JPH0816551A - Simulation method and device for in vivo diffusion - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、有限要素法を用いて生
体内の拡散現象について迅速且つ的確な解析を行なうこ
とができるシミュレーション方法及び装置に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a simulation method and apparatus capable of performing a quick and accurate analysis of diffusion phenomenon in a living body by using the finite element method.
【０００２】[0002]
【従来技術および解決しようとする問題点】コンピュー
タを用いると膨大な情報を短時間にかつ正確に処理する
ことができる。このため、さまざまな技術分野でコンピ
ュータを用いて、解析を行なうことが行われている。薬
品開発の分野において、たとえば経皮薬のように生体の
特定に部位に作用して組織内に拡散する薬品では当該薬
品の薬物が標的とする組織にどのように浸透し、拡散し
ていくのかを解析することが薬効を正確に把握するうえ
で必要となる。しかし、この目的のために必要な情報を
すべて動物実験から得ようとすると、さまざまな態様で
動物実験を行なわなければならず、必要とする動物の数
が多くなり、また、実験に多くの時間とコストがかかる
ため薬品開発のとって必要な十分でかつ正確な情報を得
るのは極めて困難である。また、近年においては、動物
愛護の観点から動物実験を行なう環境が厳しくなってき
たこともあり、薬品開発にあたっての生体内の薬効を解
析するため、コンピュータによるシミュレーション解析
の重要性が増大してきている。一方、コンピュータシミ
ュレーション技術として、有限要素解析法が従来から知
られている。有限要素解析法は、これまで主として固体
力学の分野で活用されてきたコンピュータシミュレーシ
ョン技術であり、固体の応力解析あるいは熱伝導解析な
どに利用されることによって大きな成果をあげてきてい
る。2. Description of the Related Art A computer is capable of processing enormous amounts of information in a short time and accurately. Therefore, analysis is performed using computers in various technical fields. In the field of drug development, for example, a drug that acts on a specific part of the living body and diffuses into a tissue, such as a transdermal drug, how the drug of the drug penetrates and diffuses into a target tissue. It is necessary to analyze the above to accurately understand the drug efficacy. However, in order to obtain all the information necessary for this purpose from animal experiments, animal experiments must be carried out in various ways, the number of animals required is large, and the time required for the experiments is large. Therefore, it is extremely difficult to obtain sufficient and accurate information necessary for drug development. Also, in recent years, the environment for conducting animal experiments has become stricter from the viewpoint of animal welfare, and in order to analyze the drug efficacy in vivo during drug development, the importance of computer simulation analysis is increasing. . On the other hand, a finite element analysis method has been conventionally known as a computer simulation technique. The finite element analysis method is a computer simulation technology that has been mainly used in the field of solid mechanics so far, and has been greatly successful by being used for stress analysis or heat conduction analysis of solids.
【０００３】このような有限要素法を、上記した生体内
の薬物の拡散の解析に使用することが可能となれば上記
のような動物実験の負担を軽減することができ、さまざ
まな条件を設定して薬効を予測することができるので薬
品開発に役立つことが期待できる。しかし、生体内の薬
物の動向を正確に把握するためには生体を有限要素によ
ってモデル化し、各要素の境界条件を適正に設定するこ
とが必要である。固体力学の分野ではモデルの設定が容
易でかつ境界条件の設定を容易に行なうことができ、し
たがって、比較的簡単に有限要素解析法を適用すること
ができ、また信頼性のある結果を得ることができる。し
かし、生体内の現象について有限要素解析を行う場合に
は、固体力学における場合と異なり解析モデルについて
境界条件を的確に設定することができず、したがって信
頼性のある解析結果を得ることが困難である。本発明は
このような事情にもとづいて構成されたもので、物質の
拡散現象、特に薬物の生体組織内での拡散現象を的確に
解析することができる薬物の生体組織内拡散のシミュレ
ーション方法及び装置を提供することを目的とする。If such a finite element method can be used for the above-mentioned analysis of drug diffusion in a living body, the burden of the above-mentioned animal experiment can be reduced and various conditions can be set. Since it is possible to predict drug efficacy, it can be expected to be useful for drug development. However, in order to accurately grasp the trend of drugs in the living body, it is necessary to model the living body with finite elements and set the boundary conditions of each element appropriately. In the field of solid mechanics, model setting is easy and boundary conditions can be set easily, so that finite element analysis method can be applied relatively easily and reliable results can be obtained. You can However, when performing finite element analysis of phenomena in the living body, unlike in the case of solid mechanics, the boundary conditions cannot be set accurately for the analysis model, and it is difficult to obtain reliable analysis results. is there. The present invention is configured based on such a situation, and a simulation method and apparatus for drug diffusion in living tissue, which can accurately analyze the diffusion phenomenon of a substance, particularly the diffusion phenomenon of a drug in living tissue. The purpose is to provide.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、薬物の生
体組織内拡散の現象を比較的簡単な方法でかつ正確に把
握する方法について検討した結果、薬物の局所組織の拡
散シミュレーションについて検討した結果有限要素法を
用いて生体の組織モデルを設定し、このモデル内におい
て薬物の拡散方程式に従い要素中での薬物拡散を連続的
に計算することによって上記の目的を達成することを発
見したものである。本発明は特定物質の生体内拡散を有
限要素法を用いてシミュレーションする方法であって、
生体から分離した組織の一部を用いて、有限要素法を使
用することなく該生体内の基準拡散特性定数を決定し、
該基準拡散特性定数に基づいて基準拡散特性を設定し、
解析の対象となる生体構造を有限要素法に基づいて決定
し、前記基準拡散特性定数を用いて前記決定した生体構
造における拡散を有限要素法に基づいて演算し、該生体
内における拡散について有限要素法に基づく演算結果に
かかる演算拡散特性と有限要素法によらないで決定した
前記基準拡散特性とを比較し、前記演算拡散特性と前記
基準拡散特性との偏差が最小となるように基準拡散特性
定数を補正して有限要素法に基づく最適拡散特性係数を
算出することを特徴とする。[Means for Solving the Problems] The present inventors have studied a method of accurately grasping the phenomenon of diffusion of a drug in a living tissue with a relatively simple method, and as a result, examined a diffusion simulation of a local tissue of the drug. As a result, it was found that the above-mentioned object can be achieved by setting a tissue model of a living body using the finite element method and continuously calculating the drug diffusion in the element according to the diffusion equation of the drug in this model. Is. The present invention is a method for simulating in-vivo diffusion of a specific substance using the finite element method,
Using a part of the tissue separated from the living body, to determine the reference diffusion characteristic constant in the living body without using the finite element method,
Setting a reference diffusion characteristic based on the reference diffusion characteristic constant,
The anatomy to be analyzed is determined based on the finite element method, the diffusion in the determined anatomy is calculated using the reference diffusion characteristic constant based on the finite element method, and the diffusion in the living body is a finite element. Comparing the calculation diffusion characteristic according to the calculation result based on the method with the reference diffusion characteristic determined without using the finite element method, the reference diffusion characteristic so that the deviation between the calculation diffusion characteristic and the reference diffusion characteristic is minimized. It is characterized in that the constant is corrected to calculate the optimum diffusion characteristic coefficient based on the finite element method.
【０００５】好ましい態様では、前記最適拡散特性係数
に基づいて入力を変化させてさまざまな演算拡散特性を
得ることを特徴とする。たとえば、所定の時間間隔をお
いて計算結果を出力することにより、生体内拡散の経時
変化特性を得ることができる。また、指定した方向にお
ける薬物拡散の状態を出力するようにしてもよい。この
ようにすることより、特定の方向に関して薬物の濃度グ
ラデーションを知ることができるとともに、この結果を
さまざまな態様で出力することができる。あわせて、濃
度グラデーションの経時変化特性を出力することもでき
る。さらに、前記組織をほぼ均一厚さの単一層でも、ほ
ぼ均一厚さの複数層から構成してもよい。そして、本発
明によって組織を角質、表皮、真皮、皮下組織、脂肪ま
たは筋肉組織、関節組織として解析することが可能であ
る。すなわち、これらの組織に関してシミュレーション
を行なうに当たり、信頼性のある有限要素法における各
要素の境界条件を与えることができる。これらの層を、
有限要素法によって解析する場合、単一層である必要は
なく２層以上の層を重なっている実際の皮下組織のよう
に設定することもできる。In a preferred mode, the input is changed based on the optimum diffusion characteristic coefficient to obtain various arithmetic diffusion characteristics. For example, by outputting the calculation result at a predetermined time interval, it is possible to obtain the time-varying characteristic of in-vivo diffusion. Further, the state of drug diffusion in the designated direction may be output. By doing so, it is possible to know the concentration gradation of the drug in a specific direction and output the result in various modes. At the same time, it is possible to output the time-dependent change characteristic of the density gradation. Further, the tissue may be composed of a single layer having a substantially uniform thickness or a plurality of layers having a substantially uniform thickness. Then, according to the present invention, the tissue can be analyzed as keratin, epidermis, dermis, subcutaneous tissue, fat or muscle tissue, joint tissue. That is, when performing a simulation on these tissues, boundary conditions of each element in the finite element method with reliability can be given. These layers
In the case of analysis by the finite element method, it is not necessary to have a single layer, and two or more layers can be set like actual subcutaneous tissues.
