JPH08165238A - Agent having estrogen-like activity - Google Patents
Agent having estrogen-like activityInfo
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- JPH08165238A JPH08165238A JP30728194A JP30728194A JPH08165238A JP H08165238 A JPH08165238 A JP H08165238A JP 30728194 A JP30728194 A JP 30728194A JP 30728194 A JP30728194 A JP 30728194A JP H08165238 A JPH08165238 A JP H08165238A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、エストロゲン活性を有
する化合物を有効成分として含む医薬に関する。更に詳
しくは、本発明はエストロゲンレセプターに特異的に結
合することによりエストロゲン作用を発揮する化合物の
医薬用途に関し、該化合物を有効成分として含むエスト
ロゲン作用剤に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a medicament containing a compound having estrogenic activity as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a medicinal use of a compound that exerts an estrogen effect by specifically binding to an estrogen receptor, and relates to an estrogen acting agent containing the compound as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】エストロゲンは女性ホルモンの一種であ
り、発情作用を示すホルモン及び類似の作用をもつ物質
の総称である。天然に存在するエストロゲンとしては、
ステロイド系のエストロゲンであるエストラジオールが
主要なヒト・エストロゲンとして知られている。ステロ
イド系のエストロゲンとしては、例えば、エストロン、
エストリオール、エキリン、ホモエストロン及びエチニ
ルエストラジオール等も知られている。又、非ステロイ
ド系のエストロゲンとして、例えば、ジエチルスチルベ
ストロールやヘキセストロール等が知られている。2. Description of the Related Art Estrogen is a kind of female hormone, and is a general term for hormones showing estrus and substances having a similar action. As naturally occurring estrogen,
The steroidal estrogen, estradiol, is known as the major human estrogen. Examples of the steroidal estrogen include estrone,
Estriol, equilin, homoestrone, ethinyl estradiol and the like are also known. Further, as non-steroidal estrogen, for example, diethylstilbestrol, hexestrol and the like are known.
【０００３】これらのエストロゲン類のうち、ステロイ
ド系エストロゲンは、例えば、エストロゲンの減少に起
因する無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子宮発
育不全等を適応症とする医薬として用いられており、更
年期障害の治療や乳汁分泌抑制などにも用いられてい
る。又、非ステロイド系エストロゲン剤は、主として前
立腺癌及び前立腺肥大症等の疾患の治療薬として使用さ
れている。Of these estrogens, steroidal estrogens are used as a drug for indications such as amenorrhea, anovulatory cycle, functional uterine bleeding, and uterine dysgenesis due to a decrease in estrogen. It is also used for the treatment of menopausal disorders and the suppression of lactation. In addition, nonsteroidal estrogen agents are mainly used as therapeutic agents for diseases such as prostate cancer and benign prostatic hyperplasia.
【０００４】一方、植物に含まれているエストロゲン様
作用物質は、植物エストロゲン(phytoestrogen) と呼ば
れている。このような植物エストロゲンとして古くから
多くの化合物が知られており、例えば、ゲニステイン、
ダイゼイン、ミロエストロール等は比較的強いエストロ
ゲン様活性を示すことが報告されている（梅原千治、佐
藤武雄著、ステロイドホルモン、製剤生理臨床、卵胞ホ
ルモン、南江堂発行、昭和41年）。しかしながら、これ
らの植物エストロゲンはいずれもイソフラボン系化合物
であった。On the other hand, the estrogen-like substance contained in plants is called phytoestrogen. Many compounds have long been known as such phytoestrogens, for example, genistein,
It has been reported that daidzein, myloestrol, and the like exhibit relatively strong estrogenic activity (Chiharu Umehara, Takeo Sato, steroid hormones, clinical physiology, follicular hormones, published by Nankodo, 1966). However, these phytoestrogens were all isoflavone compounds.
【０００５】最近になって、微生物の代謝産物の中か
ら、3-メチルフラボン骨格をもつ3-メチル-5,7,4'-トリ
ヒドロキシフラバノン (3-methyl-5,7,4'-trihydroxy-f
lavanone) が単離され、その構造が明らかにされるとと
もに、この化合物がエストロゲン様活性を有することが
報告されている（特開平2-218676号公報、及び特開平2-
300181号公報）。Recently, among the metabolites of microorganisms, 3-methyl-5,7,4'-trihydroxyflavanone (3-methyl-5,7,4'-trihydroxy) having a 3-methylflavone skeleton has been developed. -f
lavanone) was isolated, its structure was clarified, and it was reported that this compound has estrogen-like activity (JP-A-2-218676 and JP-A-2-218676).
300181 publication).
【０００６】現在使用されているエストロゲン剤は、い
ずれも、胃腸障害、血栓症、子宮出血、肝障害等の副作
用を有するという問題があり、長期間投与すると、子宮
体癌や乳癌等が発現する場合があることが知られてい
る。従って、これらの副作用が軽減されたエストロゲン
剤が望まれている。All of the currently used estrogen agents have a problem that they have side effects such as gastrointestinal disorders, thrombosis, uterine bleeding, and liver disorders. When they are administered for a long time, uterine body cancer, breast cancer, etc. develop. It is known that there are cases. Therefore, an estrogen agent in which these side effects are reduced is desired.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たエストロゲン様作用を有する化合物を有効成分とする
医薬を提供することにある。又、本発明の別の目的は、
優れたエストロゲン様作用を有し、従来のエストロゲン
剤が有する副作用が軽減された化合物を有効成分とする
医薬を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a drug containing a compound having an excellent estrogenic activity as an active ingredient. Another object of the present invention is to
It is an object of the present invention to provide a medicine containing a compound having an excellent estrogen-like action and having reduced side effects of conventional estrogen agents as an active ingredient.
【０００８】本発明の別の目的は、上記の医薬を用いる
ことにより、エストロゲンの減少に起因する疾患（例え
ば、無月経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子宮発育
不全等）や、更年期障害、骨粗鬆症、前立腺癌、前立腺
肥大症等を治療する方法を提供することを目的としてい
る。[0008] Another object of the present invention is to use the above-mentioned pharmaceuticals to cause diseases caused by a decrease in estrogen (eg, amenorrhea, anovulatory cycle, functional uterine bleeding, uterine dysgenesis, etc.) and menopause. It is intended to provide a method for treating disorders, osteoporosis, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia and the like.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、エストロゲンレセプターへのエストラ
ジオールの結合において、エストラジオールと拮抗する
物質を植物成分の中から探索した。その結果、本発明に
係る特定のフラボン系化合物が、強いエストロゲン活性
（アゴニスト活性）を有することを見出した。本発明は
上記の知見を基にして完成されたものである。[Means for Solving the Problems] In order to solve the above problems, the present inventors searched for substances that antagonize estradiol in the binding of estradiol to the estrogen receptor from plant components. As a result, it was found that the specific flavone compound according to the present invention has a strong estrogen activity (agonist activity). The present invention has been completed based on the above findings.
【００１０】即ち、本発明は、下記一般式：That is, the present invention has the following general formula:
【００１１】[0011]
【化２】 Embedded image
【００１２】［式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立に
水素原子、水酸基、又は低級アルコキシを示し、-----
はベンゾピラン環の２位および３位の結合が単結合又は
二重結合であることを示し、R4は水素原子又は水酸基を
示す］で表される化合物又はその塩を有効成分として含
むエストロゲン作用剤を提供するものである。又、本発
明の好ましい態様によれば、R1、R2、及びR3がそれぞれ
独立に水素原子又は水酸基である上記エストロゲン作用
剤が提供される。[In the formula, R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy;
Represents that the 2- and 3-position bonds of the benzopyran ring are single bonds or double bonds, and R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group] or a salt thereof as an active ingredient. Is provided. Further, according to a preferred embodiment of the present invention, there is provided the above estrogen agonist, wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl group.
