cを
触媒として接触水素添加を行い対応するアミノ体へと導
いた。このものをDMF8mLに溶解し、クロラムブシ
ル0.12g(0.39mmol,0.96eq)、H
OBt61mg(0.45mmol,1.1eq)を加
え、窒素雰囲気下氷冷しながらDCC96mg(0.4
7mmol,1.1eq)を加えた後、室温にもどし7
時間攪拌後一夜放置した。反応が完結しないため、さら
にクロラムブシル0.12g(0.39mmol,0.
95eq)を塩化チオニル0.24gと室温5分間反応
させ、ベンゼン共沸で塩化チオニルを除いて塩化メチレ
ンに溶解したものを添加し10時間攪拌した。反応終了
確認後生じた固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣
をアルミナカラムクロマトグラフィーにて精製し(IC
N Almina N、塩化メチレン/メタノール=2
%)、エーテルで結晶化することにより標題化合物
0.13g(0.21mmol,51.2%)を白色結
晶として得た。
Example 6 (Compound 29) 1H-2- [4-[[4- [4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl] butyryl] amino]
Phenyl] benzimidazole-5- [N- [3- (di
Methylamino) propyl]] carboxamide 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3- (dimethylamino) propyl]] carboxamide 0.15 g (0.41 mmol) in DMF
It was suspended in 6 mL and 4 mL of methanol, and catalytic hydrogenation was performed using 10% Pd / C as a catalyst to lead to the corresponding amino compound. This product was dissolved in 8 mL of DMF, and 0.12 g (0.39 mmol, 0.96 eq) of chlorambucil and H were added.
OBt 61 mg (0.45 mmol, 1.1 eq) was added, and DCC 96 mg (0.4
7 mmol, 1.1 eq) and then return to room temperature 7
After stirring for an hour, it was left overnight. Since the reaction was not completed, 0.12 g (0.39 mmol, 0.
95 eq) was reacted with 0.24 g of thionyl chloride at room temperature for 5 minutes, and thiobenzene was azeotropically distilled to remove thionyl chloride and dissolved in methylene chloride, and the mixture was stirred for 10 hours. After confirmation of completion of the reaction, the solid formed was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by alumina column chromatography (IC
N Almina N, methylene chloride / methanol = 2
%), The title compound was crystallized from ether.
0.13 g (0.21 mmol, 51.2%) was obtained as white crystals.

【0127】mp:200−210℃(分解) NMR(DMSO−d6)δ:10.14(s,1
H),8.54−8.50(m,1H),8.15
(s,0.5H),8.00(S,0.5H),8.1
0(d,1H),7.80(d,2H),7.70−
7.51(m,2H),7.12(d,2H),6.7
1(d,2H),3.70(s,8H),3.34−
3.36(m,2H),2.53(m,2H),2.4
1−2.33(m,4H),2.17(s,6H),
1.92(m,2H),1.70(m,2H) IR(KBr)cm-1:2947,1615,151
9,1311,1252,846 元素分析:計算値(C3340Cl262)C:63.
56、H:6.46、N:13.48、分析値C:6
3.10、H:6.53、N:13.15
Mp: 200-210 ° C. (decomposition) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.14 (s, 1)
H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.15.
(S, 0.5H), 8.00 (S, 0.5H), 8.1
0 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70-
7.51 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.7
1 (d, 2H), 3.70 (s, 8H), 3.34-
3.36 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.4
1-2.33 (m, 4H), 2.17 (s, 6H),
1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) IR (KBr) cm −1 : 2947, 1615, 151
9,1311,1252,846 Calcd (C 33 H 40 Cl 2 N 6 O 2) C: 63.
56, H: 6.46, N: 13.48, analytical value C: 6
3.10, H: 6.53, N: 13.15

【0128】実施例7(化合物1001)1H−2−[4−(グアニジノアセチルアミノ)フェニ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド2塩酸塩 (反応1)1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸0.26g(0.96mmol)、
N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,4−フェニレ
ンジアミン塩酸塩0.27g(0.95mmol)をD
MF8mLに懸濁し、窒素気流下氷冷攪拌した。トリエ
チルアミン0.40mL(2.87mmol,3.0e
q)、DECP0.22mL(1.45mmol,1.
5eq)を順に添加し、そのまま3時間攪拌後一晩放置
した。減圧下濃縮し残渣をメタノールでスラッジングす
ることにより標題化合物0.33g(0.66mmo
l,69.7%)薄茶色結晶として得た。 mp:>250℃ NMR(DMSO−d6)δ:10.11(s,0.5
H),10.05(s,0.5H),8.46(s,4
H),8.42(s,0.5H),8.17(s,0.
5H),7.95−7.84(m,1.5H),7.6
8(d,0.5H),6.77(d,2H),6.64
(d,2H),3.74(s,8H)
Example 7 (Compound 1001) 1H-2- [4- (guanidinoacetylamino ) phenyl
] Benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-
Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carbo
Xamide dihydrochloride (reaction 1) 1H-2- (4-nitrophenyl) benzii
Midazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-q
Roloethyl) amino] phenyl]] carboxamide 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 0.26 g (0.96 mmol),
0.27 g (0.95 mmol) of N, N-bis (2-chloroethyl) -1,4-phenylenediamine hydrochloride was added to D
Suspended in 8 mL of MF, and stirred under ice cooling under a nitrogen stream. Triethylamine 0.40 mL (2.87 mmol, 3.0e)
q), 0.22 mL DECP (1.45 mmol, 1.
5 eq) were sequentially added, and the mixture was stirred as it was for 3 hours and left overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was sludged with methanol to give 0.33 g (0.66 mmo) of the title compound.
It was obtained as light brown crystals. mp:> 250 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.11 (s, 0.5
H), 10.05 (s, 0.5H), 8.46 (s, 4)
H), 8.42 (s, 0.5H), 8.17 (s, 0.
5H), 7.95-7.84 (m, 1.5H), 7.6.
8 (d, 0.5H), 6.77 (d, 2H), 6.64
(D, 2H), 3.74 (s, 8H)

【0129】(反応2) 1H−2−[4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 50mg
(0.10mmol)をDMFとメタノールの混合溶媒
中に溶解し、1N塩酸0.12mLを加え、10%Pd
/Cを触媒として接触水素添加により、対応するアミノ
体へと導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下
氷冷攪拌し、トリエチルアミン20μL(0.14mm
ol,1.4eq)、グアニジン酢酸塩酸塩46mg
(0.30mmol,3.0eq),DCC62mg
(0.30mmol,3.0eq)を順に加え、室温に
もどし2時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過に付し(Se
phadex LH−20,メタノール)、溶出フラク
ションに4N塩酸/ジオキサンを加え、濃縮し、エタノ
ールでスラッジングすることにより標題化合物10mg
(0.016mmol,15.6%)を白色結晶として
得た。
(Reaction 2) 1H-2- [4- (guanidinium
Noacetylamino) phenyl] benzimidazole-5
-[N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a]
Mino] phenyl]] carboxamide dihydrochloride 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 50 mg
(0.10 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DMF and methanol, 0.12 mL of 1N hydrochloric acid was added, and 10% Pd was added.
Catalytic hydrogenation using / C as a catalyst led to the corresponding amino form. A solution of this amino compound in DMF was stirred under a nitrogen stream under ice-cooling to give 20 μL of triethylamine (0.14 mm
ol, 1.4 eq), guanidine acetic acid hydrochloride 46 mg
(0.30 mmol, 3.0 eq), DCC 62 mg
(0.30 mmol, 3.0 eq) were added in that order, the mixture was returned to room temperature, stirred for 2 hours and then left overnight. The resulting solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to gel filtration (Se
(Phadex LH-20, methanol), 4N hydrochloric acid / dioxane was added to the elution fraction, the mixture was concentrated and sludged with ethanol to give 10 mg of the title compound.
(0.016 mmol, 15.6%) was obtained as white crystals.

【0130】mp:215−227℃(dec.) NMR(DMSO−d6)δ:10.30(s,1
H),8.35(d,2H),8.32(s,1H),
8.05(d,1H),7.93(d,2H),7.8
3(d,1H),7.63(d,3H),7.50−
7.20(bs,4H),6.78(d,2H),4.
16(d,2H),3.74(s,8H) IR(KBr)cm-1:3332,1652,160
2,1516,1328,737
Mp: 215-227 ° C. (dec.) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.30 (s, 1)
H), 8.35 (d, 2H), 8.32 (s, 1H),
8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.8
3 (d, 1H), 7.63 (d, 3H), 7.50-
7.20 (bs, 4H), 6.78 (d, 2H), 4.
16 (d, 2H), 3.74 (s, 8H) IR (KBr) cm -1 : 3332, 1652, 160
2,1516,1328,737

【0131】実施例8(化合物1010)1H−2−[4−(グアニジノアセチルアミノ)フェニ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド (反応1)m−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン m−アミノニトロベンゼン5.0g(36.2mmo
l)を30%酢酸36mLに溶解し、氷冷下エチレンオ
キサイド22.9mLを加え、一晩室温で攪拌した。酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮し、残
渣をエーテルでスラッジングすることにより標題化合物
5.21g(23.0mmol,63.6%)を黄色結
晶として得た。 mp:98.5−100℃ NMR(DMSO−d6)δ:7.51(d,1H),
7.51(s,1H),7.32(t,1H),6.9
9(d,1H),3.89(t,4H),3.73(b
s,2H),3.65(t,4H)
Example 8 (Compound 1010) 1H-2- [4- (guanidinoacetylamino ) phenyl
Le] benzimidazole-5- [N- [3- [N, N-
Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carbo
Xamide (reaction 1) m- [N, N-bis (2-hydroxyethyl)
) Amino] nitrobenzene m- aminonitrobenzene 5.0g (36.2mmo
l) was dissolved in 36 mL of 30% acetic acid, 22.9 mL of ethylene oxide was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was slid with ether to give the title compound (5.21 g, 23.0 mmol, 63.6%) as yellow crystals. mp: 98.5-100 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.51 (d, 1H),
7.51 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.9
9 (d, 1H), 3.89 (t, 4H), 3.73 (b
s, 2H), 3.65 (t, 4H)

【0132】(反応2)3−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]ニトロベンゼン 3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
ニトロベンゼン2.5g(11.0mmol)をトルエ
ン25mLに懸濁し、氷冷下塩化チオニル10.2g
(85.7mmol,7.8eq)を加え、70℃のオ
イルバス中5時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し、水を加
え酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウム乾燥の後、減圧下濃縮し、残渣をエーテルで
スラッジングすることにより標題化合物2.67g(1
0.1mmol,92.2%)を黄色結晶として得た。 mp:112−113℃ NMR(CDCl3)δ:7.61(d,1H),7.
50(t,1H),7.39(t,1H),6.98
(d,1H),3.83(t,4H),3.68(t,
4H)
(Reaction 2) 3- [N, N-bis (2-chloro)
(Roethyl) amino] nitrobenzene 3- [N, N-bis (2-hydroxyethyl) amino]
2.5 g (11.0 mmol) of nitrobenzene was suspended in 25 mL of toluene, and 10.2 g of thionyl chloride was cooled with ice.
(85.7 mmol, 7.8 eq) was added, and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 70 ° C. for 5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was sludged with ether to give 2.67 g (1
0.1 mmol, 92.2%) was obtained as yellow crystals. mp: 112-113 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 7.61 (d, 1H), 7.
50 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.98
(D, 1H), 3.83 (t, 4H), 3.68 (t,
4H)