【０００６】基準拡散特性係数が薬物の拡散係数として
解析すると薬品を皮膚に接着あるいは塗布した場合にお
いて薬物がどのような特性で皮下組織に拡散するのかを
解析することでできる。また別の態様では、基準拡散特
性係数が薬物の物質分配係数として演算することができ
る。さらに、本発明の特徴によれば、生体内拡散の現象
をより正確に把握するために、基準拡散特性係数が解析
の対象となる特定物質が生体組織への結合の程度を示す
結合パラメータ、該特定物質が生体組織に侵入すること
によって分解消滅する程度を示す分解パラメータ、前記
特定物質が生体組織内において対流する程度を示す対流
パラメータ、前記特定線分が生体組織内において電場の
影響を受ける程度を示す電場パラメータの少なくとも１
のパラメータを含んでいる。本発明の別の特徴によれ
ば、特定物質の生体内拡散を有限要素法を用いてシミュ
レーションする装置が提供される。本発明にかかる装置
は、生体から分離した組織の一部を用いて、有限要素法
を使用することなく決定された基準拡散特性定数に基づ
いて基準拡散特性を設定する基準拡散特性設定手段と、
解析の対象となる生体構造を有限要素法に基づいて決定
する生体構造決定手段と、前記基準拡散特性定数を用い
て前記決定した生体構造における拡散を有限要素法に基
づいて演算する拡散演算手段と、前記生体内における拡
散の有限要素法に基づく演算結果にかかる演算拡散特性
と有限要素法によらないで決定した前記基準拡散特性と
を比較し、前記演算拡散特性と前記基準拡散特性との偏
差が最小となるように基準拡散特性定数を補正して有限
要素法に基づく最適拡散特性係数を算出する最適拡散特
性係数算出手段と、を備えた、ことを特徴とする。When the reference diffusion characteristic coefficient is analyzed as the diffusion coefficient of a drug, it can be analyzed by what characteristics the drug diffuses into the subcutaneous tissue when the drug is adhered to or applied to the skin. In another aspect, the reference diffusion characteristic coefficient can be calculated as the substance distribution coefficient of the drug. Further, according to a feature of the present invention, in order to more accurately grasp the phenomenon of in-vivo diffusion, a reference diffusion characteristic coefficient is a binding parameter indicating a degree of binding of a specific substance to be analyzed to a biological tissue, Decomposition parameter indicating the degree to which the specific substance decomposes and disappears by entering the biological tissue, convection parameter indicating the degree to which the specific substance convects in the biological tissue, degree to which the specific line segment is affected by the electric field in the biological tissue At least one of the electric field parameters indicating
It contains the parameters of. According to another feature of the present invention, there is provided an apparatus for simulating in-vivo diffusion of a specific substance using a finite element method. The apparatus according to the present invention, using a part of the tissue separated from the living body, a reference diffusion characteristic setting means for setting the reference diffusion characteristic based on the reference diffusion characteristic constant determined without using the finite element method,
Biological structure determining means for deciding an anatomical structure to be analyzed based on the finite element method, and diffusion calculating means for calculating diffusion in the anatomical structure determined using the reference diffusion characteristic constant based on the finite element method. A difference between the calculated diffusion characteristic and the reference diffusion characteristic is compared by comparing the calculated diffusion characteristic according to the calculation result based on the finite element method of diffusion in the living body with the reference diffusion characteristic determined without the finite element method. Optimal diffusion characteristic coefficient calculating means for correcting the reference diffusion characteristic constant so as to minimize and calculating an optimal diffusion characteristic coefficient based on the finite element method.
【０００７】[0007]
【作用】本発明の作用について説明する。本発明が適用
される基本的な一次元の拡散方程式が以下に示されてい
る。The function of the present invention will be described. The basic one-dimensional diffusion equation to which the present invention applies is shown below.
【０００８】[0008]
【数１】 [Equation 1]
【０００９】しかし、特定物質が体内組織内で拡散、分
配を行なうこと及び、生体組織と結合することがあると
ともに、組織中において、酵素によって分解されるこ
と、あるいは、組織内で対流したり、電場の影響を受け
ることが考えられる。したがって、本発明において使用
する拡散方程式は、解析の対象となる特定物質が生体組
織への結合の程度を示す結合パラメータ、該特定物質が
生体組織に侵入することによって分解、消滅する程度を
示す分解パラメータ、前記特定物質が生体組織内におい
て対流する程度を示す対流パラメータ、前記特定成分が
生体組織内において電場の影響を受ける程度を示す電場
パラメータを含んでいる。すなわち、本発明の拡散方程
式は以下のように表される。[0009] However, a specific substance may diffuse and distribute in the body tissue and may combine with the living tissue, and may be decomposed by an enzyme in the tissue, or may be convected in the tissue. It may be affected by the electric field. Therefore, the diffusion equation used in the present invention is a binding parameter indicating the degree of binding of a specific substance to be analyzed to living tissue, and a decomposition indicating the degree to which the specific substance decomposes and disappears when it invades living tissue. It includes a parameter, a convection parameter indicating the degree of convection of the specific substance in the living tissue, and an electric field parameter indicating the degree of the specific component being affected by the electric field in the living tissue. That is, the diffusion equation of the present invention is expressed as follows.
【００１０】[0010]
【数２】 [Equation 2]
【００１１】ここで、ｆ（ｃ）は、結合パラメータ、ｇ
（ｃ）は、分解パラメータ、ｃは、薬物の濃度、Ｄは、
生体内の特定の組織内における特定の層における拡散係
数、ｅは、電場 ｕは、薬物が特定の拡散層内で生じる対流速度を示す対
流パラメータ、Ｚは、拡散粒子の電荷、Ｆは、ファラデ
ー定数、Ｔは、絶対温度、である。薬物として典型的な
ものとして経皮薬等に含まれる特定成分があげられ、こ
れらの生体内における拡散を解析することによって、そ
の薬効を推定することができる。薬物の種類によって
は、上記の結合対流、分解が発生せずまた、電場の影響
を受けないものがあるので、このような場合にはそれぞ
れ対応する項を省略すればよい。また有限要素法に用い
られるモデルは基本的には組織学上の組織形態によって
構成されるが、特定物質の拡散、分配、結合、酵素分
解、対流、電場の影響は組織学的に異種の組織であって
も拡散方程式を解く上で同一の定数として近似される場
合には簡略化して同一組織を想定した要素によって有限
要素解析モデルを構成すればよい。Where f (c) is the coupling parameter, g
(C) is the decomposition parameter, c is the drug concentration, and D is
Diffusion coefficient in a specific layer in a specific tissue in a living body, e is an electric field u is a convection parameter indicating a convection velocity at which a drug occurs in a specific diffusion layer, Z is a charge of diffusing particles, and F is Faraday. The constant T is the absolute temperature. As a typical drug, a specific component contained in a transdermal drug or the like can be mentioned, and its drug effect can be estimated by analyzing the diffusion thereof in the living body. Depending on the type of drug, the above-mentioned binding convection and decomposition do not occur, and there is no influence of the electric field. Therefore, in such a case, the corresponding terms may be omitted. The model used in the finite element method is basically composed of histological tissue morphology, but the effects of diffusion, distribution, binding, enzymatic degradation, convection, and electric field of specific substances are histologically different tissues. However, if they are approximated as the same constants in solving the diffusion equation, the finite element analysis model may be simplified and configured by elements assuming the same organization.
【００１２】本発明にかかる拡散方程式に入力すべき定
数としては、たとえば、生体に経皮薬を投入する場合に
おいては、製剤中の薬物の濃度及び溶解度、製剤からの
薬物の放出速度及び拡散係数、放出された薬物の分解速
度、あるいは分解定数、放出された薬物の吸収部位での
分配係数、吸収された薬物の拡散速度あるいは拡散係
数、吸収された薬物の拡散速度または拡散係数、吸収さ
れた薬物の組織内での結合の程度、組織間での分配係
数、吸収された薬物の組織内での酵素分解速度あるいは
酵素分解速度定数、吸収された薬物への移行割合、血中
へ移行した薬物の吸収、分布、代謝、排泄などの体内動
態パラメータ、血中へ移行しない薬物の組織への分配、
拡散速度あるいは拡散速度定数、薬物の吸収に対する電
場パラメータ、薬物の吸収に伴う対流パラメータ、薬物
の投与期間、シミュレーションする時間、薬物投与初期
の皮膚上あるいは皮膚中の薬物量、薬物の投与面積、吸
収部位での薬物濃度の時間的変化等である。本発明によ
って好適に有限要素解析可能な組織対象はたとえば、血
管及び心臓、リンパ線、骨髄、リンパ性組織、リンパ
節、脾臓、胸腺、甲状腺、上皮小体、副腎、旁節、下垂
体、松果体などの脈管系、脊髄、小脳、大脳、髄膜、末
梢神経、末梢神経節、神経終末、などの神経系、皮膚、
眼球血管膜、眼球内膜、水晶体、硝子体、眼房水、眼球
の血管、眼球の神経、視神経、眼瞼、結膜、涙器、涙
腺、涙小管、涙嚢、鼻涙管などの感覚器、骨、軟骨、
筋、腱などの骨格系、筋系、口腔、舌、口蓋扁桃、唾液
腺、歯、歯肉、咽頭、食堂、胃、小腸、大腸、肝臓、肝
臓外胆路、胆嚢、膵臓などの消化器系、鼻腔、咽頭、気
管、気管支、肺などの呼吸器系、腎臓、腎臓、腎盂、尿
管、膀胱、尿道、精巣、精路、精管、精嚢、前立腺、尿
道球腺、陰茎、卵巣、卵管、子宮、胎盤、臍体、膣、外
陰部などの泌尿生殖器である組織等である。The constants to be entered in the diffusion equation according to the present invention include, for example, when a transdermal drug is introduced into the living body, the concentration and solubility of the drug in the preparation, the release rate of the drug from the preparation, and the diffusion coefficient. , Decomposition rate or decomposition constant of released drug, partition coefficient of released drug at absorption site, diffusion rate or diffusion coefficient of absorbed drug, diffusion rate or diffusion coefficient of absorbed drug, absorbed Degree of binding of drug in tissues, partition coefficient between tissues, enzyme degradation rate or enzyme degradation rate constant of absorbed drug in tissues, transfer rate to absorbed drug, drug transferred to blood Absorption, distribution, metabolism, excretion and other pharmacokinetic parameters, distribution of drugs that do not enter the blood into tissues,
Diffusion rate or diffusion rate constant, electric field parameter for drug absorption, convection parameter associated with drug absorption, drug administration period, simulation time, amount of drug on or in skin at the initial stage of drug administration, drug administration area, absorption For example, it is the change over time in the drug concentration at the site. Tissue objects that can be preferably subjected to finite element analysis according to the present invention include, for example, blood vessels and heart, lymph line, bone marrow, lymphoid tissue, lymph node, spleen, thymus, thyroid, parathyroid gland, adrenal gland, ganglion, pituitary gland, pine tree. Nervous system such as vascular system such as fruit body, spinal cord, cerebellum, cerebrum, meninges, peripheral nerves, peripheral ganglia, nerve endings, skin,
Sensory organs such as ocular vascular membrane, intima, lens, vitreous, aqueous humor, ocular blood vessels, ocular nerve, optic nerve, eyelid, conjunctiva, lacrimal gland, lacrimal gland, lacrimal canaliculus, lacrimal duct, nasolacrimal duct, Bones, cartilage,
Skeletal system such as muscles and tendons, muscular system, oral cavity, tongue, palatine tonsils, salivary glands, teeth, gingiva, pharynx, dining room, stomach, small intestine, large intestine, liver, extrahepatic biliary tract, gallbladder, pancreas, and other digestive systems, Respiratory system such as nasal cavity, pharynx, trachea, bronchi, lung, kidney, kidney, renal pelvis, ureter, bladder, urethra, testis, spermatic duct, vas deferens, seminal vesicle, prostate, urethral bulb, penis, ovary, egg Examples include tissues that are genitourinary organs such as tubes, uterus, placenta, umbilical body, vagina, and vulva.