【００１３】より具体的には、本発明のさらに好ましい
態様として、例えば、R1及びR2が水酸基であり、R3が水
素原子である上記エストロゲン作用剤；R1が水素原子又
は 3'-位水酸基であり、R2が水素原子又は 4'-位水酸基
であり（ただし、R1及びR2が同時に水素原子となること
はない）、R3が水素原子である上記エストロゲン作用
剤；R1が水素原子又は 3'-位水酸基であり、R2が 4'-位
水酸基であり、R3が水素原子である上記エストロゲン作
用剤；----- が単結合でありR4が水素原子である上記エ
ストロゲン作用剤；----- が二重結合でありR4が水素原
子又は水酸基である上記エストロゲン作用剤が提供され
る。More specifically, in a further preferred embodiment of the present invention, for example, the above-mentioned estrogen agent wherein R 1 and R 2 are hydroxyl groups and R 3 is a hydrogen atom; R 1 is a hydrogen atom or 3′- The above-mentioned estrogen agent, which is a hydroxyl group at a position, R 2 is a hydrogen atom or a 4′-position hydroxyl group (however, R 1 and R 2 are not hydrogen atoms at the same time), and R 3 is a hydrogen atom; R 1 is a hydrogen atom or a 3'-position hydroxyl group, R 2 is a 4'-position hydroxyl group, and R 3 is a hydrogen atom; an estrogen agonist; ----- is a single bond and R 4 is hydrogen. The above-mentioned estrogen acting agent which is an atom; ----- is a double bond and R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
【００１４】本発明の特に好ましい態様によれば、4',
5,7- トリヒドロキシ-8- プレニルフラバノン (4',5,7-
Trihydroxy-8-prenylflavanone)、4',5,7- トリヒドロ
キシ-8- プレニルフラボン (4',5,7-Trihydroxy-8-pren
ylflavone)、及び 3,3',4',5,7- ペンタヒドロキシ-8-
プレニルフラボン (3,3',4',5,7-Pentahydroxy-8-preny
lflavone) からなる群から選ばれる化合物を有効成分と
して含む上記エストロゲン作用剤が提供される。According to a particularly preferred embodiment of the present invention, 4 ',
5,7-trihydroxy-8-prenyl flavanone (4 ', 5,7-
Trihydroxy-8-prenylflavanone), 4 ', 5,7-Trihydroxy-8-prenylflavanone (4', 5,7-Trihydroxy-8-pren
ylflavone), and 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxy-8-
Prenylflavone (3,3 ', 4', 5,7-Pentahydroxy-8-preny
The above estrogen agonist comprises a compound selected from the group consisting of lflavone) as an active ingredient.
【００１５】本発明の別の態様によれば、エストロゲン
の減少に起因する疾患の治療及び／又は予防に用い上記
エストロゲン作用剤；前立腺癌又は前立腺肥大症の治療
及び／又は予防に用いる上記エストロゲン作用剤；骨粗
鬆症又は婦人科疾患の治療及び／又は予防に用いる上記
エストロゲン作用剤；およびヒト以外の哺乳類動物にお
ける前立腺癌又は前立腺肥大症を治療する方法であっ
て、上記のエストロゲン作用剤を投与する工程を含む方
法が提供される。According to another aspect of the present invention, the above estrogen agonist is used for the treatment and / or prevention of diseases caused by the decrease of estrogen; The above estrogen action is used for the treatment and / or prevention of prostate cancer or benign prostatic hyperplasia. A method for treating prostate cancer or benign prostatic hyperplasia in a mammal other than human, wherein the agent is used for the treatment and / or prevention of osteoporosis or gynecological disease, and the method comprises the step of administering the above estrogen agent. A method including is provided.
【００１６】上記一般式中、----- はベンゾピラン環の
２位および３位の結合が単結合又は二重結合であること
を示し、R4は水素原子又は水酸基を示す。ベンゾピラン
環の２位および３位の結合が単結合である場合には、R4
は水素原子であることが好ましい。又、ベンゾピラン環
の２位および３位の結合が二重結合である場合には、R4
が水素原子又は水酸基の化合物はいずれも好ましい化合
物である。なお、一般式(I) で示される化合物の基本骨
格を、それぞれ、----- が単結合を示しR4が水素原子で
ある場合に5,7-ジヒドロキシ-8- プレニルフラバノン
(flavanone)骨格；----- が単結合を示しR4が水酸基で
ある場合に5,7-ジヒドロキシ-8- プレニルフラバノール
(flavanol)骨格；----- が二重結合を示しR4が水素原子
である場合に5,7-ジヒドロキシ-8- プレニルフラボン
(flavone)骨格；および----- が二重結合を示しR4が水
酸基である場合に5,7-ジヒドロキシ-8- プレニルフラボ
ノール(flavonol) と呼ぶことがある。In the above general formula, ----- represents that the 2- and 3-position bonds of the benzopyran ring are single bonds or double bonds, and R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. When the 2- and 3-position bonds on the benzopyran ring are single bonds, R 4
Is preferably a hydrogen atom. When the 2- and 3-position bonds on the benzopyran ring are double bonds, R 4
Compounds having a hydrogen atom or a hydroxyl group are preferred compounds. The basic skeleton of the compound represented by the general formula (I) has 5,7-dihydroxy-8-prenylflavanone when ----- represents a single bond and R 4 is a hydrogen atom.
(flavanone) skeleton: 5,7-dihydroxy-8-prenylflavanol when ----- represents a single bond and R 4 is a hydroxyl group
(flavanol) skeleton: 5,7-dihydroxy-8-prenylflavone when ----- represents a double bond and R 4 is a hydrogen atom
(flavone) skeleton; and when ----- represents a double bond and R 4 is a hydroxyl group, it is sometimes called 5,7-dihydroxy-8-prenyl flavonol.
【００１７】上記の一般式において、R1、R2、及びR3は
それぞれ独立に水素原子、水酸基、又は低級アルコキシ
を示す。低級アルコキシ基は-OR'で示され、R'が示す低
級アルキル基としては、例えば、C1〜C6程度の上記の直
鎖上又は分枝状の低級アルキル基、さらに好ましくは、
C1〜C4の直鎖上又は分枝状の低級アルキル基を用いるこ
とができる。より具体的には、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチ
ル、tert- ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチ
ルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシ
ル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチ
ル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチ
ルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、
1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチ
ルブチル、2-エチルブチルなどのアルキル基を用いるこ
とができる。このようなアルコキシ基のうち、メトキシ
基を用いることが最も好ましい。In the above general formula, R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy. The lower alkoxy group is represented by -OR ', and the lower alkyl group represented by R'is, for example, the above linear or branched lower alkyl group of about C 1 to C 6 , and more preferably,
A C 1 to C 4 linear or branched lower alkyl group can be used. More specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl. , Isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl,
An alkyl group such as 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl can be used. Of these alkoxy groups, it is most preferable to use a methoxy group.
【００１８】R1、R2、及びR3は上記のフラバノン、フラ
バノール、フラボン、及びフラボノール基本骨格に存在
する2-位フェニル基上のいずれの位置に置換していても
よい。より具体的には、該フェニル基は無置換のフェニ
ル基であってもよく、又は任意の位置に合計３個までの
水酸基及び／又は低級アルコキシを有していてもよい。
これらのうち、該フェニル基が 4'-位（ベンゾピラン環
と結合するフェニル基上の炭素原子からみてp-位）に１
個の水酸基を有するか、あるいは 4'-位及び 3'-位（ベ
ンゾピラン環と結合するフェニル基上の炭素原子からみ
てp-位及びm-位）に２個の水酸基を有する化合物が好ま
しい。R 1 , R 2 and R 3 may be substituted at any position on the 2-position phenyl group existing in the above-mentioned flavanone, flavanol, flavone and flavonol basic skeleton. More specifically, the phenyl group may be an unsubstituted phenyl group, or may have a total of up to 3 hydroxyl groups and / or lower alkoxy at any position.
Of these, the phenyl group is at the 4'-position (p-position as viewed from the carbon atom on the phenyl group bonded to the benzopyran ring)
A compound having one hydroxyl group or having two hydroxyl groups at the 4'-position and the 3'-position (p-position and m-position viewed from the carbon atom on the phenyl group bonded to the benzopyran ring) is preferable.
【００１９】上記一般式に包含される化合物として、以
下の化合物を例示することができるが、本発明のエスト
ロゲン作用剤の有効成分はこれらの化合物に限定される
ことはない。The following compounds can be exemplified as the compounds included in the above general formula, but the active ingredient of the estrogen agonist of the present invention is not limited to these compounds.
