JPH08157368A - Curing agent for brain edema - Google Patents
Curing agent for brain edemaInfo
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- JPH08157368A JPH08157368A JP30586794A JP30586794A JPH08157368A JP H08157368 A JPH08157368 A JP H08157368A JP 30586794 A JP30586794 A JP 30586794A JP 30586794 A JP30586794 A JP 30586794A JP H08157368 A JPH08157368 A JP H08157368A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、脳浮腫治療剤に関す
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a therapeutic agent for cerebral edema.
【0002】[0002]
【従来の技術】脳浮腫は例えば脳出血、脳梗塞、脳腫
瘍、脳炎等の各種の脳疾患で起こる他、熱射病や交通事
故等で脳が損傷を受けた場合に起こる。脳浮腫は、意識
障害、痙攣等の重篤な症状を示すので、早急の治療が必
要である。2. Description of the Related Art Cerebral edema occurs in various brain diseases such as cerebral hemorrhage, cerebral infarction, brain tumor, encephalitis, etc., and also when the brain is damaged by heat stroke or traffic accident. Cerebral edema shows serious symptoms such as consciousness disorder and convulsions, and thus urgent treatment is required.
【0003】現在、脳浮腫の治療は、マンニトール、グ
リセオール等の高浸透圧薬が使用されているが、より安
全で有効な薬剤の開発が望まれている。At present, hyperosmolar drugs such as mannitol and glyceol are used for the treatment of cerebral edema, and the development of safer and more effective drugs is desired.
【0004】一方、一般式On the other hand, the general formula
【0005】[0005]
【化2】 Embedded image
【0006】〔式中、R1 は水素原子又はハロゲン原子
を示す。R2 は基−NR5 R6 を示す。R5 及びR
6 は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を示す。R3 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を示す。R4 はハロゲン原子、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕で表わ
されるベンゾヘテロ化合物及びその塩は公知の化合物で
あり、これらの化合物がバソプレシン拮抗作用やオキシ
トシン拮抗作用を有していることも知られている(ヨー
ロッパ特許第450097号明細書及び特開平6−92
854号公報参照)。[In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom. R 2 represents a group —NR 5 R 6 . R 5 and R
6 is the same or different and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. R 4 is a halogen atom,
A lower alkyl group or a lower alkoxy group is shown. ] The benzohetero compound represented by the formula and its salts are known compounds, and it is also known that these compounds have vasopressin antagonism and oxytocin antagonism (European Patent No. 450097 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-9897). -92
854).
【0007】[0007]
【発明の開示】本発明者は、安全で有効な脳浮腫治療剤
を開発すべく種々の研究を重ねる内に、上記一般式
(1)で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩が上
記薬理作用からは予測し得ない脳浮腫抑制作用を有し、
脳浮腫治療剤として好適に使用できることを見い出し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted various studies to develop a safe and effective therapeutic agent for cerebral edema, and as a result, the benzohetero compound represented by the above general formula (1) and its salt are Has an unpredictable cerebral edema inhibitory effect,
It has been found that it can be preferably used as a therapeutic agent for brain edema. The present invention has been completed based on such knowledge.
【0008】即ち、本発明は、上記一般式(1)で表わ
されるベンゾヘテロ化合物及びその塩からなる群より選
ばれた少なくとも1種を有効成分として含有する脳浮腫
治療剤に係る。That is, the present invention relates to a therapeutic agent for cerebral edema containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of the benzohetero compounds represented by the above general formula (1) and salts thereof.
【0009】上記一般式(1)に示される各基はより具
体的にはそれぞれ次の通りである。More specifically, each group represented by the above general formula (1) is as follows.
【0010】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。As the halogen atom, for example, a fluorine atom,
Examples include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
【0011】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。As the lower alkyl group, for example, methyl,
Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.
【0012】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。Examples of the lower alkoxy group include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups. it can.
【0013】本発明の有効成分化合物(1)は、公知の
方法、例えばヨーロッパ特許第450097号明細書に
記載の方法に従い、容易に製造することができる。The active ingredient compound (1) of the present invention can be easily produced according to a known method, for example, the method described in European Patent No. 450097.
【0014】本発明に有効成分として用いられる化合物
(1)の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し
得る塩基性化合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
することができる。また、本発明において有効成分とす
る化合物(1)中、塩基性を有する化合物は、通常の薬
理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸
としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無
機酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息
香酸等の有機酸を例示することができる。之等の塩もま
た遊離形態の化合物(1)と同様に本発明に有効成分化
合物として用いることができる。尚、上記化合物(1)
には、立体異性体、光学異性体が包含されるが、之等も
同様に有効成分化合物として用いることができる。Among the compounds (1) used as an active ingredient in the present invention, the compound having an acidic group can form a salt with a pharmacologically acceptable basic compound. Examples of such basic compounds include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate, and sodium methyl carbonate. Examples thereof include alkali metal alcoholates such as citrate and potassium ethylate. In addition, in the compound (1) as an active ingredient in the present invention, a basic compound can easily form a salt with a usual pharmacologically acceptable acid. Examples of such an acid include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, citric acid, succinic acid and benzoic acid. Organic acids can be exemplified. These salts can also be used as the active ingredient compound in the present invention similarly to the compound (1) in the free form. The above compound (1)
Include stereoisomers and optical isomers, and the like can be similarly used as active ingredient compounds.