【００１３】動作について説明すると、本発明のシステ
ムは、シミュレーションに使用する生体組織の上記のさ
まざまな基礎的な定数、たとえば、薬物のシミュレーシ
ョン解析に係る生体組織における拡散係数、分配係数あ
るいは透過速度等を実験的に求める。以下、経皮薬の薬
物が体内にどのように拡散するかを解析するための手順
について説明する。この場合には、たとえば、動物（ね
ずみ）の所定の大きさの皮膚のサンプルを用意して、拡
散溶液媒体中にセットする。そして皮膚の一方の側から
シミュレーションに使用する薬物を投入し、その薬物が
皮膚を介して他方の媒体中に拡散する状態、すなわち拡
散特性を、さまざまな角度から観察記録し有限要素解析
シミュレーションに必要なデータを収集する。この実験
的データ収集に続いてあるいはこれと平行して、生体組
織の構造のモデリングを行なう。このモデリングは、上
記の実験によって得られた拡散特性に関するデータが有
効に適用できるような生体組織について、有限要素モデ
ルを設定することよって行なう。Describing the operation, the system of the present invention uses the above-mentioned various basic constants of the living tissue used for the simulation, such as the diffusion coefficient, the partition coefficient or the permeation rate of the living tissue in the simulation analysis of the drug. Is obtained experimentally. The procedure for analyzing how a transdermal drug diffuses into the body will be described below. In this case, for example, a sample of skin of a predetermined size of an animal (rat) is prepared and set in a diffusion solution medium. Then, the drug used for simulation is injected from one side of the skin, and the state in which the drug diffuses through the skin into the other medium, that is, the diffusion characteristics, is observed and recorded from various angles, and is necessary for the finite element analysis simulation. Various data. Following this experimental data collection or in parallel with it, modeling of the structure of biological tissue is performed. This modeling is performed by setting a finite element model with respect to a biological tissue to which the data regarding the diffusion characteristics obtained by the above experiment can be effectively applied.
【００１４】有限要素法は、モデリングされた全体系の
物質収支、熱収支等がそのモデルを構成する各要素につ
いて成立することを前提として、各要素節点まわりの物
質収支、熱収支等に関して解析連立方程式をたて、これ
を解くことによって未知数、たとえば各要素節点におけ
る薬物の濃度を求めることができる。つぎに、コンピュ
ータによってモデリングされた生体組織内を上記薬物が
どのように拡散するか有限要素解析する。この解析を行
なうにあたって、各要素の特性係数、たとえば、薬物が
当該要素内を拡散するときの拡散係数、分配係数などを
決定する。モデリングされた生体構造の各定数は、上記
の実験によって基準拡散特性係数として求まるので、こ
の係数を上記の連立方程式を解くために必要なデータと
して入力する。そして基準拡散特性定数を用いて前記決
定した生体構造における拡散を有限要素法に基づいて演
算する。そして、生体内における拡散の有限要素法に基
づく演算結果にかかる演算拡散特性と有限要素法によら
ないで決定した前記基準拡散特性とを比較する。たとえ
ば、上記の実験装置における薬物の所定位置における所
定時間経過後における濃度と、コンピュータを用いて有
限要素解析を行って得られた演算濃度の経時変化特性と
比較する。そして、両者の偏差すなわち有限要素法によ
る演算拡散特性と実験による基準拡散特性との偏差が最
小となるように基準拡散特性定数を補正して改めて拡散
演算をくり返し有限要素法に基づく最適拡散特性係数を
算出する。基準拡散特性は、実際の生体組織内の拡散を
単純化したモデルについて得られるものであるので、極
めて限定的な範囲においてかつ１次元的にのみ得られる
ものであるが、実際の生体組織を用いて行なうINVITRO
実験によって得られた特性に基づくので、その限りにお
いては信頼性の高い値である。The finite element method is based on the assumption that the mass balance, heat balance, etc. of the modeled whole system are established for each element constituting the model, and the simultaneous analysis of the mass balance, heat balance, etc. around each element node is carried out. By forming an equation and solving it, the unknown value, for example, the concentration of the drug at each element node can be obtained. Next, a finite element analysis is performed on how the drug diffuses in the living body modeled by the computer. In performing this analysis, the characteristic coefficient of each element, for example, the diffusion coefficient and the distribution coefficient when the drug diffuses in the element is determined. Since each constant of the modeled anatomical structure is obtained as a reference diffusion characteristic coefficient by the above experiment, this coefficient is input as data necessary for solving the above simultaneous equations. Then, the diffusion in the determined biological structure is calculated using the reference diffusion characteristic constant based on the finite element method. Then, the calculation diffusion characteristic according to the calculation result based on the finite element method of diffusion in the living body is compared with the reference diffusion characteristic determined without the finite element method. For example, the concentration of the drug at a predetermined position in the above-described experimental device after a predetermined time has passed is compared with the time-dependent change characteristic of the calculated concentration obtained by finite element analysis using a computer. Then, the reference diffusion characteristic constant is corrected so that the difference between the two, that is, the difference between the calculated diffusion characteristic by the finite element method and the reference diffusion characteristic by the experiment is minimized, and the diffusion calculation is repeated again, and the optimum diffusion characteristic coefficient based on the finite element method is repeated. To calculate. The reference diffusion characteristic is obtained for a model that simplifies diffusion in actual living tissue, and thus is obtained only in a very limited range and one-dimensionally. INVITRO
Since it is based on the characteristics obtained by experiments, it is a highly reliable value in that respect.
【００１５】一方、演算拡散特性は、上記のようなIN V
ITRO実験に基づいて決定された基準拡散特性係数を用い
て、実際の生体内拡散が生じるような２次元あるいは３
次元の有限要素解析モデルを用いて演算して得られたも
のであるので、拡散現象の解析するにあたってはIN VIT
RO実験にかかる装置よりも現実的なレベルで拡散現象を
評価することができる。しかし、実際の生体内の拡散現
象は複雑であり、上記の基準拡散特性係数によって正確
に特定することはできない。このため、一般に、上記の
基準拡散特性係数による基準拡散特性と、有限要素解析
にかかる演算拡散特性の間には一定の偏差が不可避的に
発生する。したがって、有限要素解析結果としての演算
拡散特性が信頼性を有するものであるためには、演算拡
散特性とIN VITRO実験にかかる基準拡散特性との偏差を
最小とすることである。このように本発明者らは、基準
拡散特性係数のみに基づいて実際の生体内拡散現象に正
確に表現することは困難であり、また実情に合わないこ
とにかんがみ、基準拡散特性係数を補正して、基準拡散
特性に近い演算拡散特性を与える最適拡散特性係数を算
出し、これにもとづいて有限要素解析にかかる生体内拡
散のシミュレーションモデルを構築し、さまざまな生体
内拡散現象の解析を行なうようにしたものである。On the other hand, the calculation diffusion characteristic is the IN V
Using a standard diffusion characteristic coefficient determined based on ITRO experiments, two-dimensional or three-dimensional that causes actual diffusion in vivo
Since it was obtained by calculation using a one-dimensional finite element analysis model, IN VIT
It is possible to evaluate the diffusion phenomenon at a more realistic level than the equipment for RO experiments. However, the actual in-vivo diffusion phenomenon is complicated and cannot be accurately specified by the reference diffusion characteristic coefficient. Therefore, in general, a certain deviation inevitably occurs between the reference diffusion characteristic based on the reference diffusion characteristic coefficient and the calculation diffusion characteristic related to the finite element analysis. Therefore, in order for the operational diffusion characteristic as the finite element analysis result to be reliable, it is necessary to minimize the deviation between the operational diffusion characteristic and the reference diffusion characteristic concerning the IN VITRO experiment. As described above, it is difficult for the present inventors to accurately represent the actual in-vivo diffusion phenomenon based on only the reference diffusion characteristic coefficient, and considering that it does not match the actual situation, the reference diffusion characteristic coefficient is corrected. Then, the optimal diffusion characteristic coefficient that gives the calculated diffusion characteristic close to the reference diffusion characteristic is calculated, and based on this, a simulation model of in-vivo diffusion related to finite element analysis is constructed to analyze various in-vivo diffusion phenomena. It is the one.
【００１６】このような手順で当該有限要素解析モデル
における最適拡散特性係数を算出した後、本発明では、
有限要素解析モデルについて入力条件、あるいは出力条
件を様々に設定して、解析を行なうようにしている。た
とえば、薬物の濃度、投与時間、成分の数、投与方法な
どを適宜変更してシミュレーションを行なうことによっ
て異なる演算拡散特性が得られる。さらにこの演算拡散
特性にかかる経時変化特性を知ることもできる。また、
出力の態様をさまざまに変更することよって生体組織内
拡散現象を角度をかえて評価することができるため薬品
開発の有効な情報を得ることができる。たとえば、有限
要素解析モデルにかかる生体内の特定の要素における薬
物の濃度を所定の時間間隔で演算し、その結果を出力す
ることによって、特定の要素における特定物質の濃度の
経時変化を知ることかできる。また、すべての要素につ
いての経時変化を出力すると、全体の要素について、当
該特定成分がどのように生体組織内を拡散していくかを
知ることができる。演算結果は、さまざまな態様で出力
することができる。たとえば、演算結果を数値的に出力
用紙に出力することもできるしディスプレー画面上にカ
ラーによって濃度グラデーション表示を行なうこともで
きる。さらに、これを経時的に示すことによって、特定
成分が、生体組織モデル内をどのように拡散するかを視
覚的に認識することができる。After calculating the optimum diffusion characteristic coefficient in the finite element analysis model by such a procedure, in the present invention,
The input condition or the output condition of the finite element analysis model is set variously to perform the analysis. For example, different calculation diffusion characteristics can be obtained by appropriately changing the concentration of the drug, the administration time, the number of the components, the administration method and the like and performing the simulation. Further, it is possible to know the time-dependent change characteristic related to the calculation diffusion characteristic. Also,
By changing the output mode variously, the diffusion phenomenon in the biological tissue can be evaluated by changing the angle, so that effective information for drug development can be obtained. For example, is it possible to know the change over time in the concentration of a specific substance in a specific element by calculating the concentration of the drug in the specific element in the living body according to the finite element analysis model at predetermined time intervals and outputting the result. it can. Further, by outputting the changes with time of all the elements, it is possible to know how the specific component diffuses in the living tissue for all the elements. The calculation result can be output in various modes. For example, it is possible to numerically output the calculation result on an output sheet, or to display density gradation in color on the display screen. Further, by showing this over time, it is possible to visually recognize how the specific component diffuses in the biological tissue model.
【００１７】[0017]
【実施例】以下、本発明の実施例について図を参照しつ
つ説明する。本例において有限要素法によって解析する
のは、生体組織における薬物の特定物質の拡散である。
拡散現象を表す式としてフィックの拡散方程式が知られ
ている。本例では、有限要素モデルで、対象とする生体
領域を近似し、その領域における層の境界条件すなわ
ち、案物の塗布濃度、層間の濃度分配条件などを与え、
また実験での拡散特性係数を入力して、要素をつなぐ節
点だけの大規模な連立一次方程式を作成して、この連立
方程式を解くことによって、生体組織内の拡散現象を解
析するシュミレーションを可能にするものである。この
連立方程式の基本的な原理は、以下の通りである。すな
わち、となりあう要素の境界における薬物の拡散成分の
濃度は等しいので両要素の境界面における物質収支に関
する方程式をたてることができる。この方程式をそれぞ
れの要素間の境界面について立てることができる。そし
て、入力点である特定の要素における物質量は、入力条
件として既知であるので、端部にある要素の境界条件が
決まることにより、この連立方程式を解くことが可能と
なるものである。Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings. In this example, the analysis by the finite element method is the diffusion of a specific substance of the drug in the living tissue.