【００２０】[0020]
【化３】 Embedded image
【００２１】[0021]
【表１】 ────────────────────────────────── 化合物番号 Ｒ４ −−−−−− Ｒ１
Ｒ２ Ｒ３ ────────────────────────────────── １ Ｈ 単結合 H H
H 2 H 単結合 2'-OH H H 3 H 単結合 3'-OH H H 4 H 単結合 4'-OH H H 5 H 単結合 2'-OH 3'-OH H 6 H 単結合 2'-OH 4'-OH H 7 H 単結合 2'-OH 5'-OH H 8 H 単結合 2'-OH 6'-OH H 9 H 単結合 3'-OH 4'-OH H 10 H 単結合 3'-OH 5'-OH H 11 H 単結合 2'-OH 3'-OH 4'-OH 12 H 単結合 2'-OH 3'-OH 5'-OH 13 H 単結合 2'-OH 3'-OH 6'-OH 14 H 単結合 2'-OH 4'-OH 5'-OH 15 H 単結合 2'-OH 4'-OH 6'-OH 16 H 単結合 3'-OH 4'-OH 5'-OH 17 H 単結合 2'-OMe H H 18 H 単結合 3'-OMe H H 19 H 単結合 4'-OMe H H 20 H 単結合 2'-OMe 3'-OMe H 21 H 単結合 2'-OH 3'-OMe H 22 H 単結合 2'-OMe 3'-OH H 23 H 単結合 2'-OMe 4'-OMe H 24 H 単結合 2'-OH 4'-OMe H 25 H 単結合 2'-OMe 4'-OH H 26 H 単結合 2'-OMe 5'-OMe H 27 H 単結合 2'-OH 5'-OMe H 28 H 単結合 2'-OMe 5'-OH H 29 H 単結合 2'-OMe 6'-OMe H 30 H 単結合 2'-OH 6'-OMe H 31 H 単結合 2'-OMe 6'-OH H 32 H 単結合 3'-OMe 4'-OMe H 33 H 単結合 3'-OH 4'-OMe H 34 H 単結合 3'-OMe 4'-OH H 35 H 単結合 3'-OMe 5'-OMe H 36 H 単結合 3'-OH 5'-OMe H 37 H 単結合 3'-OMe 5'-OH H 38 H 単結合 2'-OMe 3'-OMe 4'-OMe 39 H 単結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 40 H 単結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OMe 41 H 単結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 42 H 単結合 2'-OH 3'-OH 4'-OMe 43 H 単結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 44 H 単結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OH 45 H 単結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OMe 46 H 単結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 47 H 単結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OMe 48 H 単結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OH 49 H 単結合 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 50 H 単結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OH 51 H 単結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OH 52 H 単結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 53 H 単結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OMe 54 H 単結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 55 H 単結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 56 H 単結合 2'-OH 3'-OH 6'-OMe 57 H 単結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 58 H 単結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OH 59 H 単結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 60 H 単結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OMe 61 H 単結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OMe 62 H 単結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 63 H 単結合 2'-OH 4'-OH 5'-OMe 64 H 単結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OH 65 H 単結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 66 H 単結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OMe 67 H 単結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OMe 68 H 単結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OMe 69 H 単結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 70 H 単結合 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 71 H 単結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OH 72 H 単結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 73 H 単結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 74 H 単結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 75 H 単結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 76 H 単結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 77 H 単結合 3'-OH 4'-OH 5'-OMe 78 H 単結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OH 79 H 単結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 80 H 単結合 3'-OEt H H 81 H 単結合 4'-OEt H H 82 H 単結合 3'-OEt 4'-OMe H 83 H 単結合 3'-OEt 4'-OH H 84 H 単結合 3'-OMe 5'-OEt H 85 H 単結合 3'-OH 5'-OEt H 86 H 単結合 3'-OEt 4'-OEt H 87 OH 単結合 H H H 88 OH 単結合 2'-OH H H 89 OH 単結合 3'-OH H H 90 OH 単結合 4'-OH H H 91 OH 単結合 2'-OH 3'-OH H 92 OH 単結合 2'-OH 4'-OH H 93 OH 単結合 2'-OH 5'-OH H 94 OH 単結合 2'-OH 6'-OH H 95 OH 単結合 3'-OH 4'-OH H 96 OH 単結合 3'-OH 5'-OH H 97 OH 単結合 2'-OH 3'-OH 4'-OH 98 OH 単結合 2'-OH 3'-OH 5'-OH 99 OH 単結合 2'-OH 3'-OH 6'-OH 100 OH 単結合 2'-OH 4'-OH 5'-OH 101 OH 単結合 2'-OH 4'-OH 6'-OH 102 OH 単結合 3'-OH 4'-OH 5'-OH 103 OH 単結合 2'-OMe H H 104 OH 単結合 3'-OMe H H 105 OH 単結合 4'-OMe H H 106 OH 単結合 2'-OMe 3'-OMe H 107 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe H 108 OH 単結合 2'-OMe 3'-OH H 109 OH 単結合 2'-OMe 4'-OMe H 110 OH 単結合 2'-OH 4'-OMe H 111 OH 単結合 2'-OMe 4'-OH H 112 OH 単結合 2'-OMe 5'-OMe H 113 OH 単結合 2'-OH 5'-OMe H 114 OH 単結合 2'-OMe 5'-OH H 115 OH 単結合 2'-OMe 6'-OMe H 116 OH 単結合 2'-OH 6'-OMe H 117 OH 単結合 2'-OMe 6'-OH H 118 OH 単結合 3'-OMe 4'-OMe H 119 OH 単結合 3'-OH 4'-OMe H 120 OH 単結合 3'-OMe 4'-OH H 121 OH 単結合 3'-OMe 5'-OMe H 122 OH 単結合 3'-OH 5'-OMe H 123 OH 単結合 3'-OMe 5'-OH H 124 OH 単結合 2'-OMe 3'-OMe 4'-OMe 125 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 126 OH 単結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OMe 127 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 128 OH 単結合 2'-OH 3'-OH 4'-OMe 129 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 130 OH 単結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OH 131 OH 単結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OMe 132 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 133 OH 単結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OMe 134 OH 単結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OH 135 OH 単結合 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 136 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OH 137 OH 単結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OH 138 OH 単結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 139 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OMe 140 OH 単結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 141 OH 単結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 142 OH 単結合 2'-OH 3'-OH 6'-OMe 143 OH 単結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 144 OH 単結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OH 145 OH 単結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 146 OH 単結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OMe 147 OH 単結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OMe 148 OH 単結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 149 OH 単結合 2'-OH 4'-OH 5'-OMe 150 OH 単結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OH 151 OH 単結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 152 OH 単結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OMe 152 OH 単結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OMe 154 OH 単結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OMe 155 OH 単結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 156 OH 単結合 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 157 OH 単結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OH 158 OH 単結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 159 OH 単結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 160 OH 単結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 161 OH 単結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 162 OH 単結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 163 OH 単結合 3'-OH 4'-OH 5'-OMe 164 OH 単結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OH 165 OH 単結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 166 OH 単結合 3'-OEt H H 167 OH 単結合 4'-OEt H H 168 OH 単結合 3'-OEt 4'-OMe H 169 OH 単結合 3'-OEt 4'-OH H 170 OH 単結合 3'-OMe 5'-OEt H 171 OH 単結合 3'-OH 5'-OEt H 172 OH 単結合 3'-OEt 4'-OEt H 173 H 二重結合 H H H 174 H 二重結合 2'-OH H H 175 H 二重結合 3'-OH H H 176 H 二重結合 4'-OH H H 177 H 二重結合 2'-OH 3'-OH H 178 H 二重結合 2'-OH 4'-OH H 179 H 二重結合 2'-OH 5'-OH H 180 H 二重結合 2'-OH 6'-OH H 181 H 二重結合 3'-OH 4'-OH H 182 H 二重結合 3'-OH 5'-OH H 183 H 二重結合 2'-OH 3'-OH 4'-OH 184 H 二重結合 2'-OH 3'-OH 5'-OH 185 H 二重結合 2'-OH 3'-OH 6'-OH 186 H 二重結合 2'-OH 4'-OH 