【0015】上記一般式(1)で表わされる本発明の有
効成分化合物は、脳浮腫治療剤として有効であり、該治
療剤は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用
いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等が挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用
することができる。その例としては、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠
とすることができる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
きる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製される場
合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マク
ロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。The active ingredient compound of the present invention represented by the above general formula (1) is effective as a therapeutic agent for cerebral edema, and the therapeutic agent is used in the form of a general pharmaceutical preparation. The preparation is prepared by using a diluent or an excipient such as a filler, a filler, a binder, a moisturizer, a disintegrant, a surface active agent and a lubricant which are usually used. Various forms can be selected as the pharmaceutical preparation depending on the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections ( Liquid, suspension, etc.). When molding into tablets, various carriers well known in the art can be widely used as carriers. Examples thereof include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, excipients such as silicic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, Gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, lauryl sulfate Disintegrators such as sodium, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, etc., sucrose, stearin, cocoa butter, disintegration inhibitors such as hydrogenated oil, quaternary ammonium base, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, gly Phosphorus, moisturizing agents such as starch, starch, lactose, kaolin, bentonite, adsorbent such as colloidal silicic acid, purified talc, stearates, boric acid powder, a lubricant such as polyethylene glycol can be used. Further, the tablet may be a tablet coated with a usual coating as necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet or a double-layered tablet or a multi-layered tablet. In the case of molding in the form of pills, widely known carriers in this field can be used as carriers. Examples thereof include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, etc., gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, binders such as ethanol, disintegrants such as laminaran, agar and the like. Can be used. In the case of molding in the form of suppositories, conventionally known carriers can be widely used. Examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semisynthetic glycerides. Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound with various carriers exemplified above and filling hard gelatin capsules, soft capsules and the like. When prepared as an injection, the solution, emulsion and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood, and when molded into these forms, those conventionally used in this field as diluents Can be used, for example, water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used. In this case, a sufficient amount of salt, glucose or glycerin for preparing an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added. May be. Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavoring agent, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals can be contained in the pharmaceutical preparation.
【0016】本発明の脳浮腫治療剤中に含有されるべき
有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜70重
量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよい。The amount of the active ingredient compound to be contained in the therapeutic agent for cerebral edema of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but it is usually about 1 to 70% by weight, preferably in a pharmaceutical composition. Is preferably about 5 to 50% by weight.
【0017】本発明脳浮腫治療剤の投与方法は特に制限
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単
独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。The method for administering the therapeutic agent for cerebral edema of the present invention is not particularly limited, and may be administered according to various dosage forms, patient's age, sex and other conditions, degree of disease and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered. In the case of an injection, it may be administered intravenously alone or in a mixture with a normal replacement fluid such as glucose or amino acid, and may be administered intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally alone if necessary. In the case of suppositories, they are administered rectally.
【0018】本発明脳浮腫治療剤の投与量は、用法、患
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜
選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日当り体
重1kg当り、約0.6〜50mg程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には、有効成分化合物が
約10〜1000mgの範囲で含有されるのが望まし
い。The dose of the therapeutic agent for cerebral edema of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, the sex and other conditions, the degree of disease and the like. Usually, the amount of the active ingredient compound is 1 kg of body weight per day, It is preferable to set the amount to about 0.6 to 50 mg. In addition, it is desirable that the active ingredient compound is contained in the dosage unit form in the range of about 10 to 1000 mg.
【0019】[0019]
【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するため、本
発明脳浮腫治療剤の製剤例を挙げ、次いで有効成分化合
物の試験例を挙げる。EXAMPLES In order to explain the present invention in more detail, formulation examples of the agent for treating cerebral edema of the present invention will be given below, followed by test examples of active ingredient compounds.
【0020】製剤例1 5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベン ゾイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 150g アビセル(商標名,旭化成社製) 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g エタノール 40g 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10m
mのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−600
0、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。Formulation Example 1 5-Dimethylamino-1- [4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine 150 g Avicel (trade name, manufactured by Asahi Kasei Corporation) ) 40 g Corn starch 30 g Magnesium stearate 2 g Hydroxypropyl methylcellulose 10 g Polyethylene glycol-6000 3 g Castor oil 40 g Ethanol 40 g The active ingredient compound of the present invention, Avicel, corn starch and magnesium stearate are mixed and ground, and then sugar-coated R10 m.
tablet with m. The obtained tablets were treated with hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol-600.
A film-coated tablet is produced by coating with a film-coating agent consisting of 0, castor oil and ethanol.