The Fickian diffusion equation is known as an equation expressing the diffusion phenomenon. In this example, the finite element model is used to approximate the target biological region, and the boundary conditions of layers in the region, that is, the coating concentration of the product, the concentration distribution condition between layers, etc. are given,
In addition, by inputting the diffusion characteristic coefficient in the experiment, creating a large-scale simultaneous linear equation with only nodes that connect the elements, and solving this simultaneous equation enables simulation to analyze the diffusion phenomenon in biological tissue. To do. The basic principle of this simultaneous equation is as follows. That is, since the concentration of the diffusion component of the drug at the boundary between the adjacent elements is equal, the equation regarding the mass balance at the boundary surface between the two elements can be established. This equation can be established for the interface between each element. Since the amount of substance in a specific element that is an input point is known as an input condition, it is possible to solve this simultaneous equation by determining the boundary condition of the element at the end.
【００１８】本例において適用するフィックの拡散方程
式は、以下に示す微分方程式である。The Fickian diffusion equation applied in this example is the following differential equation.
【００１９】[0019]
【数３】 (Equation 3)
【００２０】ここで、ｆ（ｃ）は、結合パラメータ、ｇ
（ｃ）は、分解パラメータ、ｃは、薬物の濃度、Ｄは、
生体内の特定の組織内における特定の層における拡散係
数、ｅは、電場 ｕは、薬物が特定の拡散層内で生じる対流速度を示す対
流パラメータ、Ｚは、拡散粒子の電荷、Ｆは、ファラデ
ー定数、Ｔは、絶対温度、である。本例の生体組織内に
おける薬物の拡散のシミュレーションにおいては、フィ
ックの拡散方程式を解くために必要なデータを実験的に
求める手順と、実験的に求めた拡散の特性を示す各種係
数を用いて有限要素解析モデルを設定し、このモデルを
使用して拡散現象を演算すること、及びこの演算した結
果をさまざまな態様で出力すること、そして、この出力
した結果と上記実験的に求めた拡散特性と、有限要素解
析モデルによる解析結果とを比較し、両者の差が最小に
なるように実験的に求めたデータを補正すること、そし
て、このようにして得られた信頼性のある有限要素解析
モデルを利用して、入力条件をさまざまに変化させて、
シミュレーションを行なう手順から構成される。このシ
ミュレーション結果をさまざまな態様で出力して、生体
内組織における拡散を解析することができる。Where f (c) is the coupling parameter, g
(C) is the decomposition parameter, c is the drug concentration, and D is
Diffusion coefficient in a specific layer in a specific tissue in a living body, e is an electric field u is a convection parameter indicating a convection velocity at which a drug occurs in a specific diffusion layer, Z is a charge of diffusing particles, and F is Faraday. The constant T is the absolute temperature. In the simulation of the diffusion of the drug in the living tissue of this example, a finite number is used by using the procedure for experimentally obtaining the data necessary to solve the Fickian diffusion equation and the various coefficients showing the experimentally obtained diffusion characteristics. The element analysis model is set, the diffusion phenomenon is calculated using this model, and the calculation result is output in various modes, and the output result and the diffusion characteristics obtained experimentally , The finite element analysis model is compared, and the experimentally obtained data is corrected so that the difference between the two is minimized, and the reliable finite element analysis model obtained in this way. By using, various input conditions can be changed,
It consists of a procedure to perform a simulation. This simulation result can be output in various modes to analyze diffusion in in-vivo tissue.
【００２１】図１を参照すると、本発明にかかる有限要
素解析シミュレーションシステムの概略図が示されてい
る。本発明の実施例にかかるシミュレーションシステム
Ｓは、IN VITRO実験等によって得られたデータ、有限要
素解析の対象となる生体組織モデルにかかるデータ、シ
ミュレーションの条件を設定するデータ等を入力する入
力装置１、このデータを処理して有限要素解析シミュレ
ーションを行なうコンピュータ２と、このコンピュータ
２によって処理されたデータをさまざまな態様で出力す
る出力装置３とを備えている。コンピュータ２は、内部
に入力装置１及び出力装置３との間で信号を処理するイ
ンターフェース４、インターフェースを介して入力装置
１から信号を受けて演算を行なう演算部５、演算部５か
らの演算結果にかかる信号を処理して演算結果を出力装
置３に対して出力信号を発生する出力部６、及びＲＯ
Ｍ、ＲＡＭを含んで構成され、上記演算部５及び出力部
６と連携して演算あるいは出力にかかる所定のデータを
記憶、保持する記憶部７とを備えている。演算部５は、
たとえばＮＡＳＴＲＡＮなどの有限要素解析汎用プログ
ラムおよび、その拡張版などによって構成されており、
本発明にかかる生体組織内拡散のIN VITRO実験による拡
散特性係数が入力され、生体組織の有限要素解析モデル
にかかるデータが入力され、また、解析にかかる方程式
が決定され、かつこれらのデータが所定の形態にフォー
マットされた場合には、演算を開始する。Referring to FIG. 1, there is shown a schematic diagram of a finite element analysis simulation system according to the present invention. The simulation system S according to the embodiment of the present invention is an input device 1 for inputting data obtained by an IN VITRO experiment or the like, data related to a biological tissue model to be subjected to finite element analysis, data for setting simulation conditions, and the like. A computer 2 that processes this data to perform a finite element analysis simulation, and an output device 3 that outputs the data processed by this computer 2 in various forms. The computer 2 internally has an interface 4 for processing signals between the input device 1 and the output device 3, an operation unit 5 for receiving signals from the input device 1 through the interface and performing operation, and an operation result from the operation unit 5. An output unit 6 which processes the signal according to the above and outputs an operation result to the output device 3, and an RO.
The storage unit 7 is configured to include M and RAM, and cooperates with the calculation unit 5 and the output unit 6 to store and retain predetermined data for calculation or output. The calculation unit 5
For example, it is composed of a finite element analysis general-purpose program such as NASTRAN and its extended version.
The diffusion characteristic coefficient by the IN VITRO experiment of the diffusion in the biological tissue according to the present invention is inputted, the data concerning the finite element analysis model of the biological tissue is inputted, the equation concerning the analysis is determined, and these data are predetermined. When it is formatted in the form of, the calculation is started.
【００２２】そして、演算部は上記のように各要素節点
についてたてた物質収支、あるいは熱収支などにかかる
連立方程式を解いて、たとえば、当該節点における拡散
成分の濃度を求めるようになっている。出力部６は、上
記演算部によって算出された各節点における拡散成分の
濃度を算出して、この結果を指示された態様で出力する
ように動作する。すなわち、出力部は、コンピュータグ
ラフィックなどを行なうための汎用出力プログラムから
構成されており、演算部で演算されたデータを該出力プ
ログラムにしたがって処理する。たとえば、視覚的にデ
ィスプレー画面上に濃度グラデーションとして表示する
か、あるいは、出力用紙に各要素節点ごとによ演算結果
にかかる時間対濃度を数値的に出力するかなどが予め指
定されており、出力部はこのような指定された出力態様
に基づいて演算結果を処理して出力装置３に対し信号を
出力する。出力装置は、出力部からの信号に基づいてデ
ィスプレー画面８、出力用紙（図示せず）などに所定の
形式で演算結果が出力されるように動作する。以下、有
限要素解析に使用する生体組織について必要な特性を求
めるための実験について説明する。Then, the arithmetic unit solves the simultaneous equations concerning the material balance or heat balance established for each element node as described above, and for example, finds the concentration of the diffusion component at the node. . The output unit 6 operates so as to calculate the concentration of the diffusion component at each node calculated by the calculation unit and output the result in the instructed mode. That is, the output unit is composed of a general-purpose output program for performing computer graphics and the like, and processes the data calculated by the calculation unit according to the output program. For example, whether it is visually displayed as a density gradation on the display screen or whether the time required for the calculation result is numerically output for each element node on the output paper is specified in advance. The unit processes the calculation result based on the designated output mode and outputs a signal to the output device 3. The output device operates so that the calculation result is output in a predetermined format on the display screen 8, output paper (not shown), etc. based on the signal from the output unit. Hereinafter, an experiment for obtaining the required characteristics of the living tissue used for the finite element analysis will be described.
【００２３】図２を参照すると、本例の実験モデルの概
略図が示されている。本例の実験装置９においては、中
央部に解析の対象となる生体組織１０（本例では角質層
１１と表皮及び真皮層１２とから構成される）が動物か
ら分離されて固定される。なお、表皮と真皮層とは組織
上は独立しているが、薬物の拡散現象に関する限り類似
した性質を有するので、本例では単一の層として取り扱
うこととしている。そして、この生体組織の両側には拡
散媒体である所定の溶液が充填される。そして、一方の
溶液室（セル）１３に所定量の薬物を投入し、この薬物
が他方のセル１４における薬物の濃度の経時変化を測定
する。この場合の濃度変化は図３に示すように一定時間
経過後（ｔ2 ）から濃度変化が所定の特性で生じる。こ
の場合、他方の溶液室における濃度変化が生じはじめて
一定時間が経過するとその濃度変化勾配（ｄＱ／ｄｔ）
2 はほぼ一定となる。また、図３を参照すると、図１と
同様な実験装置の概略図が示されている。図２において
は図１の生体組織にサンプルの場合と異なり、角質層が
除かれている。この場合においても、図２の場合と同様
に一方のセルに所定量の薬物を投入し、他方のセルにお
ける薬物の特定物質の濃度の経時変化を測定する。この
測定によって、図５に示すような特性が得られる。図５
の特性から他方の溶液室において濃度変化が生じはじめ
る時間（ｔ1 ）と、濃度変化の勾配（ｄＱ／ｄｔ）1 を
求めることができる。Referring to FIG. 2, a schematic diagram of the experimental model of this example is shown. In the experimental apparatus 9 of this example, a biological tissue 10 (in this example, a stratum corneum 11 and an epidermis and a dermis layer 12) to be analyzed is separated from an animal and fixed in the center. Although the epidermis and the dermis layer are tissue-independent, they are treated as a single layer in this example because they have similar properties as far as the drug diffusion phenomenon is concerned. Then, both sides of this living tissue are filled with a predetermined solution which is a diffusion medium. Then, a predetermined amount of the drug is put into one of the solution chambers (cells) 13, and the change with time of the concentration of the drug in the other cell 14 is measured. In this case, as shown in FIG. 3, the density change occurs with a predetermined characteristic after a certain time (t 2 ). In this case, the concentration change gradient (dQ / dt) after a certain period of time has passed since the concentration change started to occur in the other solution chamber
2 is almost constant. Further, referring to FIG. 3, a schematic diagram of an experimental apparatus similar to that of FIG. 1 is shown. In FIG. 2, the stratum corneum is removed unlike the case of the sample in the biological tissue of FIG. Also in this case, as in the case of FIG. 2, one cell is charged with a predetermined amount of the drug, and the change with time of the concentration of the specific substance of the drug in the other cell is measured. By this measurement, the characteristics shown in FIG. 5 are obtained. Figure 5
It is possible to obtain the time (t 1 ) when the concentration change starts to occur in the other solution chamber and the gradient (dQ / dt) 1 of the concentration change from the characteristic of.