5'-OH 187 H 二重結合 2'-OH 4'-OH 6'-OH 188 H 二重結合 3'-OH 4'-OH 5'-OH 189 H 二重結合 2'-OMe H H 190 H 二重結合 3'-OMe H H 191 H 二重結合 4'-OMe H H 192 H 二重結合 2'-OMe 3'-OMe H 193 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe H 194 H 二重結合 2'-OMe 3'-OH H 195 H 二重結合 2'-OMe 4'-OMe H 196 H 二重結合 2'-OH 4'-OMe H 197 H 二重結合 2'-OMe 4'-OH H 198 H 二重結合 2'-OMe 5'-OMe H 199 H 二重結合 2'-OH 5'-OMe H 200 H 二重結合 2'-OMe 5'-OH H 201 H 二重結合 2'-OMe 6'-OMe H 203 H 二重結合 2'-OMe 6'-OH H 204 H 二重結合 3'-OMe 4'-OMe H 205 H 二重結合 3'-OH 4'-OMe H 206 H 二重結合 3'-OMe 4'-OH H 207 H 二重結合 3'-OMe 5'-OMe H 208 H 二重結合 3'-OH 5'-OMe H 209 H 二重結合 3'-OMe 5'-OH H 210 H 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 4'-OMe 211 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 212 H 二重結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OMe 213 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 214 H 二重結合 2'-OH 3'-OH 4'-OMe 215 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 216 H 二重結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OH 217 H 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OMe 218 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 219 H 二重結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OMe 220 H 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OH 221 H 二重結合 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 222 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OH 223 H 二重結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OH 224 H 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 225 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OMe 226 H 二重結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 227 H 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 228 H 二重結合 2'-OH 3'-OH 6'-OMe 229 H 二重結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 230 H 二重結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OH 231 H 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 232 H 二重結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OMe 233 H 二重結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OMe 234 H 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 235 H 二重結合 2'-OH 4'-OH 5'-OMe 234 H 二重結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OH 237 H 二重結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 238 H 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OMe 239 H 二重結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OMe 240 H 二重結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OMe 241 H 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 242 H 二重結合 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 243 H 二重結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OH 244 H 二重結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 245 H 二重結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 246 H 二重結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 247 H 二重結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 248 H 二重結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 249 H 二重結合 3'-OH 4'-OH 5'-OMe 250 H 二重結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OH 251 H 二重結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 252 H 二重結合 3'-OEt H H 253 H 二重結合 4'-OEt H H 254 H 二重結合 3'-OEt 4'-OMe H 255 H 二重結合 3'-OEt 4'-OH H 256 H 二重結合 3'-OMe 5'-OEt H 257 H 二重結合 3'-OH 5'-OEt H 258 H 二重結合 3'-OEt 4'-OEt H 259 OH 二重結合 H H H 260 OH 二重結合 2'-OH H H 261 OH 二重結合 3'-OH H H 262 OH 二重結合 4'-OH H H 263 OH 二重結合 2'-OH 3'-OH H 264 OH 二重結合 2'-OH 4'-OH H 265 OH 二重結合 2'-OH 5'-OH H 266 OH 二重結合 2'-OH 6'-OH H 267 OH 二重結合 3'-OH 4'-OH H 268 OH 二重結合 3'-OH 5'-OH H 269 OH 二重結合 2'-OH 3'-OH 4'-OH 270 OH 二重結合 2'-OH 3'-OH 5'-OH 271 OH 二重結合 2'-OH 3'-OH 6'-OH 272 OH 二重結合 2'-OH 4'-OH 5'-OH 273 OH 二重結合 2'-OH 4'-OH 6'-OH 274 OH 二重結合 3'-OH 4'-OH 5'-OH 275 OH 二重結合 2'-OMe H H 276 OH 二重結合 3'-OMe H H 277 OH 二重結合 4'-OMe H H 278 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OMe H 279 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe H 280 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OH H 281 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OMe H 282 OH 二重結合 2'-OH 4'-OMe H 283 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OH H 284 OH 二重結合 2'-OMe 5'-OMe H 285 OH 二重結合 2'-OH 5'-OMe H 286 OH 二重結合 2'-OMe 5'-OH H 287 OH 二重結合 2'-OMe 6'-OMe H 288 OH 二重結合 2'-OH 6'-OMe H 289 OH 二重結合 2'-OMe 6'-OH H 290 OH 二重結合 3'-OMe 4'-OMe H 291 OH 二重結合 3'-OH 4'-OMe H 292 OH 二重結合 3'-OMe 4'-OH H 293 OH 二重結合 3'-OMe 5'-OMe H 294 OH 二重結合 3'-OH 5'-OMe H 295 OH 二重結合 3'-OMe 5'-OH H 296 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 4'-OMe 297 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 298 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OMe 299 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 300 OH 二重結合 2'-OH 3'-OH 4'-OMe 301 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 302 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OH 4'-OH 303 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OMe 304 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 305 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OMe 306 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 5'-OH 307 OH 二重結合 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 308 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe 5'-OH 309 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OH 5'-OH 310 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 311 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OMe 312 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 313 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 314 OH 二重結合 2'-OH 3'-OH 6'-OMe 315 OH 二重結合 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 316 OH 二重結合 2'-OMe 3'-OH 6'-OH 317 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 318 OH 二重結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OMe 319 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OMe 320 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 321 OH 二重結合 2'-OH 4'-OH 5'-OMe 322 OH 二重結合 2'-OH 4'-OMe 5'-OH 323 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 324 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OMe 325 OH 二重結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OMe 326 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OMe 327 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 328 OH 二重結合 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 329 OH 二重結合 2'-OH 4'-OMe 6'-OH 330 OH 二重結合 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 331 OH 二重結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 332 OH 二重結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 333 OH 二重結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 334 OH 二重結合 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 335 OH 二重結合 3'-OH 4'-OH 5'-OMe 336 OH 二重結合 3'-OH 4'-OMe 5'-OH 337 OH 二重結合 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 338 OH 二重結合 3'-OEt H H 339 OH 二重結合 4'-OEt H H 340 OH 二重結合 3'-OEt 4'-OMe H 341 OH 二重結合 3'-OEt 4'-OH H 342 OH 二重結合 3'-OMe 5'-OEt H 343 OH 二重結合 3'-OH 5'-OEt H 344 OH 二重結合 3'-OEt 4'-OEt H ────────────────────────────────── これらの化合物のうち、 化合物Ａ：4',5,7- トリヒドロキシ-8- プレニルフラバ
ノン〔上記式において、R4=H; ----が単結合；R1=4'-O
H, R2=R3=H の化合物：2-(4-Hydroxyphenyl)-2,3-dihyd
ro-5,7-dihydroxy-8-(3-methyl-2-butenyl)-4H-1-benzo
pyran-4-one〕； 化合物Ｂ：4',5,7- トリヒドロキシ-8- プレニルフラボ
ン〔上記式において、R4=H; ----が二重結合；R1=4'-O
H, R2=R3=H の化合物：2-(4-Hydroxyphenyl)-5,7-dihyd
roxy-8-(3-methyl-2-butenyl)-2H-1-benzopyran-4-on
e〕；及び 化合物Ｃ： 3,3',4',5,7- ペンタヒドロキシ-8- プレニ
ルフラボン〔上記式において、R4=OH; ---- が二重結
合；R1=3'-OH, R2=4'-OH, R3=Hの化合物：2-(3,4-Dihyd
roxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-8-(3-methyl-2-buteny