【0133】(反応3)N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)−1,3−フェニレンジアミン塩酸塩 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ニト
ロベンゼン2.0g(7.6mmol)を濃塩酸35m
Lに溶解し、塩化スズ(II)2水和物6.9g(3
0.6mmol,4.0eq)を加え、100℃のオイ
ルバス中1時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でうす
め、濃アンモニア水にて塩基性にし酢酸エチルで2回抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後減圧下濃縮した。
残渣に4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し残渣を少量メ
タノール/エーテルより結晶化することにより標題化合
物1.97g(7.3mmol,96.1%)を黄色結
晶として得た。 mp:195−201℃ NMR(DMSO−d6)δ:10.30−9.80
(bs,3H),7.27(t,1H),6.76
(d,1H),6.73(s,1H),6.63(d,
1H),3.74(s,8H)
(Reaction 3) N, N-bis (2-chloroethyl)
) -1,3-Phenylenediamine hydrochloride 3- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] nitrobenzene 2.0 g (7.6 mmol) was added to concentrated hydrochloric acid 35 m.
Dissolved in L, and tin (II) chloride dihydrate 6.9 g (3
0.6 mmol, 4.0 eq) was added, and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 100 ° C. for 1 hour. The mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with water, made basic with concentrated aqueous ammonia, extracted twice with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
4N Hydrochloric acid / dioxane was added to the residue and the mixture was concentrated, and the residue was crystallized from a small amount of methanol / ether to give 1.97 g (7.3 mmol, 96.1%) of the title compound as yellow crystals. mp: 195-201 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.30-9.80
(Bs, 3H), 7.27 (t, 1H), 6.76
(D, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63 (d,
1H), 3.74 (s, 8H)

【0134】(反応4)1H−2−(4−ニトロフェニ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−3−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]カルボキサ
ミド 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸0.30g(1.06mmol)、
N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,3−フェニレ
ンジアミン塩酸塩0.29g(1.08mmol,1.
0eq)をDMF10mLに溶解し、窒素気流下、氷冷
攪拌した。トリエチルアミン0.44mL(3.15m
mol,3.0eq)、DECP0.24mL(1.5
8mmol,1.5eq)を順に添加し、そのまま9時
間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し(クロロホルム/
メタノール=2〜4%)、エタノールでスラッジングす
ることにより標題化合物0.23g(0.46mmo
l,43.5%)を黄白色結晶として得た。 mp:213−217℃ NMR(DMSO−d6)δ:10.20(s,0.5
H),10.11(s,0.5H),8.47(s,4
H),8.43(s,1H),8.16(s,0.5
H),7.92(d,0.5H),7.86(s,0.
5H),7.71(d,0.5H),7.31−7.1
5(m,3H),6.51(d,1H),3.80−
3.74(m,8H)
(Reaction 4) 1H-2- (4-nitrophenyl)
Le) Benzimidazole-5- [N-3- [N, N-bi
Su (2-chloroethyl) amino] phenyl] carboxa
Mido 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 0.30 g (1.06 mmol),
N, N-bis (2-chloroethyl) -1,3-phenylenediamine hydrochloride 0.29 g (1.08 mmol, 1.
0 eq) was dissolved in 10 mL of DMF, and the mixture was stirred under ice cooling under a nitrogen stream. Triethylamine 0.44 mL (3.15 m
mol, 3.0 eq), DECP 0.24 mL (1.5
(8 mmol, 1.5 eq) were sequentially added, and the mixture was stirred as it was for 9 hours and then left overnight. After concentration under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform /
0.23 g (0.46 mmo) of the title compound was obtained by sludging with methanol = 2 to 4%) and ethanol.
1, 43.5%) was obtained as yellowish white crystals. mp: 213-217 ° C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.20 (s, 0.5
H), 10.11 (s, 0.5H), 8.47 (s, 4)
H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 0.5
H), 7.92 (d, 0.5H), 7.86 (s, 0.
5H), 7.71 (d, 0.5H), 7.31-7.1.
5 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 3.80-
3.74 (m, 8H)

【0135】(反応5)1H−2−[4−(グアニジノ
アセチルアミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(4−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド50mg
(0.10mmol)をDMF−メタノール中、10%
Pd/Cを触媒として接触水素添加により対応するアミ
ノ体へと導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流
下、氷冷攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩44mg(0.
29mmol,2.9eq)、DCC59mg(0.2
9mmol,2.9eq)を順に加え、室温にもどし5
時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液を
減圧下濃縮し、残渣にDMFを加えて生じた結晶を濾去
した。濾液の濃縮残渣をゲルろ過に付し(Sephad
ex LH−20,メタノール)、溶出フラクションに
4N塩酸/ジオキサンを加えて濃縮し、エーテルで結晶
化することにより標題化合物31mg(0.048mm
ol,48.0%)を淡黄白色結晶として得た。
(Reaction 5) 1H-2- [4- (guanidino
Acetylamino) phenyl] benzimidazole-5-
[N- [3- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No] phenyl]] carboxamide dihydrochloride 1H-2- (4-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 50 mg
(0.10 mmol) in DMF-methanol, 10%
It was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using Pd / C as a catalyst. A solution of this amino compound in DMF was stirred under a nitrogen stream under ice cooling to give 44 mg of guanidine acetic acid hydrochloride (0.
29 mmol, 2.9 eq), DCC 59 mg (0.2
9 mmol, 2.9 eq) are added in order and the temperature is returned to room temperature.
After stirring for an hour, the mixture was left overnight. The generated solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, DMF was added to the residue, and the generated crystal was filtered off. The concentrated residue of the filtrate was subjected to gel filtration (Sephad
ex LH-20, methanol), 4N hydrochloric acid / dioxane was added to the eluate fraction, and the mixture was concentrated and crystallized from ether to give 31 mg (0.048 mm) of the title compound.
ol, 48.0%) was obtained as pale yellowish white crystals.

【0136】mp:200−210℃ NMR(DMSO−d6)δ:10.27(s,1
H),9.41(s,1H),8.33(d,2H),
8.30(s,1H),7.96(d,1H),7.9
0(d,2H),7.80(d,1H),7.64
(t,1H),7.50−7.15(m,7H),6.
51(d,1H),4.16(d,2H),3.76
(m,8H) IR(KBr)cm-1:3339,1654,160
4,1542
Mp: 200-210 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.27 (s, 1
H), 9.41 (s, 1H), 8.33 (d, 2H),
8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.9
0 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.64
(T, 1H), 7.50-7.15 (m, 7H), 6.
51 (d, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.76
(M, 8H) IR (KBr) cm −1 : 3339, 1654, 160
4,1542

【0137】実施例9(化合物2001)1H−2−[3−(グアニジノアセチルアミノ)フェニ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド 2塩酸塩 (反応1)1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸0.30g(1.06mmol)、
N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,4−フェニレ
ンジアミン塩酸塩0.29g(1.08mmol,1.
0eq)をDMF12mLに溶解し、窒素気流下氷冷攪
拌した。トリエチルアミン0.45mL(3.23mm
ol,3.0eq)、DECP0.24mL(1.58
mmol,1.5eq)を順に添加し、そのまま3時間
攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣にメタノール
を加え3時間放置し、生じた固体を濾取することにより
標題化合物0.45g(0.90mmol,85.2
%)を黄土色粉末として得た。 mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.06(bs,1
H),9.06(s,1H),8.66(d,1H),
8.38(d,1H),8.36(s,0.5H),
8.16(s,0.5H),7.90(t,1H),
7.93−7.70(m,2H),7.63(d,2
H),6.77(d,2H),3.74(s,8H)
Example 9 (Compound 2001) 1H-2- [3- (guanidinoacetylamino ) phenyl
] Benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-
Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carbo
Xamide dihydrochloride (reaction 1) 1H-2- (3-nitrophenyl) benzii
Midazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-q
Roloethyl) amino] phenyl]] carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 0.30 g (1.06 mmol),
N, N-bis (2-chloroethyl) -1,4-phenylenediamine hydrochloride 0.29 g (1.08 mmol, 1.
0 eq) was dissolved in 12 mL of DMF, and the mixture was stirred under ice cooling under a nitrogen stream. Triethylamine 0.45 mL (3.23 mm
ol, 3.0 eq), DECP 0.24 mL (1.58
(mmol, 1.5 eq) were sequentially added, and the mixture was stirred as it was for 3 hours and then left overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, methanol was added to the residue, the mixture was left standing for 3 hours, and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (0.45 g, 0.90 mmol, 85.2).
%) As an ocher powder. mp: has no clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.06 (bs, 1
H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (d, 1H),
8.38 (d, 1H), 8.36 (s, 0.5H),
8.16 (s, 0.5H), 7.90 (t, 1H),
7.93-7.70 (m, 2H), 7.63 (d, 2)
H), 6.77 (d, 2H), 3.74 (s, 8H)

【0138】(反応2)1H−2−[3−(グアニジノ
アセチルアミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 2塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 0.15g
(0.30mmol)をDMF−メタノール中10%P
d/Cを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩0.14g(0.91m
mol,3.0eq)、DCC0.19g(0.92m
mol,3.0eq)を順に加え、室温にもどし9時間
攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液を減圧
下濃縮し、残渣をゲルろ過に付し(Sephadex
LH−20、メタノール)、溶出フラクションに4N塩
酸/ジオキサンを加え濃縮し、メタノールで結晶化する
ことにより標題化合物0.13g(0.20mmol,
67.7%)を淡黄白色結晶として得た。
(Reaction 2) 1H-2- [3- (guanidino
Acetylamino) phenyl] benzimidazole-5-
[N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) ami]
No] phenyl]] carboxamide dihydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.15 g
(0.30 mmol) 10% P in DMF-methanol
It was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using d / C as a catalyst. A DMF solution of this product was stirred under ice-cooling under a nitrogen stream to give 0.14 g (0.91 m) of guanidine acetate hydrochloride.
mol, 3.0eq), DCC 0.19g (0.92m)
mol, 3.0 eq) were added in that order, and the mixture was returned to room temperature, stirred for 9 hours, and left overnight. The generated solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to gel filtration (Sephadex).
0.13 g (0.20 mmol, 0.20 mmol,
67.7%) was obtained as pale yellowish white crystals.

【0139】mp:>250℃ NMR(DMSO−d6)δ:10.71(s,1
H),10.23(s,1H),8.65(s,1
H),8.31(s,1H),8.01(d,2H),
7.82−7.77(m,2H),7.64(m,4
H),7.60−7.20(bs,4H),6.77
(d,2H),4.16(d,2H),3.74(s,
8H) IR(KBr)cm-1:3310、1652、1517 元素分析:計算値(C2728Cl282・2HCl・
2O)C:49.25、H:4.90、N:17.0
2、Cl:21.54、分析値C:49.30、H:
4.70、N:16.91、Cl:21.61
Mp:> 250 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.71 (s, 1)
H), 10.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1
H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, 2H),
7.82-7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 4)
H), 7.60-7.20 (bs, 4H), 6.77.
(D, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.74 (s,
8H) IR (KBr) cm −1 : 3310, 1652, 1517 Elemental analysis: Calculated value (C 27 H 28 Cl 2 N 8 O 2 .2HCl.
H 2 O) C: 49.25, H: 4.90, N: 17.0
2, Cl: 21.54, analytical value C: 49.30, H:
4.70, N: 16.91, Cl: 21.61

【0140】実施例10(化合物2004)1H−2−[3−(グアニジノアセチルアミノ)フェニ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1)1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸3.1g(11mmol)、3−メチ
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
アニリン塩酸塩3.1g(11mmol、1.0eq)
をDMF30mLに溶解し、窒素気流下氷冷攪拌した。
DECP2.5mL(16mmol、1.5eq)、ト
リエチルアミン4.6mL(33mmol、3.0e
q)、を順に添加し、0℃で30分、室温で3時間攪拌
後一晩放置した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセト
ンに溶解した。これにシリカゲルを加えて減圧乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/
メタノール=8/2)にて精製した。溶媒を減圧溜去し
た後、残渣をクロロホルムと少量のメタノールでスラッ
ジングした。生じた粉末を濾取した後、メタノールで洗
浄し、黄土色粉末4.2g(収率75%)を得た。
Example 10 (Compound 2004) 1H-2- [3- (guanidinoacetylamino ) phenyl
Lu] benzimidazole-5- [N- [3-methyl-4]
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
]] Carboxamide dihydrochloride (reaction 1) 1H-2- (3-nitrophenyl) benzii
Midazole-5- [N- [3-methyl-4- [N, N-
Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carbo
Xamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 3.1 g (11 mmol), 3-methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino]
Aniline hydrochloride 3.1 g (11 mmol, 1.0 eq)
Was dissolved in 30 mL of DMF, and the mixture was stirred under ice cooling under a nitrogen stream.
DECP 2.5 mL (16 mmol, 1.5 eq), triethylamine 4.6 mL (33 mmol, 3.0 e)
q) were sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 3 hours, and then left overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in acetone. Silica gel was added to this and dried under reduced pressure,
Silica gel column chromatography (chloroform /
It was purified with methanol = 8/2). After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was sludged with chloroform and a small amount of methanol. The resulting powder was collected by filtration and washed with methanol to obtain 4.2 g (yield 75%) of ocherous powder.