【００２４】この結果から、図４のモデルでは、生体組
織サンプルにおいては角質層がないので以下のように図
２のモデルの場合に比して拡散速度が大きいので、ｔ2
＞ｔ 1 及び（ｄＱ／ｄｔ）2 ＜（ｄＱ／ｄｔ）1 とな
る。このように図２のモデル及び図４のモデルを使用し
て図３の特性及び図５の特性を得て、以下の手順によっ
て、角質層、表皮＋真皮層の拡散係数Ｄ2 、Ｄ1 、両者
の層の間の分配係数Ｋ2 、Ｋ1 を計算する。From these results, in the model of FIG.
Since there is no stratum corneum in the woven sample,
Since the diffusion rate is higher than in the case of the model of 2,2
> T 1And (dQ / dt)2<(DQ / dt)1Tona
It Thus, using the model of FIG. 2 and the model of FIG.
The characteristics shown in Fig. 3 and the characteristics shown in Fig. 5 are obtained.
Diffusion coefficient D of stratum corneum, epidermis + dermis2, D1, Both
Partition coefficient K between layers2, K1To calculate.
【００２５】[0025]
【数４】 [Equation 4]
【００２６】[0026]
【数５】 (Equation 5)
【００２７】次に、解析の対象となる生体組織に対して
薬物の特定物質が結合して、拡散に影響を与える場合が
ある。このような結合状態を測定する手順について以下
に説明する。この結合状態を測定するモデルを概略的に
図６に示す。図６において、動物から分離した生体組織
のサンプル１５（たとえば皮膚）を溶液中に浸漬し、そ
の溶液中に既知の濃度の薬物を投入する。そして、所定
時間経過して薬物の特定物質が生体組織内に浸透して平
衡に達した後、当該生体組織中の薬物の特定物質の濃度
を測定する。薬物の特定物質の濃度を変化させて各平衡
状態での濃度を測定すると、図７に示すように溶液中の
濃度に対して、生体組織中の平衡状態における濃度特性
が得られる。Next, a specific substance of the drug may be bound to the living tissue to be analyzed and affect the diffusion. The procedure for measuring such a binding state will be described below. A model for measuring this binding state is schematically shown in FIG. In FIG. 6, a sample 15 (for example, skin) of living tissue separated from an animal is immersed in a solution, and a drug having a known concentration is put into the solution. Then, after a predetermined time has elapsed, the specific substance of the drug penetrates into the biological tissue and reaches equilibrium, and then the concentration of the specific substance of the drug in the biological tissue is measured. When the concentration of each specific substance of the drug is changed to measure the concentration in each equilibrium state, the concentration characteristic in the equilibrium state in the biological tissue with respect to the concentration in the solution is obtained as shown in FIG.
【００２８】[0028]
【数６】 (Equation 6)
【００２９】[0029]
【数７】 (Equation 7)
【００３０】このようにして得られた分配係数Ｋd 及び
結合パラメータｆ(c) を有限要素解析モデルの入力条件
として使用する。つぎに、図９を参照して、上記の実験
モデルを用いて得られたデータを用いてコンピュータに
よって有限要素解析を行なう手順について説明する。図
９において、ステップＳ１は、有限要素法を用いないで
有限要素解析において必要な基礎的なパラメータ、係数
等が実験的に求められた結果を入力する手順である。こ
のステップＳ１の処理は図１０にフローチャートの形式
で示すような手順で実行される。図１０において、ステ
ップＴ１は、薬物の投与内容を含む初期条件の入力であ
る。たとえば、経皮薬を用いて皮膚から薬物の特定成分
がどのように生体組織内に浸透するかを解析しようとす
る場合には、パッチ（製剤）の形態、たとえば、パッチ
に含有される薬物の量、薬物の内容が入力される。さら
に、当該薬物の投与時間、すなわち当該パッチの張りつ
けてある時間、表面の濃度、パッチの表面積、パッチの
形状、解析する時間等が入力される。解析するための拡
散層としての生体組織には、角質、表皮・真皮、皮下組
織、脂肪層、筋肉層、関節層などがあり、薬物の生体内
の拡散は複数層に跨がる拡散現象の重要性が高いので、
対象となる生体モデルはどの様な層から構成されている
かを特定することが重要となる。本例では、ステップＴ
２において拡散層の層の数を入力する。また、ステップ
Ｔ３において層の厚さを入力する。そして、上記のよう
な手順で求めた各層についての拡散係数、分配係数等を
入力する（ステップＴ４）。さらに、ステップＴ５にお
いて、上記の手順で得られた結合パラメータを入力す
る。なお、結合パラメータを無視できる場合には、結合
パラメータとして１を与える。The partition coefficient K d and the coupling parameter f (c) thus obtained are used as input conditions for the finite element analysis model. Next, with reference to FIG. 9, a procedure for performing a finite element analysis by a computer using the data obtained by using the above experimental model will be described. In FIG. 9, step S1 is a procedure for inputting experimentally obtained results of basic parameters, coefficients, etc. necessary for finite element analysis without using the finite element method. The process of step S1 is executed in the procedure shown in the form of a flowchart in FIG. In FIG. 10, step T1 is input of initial conditions including content of drug administration. For example, when using a transdermal drug to analyze how a specific component of a drug penetrates into the living tissue from the skin, the form of the patch (formulation), for example, the drug contained in the patch Amount and content of drug are entered. Further, the administration time of the drug, that is, the time when the patch is stuck, the surface concentration, the surface area of the patch, the shape of the patch, the time to analyze, etc. are input. Biological tissue as a diffusion layer for analysis includes keratin, epidermis / dermis, subcutaneous tissue, fat layer, muscle layer, joint layer, etc. Because it ’s so important
It is important to identify what kind of layers the target biological model is composed of. In this example, step T
In 2, enter the number of diffusion layers. Also, in step T3, the thickness of the layer is input. Then, the diffusion coefficient, the distribution coefficient, etc. for each layer obtained by the above procedure are input (step T4). Further, in step T5, the coupling parameter obtained by the above procedure is input. If the coupling parameter can be ignored, 1 is given as the coupling parameter.
【００３１】同様な手順で、分解パラメータｇ（ｃ）、
対流パラメータｕ、電場パラメータｚを入力する（ステ
ップＴ５、Ｔ６、Ｔ７及びＴ８）。そして、このステッ
プＴ３乃至Ｔ８の操作は、層の数だけ繰り返して行われ
る。すべての層について上記ステップＴ３ないしＴ８の
操作をおこなうことによってIN VITRO実験による拡散特
性係数（基準拡散特性係数）の入力がすべて完了する
と、体内動態パラメータ入力する（ステップＴ９）。こ
のパラメータは、薬物が生体内に投入された場合におい
て体内の器官によって吸収、分布、代謝、配設される程
度を示すものである。本例では、拡散係数、分配係数を
補正することによってこのパラメータを考慮している
が、拡散現象とは別個に処理することも可能である。こ
のようにして基準拡散特性係数の入力処理を完了すると
図９のルーチンに戻る。メインプログラムに戻って、ス
テップＳ２を実行する。ステップＳ２においては、シミ
ュレーションを行なう対象となる生体組織について形状
モデリングを行なう。すなわち、生体組織の形状を特定
する。たとえば、有限要素解析を行なう生体組織が皮膚
である場合には解析を行なう部分の厚さ、幅、長さ等を
入力する。また、解析対象が毛根組織の場合には、その
毛根の大きさ形状を特定するデータを入力し、入力デー
タを有限要素プログラムのフォーマットに変換する。In the same procedure, the decomposition parameters g (c),
The convection parameter u and the electric field parameter z are input (steps T5, T6, T7 and T8). Then, the operations of steps T3 to T8 are repeated by the number of layers. When the input of the diffusion characteristic coefficient (reference diffusion characteristic coefficient) by the IN VITRO experiment is completed by performing the operations of steps T3 to T8 for all layers, the biokinetic parameters are input (step T9). This parameter indicates the degree of absorption, distribution, metabolism and distribution by the organs in the body when the drug is introduced into the living body. In this example, this parameter is taken into consideration by correcting the diffusion coefficient and distribution coefficient, but it is also possible to process it separately from the diffusion phenomenon. When the input process of the reference diffusion characteristic coefficient is completed in this way, the process returns to the routine of FIG. Returning to the main program, step S2 is executed. In step S2, shape modeling is performed on the biological tissue to be simulated. That is, the shape of the living tissue is specified. For example, when the living tissue to be subjected to the finite element analysis is skin, the thickness, width, length, etc. of the portion to be analyzed are input. When the analysis target is a hair root tissue, data specifying the size and shape of the hair root is input, and the input data is converted into a finite element program format.