l)-2H-1-benzopyran-4-one 〕 が特に好ましい化合物である。[Table 1] ────────────────────────────────── Compound No. R 4 −−−−−−− R 1
R 2 R 3 ────────────────────────────────── 1 H Single bond HH
H 2 H single bond 2'-OH HH 3 H single bond 3'-OH HH 4 H single bond 4'-OH HH 5 H single bond 2'-OH 3'-OH H 6 H single bond 2'-OH 4 '-OH H 7 H single bond 2'-OH 5'-OH H 8 H single bond 2'-OH 6'-OH H 9 H single bond 3'-OH 4'-OH H 10 H single bond 3'- OH 5'-OH H 11 H single bond 2'-OH 3'-OH 4'-OH 12 H single bond 2'-OH 3'-OH 5'-OH 13 H single bond 2'-OH 3'-OH 6'-OH 14 H single bond 2'-OH 4'-OH 5'-OH 15 H single bond 2'-OH 4'-OH 6'-OH 16 H single bond 3'-OH 4'-OH 5 ' -OH 17 H single bond 2'-OMe HH 18 H single bond 3'-OMe HH 19 H single bond 4'-OMe HH 20 H single bond 2'-OMe 3'-OMe H 21 H single bond 2'-OH 3'-OMe H 22 H single bond 2'-OMe 3'-OH H 23 H single bond 2'-OMe 4'-OMe H 24 H single bond 2'-OH 4'-OMe H 25 H single bond 2 ' -OMe 4'-OH H 26 H single bond 2'-OMe 5'-OMe H 27 H single bond 2'-OH 5'-OMe H 28 H single bond 2'-OMe 5'-OH H 29 H single bond 2'-OMe 6'-OMe H 30 H Single bond 2'-OH 6'-OMe H 31 H Single bond 2'-OMe 6'-OH H 32 H Single bond 3'-OMe 4'-OMe H 33 H Single bond 3'-OH 4'-OMe H 34 H Single bond 3'-OMe 4'-OH H 35 H Single bond 3'-OMe 5'-OMe H 3 6 H single bond 3'-OH 5'-OMe H 37 H single bond 3'-OMe 5'-OH H 38 H single bond 2'-OMe 3'-OMe 4'-OMe 39 H single bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 40 H single bond 2'-OMe 3'-OH 4'-OMe 41 H single bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 42 H single bond 2'-OH 3 ' -OH 4'-OMe 43 H single bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 44 H single bond 2'-OMe 3'-OH 4'-OH 45 H single bond 2'-OMe 3'-OMe 5'-OMe 46 H single bond 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 47 H single bond 2'-OMe 3'-OH 5'-OMe 48 H single bond 2'-OMe 3'-OMe 5 ' -OH 49 H Single bond 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 50 H Single bond 2'-OH 3'-OMe 5'-OH 51 H Single bond 2'-OMe 3'-OH 5'-OH 52 H Single bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 53 H Single bond 2'-OH 3'-OMe 6'-OMe 54 H Single bond 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 55 H Single bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 56 H Single bond 2'-OH 3'-OH 6'-OMe 57 H Single bond 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 58 H Single bond 2'-OMe 3'-OH 6'-OH 59 H Single bond 2'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 60 H Single bond 2'-OH 4'-OMe 5'-OMe 61 H Single bond 2 ' -OMe 4'-OH 5'-OMe 62 H single bond 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 63 H single bond 2'-OH 4'-OH 5'-OMe 64 H single bond 2'-OH 4'-OMe 5'-OH 65 H Single bond 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 66 H Single bond 2'-OMe 4'-OMe 6'-OMe 67 H Single bond 2'-OH 4'-OMe 6'-OMe 68 H Single bond 2'-OMe 4'-OH 6'-OMe 69 H single bond 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 70 H single bond 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 71 H single bond 2 ' -OH 4'-OMe 6'-OH 72 H single bond 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 73 H single bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 74 H single bond 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 75 H single bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 76 H single bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 77 H single bond 3'-OH 4 ' -OH 5'-OMe 78 H single bond 3'-OH 4'-OMe 5'-OH 79 H single bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 80 H single bond 3'-OEt HH 81 H single bond Bond 4'-OEt HH 82 H Single bond 3'-OEt 4'-OMe H 83 H Single bond 3'-OEt 4'-OH H 84 H Single bond 3'-OMe 5'-OEt H 85 H Single bond 3 '-OH 5'-OEt H 86 H single bond 3'-OEt 4'-OEt H 87 OH single bond HHH 88 OH single bond 2'-OH HH 89 OH single bond 3'-OH HH 90 OH single bond 4' -OH HH 91 OH Single bond 2'-OH 3'-OH H 92 OH Single bond 2'-OH 4'-OH H 93 OH Single bond 2'-OH 5'-OH H 94 OH Single bond 2'-OH 6'-OH H 95 OH single bond 3'-OH 4'-OH H 96 OH single bond 3'-OH 5'-OH H 97 OH Single bond 2'-OH 3'-OH 4'-OH 98 OH Single bond 2'-OH 3'-OH 5'-OH 99 OH Single bond 2'-OH 3'-OH 6'-OH 100 OH Single bond 2'-OH 4'-OH 5'-OH 101 OH single bond 2'-OH 4'-OH 6'-OH 102 OH single bond 3'-OH 4'-OH 5'-OH 103 OH single bond 2 ' -OMe HH 104 OH single bond 3'-OMe HH 105 OH single bond 4'-OMe HH 106 OH single bond 2'-OMe 3'-OMe H 107 OH single bond 2'-OH 3'-OMe H 108 OH single bond Bond 2'-OMe 3'-OH H 109 OH Single bond 2'-OMe 4'-OMe H 110 OH Single bond 2'-OH 4'-OMe H 111 OH Single bond 2'-OMe 4'-OH H 112 OH single bond 2'-OMe 5'-OMe H 113 OH single bond 2'-OH 5'-OMe H 114 OH single bond 2'-OMe 5'-OH H 115 OH single bond 2'-OMe 6'-OMe H 116 OH single bond 2'-OH 6'-OMe H 117 OH single bond 2'-OMe 6'-OH H 118 OH single bond 3'-OMe 4'-OMe H 119 OH single bond 3'-OH 4 ' -OMe H 120 OH single bond 3'-OMe 4'-OH H 121 OH single bond 3'-OMe 5'-OMe H 122 OH single bond 3'-OH 5'-OMe H 123 OH single bond 3'-OMe 5'-OH H 124 OH single bond 2'-OMe 3'-OMe 4'-OMe 125 OH single bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 126 OH single bond 2'-OMe 3'-OH 4 '-OMe 127 OH single bond 2'-OH 3 '-OMe 4'-OH 128 OH single bond 2'-OH 3'-OH 4'-OMe 129 OH single bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 130 OH single bond 2'-OMe 3'- OH 4'-OH 131 OH Single bond 2'-OMe 3'-OMe 5'-OMe 132 OH Single bond 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 133 OH Single bond 2'-OMe 3'-OH 5 '-OMe 134 OH single bond 2'-OMe 3'-OMe 5'-OH 135 OH single bond 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 136 OH single bond 2'-OH 3'-OMe 5'- OH 137 OH Single bond 2'-OMe 3'-OH 5'-OH 138 OH Single bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 139 OH Single bond 2'-OH 3'-OMe 6'-OMe 140 OH single bond 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 141 OH single bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 142 OH single bond 2'-OH 3'-OH 6'-OMe 143 OH single Bond 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 144 OH Single bond 2'-OMe 3'-OH 6'-OH 145 OH Single bond 2'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 146 OH Single bond 2 '-OH 4'-OMe 5'-OMe 147 OH single bond 2'-OMe 4'-OH 5'-OMe 148 OH single bond 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 149 OH single bond 2'- OH 4'-OH 5'-OMe 150 OH single bond 2'-OH 4'-OMe 5'-OH 151 OH single bond 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 152 OH single bond 2'-OMe 4 '-OMe 6'-OMe 152 OH single bond 2'-OH 4'-OMe 6'-OMe 154 OH single bond 2'-OMe 4'-OH 6'-O Me 155 OH Single bond 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 156 OH Single bond 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 157 OH Single bond 2'-OH 4'-OMe 6'-OH 158 OH single bond 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 159 OH single bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 160 OH single bond 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 161 OH single Bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 162 OH Single bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 163 OH Single bond 3'-OH 4'-OH 5'-OMe 164 OH Single bond 3 '-OH 4'-OMe 5'-OH 165 OH single bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 166 OH single bond 3'-OEt HH 167 OH single bond 4'-OEt HH 168 OH single bond 3 '-OEt 4'-OMe H 169 OH single bond 3'-OEt 4'-OH H 170 OH single bond 3'-OMe 5'-OEt H 171 OH single bond 3'-OH 5'-OEt H 172 OH single bond Bond 3'-OEt 4'-OEt H 173 H Double bond HHH 174 H Double bond 2'-OH HH 175 H Double bond 3'-OH HH 176 H Double bond 4'-OH HH 177 H Double bond Bond 2'-OH 3'-OH H 178 H Double bond 