【0141】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.22(s,0.5
H),10.16(s,0.5H),9.06(s,1
H),8.66(d,1H),8.42−8.36
(m,1.5H),8.17(s,0.5H),7.9
3−7.62(m,5H),7.24(d,1H),
3.57(t,4H),3.39(t,4H),2.3
1(s,3H)
Mp: No clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.22 (s, 0.5
H), 10.16 (s, 0.5H), 9.06 (s, 1
H), 8.66 (d, 1H), 8.42-8.36.
(M, 1.5H), 8.17 (s, 0.5H), 7.9
3-7.62 (m, 5H), 7.24 (d, 1H),
3.57 (t, 4H), 3.39 (t, 4H), 2.3
1 (s, 3H)

【0142】(反応2)1H−2−[3−(グアニジノ
アセチルアミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.40g(0.78mmol)をDMF5mL−メタ
ノール5mL中10%Pd/Cを触媒として接触水素添
加により対応するアミノ体へと導いた。このもののDM
F溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩
281mg(2.3mmol、3eq)、DCC483
mg(2.3mmol、3eq)を順に添加し、0℃で
30分攪拌後、室温でさらに6時間攪拌した後一晩放置
した。生じた沈澱を濾別した後、溶媒を減圧溜去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム/メタノール=95/5)で精製した。溶媒を減
圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解し、エーテルを
加えて再沈澱し、白色粉末155mg(収率34%)を
得た。
(Reaction 2) 1H-2- [3- (guanidino
Acetylamino) phenyl] benzimidazole-5-
[N- [3-methyl-4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino] phenyl]] carboxamide dihydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-methyl-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.40 g (0.78 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C in 5 mL DMF-5 mL methanol as a catalyst. DM of this thing
The F solution was stirred under ice-cooling under a nitrogen stream, and guanidine acetic acid hydrochloride 281 mg (2.3 mmol, 3 eq) was added to DCC483.
mg (2.3 mmol, 3 eq) was sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, further stirred at room temperature for 6 hours, and then left overnight. The resulting precipitate was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 95/5). After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol, and ether was added for reprecipitation to obtain 155 mg of white powder (yield 34%).

【0143】NMR(DMSO−d6)δ:10.83
(s,1H),10.44(s,1H),8.68
(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,
2H),7.89(d,1H),7.82(d,1
H),7.73−7.63(m,3H),7.44(b
s,4H),7.25(d,1H),4.19(d,2
H),3.57(t,4H),3.37(t,4H),
2.31(s,3H) IR(KBr)cm −1:3348,1665,150
4,1308,1263,884
NMR (DMSO-d6) Δ: 10.83
(S, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.68
(S, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d,
2H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1)
H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.44 (b
s, 4H), 7.25 (d, 1H), 4.19 (d, 2)
H), 3.57 (t, 4H), 3.37 (t, 4H),
2.31 (s, 3H) IR (KBr) cm -1: 3348, 1665, 150
4,1308,1263,884

【0144】実施例11(化合物2006)1H−2−[3−(グアニジノアセチルアミノ)フェニ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−クロロ−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 2塩酸塩 (反応1)1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸0.60g(2.12mmol)をD
MF7mLに溶解し、窒素気流下氷冷攪拌した。3−ク
ロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]アニリン塩酸塩2.45mmol{対応するニトロ
体0.73g(2.45mmol)より接触水素添加に
より合成}、トリエチルアミン0.89mL(6.38
mmol,3.0eq)を順に加え、DMF5mLを追
加し、DECP0.48mL(3.16mmol,1.
5eq)添加し、そのまま6時間攪拌後一晩放置した.
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し(クロロホルム/メタノール=4%)、
酢酸エチルより結晶化した。NMRで確認したところト
リエチルアミン塩酸塩の混入が見られたので、濾液と合
わせゲルろ過(SephdexLH−20、メタノー
ル)に付した。エーテルより固化することにより標題化
合物0.48g(0.90mmol,42.0%)を黄
土色固体として得た.
Example 11 (Compound 2006) 1H-2- [3- (guanidinoacetylamino ) phenyl
] Benzimidazole-5- [N- [3-chloro-4]
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
]] Carboxamide dihydrochloride (reaction 1) 1H-2- (3-nitrophenyl) benzii
Midazole-5- [N- [3-chloro-4- [N, N-
Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carbo
D. Xamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5-carboxylic acid 0.60 g (2.12 mmol)
It was dissolved in MF (7 mL) and stirred under ice cooling under a nitrogen stream. 3-chloro-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] aniline hydrochloride 2.45 mmol {synthesized by catalytic hydrogenation from 0.73 g (2.45 mmol) of the corresponding nitro compound}, triethylamine 0.89 mL (6.38
mmol, 3.0 eq) in that order, DMF 5 mL was added, and DECP 0.48 mL (3.16 mmol, 1.
5 eq) was added, and the mixture was stirred as it was for 6 hours and then left overnight.
After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 4%),
Crystallized from ethyl acetate. As a result of confirmation by NMR, it was found that triethylamine hydrochloride was mixed in, and therefore the mixture was combined with the filtrate and subjected to gel filtration (Sephdex LH-20, methanol). By solidifying with ether, 0.48 g (0.90 mmol, 42.0%) of the title compound was obtained as an ocher solid.

【0145】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.39(s,1
H),9.06(s,1H),8.66(d,1H),
8.38(d,1H),8.32(s,1H),8.0
3(d,1H),7.93−7.87(m,2H),
7.76(d,1H),7.73(dd,1H),7.
37(d,1H),3.64−3.48(m,8H)
Mp: has no definite melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.39 (s, 1
H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (d, 1H),
8.38 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.0
3 (d, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H),
7.76 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.
37 (d, 1H), 3.64-3.48 (m, 8H)

【0146】(反応2)1H−2−[3−(グアニジノ
アセチルアミノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.21g(0.40mmol)をDMF−メタノール
中10%Pd/Cを触媒として接触水素添加により対応
するアミノ体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素
気流下氷冷攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩0.18g
(1.17mmol,3.0eq)、DCC0.24g
(1.16mmol,3.0eq)を順に加え、室温に
もどし2時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過に付し(Se
phadex LH−20,メタノール)、溶出フラク
ションに4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、エーテル
で固化することにより標題化合物0.15g(0.22
mmol,55.7%)を淡黄白色粉末として得た。
(Reaction 2) 1H-2- [3- (guanidino
Acetylamino) phenyl] benzimidazole-5-
[N- [3-chloro-4- [N, N-bis (2-chloro
Ethyl) amino] phenyl]] carboxamide dihydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-chloro-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.21 g (0.40 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C in DMF-methanol as a catalyst. A DMF solution of this was stirred under a nitrogen stream under ice cooling to give 0.18 g of guanidine acetate hydrochloride.
(1.17 mmol, 3.0 eq), DCC 0.24 g
(1.16 mmol, 3.0 eq) were added in that order, the mixture was returned to room temperature, stirred for 2 hours and then left overnight. The resulting solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to gel filtration (Se
(Phadex LH-20, methanol), 4N hydrochloric acid / dioxane was added to the elution fraction, and the mixture was concentrated and solidified with ether to give the title compound (0.15 g, 0.22).
mmol, 55.7%) was obtained as a pale yellowish white powder.

【0147】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.78(s,1
H),10.63(s,1H),8.67(s,1
H),8.37(s,1H),8.04(m,2H),
7.88−7.63(m,5H),7.60−7.25
(bs,4H),7.37(d,1H),4.18
(d,2H),3.62(t,4H),3.51(t,
4H) IR(KBr)cm-1:3313,1673,149
8,1385,1307,1252 元素分析:計算値(C2727Cl382・2HCl・
5H2O)C:42.40、H:5.14、N:14.
65、分析値C:42.48、H:4.73、N:1
4.67
Mp: No clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1
H), 10.63 (s, 1H), 8.67 (s, 1)
H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (m, 2H),
7.88-7.63 (m, 5H), 7.60-7.25
(Bs, 4H), 7.37 (d, 1H), 4.18
(D, 2H), 3.62 (t, 4H), 3.51 (t,
4H) IR (KBr) cm −1 : 3313, 1673, 149
8,1385,1307,1252 Elemental analysis: Calculated value (C 27 H 27 Cl 3 N 8 O 2 .2HCl.
5H 2 O) C: 42.40, H: 5.14, N: 14.
65, analytical value C: 42.48, H: 4.73, N: 1
4.67

【0148】実施例12(化合物2011)1H−2−[3−[[4−(グアニジノ)ブチリル]ア
ミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 0.20g
(0.40mmol)をDMF−メタノール中10%P
d/Cを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、4−グアニジノ酪酸塩酸塩0.22g(1.2
1mmol,3.0eq)、DCC0.25g(1.2
1mmol,3.0eq)を順に加え、室温にもどし3
時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別後濾液を減
圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/2/
1)、さらにゲルろ過(Sephadex LH−2
0、メタノール)に付し、溶出フラクションに4N塩酸
/ジオキサンを加え濃縮した。残渣をエーテルより固化
することにより標題化合物0.10g(0.15mmo
l,37.5%)を吸湿性のある黄色粉末として得た。
Example 12 (Compound 2011) 1H-2- [3-[[4- (guanidino) butyryl] a
Mino] phenyl] benzimidazole-5- [N- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
]] Carboxamide dihydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.20 g
(0.40 mmol) 10% P in DMF-methanol
It was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using d / C as a catalyst. A DMF solution of this was stirred under a nitrogen stream under ice cooling to give 4-guanidinobutyric acid hydrochloride (0.22 g, 1.2 g).
1 mmol, 3.0 eq), DCC 0.25 g (1.2
1 mmol, 3.0 eq) are added in order, and the mixture is returned to room temperature 3
After stirring for an hour, the mixture was left overnight. The solid formed was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / IPA / water = 6/2 /
1), and further gel filtration (Sephadex LH-2
(0, methanol), and the elution fraction was concentrated by adding 4N hydrochloric acid / dioxane. The residue was solidified with ether to give the title compound (0.10 g, 0.15 mmo).
l, 37.5%) was obtained as a hygroscopic yellow powder.