【００３２】そして、有限要素プログラムを実行して上
記のように設定した入力条件に基づき各要素についての
物質収支に関する連立方程式を解き、各要素における薬
物成分の濃度を演算する（ステップＳ３）。つぎに、有
限要素プログラムの実行による演算結果を出力する。こ
の場合、特定成分の特定要素における濃度の経時変化
を、上記のIN VITRO実験によって得られた拡散特性と同
じ条件において出力する（ステップＳ４）。すなわち、
IN VITRO実験によって得られた特性と同一種類、同一厚
さの生体組織拡散層であって入力位置に対する距離、拡
散時間等を同一にして得られた演算拡散結果である拡散
の経時変化特性（演算拡散特性）を出力する。出力の条
件が異なると基準拡散特性と演算拡散特性とを有効に比
較することが困難となり、演算拡散特性の信頼性を評価
することが困難となるからである。そして、ステップＳ
５において実験値にかかる拡散特性と有限要素解析によ
る演算結果とを比較し、両者の差が所定以上の場合に
は、有限要素解析にかかる拡散特性係数を補正する（ス
テップＳ６）。この場合、IN VITRO実験における拡散デ
ータに関し、特定の点における薬物濃度の経時変化と演
算拡散特性において有限要素解析モデルの特定の位置
（節点）における薬物濃度の変化特性を比較する。これ
らの特定の点を複数個選択して、それぞれ選択した点に
おける薬物の濃度変化の経時変化特性における基準拡散
特性と演算拡散特性との偏差が最小となった場合には、
そのとき有限要素解析において使用した拡散特性係数が
最適拡散特性係数である。Then, the finite element program is executed to solve the simultaneous equations regarding the mass balance of each element based on the input conditions set as described above, and the concentration of the drug component in each element is calculated (step S3). Next, the calculation result by the execution of the finite element program is output. In this case, the temporal change in the concentration of the specific component of the specific component is output under the same conditions as the diffusion characteristics obtained by the IN VITRO experiment (step S4). That is,
IN VITRO Calculation of the same type and thickness of biological tissue diffusion layer as the characteristics obtained by the IN VITRO experiment with the same distance to the input position, diffusion time, etc. Diffusion characteristic) is output. This is because if the output conditions are different, it becomes difficult to effectively compare the reference diffusion characteristic and the calculation diffusion characteristic, and it becomes difficult to evaluate the reliability of the calculation diffusion characteristic. And step S
In step 5, the diffusion characteristic of the experimental value is compared with the calculation result of the finite element analysis. If the difference between the two is more than a predetermined value, the diffusion characteristic coefficient of the finite element analysis is corrected (step S6). In this case, regarding the diffusion data in the IN VITRO experiment, the time-dependent change of the drug concentration at a specific point and the change property of the drug concentration at a specific position (node) of the finite element analysis model in the calculated diffusion characteristics are compared. When a plurality of these specific points are selected and the deviation between the reference diffusion characteristic and the calculated diffusion characteristic in the time-dependent change characteristic of the drug concentration at each selected point is minimized,
The diffusion characteristic coefficient used in the finite element analysis at that time is the optimum diffusion characteristic coefficient.
【００３３】in vitro実験による拡散特性は、その実験
をおこなった限りにおいては、極めて信頼性が高いもの
であるが、実験の態様が限定されるため、生体組織の小
領域における詳細データまでは得ることが難しく、薬物
の生体内拡散の実態を詳細に把握することはできない。
一方、有害要素解析は上記のIN VITRO実験による拡散特
性係数を用いておこない、解析対象の生体領域の有限要
素モデルは機械的に構築される理想状態のモデルである
が、生体組織の微小領域まで詳細にかつ立体的に表現で
きるため、IN VITRO実験で得られた拡散特性係数が適正
であれば生体内拡散に近い現象が、詳細にシュミレーシ
ョンできる。ここで、このin vitro実験による拡散特性
係数は、当該実験装置にかかるデータとして極めて信頼
性が高いものであるが、別の生体組織サンプルの実験で
は層の厚みが部分的に変わってしまい、前の実験と異な
ってしまう結果が生じる。すなわち、このようなIN VIT
RO実験に基づいて得られた特性係数を使用する拡散特性
係数は汎用性に乏しい。このような事情に鑑み本発明者
らは、有限要素解析を行なうにあたって使用する拡散特
性係数の初期値としてIN VITRO実験によって得られた特
性係数を使用することとし、この結果得られた演算拡散
特性と、IN VITRO実験にもとづく拡散特性とを比較して
両者の差を評価し、有限要素解析に最適な汎用性の高い
最適拡散特性係数を見つけ出す操作を行なうようにして
いるものである。The diffusion characteristics of the in vitro experiment are extremely reliable as far as the experiment is conducted, but detailed modes of the biotissue can be obtained because the mode of the experiment is limited. It is difficult to understand the actual condition of drug diffusion in vivo.
On the other hand, the harmful element analysis is performed using the diffusion characteristic coefficient from the IN VITRO experiment described above, and the finite element model of the living body region to be analyzed is a mechanically constructed model in an ideal state. Since it can be expressed in detail and three-dimensionally, if the diffusion characteristic coefficient obtained in the IN VITRO experiment is appropriate, a phenomenon similar to in-vivo diffusion can be simulated in detail. Here, the diffusion characteristic coefficient obtained by this in vitro experiment is extremely reliable as data relating to the relevant experimental apparatus, but in the experiment of another biological tissue sample, the layer thickness partially changed, The result will be different from the experiment. That is, such IN VIT
The diffusion characteristic coefficient using the characteristic coefficient obtained based on the RO experiment is poor in versatility. In view of such circumstances, the present inventors decided to use the characteristic coefficient obtained by the IN VITRO experiment as the initial value of the diffusion characteristic coefficient used in performing the finite element analysis, and the calculated diffusion characteristic obtained as a result. And the diffusion characteristics based on the IN VITRO experiment are compared to evaluate the difference between the two, and an operation for finding an optimal diffusion characteristic coefficient with high versatility that is optimal for finite element analysis is performed.
【００３４】したがって、IN VITRO実験は有限要素解析
に開始するにあたっての初期値であって、上記最適拡散
特性係数がシミュレーション有限要素解析に使用する最
終値である。このIN VITRO実験に基づく基準拡散特性係
数は、当該実験にかかる生体組織に関する固有の拡散特
性を示す物理的意味のある値である。一方、最適拡散特
性係数は、このような拡散特性を表わす物理的意味は希
釈されるが、生体組織内拡散現象を解析するための有限
要素解析モデルについてのパラメータとして汎用性があ
り、且つ信頼性の高い値である。このような、ステップ
Ｓ６における基準拡散特性係数にもとづいて最適拡散特
性係数を求めるにあたって、本例では、図１１にフロー
チャートの形式で示す手順にしたがって、基準拡散特性
係数を徐々に補正し、IN VITRO実験値が演算拡散特性が
近づくように補正する。この場合、たとえば、実験にお
ける特定位置における投入開始から所定時間後の所定位
置での薬物の濃度ｄと、有限要素解析結果による同一位
置同一時刻の濃度ｄ' とを比較し、両者の差にもとづい
て当該演算に用いた拡散特性係数Ｄを補正して新たな拡
散特性係数Ｄ’を設定する。Therefore, the IN VITRO experiment is an initial value for starting the finite element analysis, and the optimum diffusion characteristic coefficient is the final value used for the simulation finite element analysis. The reference diffusion characteristic coefficient based on this IN VITRO experiment is a value having a physical meaning that shows the inherent diffusion characteristic of the living tissue according to the experiment. On the other hand, although the optimum diffusion characteristic coefficient is diluted in the physical meaning that expresses such diffusion characteristics, it has general versatility and reliability as a parameter for a finite element analysis model for analyzing diffusion phenomena in living tissues. Is a high value. In obtaining the optimum diffusion characteristic coefficient based on the reference diffusion characteristic coefficient in step S6, in this example, the reference diffusion characteristic coefficient is gradually corrected according to the procedure shown in the flowchart of FIG. The experimental values are corrected so that the calculated diffusion characteristics are close to each other. In this case, for example, the concentration d of the drug at the predetermined position after a predetermined time from the start of the injection at the specific position in the experiment is compared with the concentration d ′ at the same position and the same time based on the finite element analysis result, and based on the difference between the two. Then, the diffusion characteristic coefficient D used in the calculation is corrected to set a new diffusion characteristic coefficient D ′.
【００３５】このような操作を反復しておこなった後、
実験値による拡散特性結果と、演算拡散特性との差が最
小となったと判断されたときには、ステップＳ６の拡散
特性係数の補正操作を終了する。つぎに、得られた最適
拡散特性係数を用いて解析した演算拡散特性に関し、得
られた最適拡散特性係数を用いてシミュレーションを行
い（ステップＳ７）出力するための出力プログラムを備
えており、このプログラムを実行することによりさまざ
まな態様で演算拡散特性を出力することができる（ステ
ップＳ８）。たとえば、濃度グラデーション処理にかか
る出力は図１２にフローチャートで示す手順にしたがっ
て行なうことができる。図１２を参照するとコンピュー
タは、まずステップＵ１において有限要素解析モデルの
要素の同一濃度の各節点を結ぶ。上記の有限要素解析に
よって各要素の濃度が求まっているので、この操作は簡
単に行なうことができる。そして、同一濃度レベルの要
素を分類して同一レベル面（等値領域）を作成する（ス
テップＵ２）。そしてこのように分類した各要素の接点
について最大濃度レベルから最小濃度レベルまでの段階
化すなわちグラデーション処理をを行なう（ステップＵ
３）。つぎに、コンピュータは、それぞれの濃度レベル
について出力する色を決定する（ステップＵ４）。そし
て、上記各等値領域について設定した色で出力する（ス
テップＵ５）。このような処理によって演算拡散特性を
出力するとたとえば、図１３に示すような結果が得られ
る。図１３に示す例は、経皮薬の特定の薬物が生体組織
内にどのように拡散していくかを示している。図１０に
おいて、角質層２０の領域Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ等値領
域を示し、表皮・真皮層２１の領域Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ
もそれぞれ等値領域を示す。この場合、角質層の領域Ａ
と、表皮・真皮層の領域Ｄとは同一色であり、濃度レベ
ルは同一である。また、角質層の領域Ｂと表皮・真皮層
の領域Ｅ、角質層の領域Ｃと表皮・真皮層の領域Ｆもそ
れぞれ同じ色であり、同一の濃度レベルである。After repeating such operations,
If it is determined that the difference between the diffusion characteristic result based on the experimental value and the calculated diffusion characteristic is minimized, the correction operation of the diffusion characteristic coefficient in step S6 ends. Next, with respect to the calculated diffusion characteristics analyzed using the obtained optimum diffusion characteristic coefficient, an output program is provided for performing simulation using the obtained optimum diffusion characteristic coefficient (step S7) and outputting the result. By executing the above, it is possible to output the calculation diffusion characteristic in various modes (step S8). For example, the output related to the density gradation process can be performed according to the procedure shown in the flowchart of FIG. Referring to FIG. 12, in step U1, the computer first connects the nodes of the same density of the elements of the finite element analysis model. Since the density of each element is obtained by the above finite element analysis, this operation can be easily performed. Then, the elements of the same density level are classified to create the same level surface (equivalent area) (step U2). Then, stepwise gradation processing from the maximum density level to the minimum density level, that is, gradation processing, is performed on the contact points of each element classified in this way (step U).
3). Next, the computer determines the color to be output for each density level (step U4). Then, the output is performed in the color set for each of the equal value areas (step U5). When the calculation diffusion characteristic is output by such processing, for example, the result shown in FIG. 13 is obtained. The example shown in FIG. 13 shows how a specific drug, a transdermal drug, diffuses into living tissue. In FIG. 10, regions A, B, and C of the stratum corneum 20 indicate equal regions, and regions D, E, F, G, and H of the epidermis / dermis layer 21.
Also indicate the iso-value region. In this case, the area A of the stratum corneum
And the area D of the epidermis / dermis layer have the same color and the same density level. Further, the region B of the stratum corneum and the region E of the epidermis / dermis layer, and the region C of the stratum corneum and the region F of the epidermis / dermis layer have the same color and the same density level.