2'-OH 4'-OH H 179 H Double bond 2'-OH 5'-OH H 180 H Double bond 2'-OH 6'- OH H 181 H double bond 3'-OH 4'-OH H 182 H double bond 3'-OH 5'-OH H 183 H double bond 2'-OH 3'-OH 4'-OH 184 H two Heavy bond 2'-OH 3'-OH 5'-OH 185 H double bond 2'-OH 3'-OH 6'-OH 186 H double bond 2'-OH 4'-OH 5'-OH 187 H double bond 2'-OH 4'-OH 6'- OH 188 H Double bond 3'-OH 4'-OH 5'-OH 189 H Double bond 2'-OMe HH 190 H Double bond 3'-OMe HH 191 H Double bond 4'-OMe HH 192 H Double bond 2'-OMe 3'-OMe H 193 H Double bond 2'-OH 3'-OMe H 194 H Double bond 2'-OMe 3'-OH H 195 H Double bond 2'-OMe 4 '-OMe H 196 H double bond 2'-OH 4'-OMe H 197 H double bond 2'-OMe 4'-OH H 198 H double bond 2'-OMe 5'-OMe H 199 H double bond Bond 2'-OH 5'-OMe H 200 H Double bond 2'-OMe 5'-OH H 201 H Double bond 2'-OMe 6'-OMe H 203 H Double bond 2'-OMe 6'- OH H 204 H Double bond 3'-OMe 4'-OMe H 205 H Double bond 3'-OH 4'-OMe H 206 H Double bond 3'-OMe 4'-OH H 207 H Double bond 3 '-OMe 5'-OMe H 208 H double bond 3'-OH 5'-OMe H 209 H double bond 3'-OMe 5'-OH H 210 H double bond 2'-OMe 3'-OMe 4 '-OMe 211 H double bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 212 H double bond 2'-OMe 3'-OH 4'-OMe 213 H double bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 214 H double bond 2'-OH 3'-OH 4'-OMe 215 H double bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 216 H double bond 2'-OMe 3'-OH 4'-OH 217 H double bond 2'- OMe 3'-OMe 5'-OMe 218 H double bond 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 219 H double bond 2'-OMe 3'-OH 5'-OMe 220 H double bond 2 ' -OMe 3'-OMe 5'-OH 221 H double bond 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 222 H double bond 2'-OH 3'-OMe 5'-OH 223 H double bond 2 '-OMe 3'-OH 5'-OH 224 H double bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 225 H double bond 2'-OH 3'-OMe 6'-OMe 226 H double bond 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 227 H double bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 228 H double bond 2'-OH 3'-OH 6'-OMe 229 H double bond Bond 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 230 H Double bond 2'-OHe 3'-OH 6'-OH 231 H Double bond 2'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 232 H Two Heavy bond 2'-OH 4'-OMe 5'-OMe 233 H Double bond 2'-OMe 4'-OH 5'-OMe 234 H Double bond 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 235 H Double bond 2'-OH 4'-OH 5'-OMe 234 H Double bond 2'-OH 4'-OMe 5'-OH 237 H Double bond 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 238 H double bond 2'-OMe 4'-OMe 6'-OMe 239 H double bond 2'-OH 4'-OMe 6'-OMe 240 H double bond 2'-OMe 4'-OH 6'-OMe 241 H double bond 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 242 H double bond 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 243 H double bond Bond 2'-OH 4'-OMe 6'-OH 244 H Double bond 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 245 H Double bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 246 H N Heavy bond 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 247 H Double bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 248 H Double bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 249 H Double bond 3'-OH 4'-OH 5'-OMe 250 H Double bond 3'-OH 4'-OMe 5'-OH 251 H Double bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 252 H double bond 3'-OEt HH 253 H double bond 4'-OEt HH 254 H double bond 3'-OEt 4'-OMe H 255 H double bond 3'-OEt 4'-OH H 256 H two Heavy bond 3'-OMe 5'-OEt H 257 H Double bond 3'-OH 5'-OEt H 258 H Double bond 3'-OEt 4'-OEt H 259 OH Double bond HHH 260 OH Double bond 2'-OH HH 261 OH double bond 3'-OH HH 262 OH double bond 4'-OH HH 263 OH double bond 2'-OH 3'-OH H 264 OH double bond 2'-OH 4 ' -OH H 265 OH double bond 2'-OH 5'-OH H 266 OH double bond 2'-OH 6'-OH H 267 OH double bond 3'-OH 4'-OH H 268 OH double bond 3'-OH 5'-OH H 269 OH Heavy bond 2'-OH 3'-OH 4'-OH 270 OH Double bond 2'-OH 3'-OH 5'-OH 271 OH Double bond 2'-OH 3'-OH 6'-OH 272 OH Double bond 2'-OH 4'-OH 5'-OH 273 OH Double bond 2'-OH 4'-OH 6'-OH 274 OH Double bond 3'-OH 4'-OH 5'-OH 275 OH double bond 2'-OMe HH 276 OH double bond 3'-OMe HH 277 OH double bond 4'-OMe HH 278 OH double bond 2'-OMe 3'-OMe H 279 OH double bond 2 ' -OH 3'-OMe H 280 OH double bond 2'-OMe 3'-OH H 281 OH double bond 2'-OMe 4'-OMe H 282 OH double bond 2'-OH 4'-OMe H 283 OH double bond 2'-OMe 4'-OH H 284 OH double bond 2'-OMe 5'-OMe H 285 OH double bond 2'-OH 5'-OMe H 286 OH double bond 2'-OMe 5'-OH H 287 OH double bond 2'-OMe 6'-OMe H 288 OH double bond 2'-OH 6'-OMe H 289 OH double bond 2'-OMe 6'-OH H 290 OH two Heavy bond 3'-OMe 4'-OMe H 291 OH Double bond 3'-OH 4'-OMe H 292 OH Double bond 3'-OMe 4'-OH H 293 OH Double bond 3'-OMe 5 ' -OMe H 294 OH double bond 3'-OH 5'-OMe H 295 OH double bond 3'-OMe 5'-OH H 296 OH double bond 2'-OMe 3'-OMe 4'-OMe 297 OH Double 2'-OH 3'-OMe 4'-OMe 298 OH double bond 2'-OMe 3'-OH 4'-OMe 299 OH double bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 300 OH two Heavy bond 2'-OH 3'-OH 4'-OMe 301 OH Double bond 2'-OH 3'-OMe 4'-OH 302 OH Double bond 2'-OMe 3'-OH 4'-OH 303 OH Double bond 2'-OMe 3'-OMe 5'-OMe 304 OH Double bond 2'-OH 3'-OMe 5'-OMe 305 OH Double bond 2'-OMe 3'-OH 5'-OMe 306 OH double bond 2'-OMe 3'-OMe 5'-OH 307 OH double bond 2'-OH 3'-OH 5'-OMe 308 OH double bond 2'-OH 3'-OMe 5'-OH 309 OH double bond 2'-OMe 3'-OH 5'-OH 310 OH double bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OMe 311 OH double bond 2'-OH 3'-OMe 6'- OMe 312 OH double bond 2'-OMe 3'-OH 6'-OMe 313 OH double bond 2'-OMe 3'-OMe 6'-OH 314 OH double bond 2'-OH 3'-OH 6 ' -OMe 315 OH double bond 2'-OH 3'-OMe 6'-OH 316 OH double bond 2'-OMe 3'-OH 6'-OH 317 OH double bond 2'-OMe 4'-OMe 5 '-OMe 318 OH double bond 2'-OH 4'-OMe 5'-OMe 319 OH double bond 2'-OMe 4'-OH 5'-OMe 320 OH double bond 2'-OMe 4'-OMe 5'-OH 321 OH double bond 2'-OH 4'-OH 5'-OMe 322 OH double bond 2 ' -OH 4'-OMe 5'-OH 323 OH double bond 2'-OMe 4'-OH 5'-OH 324 OH double bond 2'-OMe 4'-OMe 6'-OMe 325 OH double bond 2 '-OH 4'-OMe 6'-OMe 326 OH double bond 2'-OMe 4'-OH 6'-OMe 327 OH double bond 2'-OMe 4'-OMe 6'-OH 328 OH double bond 2'-OH 4'-OH 6'-OMe 329 OH double bond 2'-OH 4'-OMe 6'-OH 330 OH double bond 2'-OMe 4'-OH 6'-OH 331 OH double bond Bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OMe 332 OH Double bond 3'-OH 4'-OMe 5'-OMe 333 OH Double bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OMe 334 OH Two Heavy bond 3'-OMe 4'-OMe 5'-OH 335 OH Double bond 3'-OH 4'-OH 5'-OMe 336 OH Double bond 3'-OH 4'-OMe 5'-OH 337 OH Double bond 3'-OMe 4'-OH 5'-OH 338 OH Double bond 3'-OEt HH 339 OH Double bond 4'-OEt HH 340 OH Double bond 3'-OEt 4'-OMe H 341 OH double bond 3'-OEt 4'-OH H 342 OH double bond 3'-OMe 5'-OEt H 343 OH double bond 3'-OH 5'-OEt H 344 OH double bond 3'-OEt 4'-OEt H ────────────────────────────────── Among these compounds, Compound A 4 ', 5,7 in trihydroxy-8-prenyl flavanone [the above formulas, R 4 = H; ---- is a single bond; R 1 = 4'-O
Compound of H, R 2 = R 3 = H: 2- (4-Hydroxyphenyl) -2,3-dihyd
ro-5,7-dihydroxy-8- (3-methyl-2-butenyl) -4H-1-benzo
pyran-4-one]; Compound B: 4 ', 5,7-trihydroxy-8-prenylflavone [in the above formula, R 4 = H; ---- is a double bond; R 1 = 4'-O
Compound of H, R 2 = R 3 = H: 2- (4-Hydroxyphenyl) -5,7-dihyd
roxy-8- (3-methyl-2-butenyl) -2H-1-benzopyran-4-on
e]; and Compound C: 3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahydroxy-8-prenylflavone [in the above formula, R 4 = OH; ---- is a double bond; R 1 = 3 ′ -OH, R 2 = 4'-OH, R 3 = H compound: 2- (3,4-Dihyd
roxyphenyl) -3,5,7-trihydroxy-8- (3-methyl-2-buteny
l) -2H-1-benzopyran-4-one] is a particularly preferred compound.