【0149】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.59(s,1
H),10.32(s,1H),8.69(s,1
H),8.36(s,1H),8.10(d,1H),
8.05(d,1H),7.95(t,1H),7.8
7(d,1H),7.79(d,1H),7.65
(m,3H),7.50−7.00(bs,4H),
6.77(d,2H),3.74(s,8H),3.1
8(q,2H),1.85(m,2H) IR(KBr)cm-1:3164、1655、151
7、1330、1247、1182 元素分析:計算値(C2932Cl282・2HCl・
3.3H2O)C:47.85、H:5.62、N:1
5.39、Cl:19.48、分析値C:47.95、
H:5.49、N:15.10、Cl:19.35
Mp: No clear melting point NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.59 (s, 1
H), 10.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1
H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, 1H),
8.05 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.8
7 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65
(M, 3H), 7.50-7.00 (bs, 4H),
6.77 (d, 2H), 3.74 (s, 8H), 3.1
8 (q, 2H), 1.85 (m, 2H) IR (KBr) cm −1 : 3164, 1655, 151
7, 1330, 1247, 1182 Elemental analysis: Calculated value (C 29 H 32 Cl 2 N 8 O 2 .2HCl.
3.3H 2 O) C: 47.85, H: 5.62, N: 1
5.39, Cl: 19.48, analytical value C: 47.95,
H: 5.49, N: 15.10, Cl: 19.35.

【0150】実施例13(化合物2014)1H−2−[3−[[4−(グアニジノ)ブチリル]ア
ミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.40g(0.78mmol)をDMF5mL−メタ
ノール5mL中10%Pd/C(wet)を触媒として
接触水素添加により対応するアミノ体へと導いた。この
もののDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、4−グアニ
ジノ酪酸塩酸塩426mg(2.4mmol、3e
q)、EDCI450mg(2.4mmol、3eq)
を順に添加し、0℃で30分攪拌後、室温でさらに3時
間攪拌した後一晩放置した。溶媒を減圧溜去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
/IPA/水=5/2/1)で精製した。溶媒を減圧溜
去した後、残渣をメタノールに溶解し、さらにゲルろ過
カラムクロマトグラフ法(Sephadex LH−2
0、メタノール)で精製を行った。溶媒を減圧溜去した
後、アセトン−IPAでスラッジングすることにより、
淡黄色粉末113mg(収率21%)を得た。
Example 13 (Compound 2014) 1H-2- [3-[[4- (guanidino) butyryl] a
Mino] phenyl] benzimidazole-5- [N- [3
-Methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a
Mino] phenyl]] carboxamide dihydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-methyl-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.40 g (0.78 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C (wet) in 5 mL of DMF-5 mL of methanol as a catalyst. A DMF solution of this product was stirred under ice-cooling under a nitrogen stream to give 4-guanidinobutyric acid hydrochloride (426 mg, 2.4 mmol, 3e).
q), EDCI 450 mg (2.4 mmol, 3 eq)
Were sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, further stirred at room temperature for 3 hours, and then left overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / IPA / water = 5/2/1). After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol and further subjected to gel filtration column chromatography (Sephadex LH-2).
(0, methanol). After distilling off the solvent under reduced pressure, by sludging with acetone-IPA,
113 mg (21% yield) of pale yellow powder was obtained.

【0151】NMR(DMSO−d6)δ:10.58
(s,1H),10.44(s,1H),8.69
(s,1H),8.36(s,1H),8.11−7.
61(m,7H),7.25(bs,4H),7.25
(d,1H),4.03(q,1H),3.57(t,
4H),3.37(t,4H),3.26(q,2
H),2.50(t,2H),2.31(s,3H),
1.84(m,2H) IR(KBr)cm-1:3357,1664,150
4,1308,1180,886
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.58
(S, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.69
(S, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11-7.
61 (m, 7H), 7.25 (bs, 4H), 7.25
(D, 1H), 4.03 (q, 1H), 3.57 (t,
4H), 3.37 (t, 4H), 3.26 (q, 2)
H), 2.50 (t, 2H), 2.31 (s, 3H),
1.84 (m, 2H) IR (KBr) cm −1 : 3357, 1664, 150
4,1308,1180,886

【0152】実施例14(化合物2016)1H−2−[3−[[4−(グアニジノ)ブチリル]ア
ミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 2塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.31g(0.58mmol)をDMF−メタノール
中10%Pd/Cを触媒として接触水素添加により対応
するアミノ体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素
気流下、氷冷攪拌し、4−グアニジノ酪酸塩酸塩0.3
2g(1.76mmol,3.0eq)、DCC0.3
6g(1.74mmol,3.0eq)を順に加え、室
温にもどし3時間攪拌後一晩放置した。翌日原料が消失
していなかったので、4−グアニジノ酪酸塩酸塩0.1
1g、DCC0.12gを追加し、さらに2時間攪拌し
た。生じた固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/I
PA/水=6/2/1)に付し、さらにゲルろ過(Se
phadex LH−20、メタノール)に付した。溶
出フラクションに4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し
た。残渣をかきとることにより標題化合物73mg
(0.10mmol,17.9%)を白色固体として得
た。
Example 14 (Compound 2016) 1H-2- [3-[[4- (guanidino) butyryl] a
Mino] phenyl] benzimidazole-5- [N- [3
-Chloro-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a
Mino] phenyl]] carboxamide dihydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-chloro-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.31 g (0.58 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C in DMF-methanol as a catalyst. A DMF solution of this product was stirred under a nitrogen stream under ice-cooling to give 4-guanidinobutyric acid hydrochloride 0.3.
2 g (1.76 mmol, 3.0 eq), DCC 0.3
6 g (1.74 mmol, 3.0 eq) was added in order, the mixture was returned to room temperature, stirred for 3 hours, and left overnight. The next day, the raw material had not disappeared, so 4-guanidinobutyric acid hydrochloride 0.1
1 g and DCC 0.12 g were added, and the mixture was further stirred for 2 hours. The solid formed was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / I
PA / water = 6/2/1) and gel filtration (Se
(Phadex LH-20, methanol). To the eluted fraction, 4N hydrochloric acid / dioxane was added and concentrated. 73 mg of the title compound was obtained by scraping off the residue.
(0.10 mmol, 17.9%) was obtained as a white solid.

【0153】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.37(s,1
H),10.29(s,1H),8.59(s,1
H),8.29(bs,1H),8.03(s,1
H),7.88−7.72(m,6H),7.51
(t,1H),7.36(d,1H),7.40−6.
80(bs,4H),3.62(m,4H),3.50
(m,4H),3.19(m,2H),2.46(m,
2H),1.84(m,2H) IR(KBr)c
-1:3178、1662、1498、1393、13
04 元素分析:計算値(C2931Cl382・2H
Cl・0.5H2O)C:48.93、H:4.81、
N:15.74、分析値C:48.65、H:5.1
6、N:15.65
Mp: No clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.37 (s, 1
H), 10.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1
H), 8.29 (bs, 1H), 8.03 (s, 1
H), 7.88-7.72 (m, 6H), 7.51.
(T, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40-6.
80 (bs, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.50
(M, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.46 (m,
2H), 1.84 (m, 2H) IR (KBr) c
m −1 : 3178, 1662, 1498, 1393, 13
04 Elemental analysis: Calculated value (C 29 H 31 Cl 3 N 8 O 2 .2H
Cl.0.5H 2 O) C: 48.93, H: 4.81,
N: 15.74, analytical value C: 48.65, H: 5.1
6, N: 15.65

【0154】実施例15(化合物2031)1H−2−[3−[[4−(ジメチルアミノ)ブチリ
ル]アミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N
−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 0.20g
(0.40mmol)をDMF−メタノール中10%P
d/Cを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、4−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩0.20g
(1.19mmol,3.0eq)、DCC0.25g
(1.21mmol,3.0eq)を順に加え、室温に
もどし4.5時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾
去し、濾液を減圧下、濃縮し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=5/2/
1)に付し、さらにゲルろ過(Sephadex LH
−20、メタノール)に付した。
Example 15 (Compound 2031) 1H-2- [3-[[4- (dimethylamino) butyryl]
Lu] amino] phenyl] benzimidazole-5- [N
-[4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino]]
Phenyl]] carboxamide hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.20 g
(0.40 mmol) 10% P in DMF-methanol
It was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using d / C as a catalyst. A DMF solution of this was stirred under a nitrogen stream under ice-cooling to give 4-dimethylaminobutyric acid hydrochloride (0.20 g).
(1.19 mmol, 3.0 eq), DCC 0.25 g
(1.21 mmol, 3.0 eq) were added in that order, the mixture was returned to room temperature, stirred for 4.5 hours, and left overnight. The resulting solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / IPA / water = 5/2 /
1) and gel filtration (Sephadex LH
-20, methanol).

【0155】不純物の混入が見られたので、再びシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノー
ル=1/1)に付し、さらにゲルろ過(Sephade
xLH−20、メタノール)に付した。エーテルより固
化することにより標題化合物89mg(0.14mmo
l,34.0%)を淡黄白固体として得た。
Since impurities were found to be mixed in, the mixture was again subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 1/1) and further subjected to gel filtration (Sephade).
xLH-20, methanol). 89 mg (0.14 mmo) of the title compound was obtained by solidifying with ether.
l, 34.0%) was obtained as a pale yellowish white solid.

【0156】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.25(s,1
H),10.07(s,0.5H),10.01(s,
0.5H),8.59(s,0.5H),8.57
(s,0.5H),8.33(s,0.5H),8.1
2(s,0.5H),7.88−7.48(m,7
H),6.77(d,2H),3.74(s,8H),
2.75(m,2H),2.54(s,6H),2.4
5(s,6H),1.90(m,2H) IR(KBr)cm-1:3214、1614、151
8、1328、1244、1182 元素分析:計算値(C3034Cl262・HCl・H2
O)C:56.65、H:5.86、N:13.21、
分析値C:56.60、H:5.78、N:13.00
Mp: has no definite melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.25 (s, 1
H), 10.07 (s, 0.5H), 10.01 (s,
0.5H), 8.59 (s, 0.5H), 8.57
(S, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H), 8.1
2 (s, 0.5H), 7.88-7.48 (m, 7
H), 6.77 (d, 2H), 3.74 (s, 8H),
2.75 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.4
5 (s, 6H), 1.90 (m, 2H) IR (KBr) cm -1 : 3214, 1614, 151
8,1328,1244,1182 Calcd (C 30 H 34 Cl 2 N 6 O 2 · HCl · H 2
O) C: 56.65, H: 5.86, N: 13.21,
Analytical value C: 56.60, H: 5.78, N: 13.00

【0157】実施例16(化合物2091)1H−2−[3−[[3−(メチルチオ)プロピオニ
ル]アミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N
−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 0.27g
(0.54mmol)をDMF5mL−メタノール3m
L中10%Pd/Cを触媒として接触水素添加により対
応するアミノ体へと導いた。このもののDMF溶液を窒
素気流下氷冷攪拌し、3−(メチルチオ)プロピオン酸
70μL(0.68mmol,1.25eq)、DCC
0.13g(0.63mmol,1.2eq)を順に添
加し、室温に戻し2.5時間攪拌後一晩放置した。翌日
反応の進行が停止していたので、3−(メチルチオ)プ
ロピオン酸70μL(0.68mmol)、DCC0.
13g(0.63mmol)を追加し、10時間攪拌後
一晩放置した。
Example 16 (Compound 2091) 1H-2- [3-[[3- (methylthio) propioni]
Lu] amino] phenyl] benzimidazole-5- [N
-[4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino]]
Phenyl]] carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.27 g
(0.54 mmol) DMF 5 mL-methanol 3 m
Catalytic hydrogenation led to the corresponding amino form using 10% Pd / C in L as a catalyst. A DMF solution of this product was stirred under a nitrogen stream under ice-cooling to give 3- (methylthio) propionic acid 70 μL (0.68 mmol, 1.25 eq), DCC.
0.13 g (0.63 mmol, 1.2 eq) was added in order, the temperature was returned to room temperature, the mixture was stirred for 2.5 hours and left overnight. Since the progress of the reaction had stopped the next day, 70 μL of 3- (methylthio) propionic acid (0.68 mmol), DCC0.
13 g (0.63 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 hours and left overnight.