【００３６】このように出力することにより経皮薬がど
のように生体内に拡散していくかを視覚的に表示するこ
とができ、拡散現象を容易に理解することができる。図
１３に示す例では拡散開始から所定時間経過後の濃度グ
ラデーションの結果であるが、この濃度グラデーション
を所定時間毎にディスプレー画面上に行なうことによ
り、等値領域の変化する様子を画面上に表示することが
でき、拡散の経時変化を視覚的に表現することが可能と
なる。また、このようなシミュレーションを行なうにあ
たって、入力条件を変化させることにより、演算拡散特
性が変化するので、このシミュレーションシステムを用
いて薬品開発に必要なさまざまなシミュレーションを行
なうことができ、必要なデータを収集することができ
る。たとえば、薬物の投与期間、シミュレーションする
時間、薬物投与初期の皮膚上あるいは皮膚中の薬物量、
薬物の投与面積等を変化させてシミュレーションするこ
とにより、異なる有用な解析結果を得ることができる。
つぎに、上記手順によって求めた最適拡散特性係数を用
いて行ったシミュレーション結果について説明する。By outputting in this way, it is possible to visually display how the transdermal drug diffuses into the living body, and the diffusion phenomenon can be easily understood. In the example shown in FIG. 13, the result is the density gradation after a lapse of a predetermined time from the start of diffusion. By performing this density gradation on the display screen every predetermined time, the manner in which the equivalence region changes is displayed on the screen. Therefore, it is possible to visually represent the temporal change of diffusion. In addition, when performing such a simulation, since the calculation diffusion characteristics change by changing the input conditions, it is possible to perform various simulations necessary for drug development using this simulation system, and obtain the necessary data. Can be collected. For example, the drug administration period, the simulation time, the amount of drug on or in the skin at the initial stage of drug administration,
Different useful analysis results can be obtained by performing simulation by changing the drug administration area and the like.
Next, the result of the simulation performed using the optimum diffusion characteristic coefficient obtained by the above procedure will be described.
【００３７】シミュレーションにかかる有限要素解析モ
デルは皮膚組織であり、角質層に相当する部位の厚さは
２０μｍとし、４μｍの厚さの５つの要素の層から構成
される。表皮及び真皮に相当する層の厚さは１２００μ
ｍとし、４μｍの厚さの３００個の層から構成される。
薬物として非ステロイド系後抗炎症剤であるインドメタ
シンを用いた。各層の拡散特性係数すなわち拡散速度及
び角質層と表皮・真皮の分配係数は別に行ったIN VITRO
実験によって求めた。この実験によって得られた角質中
の拡散速度は９．５６×ｅ-11cm/sec 、表皮・真皮中の
拡散速度５．５８×ｅ-8 cm/sec 角質と表皮・真皮の分
配係数１．１４×ｅであった。このような実験に基づく
拡散特性係数は、言わば有限要素解析における初期値で
あってこれを上記の手順にしたがって補正処理すること
よって最適拡散特性係数を得た。このIN VITRO実験に基
づく拡散特性係数の決定は、Journal of Pharmaceutica
lSciences Vol.76 、No.2、P123によって行った。入力
条件として皮膚上の１点に１mg/ml の濃度のインドメタ
シン溶液を投与したと仮定した場合についてシミュレー
ションを行った。図１４図には、シミュレーションの出
力としての１態様である図１３と同様の経皮薬の生体内
拡散にかかる濃度グラデーションが示されている。図１
４においては、濃淡によって濃度グラデーションが示さ
れているが、実際はカラー出力であり、皮膚表面からの
薬物の拡散の様子が極めて明確に理解できる。The finite element analysis model used in the simulation is a skin tissue, and the thickness of the portion corresponding to the stratum corneum is 20 μm, and it is composed of 5 element layers having a thickness of 4 μm. The thickness of the layers corresponding to the epidermis and dermis is 1200μ
m, and is composed of 300 layers with a thickness of 4 μm.
As a drug, indomethacin, which is a non-steroidal post-inflammatory drug, was used. The diffusion characteristic coefficient of each layer, that is, the diffusion rate, and the distribution coefficient of the stratum corneum and the epidermis / dermis were calculated separately IN VITRO
It was determined by experiment. The diffusion rate in the corneum obtained by this experiment was 9.56 × e -11 cm / sec, the diffusion rate in the epidermis / dermis was 5.58 × e -8 cm / sec, and the distribution coefficient between the corneum and the epidermis / dermis was 1. It was 14xe. The diffusion characteristic coefficient based on such an experiment is, so to speak, an initial value in the finite element analysis, and the optimum diffusion characteristic coefficient was obtained by performing correction processing according to the above procedure. The determination of diffusion coefficient based on this IN VITRO experiment was carried out in the Journal of Pharmaceutica.
lSciences Vol.76, No.2, P123. A simulation was performed assuming that an indomethacin solution having a concentration of 1 mg / ml was administered to one point on the skin as an input condition. FIG. 14 shows a concentration gradation related to in-vivo diffusion of a transdermal drug similar to that of FIG. 13 which is one mode as an output of the simulation. FIG.
In No. 4, the density gradation is shown by the shade, but in reality it is a color output, and the manner of diffusion of the drug from the skin surface can be understood quite clearly.
【００３８】[0038]
【発明の効果】このように本発明に係る拡散現象を解析
する有限要素解析シミュレーションシステムによれば、
IN VITRO実験を行って、信頼性の有る拡散特性係数を得
るとともに、これに対して有限要素解析プログラムを使
って有限要素解析モデルを使って所定の処理をすること
により、生体組織内拡散現象の有限要素法による解析に
おいて信頼性がありかつ汎用性のある最適拡散特性係数
を得ることができる。そして、得られた最適拡散特性係
数によって信頼性のある生体組織内拡散現象についての
シミュレーションシステムを確立することができ、この
ように開発されたシミュレーションシステムを駆使して
さまざまなシミュレーションを行なうことができる。た
とえは、新薬の開発などにおいて、必要最小限のIN VIT
RO実験を行なうことによって、本発明にかかる有限要素
解析シミュレーションシステムを用いて十分にシミュレ
ーションを行ない、生体内拡散現象の実態を精度良く評
価することができる。したがって、新薬開発にかかるIN
VITRO実験のコストの削減を図りつつ生体内拡散の動向
を知るうえで有効かつ豊富なデータを得ることができ作
業能率を高めることができる。As described above, according to the finite element analysis simulation system for analyzing the diffusion phenomenon according to the present invention,
By conducting an IN VITRO experiment and obtaining a reliable diffusion characteristic coefficient, and performing a predetermined process using a finite element analysis model using a finite element analysis program, the diffusion phenomenon of biological tissue In the analysis by the finite element method, it is possible to obtain a reliable and versatile optimum diffusion characteristic coefficient. Then, a reliable simulation system for diffusion phenomenon in biological tissue can be established by the obtained optimum diffusion characteristic coefficient, and various simulations can be performed by making full use of the simulation system thus developed. . For example, in developing new drugs, the minimum required IN VIT
By performing an RO experiment, it is possible to perform a sufficient simulation using the finite element analysis simulation system according to the present invention, and to accurately evaluate the actual state of the in-vivo diffusion phenomenon. Therefore, new drug development IN
It is possible to obtain effective and abundant data for knowing the trend of in vivo diffusion while increasing the work efficiency while reducing the cost of the VITRO experiment.
【００３９】さらに、上記のようなIN VITRO実験では、
１次元的な拡散現象についてのデータが得られるのみで
あるが、これをベースにして確立される本発明にかかる
有限要素解析シミュレーションシステムでは、３次元的
に拡散現象を評価することができるので極めて便宜であ
る。しかも、このシミュレーション結果については、さ
まざまな態様で、詳細かつ莫大なデータを短時間で容易
に出力することができ、生体内拡散現象の実態の把握が
容易となる。または、本発明にかかるシミュレーション
システムでは、たとえば、ＮＡＳＴＲＡＮなどの既存の
有限要素解析汎用プログラムおよびその拡張版を利用す
ることができるので、プログラムの開発労力を必要とす
ることなくシミュレーションを行なうことができる。Further, in the IN VITRO experiment as described above,
Although only data about the one-dimensional diffusion phenomenon can be obtained, the diffusion phenomenon can be evaluated three-dimensionally in the finite element analysis simulation system according to the present invention established on the basis of the data. It is convenient. Moreover, with respect to this simulation result, detailed and enormous data can be easily output in a short time in various modes, and the actual state of the in-vivo diffusion phenomenon can be easily grasped. Alternatively, in the simulation system according to the present invention, for example, an existing general-purpose finite element analysis program such as NASTRAN and its extended version can be used, so that the simulation can be performed without requiring the development effort of the program. .
【図１】本発明にかかる生体内拡散のシミュレーション
システムのブロック図、FIG. 1 is a block diagram of a simulation system of in-vivo diffusion according to the present invention,
【図２】角質、表皮・真皮についての薬物拡散のIN VIT
RO実験モデルを概略的に示す説明図、[Fig.2] IN VIT of drug diffusion in keratin, epidermis and dermis
Explanatory diagram schematically showing the RO experimental model,
【図３】図２の実験モデルを使用して得られた薬物拡散
の特性曲線を示すグラフ、FIG. 3 is a graph showing a drug diffusion characteristic curve obtained using the experimental model of FIG.
【図４】表皮・真皮についての図２と同様の図、FIG. 4 is a diagram similar to FIG. 2 for the epidermis / dermis,
【図５】図４の実験モデルについて得られた薬物拡散の
特性曲線を示すグラフ、5 is a graph showing a drug diffusion characteristic curve obtained for the experimental model of FIG. 4;
【図６】薬物と生体組織との結合係数を実験的に算出す
るための実験モデルの概要を示す説明図、FIG. 6 is an explanatory diagram showing an outline of an experimental model for experimentally calculating a binding coefficient between a drug and a biological tissue,
【図７】図６に示す実験モデルによって得られたデータ
に基づいて所定のパラメータをプロットしたグラフ、7 is a graph in which predetermined parameters are plotted based on the data obtained by the experimental model shown in FIG.
【図８】図６に示す実験モデルによって得られたデータ
に基づいて所定のパラメータをプロットした図７と同様
の図、8 is a diagram similar to FIG. 7, in which certain parameters are plotted based on the data obtained by the experimental model shown in FIG.
【図９】本発明の実施例にかかる有限要素解析シミュレ
ーションの手順を示すフローチャート、FIG. 9 is a flowchart showing the procedure of a finite element analysis simulation according to the embodiment of the present invention,
【図１０】本発明の有限要素解析シミュレーションにお
ける最適拡散特性係数を算出するための手順を示すフロ
ーチャート、FIG. 10 is a flowchart showing the procedure for calculating the optimum diffusion characteristic coefficient in the finite element analysis simulation of the present invention,
【図１１】図１０の最適拡散特性係数を求めるために基
準拡散特性係数を補正する手順を示すフローチャート、11 is a flowchart showing a procedure for correcting the reference diffusion characteristic coefficient in order to obtain the optimum diffusion characteristic coefficient in FIG.