【００２２】上記一般式で示される化合物は、必要に応
じて塩、好ましくは薬理学上許容しうる塩としてもよ
い。このような塩として、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などの金
属塩の他、モノメチルアミンやトリエチルアミン等の有
機アミン化合物塩などの塩基付加塩を挙げることができ
る。又、上記一般式で示される化合物には光学異性体が
存在するが、それらの光学異性体或は光学異性体の混合
物、例えばラセミ体を用いてもよい。更に、遊離形態及
び塩の形態の化合物についての任意の水和物を用いても
よい。The compound represented by the above general formula may be converted into a salt, preferably a pharmacologically acceptable salt, if necessary. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts, metal salts such as alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, and organic amine compounds such as monomethylamine and triethylamine. Mention may be made of base addition salts such as salts. Although the compound represented by the above general formula has optical isomers, those optical isomers or a mixture of optical isomers, for example, a racemate may be used. In addition, any hydrate of the compound in its free and salt form may be used.
【００２３】上記一般式で示される化合物は、化合物自
体が公知である場合には、公知の方法により製造するか
或は植物の根や根葉等の天然由来の植物材料等から単離
・精製することができる。例えば、化合物Ａは、文献
(Ito, C., et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 3292, 19
88)に記載の方法に従ってCitrus属の植物の根や根皮か
ら抽出単離精製することができ、或は、この文献に記載
されている方法に従って合成することが可能である。
又、化合物Ｂは、文献 (Bohlmann, F. et al., Phytoch
emistry, 18, 1246, 1979)に記載されている方法に従っ
て、キク科植物である Marshallia grandiflora から抽
出し、単離精製することができる。更に、化合物Ｃは、
例えば、文献 （Ｆｕｋａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．，
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ３４， １２１３，
１９９２）に記載されている方法に従って合成すること
ができる。又、それ自体が公知でないもの化合物も、上
記の文献や他の公知文献に記載された反応を参照するこ
とにより当業者に容易に製造可能である。When the compound itself is known, the compound represented by the above general formula is produced by a known method, or is isolated and purified from a naturally-occurring plant material such as roots and leaves of plants. can do. For example, Compound A is a
(Ito, C., et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 3292, 19
According to the method described in 88), it can be extracted and isolated and purified from the roots and root bark of a plant of the genus Citrus, or can be synthesized according to the method described in this document.
In addition, Compound B was prepared according to literature (Bohlmann, F. et al., Phytoch
According to the method described in emistry, 18, 1246, 1979), it can be extracted from Marshallia grandiflora which is an Asteraceae plant, and isolated and purified. Further, compound C is
For example, the literature (Fukai, T. et al.,
Heterocycles, 34, 1213
It can be synthesized according to the method described in 1992). Compounds which are not known per se can be easily produced by those skilled in the art by referring to the reactions described in the above-mentioned documents and other known documents.
【００２４】上記一般式で示される化合物は、エストロ
ゲンレセプターに特異的に結合することによりエストロ
ゲン作用を発揮するので、該化合物を有効成分として含
む医薬はエストロゲン作用剤として有用である。本発明
のエストロゲン作用剤には、上記一般式に包含される化
合物又はそれらの生理学的に許容される塩の１種又は２
種以上を配合することができる。本発明のエストロゲン
作用剤は、例えば、エストロゲンの減少に起因する無月
経、無排卵周期症、機能性子宮出血、子宮発育不全等の
治療剤或は予防剤として有用である。又、骨粗鬆症、更
年期障害の治療剤や予防剤として、或は、乳汁分泌抑制
剤として用いてもよい。更に、前立腺癌及び前立腺肥大
症等の疾患の治療剤或は予防剤として用いることもでき
る。Since the compound represented by the above general formula exerts an estrogen action by specifically binding to the estrogen receptor, a drug containing the compound as an active ingredient is useful as an estrogen agonist. The estrogen agonist of the present invention includes one or two of the compounds included in the above general formula or physiologically acceptable salts thereof.
More than one species can be blended. The estrogen agonist of the present invention is useful, for example, as a therapeutic or prophylactic agent for amenorrhea, anovulatory cycle, functional uterine bleeding, uterine dysgenesis, etc. due to a decrease in estrogen. Further, it may be used as a therapeutic or prophylactic agent for osteoporosis or menopausal disorder, or as a lactation suppressant. Further, it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as prostate cancer and benign prostatic hyperplasia.
【００２５】本発明の医薬の投与形態としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等
の医薬組成物による経口投与、或は注射剤等の医薬組成
物による非経口投与を挙げることができる。これらの医
薬組成物は、賦形剤（例えば、乳糖、マンニット、トウ
モロコシデンプン、結晶セルロース等）、結合剤（例え
ば、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等）、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム等）、安定剤、矯味矯臭剤、注射剤用溶剤（例え
ば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤を用い
て周知の方法で製造される。本発明の医薬を上記の疾患
の治療剤或は予防剤として用いる場合の投与量は症状、
年齢等により異なるが、一般的に１日あたりの投与量の
下限を1 mg、好ましくは5 mg程度とすることができ、１
日あたりの投与量の上限を、1,000 mg、好適には500 mg
程度とすることができる。このような投与量のエストロ
ゲン作用剤を、成人に対して１日１回又は数回の投与単
位に分割して投与することができる。The pharmaceutical dosage form of the present invention is, for example, oral administration by a pharmaceutical composition such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenteral administration by a pharmaceutical composition such as injections. Can be mentioned. These pharmaceutical compositions include excipients (eg lactose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose etc.), binders (eg cellulose derivatives, gum arabic, gelatin etc.),
Additives such as disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium), lubricants (eg, talc, magnesium stearate, etc.), stabilizers, flavoring agents, solvents for injections (eg, water, ethanol, glycerin, etc.) Is manufactured by a known method. When the medicament of the present invention is used as a therapeutic or preventive agent for the above-mentioned diseases, the dose is symptom,
Generally, the lower limit of the daily dose can be set to 1 mg, preferably about 5 mg, although it depends on age and the like.
The maximum daily dose is 1,000 mg, preferably 500 mg.
It can be a degree. The estrogen agonist having such a dose can be administered to an adult once or in several divided doses per day.
【００２６】[0026]
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明について更に具
体的に記載するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限
定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the scope of the present invention is not limited to these examples.
【００２７】[0027]
【試験例１】エストロゲン・レセプターへの親和性 エストロゲン・レセプターへの親和性を Thibodeau, S.
N. らの方法 (Clin.Chem., 27, pp.678-691, 1981)を
一部改変して用いることにより測定した。即ち、ウシ子
宮を摩砕し、 100,000×g で１時間超遠心して得られる
細胞可溶画分中のエストロゲンレセプター（エストロゲ
ン結合蛋白質）を用いて試験を行なった。以下の試験例
において、化合物Ａは 4',5,7-トリヒドロキシ-8- プレ
ニルフラバノン；化合物Ｂは 4',5,7-トリヒドロキシ-8
- プレニルフラボン；及び化合物Ｃは 3,3',4',5,7- ペ
ンタヒドロキシ-8- プレニルフラボンを示す。[Test Example 1] Affinity for estrogen receptor The affinity for estrogen receptor was determined by Thibodeau, S. et al.
The measurement was carried out by using the method of N. et al. (Clin. Chem., 27, pp. 678-691, 1981) with some modifications. That is, the test was carried out using the estrogen receptor (estrogen binding protein) in the cell-soluble fraction obtained by grinding bovine uterus and ultracentrifuging at 100,000 × g for 1 hour. In the test examples below, compound A was 4 ', 5,7-trihydroxy-8-prenylflavanone; compound B was 4', 5,7-trihydroxy-8.
-Prenylflavone; and Compound C represents 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxy-8-prenylflavone.
【００２８】最終濃度が 1 nM となるように希釈した[3
H]エストラジオール (136 Ci/mmol)溶液10μl 、検体溶
液（もしくは溶媒のみ）10μl 、前記細胞可溶画分 200
μlを含む反応液を混和した後、４℃の状態で一晩保存
した。反応液中の遊離の[3H]エストラジオールをデキス
トラン (Dextran T70 、ファルマシア社製) 被覆活性炭
(C4386 、シグマ社製) で吸着除去した後、エストロゲ
ンレセプターに結合した[3H]エストラジオール量を液体
シンチレーションカウンターで測定することにより、エ
ストロゲンレセプターに結合した[3H]エストラジオール
量を求めた。非特異的結合測定のため、検体溶液の代わ
りに[3H]エストラジオールの 500倍過剰のエストラジオ
ールを添加して同様の処理を行った。検体のエストロゲ
ンレセプターへの親和性は、[3H]エストラジオールのエ
ストロゲンレセプターに対する結合の阻害率として、次
式により求めた。Diluted to a final concentration of 1 nM [ 3
[H] estradiol (136 Ci / mmol) solution 10 μl, sample solution (or solvent only) 10 μl, cell soluble fraction 200
The reaction solution containing μl was mixed and then stored at 4 ° C. overnight. Free [ 3 H] estradiol in the reaction solution was coated with dextran (Dextran T70, Pharmacia) coated activated carbon.