【0158】生じた固体を濾別後減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(クロ
ロホルム/メタノール=4%)、エーテルより結晶化す
ることにより標題化合物0.17g(0.30mmo
l,55.2%)を淡黄白色結晶として得た。
The resulting solid was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 4%) and crystallized from ether to give the title compound (0.17 g, 0.30 mmo).
1, 55.2%) was obtained as pale yellowish white crystals.

【0159】mp:142−146℃ NMR(DMSO−d6)δ:10.21(s,1
H),10.07(s,0.4H),10.01(s,
0.6H),8.55(m,1H),8.33(s,
0.6H),8.11(s,0.4H),7.87−
7.59(m,6H),7.51(t,1H),6.7
7(d,2H),3.74(s,8H),2.82−
2.65(m,4H),2.12(s,3H) IR(KBr)cm-1:3259,1644,151
8,1327,1248,1181,814 元素分析:計算値(C2829Cl262S・H2O)
C:57.14、H:5.31、N:11.90 、分
析値C:57.09、H:5.40、N:11.67
Mp: 142-146 ° C. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.21 (s, 1)
H), 10.07 (s, 0.4H), 10.01 (s,
0.6H), 8.55 (m, 1H), 8.33 (s,
0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 7.87-
7.59 (m, 6H), 7.51 (t, 1H), 6.7
7 (d, 2H), 3.74 (s, 8H), 2.82-
2.65 (m, 4H), 2.12 (s, 3H) IR (KBr) cm -1 : 3259, 1644, 151
8,1327,1248,1181,814 Calcd (C 28 H 29 Cl 2 N 6 O 2 S · H 2 O)
C: 57.14, H: 5.31, N: 11.90, analytical value C: 57.09, H: 5.40, N: 11.67.

【0160】実施例17(化合物2041)2−[N−[3−[5−[N−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]カルバモイ
ル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]フェニ
ル]]カルバモイルエチル−ジメチルスルホニウムアイ
オダイド 1H−2−[3−[[3−(メチルチオ)プロピオニ
ル]アミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N
−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルボキサミド 0.10g(0.18m
mol)を80%ぎ酸0.5mL、酢酸0.25mL、
ヨウ化メチル0.2mLに溶解し、遮光下室温で9時間
攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過に
付し(Sephadex LH−20、メタノール、2
回実行)、エーテルより固化することにより標題化合物
47mg(0.07mmol,36.6%)を淡黄白色
粉末として得た。
Example 17 (Compound 2041) 2- [N- [3- [5- [N- [4- [N, N-bis
(2-chloroethyl) amino] phenyl] carbamoy
]]-1H-Benzimidazol-2-yl] phenyl
]] Carbamoylethyl-dimethylsulfonium eye
Odaid 1H-2- [3-[[3- (methylthio) propionyl] amino] phenyl] benzimidazole-5- [N
-[4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino]]
Phenyl]] carboxamide 0.10 g (0.18 m
80% formic acid 0.5 mL, acetic acid 0.25 mL,
It was dissolved in 0.2 mL of methyl iodide, stirred at room temperature for 9 hours under light shielding, and left overnight. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to gel filtration (Sephadex LH-20, methanol, 2
(Runs twice) and solidified from ether to give 47 mg (0.07 mmol, 36.6%) of the title compound as a pale yellowish white powder.

【0161】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.49(s,1
H),10.05(s,1H),8.58(s,1
H),8.24(s,1H),7.87(m,2H),
7.70−7.47(m,5H),6.77(d,2
H),3.74(s,8H),3.57(t,2H),
3.04(t,2H),2.97(s,6H) IR(KBr)cm-1:3407,1645,161
4,1517,1328,1249,1181 元素分析:計算値(C2932Cl2IN52S・HC
l)C:46.51、H:4.44、N:9.35、分
析値C:46.20、H:4.24、N:9.08
Mp: has no definite melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.49 (s, 1
H), 10.05 (s, 1H), 8.58 (s, 1
H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (m, 2H),
7.70-7.47 (m, 5H), 6.77 (d, 2)
H), 3.74 (s, 8H), 3.57 (t, 2H),
3.04 (t, 2H), 2.97 (s, 6H) IR (KBr) cm -1 : 3407, 1645, 161
4,1517,1328,1249,1181 Elemental analysis: Calculated value (C 29 H 32 Cl 2 IN 5 O 2 S.HC
l) C: 46.51, H: 4.44, N: 9.35, analytical value C: 46.20, H: 4.24, N: 9.08

【0162】実施例18(化合物2092)1H−2−[3−[[3−(メチルチオ)プロピオニ
ル]アミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N
−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.40g(0.78mmol)をDMF5mL−メタ
ノール5mL中10%Pd/Cを触媒として接触水素添
加により対応するアミノ体へと導いた。このもののDM
F溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、3−(メチルチオ)プ
ロピオン酸281mg(2.3mmol、3eq)、D
CC483mg(2.3mmol、3eq)を順に添加
し、0℃で30分攪拌後、室温でさらに6時間攪拌した
後一晩放置した。生じた沈澱を濾別した後、溶媒を減圧
溜去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し
た。溶媒を減圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解
し、エーテルを加えて再沈澱し、白色粉末155mg
(収率34%)を得た。
Example 18 (Compound 2092) 1H-2- [3-[[3- (methylthio) propioni]
Lu] amino] phenyl] benzimidazole-5- [N
-[3-Methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethyl)
L) amino] phenyl]] carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-methyl-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.40 g (0.78 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C in 5 mL DMF-5 mL methanol as a catalyst. DM of this thing
The F solution was stirred under ice-cooling under a nitrogen stream, and 281 mg (2.3 mmol, 3 eq) of 3- (methylthio) propionic acid, D
CC483 mg (2.3 mmol, 3 eq) was sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, further stirred at room temperature for 6 hours, and then left overnight. The resulting precipitate was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 95/5). After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol, ether was added to reprecipitate, and white powder 155 mg
(Yield 34%) was obtained.

【0163】NMR(DMSO−d6)δ:10.21
(s,1H),10.16(s,1H),8.57
(s,1H),8.24(bs,1H),7.86
(d,2H),7.72−7.49(m,5H),7.
24(d,1H),3.57(t,4H),3.36
(t,4H),2.80(t,2H),2.68(t,
2H),2.37(s,3H),2.12(s,3H)
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.21
(S, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.57
(S, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.86
(D, 2H), 7.72-7.49 (m, 5H), 7.
24 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.36
(T, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.68 (t,
2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)

【0164】実施例19(化合物2044)2−[N−[3−[5−[N−[3−メチル−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2−
イル]フェニル]]カルバモイルエチル−ジメチルスル
ホニウムアイオダイド 1H−2−[3−[[3−(メチルチオ)プロピオニ
ル]アミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N
−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 0.10g
(0.17mmol)を80%ぎ酸0.6mL、酢酸
0.3mL、ヨウ化メチル0.5mLに溶解し、遮光下
室温で3時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣
をゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephade
x LH−20、メタノール、2回実行)にて精製し
た。溶媒を減圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解
し、IPAを加えて再沈澱を行い、淡黄色粉末58mg
(収率47%)を得た。
Example 19 (Compound 2044) 2- [N- [3- [5- [N- [3-methyl-4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
] Carbamoyl] -1H-benzimidazole-2-
Ill] phenyl]] carbamoylethyl-dimethylsul
Fonium iodide 1H-2- [3-[[3- (methylthio) propionyl] amino] phenyl] benzimidazol-5- [N
-[3-Methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.10 g
(0.17 mmol) was dissolved in 80% formic acid (0.6 mL), acetic acid (0.3 mL) and methyl iodide (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in the dark, and allowed to stand overnight. After concentration under reduced pressure, the residue is subjected to gel filtration column chromatography (Sephade).
x LH-20, methanol, run twice). After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol and IPA was added for reprecipitation to obtain 58 mg of a pale yellow powder.
(Yield 47%) was obtained.

【0165】NMR(DMSO−d6)δ:10.56
(s,1H),10.20(s,1H),8.59
(s,1H),8.27(s,1H),7.91(d,
2H),7.78−7.55(m,5H),7.24
(d,1H),3.57(t,4H),3.37(t,
4H),3.21(t,2H),3.05(t,2
H),2.97(s,6H),2.31(s,3H) IR(KBr)cm-1:3422,1654,150
2,1313,1118,885
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.56
(S, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.59
(S, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d,
2H), 7.78-7.55 (m, 5H), 7.24
(D, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.37 (t,
4H), 3.21 (t, 2H), 3.05 (t, 2)
H), 2.97 (s, 6H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) cm -1 : 3422, 1654, 150
2,1313,1118,885

【0166】実施例20(化合物2093)1H−2−[3−[3−(メチルチオ)プロピオニルア
ミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.21g(0.40mmol)をDMF−メタノール
中10%Pd/Cを触媒として接触水素添加により対応
するアミノ体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素
気流下、氷冷攪拌し、3−メチルチオプロピオン酸0.
12mL(1.16mmol,2.9eq)、DCC
0.24g(1.16mmol,2.9eq)を順に加
え、室温にもどし2時間攪拌後一晩放置した。生じた固
体を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し(クロロホルム/メタノ
ール=4%)、エーテルより固化することにより標題化
合物0.18g(0.30mmol,75.3%)を淡
黄白色粉末として得た。 mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.36(s,1
H),10.23(s,1H),8.58(s,1
H),8.25(s,1H),8.02(d,1H),
7.85(d,2H),7.75−7.69(m,3
H),7.52(t,1H),7.37(d,1H),
3.62(t,4H),3.50(t,4H),2.8
0(t,2H),2.68(t,2H)
Example 20 (Compound 2093) 1H-2- [3- [3- (methylthio) propionyla]
Mino] phenyl] benzimidazole-5- [N- [3
-Chloro-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) a
Mino] phenyl]] carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-chloro-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.21 g (0.40 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C in DMF-methanol as a catalyst. A DMF solution of this product was stirred under ice-cooling under a nitrogen stream to give 3-methylthiopropionic acid (0.1%).
12 mL (1.16 mmol, 2.9 eq), DCC
0.24 g (1.16 mmol, 2.9 eq) was sequentially added, the mixture was returned to room temperature, stirred for 2 hours, and then left overnight. The resulting solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 4%), and solidified from ether to give the title compound 0.18 g (0.30 mmol, 75%). .3%) as a pale yellowish white powder. mp: has no clear melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.36 (s, 1
H), 10.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1
H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, 1H),
7.85 (d, 2H), 7.75-7.69 (m, 3
H), 7.52 (t, 1H), 7.37 (d, 1H),
3.62 (t, 4H), 3.50 (t, 4H), 2.8
0 (t, 2H), 2.68 (t, 2H)

【0167】実施例21(化合物2046)2−[N−[3−[5−[N−[3−クロロ−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2−
イル]フェニル]カルバモイルエチル]ジメチルスルホ
ニウムアイオダイド 1H−2−[3−(3−メチルチオプロピオニルアミ
ノ)フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−
クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 0.10g(0.1
7mmol)を85%ぎ酸0.5mL、酢酸0.25m
Lに溶解し、ヨウ化メチル0.2mLを加え、室温遮光
下3日間攪拌した。減圧下濃縮し、残差をゲルろ過に付
し(Sephadex LH−20、メタノール)、エ
ーテルより固化することにより標題化合物0.10g
(0.13mmol,81.2%)を淡黄白色粉末とし
て得た。
Example 21 (Compound 2046) 2- [N- [3- [5- [N- [3-chloro-4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
] Carbamoyl] -1H-benzimidazole-2-
Ill] phenyl] carbamoylethyl] dimethylsulfone
Nium iodide 1H-2- [3- (3-methylthiopropionylamino) phenyl] benzimidazole-5- [N- [3-
Chloro-4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.10 g (0.1
7 mmol) 85% formic acid 0.5 mL, acetic acid 0.25 m
It was dissolved in L, 0.2 mL of methyl iodide was added, and the mixture was stirred for 3 days at room temperature under shading. After concentrating under reduced pressure, the residue was subjected to gel filtration (Sephadex LH-20, methanol) and solidified from ether to give 0.10 g of the title compound.
(0.13 mmol, 81.2%) was obtained as a pale yellowish white powder.