【図１２】図９のシミュレーションルーチンにおいて解
析結果を出力するためのルーチンのフローチャート、12 is a flowchart of a routine for outputting an analysis result in the simulation routine of FIG.
【図１３】図１２のルーチンにる解析結果の出力の一例
を示す図、13 is a diagram showing an example of output of an analysis result in the routine of FIG. 12,
【図１４】図１２のルーチンにしたがって実際にシミュ
レーション結果を出力した写真を示す図である。FIG. 14 is a diagram showing a photograph in which a simulation result is actually output according to the routine of FIG.
１ 入力装置、 ２ コンピュータ、 ３ 出力装置、 ４ インターフェース、 ５ 演算部、 ６ 出力部、 ７ 記憶部、 ８ ディスプレー画面、 ９ 生体内拡散のIN VITRO実験モデル、 １０ 生体組織サンプル、 １１ 角質層、 １２ 表皮・真皮層、 １３ セル、 １４ セル、 １５ 生体組織サンプル。 1 input device, 2 computer, 3 output device, 4 interface, 5 computing unit, 6 output unit, 7 storage unit, 8 display screen, 9 IN VITRO experimental model of in vivo diffusion, 10 biological tissue sample, 11 stratum corneum, 12 Epidermis / dermis layer, 13 cells, 14 cells, 15 biological tissue samples.
Claims (14)
いてシミュレーションする方法であって、 生体から分離した組織の一部を用いて、有限要素法を使
用することなく該生体内の基準拡散特性定数を決定し、 該基準拡散特性定数に基づいて基準拡散特性を設定し、 解析の対象となる生体構造を有限要素法に基づいて決定
し、 前記基準拡散特性定数を用いて前記決定した生体構造に
おける拡散を有限要素法に基づいて演算し、 該生体内における拡散の有限要素法に基づく演算結果に
かかる演算拡散特性と有限要素法によらないで決定した
前記基準拡散特性とを比較し、 前記演算拡散特性と前記基準拡散特性との偏差が最小と
なるように基準拡散特性定数を補正して有限要素法に基
づく最適拡散特性係数を算出することを特徴とする生体
内拡散のシミュレーション方法。1. A method for simulating in-vivo diffusion of a specific substance using a finite element method, wherein a part of a tissue separated from a living body is used as a standard in the living body without using the finite element method. The diffusion characteristic constant is determined, the reference diffusion characteristic is set based on the reference diffusion characteristic constant, the anatomy to be analyzed is determined based on the finite element method, and the determination is performed using the reference diffusion characteristic constant. The diffusion in the living body structure is calculated based on the finite element method, and the calculated diffusion characteristic according to the calculation result based on the finite element method of the diffusion in the living body is compared with the reference diffusion characteristic determined without the finite element method. An in-vivo expansion characterized in that the optimum diffusion characteristic coefficient based on the finite element method is calculated by correcting the reference diffusion characteristic constant so that the deviation between the calculated diffusion characteristic and the reference diffusion characteristic is minimized. Simulation method.
数に基づいて入力を変化させてさまざまな演算拡散特性
を得ることを特徴とする方法。2. The method according to claim 1, wherein the input is changed based on the optimum diffusion characteristic coefficient to obtain various operational diffusion characteristics.
皮、真皮、皮下組織脂肪または筋肉組織、関節組織のい
ずれかであることを特徴とする方法。3. The method according to claim 2, wherein the tissue is keratin, epidermis, dermis, subcutaneous tissue fat or muscle tissue, or joint tissue.
表皮層、真皮層、皮下組織層、脂肪層または筋肉層、関
節層の少なくとも２層からなることを特徴とする方法。4. The tissue according to claim 3, wherein the tissue is a stratum corneum,
A method comprising at least two layers of an epidermal layer, a dermis layer, a subcutaneous tissue layer, a fat layer or a muscle layer, and a joint layer.
数が薬剤成分の物質拡散係数であることを特徴とする方
法。5. The method according to claim 1, wherein the reference diffusion characteristic coefficient is a substance diffusion coefficient of a drug component.
数が薬剤成分の物質分配係数であることを特徴とする方
法。6. The method according to claim 1, wherein the reference diffusion characteristic coefficient is a substance distribution coefficient of a drug component.
数が解析の対象となる特定物質が生体組織への結合の程
度を示す結合パラメータ、該特定物質が生体組織に侵入
することによって分解消滅する程度を示す分解パラメー
タ、前記特定物質が生体組織内において対流する程度を
示す対流パラメータ、前記特定線分が生体組織内におい
て電場の影響を受ける程度を示す電場パラメータの少な
くとも１のパラメータを含んでいることを特徴とする方
法。7. The binding parameter according to claim 1, wherein the reference diffusion characteristic coefficient is a binding parameter indicating a degree of binding of a specific substance to be analyzed to a biological tissue, and decomposes and disappears when the specific substance enters the biological tissue. At least one of a decomposition parameter indicating the degree, a convection parameter indicating the degree of convection of the specific substance in the living tissue, and an electric field parameter indicating the degree to which the specific line segment is affected by the electric field in the living tissue is included. A method characterized by the following.
いてシミュレーションする装置であって、 生体から分離した組織の一部を用いて、有限要素法を使
用することなく決定された基準拡散特性定数に基づいて
基準拡散特性を設定する基準拡散特性設定手段と、 解析の対象となる生体構造を有限要素法に基づいて決定
する生体構造決定手段と、 前記基準拡散特性定数を用いて前記決定した生体構造に
おける拡散を有限要素法に基づいて演算する拡散演算手
段と、 前記生体内における拡散の有限要素法に基づく演算結果
にかかる演算拡散特性と有限要素法によらないで決定し
た前記基準拡散特性とを比較し、 前記演算拡散特性と前記基準拡散特性との偏差が最小と
なるように基準拡散特性定数を補正して有限要素法に基
づく最適拡散特性係数を算出する最適拡散特性係数算出
手段と、 を備えた、ことを特徴とする生体内拡散シミュレーショ
ン装置。8. An apparatus for simulating in-vivo diffusion of a specific substance by using the finite element method, which is a reference diffusion determined without using the finite element method by using a part of a tissue separated from the living body. Reference diffusion characteristic setting means for setting a reference diffusion characteristic based on a characteristic constant, biological structure determining means for determining an anatomy to be analyzed based on the finite element method, and the determination using the reference diffusion characteristic constant Diffusion calculation means for calculating the diffusion in the living body structure based on the finite element method, the calculation diffusion characteristic concerning the calculation result based on the finite element method of the diffusion in the living body, and the reference diffusion determined without the finite element method The characteristic is compared, and the reference diffusion characteristic constant is corrected so that the deviation between the calculated diffusion characteristic and the reference diffusion characteristic is minimized, and the optimum diffusion characteristic coefficient based on the finite element method is obtained. And optimal diffusion characteristic coefficient computing means for computing, with a, in vivo diffusion simulation device, characterized in that.
数に基づいて入力を変化させてさまざまな演算拡散特性
を得ることを特徴とする装置。9. The apparatus according to claim 8, wherein the input is changed based on the optimum diffusion characteristic coefficient to obtain various arithmetic diffusion characteristics.
表皮、真皮、皮下組織、脂肪または筋肉組織、関節組織
のいずれかであることを特徴とする装置。10. The tissue according to claim 8, wherein the tissue is keratin,
A device characterized by being epidermal, dermal, subcutaneous tissue, fat or muscle tissue, or joint tissue.
層、表皮層、真皮層、皮下組織層、脂肪層または筋肉
層、関節層の少なくとも２層からなることを特徴とする
装置。11. The device according to claim 8, wherein the tissue comprises at least two layers of a stratum corneum, an epidermis layer, a dermis layer, a subcutaneous tissue layer, a fat layer or a muscle layer, and a joint layer.
係数が薬剤成分の物質拡散係数であることを特徴とする
装置。12. The apparatus according to claim 8, wherein the reference diffusion characteristic coefficient is a substance diffusion coefficient of a drug component.
係数が薬剤成分の物質分配係数であることを特徴とする
装置。13. The apparatus according to claim 8, wherein the reference diffusion characteristic coefficient is a substance distribution coefficient of a drug component.
係数が解析の対象となる特定物質が生体組織への結合の
程度を示す結合パラメータ、該特定物質が生体組織に侵
入することによって分解消滅する程度を示す分解パラメ
ータ、前記特定物質が生体組織内において対流する程度
を示す対流パラメータ、前記特定線分が生体組織内にお
いて電場の影響を受ける程度を示す電場パラメータの少
なくとも１のパラメータを含んでいることを特徴とする
装置。14. The binding parameter according to claim 8, wherein the reference diffusion characteristic coefficient is a binding parameter indicating a degree of binding of a specific substance to be analyzed to a biological tissue, and decomposes and disappears when the specific substance enters the biological tissue. At least one of a decomposition parameter indicating the degree, a convection parameter indicating the degree of convection of the specific substance in the living tissue, and an electric field parameter indicating the degree to which the specific line segment is affected by the electric field in the living tissue is included. A device characterized by the above.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15239694A JPH0816551A (en) | 1994-07-04 | 1994-07-04 | Simulation method and device for in vivo diffusion |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15239694A JPH0816551A (en) | 1994-07-04 | 1994-07-04 | Simulation method and device for in vivo diffusion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0816551A true JPH0816551A (en) | 1996-01-19 |
Family
ID=15539606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15239694A Pending JPH0816551A (en) | 1994-07-04 | 1994-07-04 | Simulation method and device for in vivo diffusion |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0816551A (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100345689B1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-07-27 | 기아자동차주식회사 | Method and recording medium for converting data of reaction force into data of nodal force used in finite element analysis |
| JP2007507774A (en) * | 2003-10-02 | 2007-03-29 | バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Method for simulating the interaction of a compound with an organism |
| US7516017B2 (en) | 2004-08-26 | 2009-04-07 | Kyoto University | Biological parameter output apparatus and program |
| JP2018152058A (en) * | 2017-03-03 | 2018-09-27 | タタ・コンサルタンシー・サーヴィシズ・リミテッド | Method and system for in silico testing of active molecules on human skin |
| CN112949141A (en) * | 2021-03-26 | 2021-06-11 | 福州大学 | Magnetic nanoparticle concentration distribution prediction method based on finite element method |
| CN113283140A (en) * | 2021-05-28 | 2021-08-20 | 福州大学 | Agarose gel temperature prediction method based on irregular magnetofluid concentration distribution |
-
1994
- 1994-07-04 JP JP15239694A patent/JPH0816551A/en active Pending
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| CN112949141B (en) * | 2021-03-26 | 2022-11-04 | 福州大学 | Magnetic nanoparticle concentration distribution prediction method based on finite element method |
| CN113283140A (en) * | 2021-05-28 | 2021-08-20 | 福州大学 | Agarose gel temperature prediction method based on irregular magnetofluid concentration distribution |
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