(C4386, manufactured by Sigma) was removed by adsorption, and then the amount of [ 3 H] estradiol bound to the estrogen receptor was measured by a liquid scintillation counter to determine the amount of [ 3 H] estradiol bound to the estrogen receptor. For nonspecific binding measurement, the same treatment was performed by adding a 500-fold excess of [ 3 H] estradiol instead of the sample solution. The affinity of the sample for the estrogen receptor was determined by the following formula as the inhibition rate of [ 3 H] estradiol binding to the estrogen receptor.
【００２９】結合障害率＝100-(a/b×100) a:検体添加の dpm−非特異的結合のdpm b:検体非添加の dpm−非特異的結合のdpm その結果、上記化合物Ａ、Ｂ、及びＣが[3H]エストラジ
オールのエストロゲンレセプターに対する結合を50% 阻
害する濃度 (IC50) は、それぞれ 0.11 μM 、0.12μM
、及び0.6 μM であった。尚、エストラジオール拮抗
作用を示す対照化合物としてエストラジオール及びゲニ
ステインを用いたが、それぞれのIC50値は0.002 μM 及
び0.3 μM であった。Binding failure rate = 100- (a / b × 100) a: dpm with addition of analyte-dpm with non-specific binding b: dpm without addition of analyte-dpm with non-specific binding As a result, the above compound A, The concentrations (IC 50 ) at which B and C inhibit the binding of [ 3 H] estradiol to the estrogen receptor by 50% are 0.11 μM and 0.12 μM, respectively.
, And 0.6 μM. Estradiol and genistein were used as control compounds showing an estradiol antagonism, and their IC 50 values were 0.002 μM and 0.3 μM, respectively.
【００３０】[0030]
【試験例２】エストロゲン活性: 培養細胞に対する効果 エストロゲンにより増殖が促進されるヒト乳癌由来細胞
T47D (Reddel, R. R.& Sutherland, R. L., Eur. J. C
lin. Oncol., 20, pp.1419-1424, 1984) を用いて化合
物Ａ、Ｂ、及びＣのエストロゲン様活性を試験した。[Test Example 2] Estrogen activity: Effect on cultured cells Human breast cancer-derived cells whose proliferation is promoted by estrogen
T47D (Reddel, RR & Sutherland, RL, Eur. J. C
Lin. Oncol., 20, pp. 1419-1424, 1984) was used to test the estrogenic activity of compounds A, B and C.
【００３１】200 IU/lのインスリン及び内在性のエスト
ロゲンを活性炭で除去したウシ胎児血清を10% 含む RPM
I1640 培地に懸濁した T47D 細胞 4,000個を96穴のマイ
クロテストプレートの各穴に播種し、検体溶液（または
溶媒のみ）を加え、37℃で４日間培養した。培養終了
後、T47D細胞の増殖の度合を Carmichael, J. らの方法
(Cancer Res., 47, pp.936-942, 1987)に従い MTT [3-
(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazo
lium bromide] を用いて、波長 550 nm における吸光度
を指標として検出した。増殖促進率は以下の式により求
めた。RPM containing 200 IU / l insulin and 10% fetal bovine serum from which endogenous estrogens have been removed by activated charcoal
4,000 T47D cells suspended in I1640 medium were seeded in each well of a 96-well microtest plate, a sample solution (or only solvent) was added, and the mixture was cultured at 37 ° C for 4 days. After completion of the culture, the degree of T47D cell proliferation was determined by the method of Carmichael, J. et al.
(Cancer Res., 47, pp.936-942, 1987) according to MTT [3-
(4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazo
lium bromide] was used as an index for detection at the wavelength of 550 nm. The growth promotion rate was calculated by the following formula.
【００３２】増殖促進率＝a/b ×100 a: 検体添加時の吸光度 b: 検体非添加時の吸光度 エストロゲン活性を示す対照化合物としては、エストラ
ジオール及びゲニステインを用いた。その結果、化合物
Ａ、Ｂ及びＣはエストラジオール及びゲニステインと同
程度まで T47D 細胞の増殖を促進した。化合物Ａ、Ｂ及
びＣが示す最大増殖率の50% の増殖率を示す濃度 (E
C50) は、それぞれ2.2 nM、11 nM 、及び 890 nM であ
った。エストラジオール及びゲニステインの EC50 値
は、それぞれ 0.01 nM及び 79 nMであった。以上の結果
から、化合物Ａ、Ｂ及びＣはエストロゲン活性を示すこ
とが明らかである。Proliferation promoting rate = a / b × 100 a: Absorbance when sample is added b: Absorbance when sample is not added Estradiol and genistein were used as control compounds showing estrogen activity. As a result, compounds A, B and C promoted the proliferation of T47D cells to the same extent as estradiol and genistein. Concentration showing a growth rate of 50% of the maximum growth rate shown by compounds A, B and C (E
C 50) were respectively 2.2 nM, 11 nM, and 890 nM. The EC 50 values for estradiol and genistein were 0.01 nM and 79 nM, respectively. From the above results, it is clear that compounds A, B and C exhibit estrogenic activity.
【００３３】[0033]
【発明の効果】上記一般式で示される化合物は、エスト
ラジオールの受容体（エストロゲンレセプター）と強く
結合しアゴニスト活性を示す一方で、非常に低毒性であ
る。従って、上記化合物を有効成分として含む本発明の
医薬は、エストロゲン作用剤としてヒトあるいはヒト以
外の哺乳類の各種疾患の治療及び予防に有用である。EFFECT OF THE INVENTION The compound represented by the above general formula strongly binds to the estradiol receptor (estrogen receptor) and exhibits agonistic activity, but has extremely low toxicity. Therefore, the medicament of the present invention containing the above compound as an active ingredient is useful as an estrogen agonist for treating and preventing various diseases of humans or mammals other than humans.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｄ 311/28 (72)発明者 門川 博志 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 瀧 基彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Reference number within the agency FI Technical display location A61K 31/35 AED // C07D 311/28 (72) Inventor Hiroshi Kadokawa Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo 1 No. 2-58 Sankyo stock company (72) Inventor Motohiko Taki 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo stock company (72) Inventor Yasuki Iijima 1-2-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo No. 58 Sankyo stock company
Claims (6)
酸基、又は低級アルコキシを示し、----- はベンゾピラ
ン環の２位及び３位の結合が単結合又は二重結合である
ことを示し、R4は水素原子又は水酸基を示す］で表され
る化合物又はその塩を有効成分として含むエストロゲン
作用剤。1. A compound of the general formula: [In the formula, R 1 , R 2 , and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or lower alkoxy, and ----- is a single bond or a double bond at the 2- and 3-positions of the benzopyran ring. Which represents a bond and R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group], or an estrogen agonist which comprises a salt thereof as an active ingredient.
子又は水酸基である請求項１記載のエストロゲン作用
剤。2. The estrogen agonist according to claim 1, wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl group.
療及び／又は予防に用いる請求項１又は２に記載のエス
トロゲン作用剤。3. The estrogen agonist according to claim 1, which is used for treating and / or preventing a disease caused by a decrease in estrogen.
又は予防に用いる請求項１乃至３のいずれか１項に記載
のエストロゲン作用剤。4. Treatment of prostate cancer or benign prostatic hyperplasia and / or
Alternatively, the estrogen agonist according to any one of claims 1 to 3, which is used for prevention.
は予防に用いる請求項１乃至３のいずれか１項に記載の
エストロゲン作用剤。5. The estrogen agonist according to claim 1, which is used for treatment and / or prevention of osteoporosis or gynecological disease.
又は前立腺肥大症を治療する方法であって、請求項１又
は２に記載のエストロゲン作用剤を投与する工程を含む
方法。6. A method for treating prostate cancer or benign prostatic hyperplasia in a mammal other than human, comprising the step of administering the estrogen agonist according to claim 1 or 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30728194A JPH08165238A (en) | 1994-12-12 | 1994-12-12 | Agent having estrogen-like activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30728194A JPH08165238A (en) | 1994-12-12 | 1994-12-12 | Agent having estrogen-like activity |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08165238A true JPH08165238A (en) | 1996-06-25 |
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ID=17967246
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| JP30728194A Pending JPH08165238A (en) | 1994-12-12 | 1994-12-12 | Agent having estrogen-like activity |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08165238A (en) |
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-
1994
- 1994-12-12 JP JP30728194A patent/JPH08165238A/en active Pending
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