【0168】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.48(s,1
H),10.35(s,1H),8.58(s,1
H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),
7.86(m,2H),7.71(m,3H),7.5
5(t,1H),7.36(d,1H),3.64−
3.48(m,8H),3.03(t,2H),2.9
7(s,6H) IR(KBr)cm-1:3248,1655,157
7,1497,1389,1307 元素分析:計算値(C2931Cl3IN53S・2.
5H2O)C:43.98、H:4.58、N:8.8
4、分析値C:44.00、H:4.26、N:8.6
Mp: No clear melting point NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.48 (s, 1
H), 10.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1
H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),
7.86 (m, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.5
5 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64-
3.48 (m, 8H), 3.03 (t, 2H), 2.9
7 (s, 6H) IR (KBr) cm -1 : 3248, 1655, 157
7, 1497, 1389, 1307 Elemental analysis: Calculated value (C 29 H 31 Cl 3 IN 5 O 3 S.2.
5H 2 O) C: 43.98, H: 4.58, N: 8.8
4, analytical value C: 44.00, H: 4.26, N: 8.6
Two

【0169】実施例22(化合物2051)1H−2−[3−[(3−モルホリノプロピオニル)ア
ミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 0.51g
(1.02mmol)をDMF−メタノール中10%P
d/Cを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、トリエチルアミン0.21mL(1.51mm
ol,1.5eq)、3−モルホリノプロピオニルクロ
ライド1.53mmolのクロロホルム溶液{クロロホ
ルム中、3−モルホリノプロピオン酸0.30g(1.
53mmol)、塩化チオニル1mLより調製}を順に
加え、室温にもどし3時間攪拌後一晩放置した。翌日原
料が消失していなかったので、3−モルホリノプロピオ
ニルクロライド1.53mmolのクロロホルム溶液を
追加した。9時間攪拌後、減圧下濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノ
ール=8〜12%)に付した。溶出フラクションを濃縮
し、メタノールを加え、生じた固体を濾取することによ
り標題化合物0.18g(0.28mmol,27.3
%)を淡黄白色粉末として得た。さらに濾液をゲルろ過
(Sephadex LH−20、メタノール)に付
し、エーテルより固化することにより標題化合物0.1
1g(0.17mmol,16.7%)を白色粉末とし
て得た。(計44.0%)
Example 22 (Compound 2051) 1H-2- [3-[(3-morpholinopropionyl) a]
Mino] phenyl] benzimidazole-5- [N- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl
]] Carboxamide hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.51 g
(1.02 mmol) in 10% P in DMF-methanol
It was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using d / C as a catalyst. A DMF solution of this was stirred under a nitrogen stream under ice cooling to give 0.21 mL (1.51 mm) of triethylamine.
ol, 1.5 eq), 1.53 mmol of 3-morpholinopropionyl chloride in chloroform {in chloroform, 0.30 g of 3-morpholinopropionic acid (1.
(53 mmol) and thionyl chloride (1 mL) were added in that order, the mixture was returned to room temperature, stirred for 3 hours, and then left overnight. Since the raw material had not disappeared the next day, a chloroform solution of 3-morpholinopropionyl chloride 1.53 mmol was added. After stirring for 9 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 8-12%). The eluted fraction was concentrated, methanol was added, and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (0.18 g, 0.28 mmol, 27.3).
%) As a pale yellowish white powder. Further, the filtrate was subjected to gel filtration (Sephadex LH-20, methanol), and solidified from ether to give the title compound 0.1.
1 g (0.17 mmol, 16.7%) was obtained as a white powder. (44.0% in total)

【0170】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.30(s,1
H),10.08(s,0.4H),10.01(s,
0.6H),8.57(s,0.4H),8.54
(s,0.6H),8.33(s,0.6H),8.1
2(s,0.4H),7.88−7.47(m,7
H),6.77(d,2H),3.74(s,8H),
3.60(m,4H),2.67(m,2H),2.5
5−2.44(m,6H) IR(KBr)cm-1:3120,1622,159
1,1519,1341,1183,1115 元素分析:計算値(C3134Cl263・HCl・4
2O)C:51.85、H:6.04、N:11.7
0、分析値C:51.81、H:6.22、N:12.
12
Mp: No clear melting point NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.30 (s, 1
H), 10.08 (s, 0.4H), 10.01 (s,
0.6H), 8.57 (s, 0.4H), 8.54
(S, 0.6H), 8.33 (s, 0.6H), 8.1
2 (s, 0.4H), 7.88-7.47 (m, 7
H), 6.77 (d, 2H), 3.74 (s, 8H),
3.60 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.5
5-2.44 (m, 6H) IR (KBr) cm −1 : 3120, 1622, 159
1,1519,1341,1183,1115 Calcd (C 31 H 34 Cl 2 N 6 O 3 · HCl · 4
H 2 O) C: 51.85, H: 6.04, N: 11.7
0, analytical value C: 51.81, H: 6.22, N: 12.
12

【0171】実施例23(化合物2053)1H−2−[3−[(3−モルホリノプロピオニル)ア
ミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)]アミノ−3−
メチル]フェニル]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)]アミノ−3−メチル]フェニル]カルボキサミド
0.50g(1.00mmol)をDMF10mLとメ
タノール10mLに溶解させ、窒素雰囲気下10%Pd
/Cを触媒として接触水素添加加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、モルホリノエチルカルボン酸塩酸塩0.59g
(3.0mmol)、DCC0.62g(3.00mm
ol)を順に加え、室温にもどし一晩放置した。反応
後、反応液を減圧下濃縮し、褐色シロップ状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した(クロロ
ホルム/メタノール=20/1〜10/1)。蛍光画分
を分取し濃縮し、エーテル/クロロホルムでスラッジン
グすることにより標題化合物0.25g(0.38mm
ol,38.0%)を白色粉末として得た。
Example 23 (Compound 2053) 1H-2- [3-[(3-morpholinopropionyl) a]
Mino] phenyl] benzimidazole-5- [N- [4
-[N, N-bis (2-chloroethyl)] amino-3-
Methyl] phenyl] carboxamide hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl)] amino-3-methyl] phenyl] carboxamide 0 .50 g (1.00 mmol) was dissolved in 10 mL of DMF and 10 mL of methanol, and 10% Pd was added under a nitrogen atmosphere.
Using / C as a catalyst, it was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation. A DMF solution of this product was stirred under a nitrogen stream under ice cooling to give 0.59 g of morpholinoethylcarboxylic acid hydrochloride.
(3.0 mmol), DCC 0.62 g (3.00 mm
ol) was added in that order and the mixture was returned to room temperature and left overnight. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the brown syrupy residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 20/1 to 10/1). The fluorescent fraction was collected, concentrated, and sludged with ether / chloroform to give 0.25 g (0.38 mm) of the title compound.
ol, 38.0%) was obtained as a white powder.

【0172】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.25(s,1
H),10.18(s,0.5H),10.13(s,
0.5H),8.55(d,1H),8.34(s,
0.5H),8.12(s,0.5H),7.88−
7.48(m,7H),7.24(d,1H),3.6
1−3.50(m,8H),3.64(t,4H),
2.67(t,2H),2.54(t,2H),2.4
3(bs,4H),2.31(s,3H) IR(KBr)cm-1:3258,2963,164
8,1502,1446,1314,1115
Mp: No clear melting point NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.25 (s, 1
H), 10.18 (s, 0.5H), 10.13 (s,
0.5H), 8.55 (d, 1H), 8.34 (s,
0.5H), 8.12 (s, 0.5H), 7.88-
7.48 (m, 7H), 7.24 (d, 1H), 3.6
1-3.50 (m, 8H), 3.64 (t, 4H),
2.67 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.4
3 (bs, 4H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) cm -1 : 3258, 2963, 164
8,1502,1446,1314,1115

【0173】実施例24(化合物2054)1H−2−[3−[(3−モルホリノプロピオニル)ア
ミノ]フェニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−クロロ−4−[N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.30g(0.56mmol)をDMF−メタノール
中、10%Pd/Cを触媒として接触水素添加により対
応するアミノ体へと導いた。このもののDMF溶液を窒
素気流下氷冷攪拌しながら、トリエチルアミン0.16
mL(1.15mmol,2.0eq)、3−モルホリ
ノプロピオニルクロライド1.13mmolのクロロホ
ルム溶液{クロロホルム中、3−モルホリノプロピオン
酸0.22g(1.13mmol)、塩化チオニル1m
Lより調製}を順に加え、室温にもどし攪拌した。3時
間後、トリエチルアミン0.16mL(1.15mmo
l)、3−モルホリノプロピオニルクロライド1.13
mmolのクロロホルム溶液を追加し、一晩放置した。
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール=12%)に付した。
溶出フラクションをさらにゲルろ過(Sephadex
LH−20、メタノール)に付し、4N塩酸/ジオキ
サンを加え濃縮し、少量のエタノール−エーテルより固
化することにより標題化合物0.13g(0.18mm
ol,32.4%)を淡黄白色の無定型粉末として得
た。
Example 24 (Compound 2054) 1H-2- [3-[(3-morpholinopropionyl) a]
Mino] phenyl] benzimidazole-5- [N- [3
-Chloro-4- [N-bis (2-chloroethyl) ami
No] phenyl]] carboxamide hydrochloride 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-chloro-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.30 g (0.56 mmol) was introduced into the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C as a catalyst in DMF-methanol. A DMF solution of this product was mixed with triethylamine 0.16 while stirring in a nitrogen stream under ice cooling.
mL (1.15 mmol, 2.0 eq), chloroform solution of 3-morpholinopropionyl chloride 1.13 mmol {in chloroform, 0.22 g (1.13 mmol) of 3-morpholinopropionic acid, 1 m of thionyl chloride.
Preparation from L} was added in that order, and the mixture was returned to room temperature and stirred. After 3 hours, 0.16 mL of triethylamine (1.15 mmo
l), 3-morpholinopropionyl chloride 1.13
A mmol chloroform solution was added and left overnight.
After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 12%).
The elution fraction was further subjected to gel filtration (Sephadex).
0.13 g (0.18 mm) of the title compound by subjecting to LH-20, methanol), adding 4N hydrochloric acid / dioxane and concentrating and solidifying with a small amount of ethanol-ether.
ol, 32.4%) was obtained as a pale yellowish white amorphous powder.

【0174】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.80(s,1
H),10.61(s,1H),8.62(s,1
H),8.37(s,1H),8.04(m,3H),
7.87−7.73(m,3H),7.64(t,1
H),7.37(d,1H),3.87−3.79
(m,4H),3.62(t,4H),3.51(t,
4H),3.44(m,4H),3.06(m,4H) IR(KBr)cm-1:3214,1671,157
6,1497,1394,1307,1128,108
7 元素分析:計算値(C3133Cl363・HCl・
6.5H2O)C:46.69、H:5.94、N:1
0.54、分析値C:46.53、H:5.95、N:
10.45
Mp: has no definite melting point. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.80 (s, 1
H), 10.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1
H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (m, 3H),
7.87-7.73 (m, 3H), 7.64 (t, 1
H), 7.37 (d, 1H), 3.87-3.79.
(M, 4H), 3.62 (t, 4H), 3.51 (t,
4H), 3.44 (m, 4H), 3.06 (m, 4H) IR (KBr) cm -1 : 3214, 1671, 157
6,1497, 1394, 1307, 1128, 108
7 Elemental analysis: Calculated value (C 31 H 33 Cl 3 N 6 O 3 · HCl ·
6.5H 2 O) C: 46.69, H: 5.94, N: 1
0.54, analytical value C: 46.53, H: 5.95, N:
10.45

【0175】実施例25(化合物2061)1H−2−[3−(3−ピリジルアセチルアミノ)フェ
ニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N
−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カル
ボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 0.40g
(0.80mmol)をDMF−メタノール中、10%
Pd/Cを触媒として接触水素添加により対応するアミ
ノ体へと導いた。このもののDMF溶液を窒素気流下、
氷冷攪拌し、3−ピリジル酢酸塩酸塩0.21g(1.
21mmol,1.5eq)、EDCI0.23g
(1.20mmol,1.5eq)を順に加え、室温に
もどし2.5時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール=8%)に付し、エーテルより固化した。若干の
不純物を含んででいたため、クロロホルム、希アンモニ
ア水にて分液操作を行ったところ不溶物が析出した。不
溶物を濾取することで、標題化合物49mg(0.08
3mmol,10.4%)を薄茶色固体として得た。ま
た、クロロホルム層を濃縮し、エーテルより固化するこ
とにより標題化合物の塩酸塩65mg(0.10mmo
l,12.5%)を薄茶色粉末として得た。
Example 25 (Compound 2061) 1H-2- [3- (3-pyridylacetylamino) phen
Nyl] benzimidazole-5- [N- [4- [N, N
-Bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] calc
Voxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide 0.40 g
(0.80 mmol) in DMF-methanol 10%
It was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using Pd / C as a catalyst. DMF solution of this under nitrogen stream,
The mixture was stirred under ice-cooling, and 0.21 g of 3-pyridylacetic acid hydrochloride (1.
21 mmol, 1.5 eq), EDCI 0.23 g
(1.20 mmol, 1.5 eq) were sequentially added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2.5 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 8%) and solidified with ether. Since it contained some impurities, insoluble matter was precipitated by performing a liquid separation operation with chloroform and dilute aqueous ammonia. The insoluble material was collected by filtration to give 49 mg (0.08) of the title compound.
3 mmol, 10.4%) was obtained as a light brown solid. The chloroform layer was concentrated and solidified with ether to give 65 mg (0.10 mmo) of the hydrochloride of the title compound.
1, 12.5%) as a light brown powder.

【0176】mp:明確な融点をもたない。 フリー体:NMR(DMSO−d6)δ:10.47
(s,1H),10.00(s,0.5H),8.57
(s,1H),8.55(d,1H),8.48(d,
1H),8.32(s,0.5H),8.10(s,
0.5H),7.87−7.49(m,8H),7.3
8(t,1H),6.77(d,2H),3.77
(s,2H),3.73(s,8H) 塩酸塩:NMR(DMSO−d6)δ:10.52
(s,1H),10.03(s,1H),8.62
(s,1H),8.54(m,2H),8.22(s,
1H),7.91−7.84(m,3H),7.72−
7.62(m,4H),7.55−7.45(m,2
H),6.77(d,2H),3.81(s,2H),
3.73(s,8H) IR(KBr)cm-1:3070,1617,151
8,1328,1184,1141 元素分析(フリー体):計算値(C3128Cl262
・2.5H2O)C:58.86、H:5.26、N:
13.29、分析値C:58.86、H:5.44、
N:13.28
Mp: No clear melting point Free form: NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.47
(S, 1H), 10.00 (s, 0.5H), 8.57
(S, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (d,
1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.10 (s,
0.5H), 7.87-7.49 (m, 8H), 7.3
8 (t, 1H), 6.77 (d, 2H), 3.77
(S, 2H), 3.73 ( s, 8H) hydrochloride: NMR (DMSO-d 6) δ: 10.52
(S, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.62
(S, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.22 (s,
1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.72-
7.62 (m, 4H), 7.55-7.45 (m, 2
H), 6.77 (d, 2H), 3.81 (s, 2H),
3.73 (s, 8H) IR (KBr) cm -1 : 3070, 1617, 151
8,1328,1184,1141 Elemental analysis (free form): Calculated value (C 31 H 28 Cl 2 N 6 O 2
· 2.5H 2 O) C: 58.86 , H: 5.26, N:
13.29, analytical value C: 58.86, H: 5.44,
N: 13.28

【0177】実施例26(化合物2063)1H−2−[3−(3−ピリジルアセチルアミノ)フェ
ニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル]]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.40g(0.80mmol)をDMF−メタノール
1:1混合溶媒10mL中、10%Pd/Cを触媒とし
て接触水素添加により対応するアミノ体へと導いた。こ
のもののDMF溶液を窒素気流下、氷冷攪拌し、3−ピ
リジル酢酸塩酸塩0.4g(2.3mmol,3e
q)、EDCI0.45g(2.4mmol,3eq)
を順に加え、そのまま30分攪拌した。さらに室温で3
時間攪拌した後、一晩放置した。溶媒を減圧溜去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=95/5)で精製した。溶媒を
溜去した後、残渣をメタノールに溶解し、イソプロピル
エーテルを加えて再沈澱を行い、白色粉末153mg
(収率33%)を得た。 NMR(DMSO−d6)δ:10.48(s,1
H),10.18(bs,0.5H),10.13(b
s,0.5H),8.61−7.36(m,13H),
7.23(d,1H),3.77(s,2H),3.5
9(t,4H),3.36(t,4H),2.31
(s,3H) IR(KBr)cm-1:3348,1665,150
4,1308,1263,884
Example 26 (Compound 2063) 1H-2- [3- (3-pyridylacetylamino) phen
Nyl] benzimidazole-5- [N- [3-methyl-
4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phen
Nyl]] carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-methyl-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.40 g (0.80 mmol) was introduced into the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C as a catalyst in 10 mL of DMF-methanol 1: 1 mixed solvent. A DMF solution of this product was stirred under a nitrogen stream under ice cooling to give 0.4 g (2.3 mmol, 3e) of 3-pyridylacetic acid hydrochloride.
q), EDCI 0.45 g (2.4 mmol, 3 eq)
Were sequentially added, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. 3 at room temperature
After stirring for an hour, it was left overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 95/5). After distilling off the solvent, the residue was dissolved in methanol, and isopropyl ether was added for reprecipitation to obtain 153 mg of white powder.
(Yield 33%) was obtained. NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.48 (s, 1
H), 10.18 (bs, 0.5H), 10.13 (b
s, 0.5H), 8.61-7.36 (m, 13H),
7.23 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.5
9 (t, 4H), 3.36 (t, 4H), 2.31
(S, 3H) IR (KBr) cm -1 : 3348,1665,150
4,1308,1263,884

【0178】実施例27(化合物2064)1H−2−[3−(3−ピリジルアセチルアミノ)フェ
ニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−クロロ−
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル]]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.40g(0.75mmol)をDMF−メタノール
中、10%Pd/Cを触媒として接触水素添加により対
応するアミノ体へと導いた。このもののDMF溶液を窒
素気流下、氷冷下に攪拌し、3−ピリジル酢酸0.21
g(1.21mmol,1.6eq)、EDCI0.2
2g(1.15mmol,1.5eq)を順に加え、室
温にもどし3.5時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣を
クロロホルム、水にて分液操作を行ったところゲル状不
溶物が析出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にてp
H11程度にし、クロロホルムで2回抽出した。クロロ
ホルム層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣をエーテルより固化することにより標
題化合物96mg(0.15mmol,20.6%)を
薄茶色粉末として得た。
Example 27 (Compound 2064) 1H-2- [3- (3-pyridylacetylamino) phene
Nyl] benzimidazole-5- [N- [3-chloro-
4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phen
Nyl]] carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-chloro-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.40 g (0.75 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C as a catalyst in DMF-methanol. A DMF solution of this product was stirred under a nitrogen stream under ice-cooling to give 3-pyridylacetic acid 0.21.
g (1.21 mmol, 1.6 eq), EDCI 0.2
2 g (1.15 mmol, 1.5 eq) was sequentially added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to a liquid separation operation with chloroform and water to precipitate a gel-like insoluble material. The aqueous layer is p with an aqueous solution of sodium hydroxide
It was adjusted to about H11 and extracted twice with chloroform. The chloroform layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was solidified with ether to give the title compound (96 mg, 0.15 mmol, 20.6%) as a light brown powder.

【0179】mp:明確な融点をもたない。 NMR(DMSO−d6)δ:10.47(s,1
H),10.37(s,0.4H),10.31(s,
0.6H),8.57(s,1H),8.48(d,1
H),8.34(s,0.6H),8.11(s,0.
4H),8.02(s,1H),7.87−7.61
(m,7H),7.52(t,1H),7.40−7.
35(m,2H),3.77(s,2H),3.61
(t,4H),3.50(t,4H) IR(KBr)cm-1:3191,1631,158
2,1498,1390,1309
Mp: No clear melting point NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.47 (s, 1
H), 10.37 (s, 0.4H), 10.31 (s,
0.6H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1)
H), 8.34 (s, 0.6H), 8.11 (s, 0.
4H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.61.
(M, 7H), 7.52 (t, 1H), 7.40-7.
35 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61
(T, 4H), 3.50 (t, 4H) IR (KBr) cm −1 : 3191, 1631, 158
2,1498,1390,1309

【0180】実施例28(化合物2073)1H−2−[3−(4−ピリジルアセチルアミノ)フェ
ニル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル]]カルボキサミド 1H−2−(3−ニトロフェニル)ベンズイミダゾール
−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.40g(0.80mmol)をDMF−メタノール
1:1混合溶媒10mL中10%Pd/Cを触媒として
接触水素添加により対応するアミノ体へと導いた。この
もののDMF溶液を窒素気流下、氷冷攪拌し、4−ピリ
ジル酢酸塩酸塩0.4g(2.3mmol,3eq)、
EDCI0.45g(2.4mmol,3eq)を順に
加え、そのまま30分攪拌した。さらに室温で6時間攪
拌した後、一晩放置した。溶媒を減圧溜去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム
/メタノール=6/1)で精製した。溶媒を溜去した後
残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム/メタノール=8/1)で精製した。溶媒を
減圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解し、イソプロ
ピルエーテルを加えて再沈澱を行い、淡黄色粉末50m
g(収率11%)を得た。
Example 28 (Compound 2073) 1H-2- [3- (4-pyridylacetylamino) phen
Nyl] benzimidazole-5- [N- [3-methyl-
4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phen
Nyl]] carboxamide 1H-2- (3-nitrophenyl) benzimidazole-5- [N- [3-methyl-4- [N, N-bis (2-
Chloroethyl) amino] phenyl]] carboxamide
0.40 g (0.80 mmol) was led to the corresponding amino compound by catalytic hydrogenation using 10% Pd / C in 10 mL of DMF-methanol 1: 1 mixed solvent as a catalyst. A DMF solution of this product was stirred under ice-cooling under a nitrogen stream to give 4-pyridylacetic acid hydrochloride (0.4 g, 2.3 mmol, 3 eq),
0.45 g (2.4 mmol, 3 eq) of EDCI was sequentially added, and the mixture was stirred for 30 minutes as it was. After further stirring at room temperature for 6 hours, it was left overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 6/1). After the solvent was distilled off, the residue was further purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 8/1). After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol, and isopropyl ether was added for reprecipitation to obtain 50 m of a pale yellow powder.
g (yield 11%) was obtained.

【0181】NMR(DMSO−d6)δ:10.51
(s,1H),10.18(bs,0.5H),10.
13(bs,0.5H),8.61(s,1H),8.
55(d,2H),8.33(s,0.5H),8.1
1(s,0.5H),7.89−7.49(m,7
H),7.39(d,2H),7.23(d,1H),
3.77(s,2H),3.57(t,4H),3.3
6(t,4H),2.31(s,3H) IR(KBr)cm-1:3422,1647,150
8,1318,1239,829
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.51
(S, 1H), 10.18 (bs, 0.5H), 10.
13 (bs, 0.5H), 8.61 (s, 1H), 8.
55 (d, 2H), 8.33 (s, 0.5H), 8.1
1 (s, 0.5H), 7.89-7.49 (m, 7
H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (d, 1H),
3.77 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.3
6 (t, 4H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) cm -1 : 3422, 1647, 150
8,1318,1239,829

【0182】試験例1 これらの化合物のDNAに対する結合について検討し
た。方法はDNAのTm(融点)を測定し、化合物をD
NAの溶液に加えたときと、加えないときのTm値を比
較する方法を用いた。すなわち、DNAとしてはpoly d
(A-T)-d(A-T)を用いた。このDNAを緩衝液に溶解し、
さらに化合物を加えTmの値を求めた。別途DNAのみ
のTm値を求め、差(△Tm)を計算した。測定には日
立U−3200型分光光度計を、温度コントロールには
日立SPR−10型温度コントロールユニットを用い
た。化合物2001について△Tmを求めたところ、1
4℃であった。
Test Example 1 Binding of these compounds to DNA was examined. The method is to measure the Tm (melting point) of DNA and
The method of comparing the Tm value of the solution with and without addition to the NA solution was used. That is, poly d
(AT) -d (AT) was used. Dissolve this DNA in a buffer,
Further, the compound was added and the value of Tm was determined. Separately, the Tm value of only DNA was obtained, and the difference (ΔTm) was calculated. A Hitachi U-3200 spectrophotometer was used for measurement, and a Hitachi SPR-10 type temperature control unit was used for temperature control. ΔTm of Compound 2001 was calculated to be 1
It was 4 ° C.

【0183】試験例2 これらの化合物の抗癌活性について説明する。表−3
[表35]に代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。方法
は、インビトロの腫瘍細胞増殖抑制作用の測定である。
96穴培養プレートにマウスB16メラノーマ細胞をま
き、1日後に化合物を加え、更に3日間5%CO2中3
7℃で培養した。Cancer.Res.1988年4
8巻589−601頁に示された方法に準じて、50%
の増殖抑制を起こすのに必要な化合物濃度(IC50)を
求めた。単位はμg/mLである。比較例としてディス
タマイシンの結果を同時に示した。
Test Example 2 The anticancer activity of these compounds will be described. Table-3
[Table 35] shows the antitumor activity of representative compounds. The method is an in vitro measurement of tumor cell growth inhibitory effect.
Mouse B16 melanoma cells were seeded in a 96-well culture plate, the compound was added one day later, and the mixture was added for 3 days in 5% CO 2 3
The cells were cultured at 7 ° C. Cancer. Res. 1988 4
According to the method shown in Volume 8, pages 589-601, 50%
The compound concentration (IC 50 ) required to cause the growth inhibition of C. alba was determined. The unit is μg / mL. As a comparative example, the results of distamycin are also shown.

【0184】[0184]

【表35】 [Table 35]

【0185】試験例3 Colon26マウス結腸癌細胞1×107cells/mL HBS
S(Hanks' Balanced Salt Solution)の濃度の細胞浮
遊液を調製した。この細胞浮遊液0.1mLをメスCD
1マウスの側腹部皮下に移植した(day0)。腫瘍
移植の翌日(day1)にマウスの体重を測定した後、
化合物の溶液(5%のポリソルペート80を含む5%グ
ルコース溶液)をマウスの尾静脈内に投与した。day
15に腫瘍を摘出し、その重量を測定した。化合物を投
与しない対照群の平均腫瘍重量を100%とした場合の
実験群の平均腫瘍重量の割合をT/C値として算出し
た。以下の表−4[表36]に結果を示す。化合物番号
に対応してT/Cを示し、( )内にそれを示した時の
薬物の濃度を示した。
Test Example 3 Colon26 mouse colon cancer cells 1 × 10 7 cells / mL HBS
A cell suspension having a concentration of S (Hanks' Balanced Salt Solution) was prepared. Add 0.1 mL of this cell suspension to a female CD
It was transplanted into F 1 mice flanks subcutaneously (day 0). After measuring the body weight of the mouse on the day after the tumor transplantation (day 1),
A solution of compound (5% glucose solution containing 5% polysorbate 80) was administered into the tail vein of mice. day
The tumor was excised in 15 and its weight was measured. The ratio of the average tumor weight of the experimental group when the average tumor weight of the control group to which the compound was not administered was 100% was calculated as the T / C value. The results are shown in Table 4 [Table 36] below. The T / C is shown corresponding to the compound number, and the concentration of the drug when it is shown in () is shown.

【0186】[0186]

【表36】 [Table 36]

【0187】製剤例1(乾式製錠法による錠剤) 化合物 2053 30g 乳糖 68g 結晶セルロース 20g ステアリン酸マグネシウム 2g 上記の製剤処方に従い、本発明化合物2053(有効成
分)、乳糖、結晶セルロース、およびステアリン酸マグ
ネシウムを量りとり、よく混合する。これを打錠機によ
り製錠し、120mg(化合物30mg含有)/錠、直
径7mmの円形の素錠を得る。これをワニスで被覆す
る。すなわち、タルクを散布し、周囲に下塗り層を被覆
する。内服用途に適するよう充分な回数のワニス被覆を
行う。次に着色被覆を行い、乾燥後、被覆錠剤をワック
ス掛けして、均一な光沢の錠剤にすることができる。
Formulation Example 1 (tablet by dry tableting method) Compound 2053 30 g Lactose 68 g Crystalline cellulose 20 g Magnesium stearate 2 g According to the above-mentioned formulation formulation, the compound of the present invention 2053 (active ingredient), lactose, crystalline cellulose, and magnesium stearate. Weigh and mix well. This is tableted by a tableting machine to obtain a round uncoated tablet having a diameter of 7 mm and 120 mg (containing 30 mg of compound) / tablet. This is coated with varnish. That is, talc is sprinkled and the undercoat layer is coated on the periphery. Apply the varnish a sufficient number of times to suit internal use. Color coating can then be applied and after drying the coated tablets can be waxed to give tablets of uniform gloss.

【0188】製剤例2(注射剤) 化合物2053 1g プロピレングリコール 1,000ml 上記の製剤処方に従い、本発明化合物2053(有効成
分)を秤取し、滅菌プロピレングリコールに溶解する。
これを5mlずつアンプルに封入し、5mg注射剤を製
造することができる。
Formulation Example 2 (Injection) Compound 2053 1 g Propylene glycol 1,000 ml According to the above formulation, the compound 2053 of the present invention (active ingredient) is weighed and dissolved in sterile propylene glycol.
Each 5 ml of this can be enclosed in an ampoule to produce a 5 mg injection.

【0189】[0189]

【発明の効果】本発明の化合物はDNAに作用し、抗癌
剤、抗ウイルス剤または抗菌剤として有用である。
The compound of the present invention acts on DNA and is useful as an anticancer agent, antiviral agent or antibacterial agent.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 401/12 235 C07D 401/12 235 403/12 233 403/12 233 405/12 235 405/12 235 (72)発明者 大河内 浩 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 岩田 大二 千葉県茂原市東郷2225番地1−48 (72)発明者 枝次 一 千葉県茂原市東郷1900番地の1 三井東圧 化学株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07D 401/12 235 C07D 401/12 235 403/12 233 403/12 233 405/12 235 405/12 235 (72) Inventor Hiroshi Okochi 1144, Togo, Mobara-shi, Chiba Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd. (72) Inventor, Daiji Iwata 1-248, Togo, Mobara-shi, Chiba (72) Inventor, Hajime Edashi Chiba 1900 Togo, Mobara-shi 1 Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd.

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 一般式(1)[化1]で表される化合物
またはその薬理学的に許容される塩。 【化1】 [式中、mおよびnはそれぞれ独立に0〜3の整数を示
し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数1〜8のアルキルチオ基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいアンモニウム
基、置換されていてもよいスルホニウム基、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロ5
員環基、置換されていてもよいヘテロ6員環基、アミジ
ノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基または一般式(2)
[化2]の基である。 【化2】 {式中、R3は直接結合しているか、または酸素原子を
示し(ただしR3が酸素原子のとき、R3が結合する(C
2mまたは(CH2nにおけるmまたはnは0ではな
い)、R4は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭
素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基ま
たは−COR7(ただし、R7は置換されたアミノ基で置
換されていてもよい炭素数1〜8のアルキルアミノ基、
置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよ
いアミノ基、または置換されていてもよいベンジルアミ
ノ基を示す)を示し、R5は水素原子、炭素数1〜8の
アルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原
子を示し、R6は−(CH2pN(R82または−(C
2pNR89(ただし、pは0〜5の整数を示し、R
8は−CH2CH2Wを示し、R9は炭素数1〜5のアルキ
ル基、メシル基を示し、Wはハロゲン原子、ヒドロキシ
基、メシルオキシ基、トシルオキシ基または−OCOR
7(ただし、R7は前記の意味を示す)を示す)を示
す。} ただし、一般式(1)の化合物においてフェニル基に置
換しているR1(CH2mCONH基はフェニル基の何
れの位置にも置換し得る。]
1. A compound represented by the general formula (1) [Chemical formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Embedded image [In the formula, m and n each independently represent an integer of 0 to 3, and R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms, or a substituent. Amino group, optionally substituted ammonium group, optionally substituted sulfonium group, optionally substituted phenyl group, optionally substituted hetero 5
Membered ring group, optionally substituted hetero 6-membered ring group, amidino group, guanidino group, amino acid residue or general formula (2)
It is a group of [Chemical Formula 2]. Embedded image {In the formula, R 3 is directly bonded or represents an oxygen atom (provided that when R 3 is an oxygen atom, R 3 is bonded (C
H 2 ) m or m or n in (CH 2 ) n is not 0), R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, trifluoromethyl Group, cyano group, amidino group, carboxyl group or -COR 7 (wherein R 7 is an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a substituted amino group,
Represents an amino group which may be substituted with an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted benzylamino group), and R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a carbon atom. An alkoxy group of formulas 1 to 8 or a halogen atom, wherein R 6 is — (CH 2 ) p N (R 8 ) 2 or — (C
H 2 ) p NR 8 R 9 (where p is an integer of 0 to 5 and R
8 represents -CH 2 CH 2 W, R 9 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a mesyl group, W represents a halogen atom, a hydroxy group, a mesyloxy group, a tosyloxy group or -OCOR.
7 (provided that R 7 has the above meaning). However, the R 1 (CH 2 ) m CONH group substituted on the phenyl group in the compound of the general formula (1) may be substituted on any position of the phenyl group. ]
【請求項2】 R1がハロゲン原子または一般式(2)
に示す基である請求項1記載の化合物またはその薬理学
的に許容される塩。
2. R 1 is a halogen atom or the general formula (2).
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a group represented by:
【請求項3】 R2がハロゲン原子または一般式(2)
に示す基である請求項1記載の化合物またはその薬理学
的に許容される塩。
3. R 2 is a halogen atom or the general formula (2)
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a group represented by:
【請求項4】 R2が置換されていてもよいアミノ基、
グアニジノ基もしくはアミジノ基である請求項2記載の
化合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. An amino group in which R 2 is optionally substituted,
The compound according to claim 2, which is a guanidino group or an amidino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項5】 R1が置換されていてもよいアミノ基、
グアニジノ基もしくはアミジノ基である請求項3記載の
化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. An amino group in which R 1 is optionally substituted,
The compound according to claim 3, which is a guanidino group or an amidino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項6】 請求項1から5のいずれか1項記載の化
合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する抗癌剤。
6. An anticancer agent containing the compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【請求項7】 請求項1から5のいずれか1項記載の化
合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する抗菌剤。
7. An antibacterial agent containing the compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【請求項8】 請求項1から5のいずれか1項記載の化
合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する抗ウイルス剤。
8. An antiviral agent containing the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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