【0021】製剤例2 5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベン ゾイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 150g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックF−68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール(カルボワックス1500) 4.5g ポリエチレングリコール(カルボワックス6000) 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ステアリン酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。Formulation Example 2 5-Dimethylamino-1- [4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine 150 g Citric acid 1.0 g Lactose 33. 5 g Dicalcium phosphate 70.0 g Pluronic F-68 30.0 g Sodium lauryl sulfate 15.0 g Polyvinylpyrrolidone 15.0 g Polyethylene glycol (Carbowax 1500) 4.5 g Polyethylene glycol (Carbowax 6000) 45.0 g Corn starch 30.0 g Dry sodium stearate 3.0 g Dry magnesium stearate 3.0 g Ethanol Appropriate amount The active ingredient compound of the present invention, citric acid, lactose, dicalcium phosphate, Pluronic F-68 and sodium lauryl sulfate are mixed. You.
【0022】上記混合物をNo.60スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500及
び同6000を含むアルコール性溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をNo.10スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオーブンで1
2〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーン
でふるい、乾燥ラウリンル硫酸ナトリウム及び乾燥ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。The above mixture is sieved through a No. 60 screen and wet granulated with an alcoholic solution containing polyvinylpyrrolidone, Carbowax 1500 and 6000. Alcohol is added as needed to make the powder a pasty mass. Add corn starch and continue mixing until uniform particles are formed. The mixture is passed through a No. 10 screen, placed in a tray and placed in an oven at 100 ° C for 1
Dry for 2-14 hours. The dry particles are screened through a No. 16 screen, dry sodium lauryl sulphate and dry magnesium stearate are added and mixed and compressed to the desired shape on a tablet machine.
【0023】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。The core is treated with varnish and sprinkled with talc to prevent moisture absorption. The undercoat layer is coated around the core. Apply varnish a sufficient number of times for internal use. A further subbing layer and a smooth coating are applied to make the tablet completely round and smooth. Color coating is applied until the desired shade is obtained. After drying, the coated tablets are polished into tablets of uniform gloss.
【0024】製剤例3 5−ジメチルアミノ−1−〔4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベン ゾイル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン 5g ポリエチレングリコール(分子量:4000) 0.3g 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート 0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌瀘過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。Formulation Example 3 5-dimethylamino-1- [4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine 5 g polyethylene glycol (molecular weight: 4000) 0 .3 g sodium chloride 0.9 g polyoxyethylene-sorbitan monooleate 0.4 g sodium metabisulfite 0.1 g methyl-paraben 0.18 g propyl-paraben 0.02 g distilled water for injection 10.0 ml parabens and metaheavy Sodium sulfite and sodium chloride are dissolved in about half of the above distilled water at 80 ° C. with stirring. The resulting solution is cooled to 40 ° C., and the active ingredient compound of the present invention, followed by polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monooleate, are dissolved in the above solution. Next, distilled water for injection is added to the solution to adjust the final volume, and the solution is sterilized by sterilizing with an appropriate filter paper to prepare an injection.
【0025】薬理試験1(抗利尿ホルモン過剰症候群モ
デルにおける本発明化合物の作用) 実験動物として雄性SDラット(体重250〜350
g)を用いた。Pharmacological test 1 (action of compound of the present invention in antidiuretic hormone excess syndrome model) Male SD rats (body weight 250-350)
g) was used.
【0026】実験開始前日に実験動物の皮下に浸透圧ポ
ンプを埋め込んだ。抗利尿ホルモン過剰症候群(SIA
DH群)は、デスモプレシンを30ng/hr、コント
ロール群は生理食塩水を1μl/hrの割合でそれぞれ
4日間持続注入した。尚、デスモプレシンは生理食塩水
1μl中に30ng含有するように調製しておいた。ま
たSIADH群のみ1日2回朝夕、体重の5%の水負荷
を行なった。On the day before the start of the experiment, an osmotic pump was implanted under the skin of the experimental animal. Antidiuretic hormone excess syndrome (SIA
In the DH group), desmopressin was continuously infused at 30 ng / hr, and in the control group, physiological saline was continuously infused at a rate of 1 μl / hr for 4 days each. Desmopressin was prepared so as to be contained in 30 μg in 1 μl of physiological saline. Further, only the SIADH group was subjected to a water load of 5% of body weight twice a day in the morning and evening.
【0027】試験開始5日目にSIADH群を2つの群
に分け、一方の群には薬剤(5−ジメチルアミノ−1−
〔4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル〕−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピ
ン)を30mg/kg経口投与し、他の一方の群には水
を2ml/kg投与した。4時間後に断頭採血し、血漿
浸透圧を測定し、薬剤を投与する前に測定した血漿浸透
圧と比較した。また大脳を取り出し、脳中の水分含有量
を次式に従い求めた。On the fifth day of the test, the SIADH group was divided into two groups, and one group was treated with the drug (5-dimethylamino-1-).
[4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl]-
2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine) was orally administered at 30 mg / kg, and the other one group was administered water at 2 ml / kg. Blood was collected by decapitation 4 hours later, and the plasma osmotic pressure was measured and compared with the plasma osmotic pressure measured before administration of the drug. The cerebrum was taken out and the water content in the brain was calculated according to the following formula.
【0028】[0028]
【数1】 [Equation 1]
【0029】結果を図1及び図2に示す。The results are shown in FIGS. 1 and 2.
【0030】図1によれば、薬剤の投薬により血漿浸透
圧の低下が約29%抑制され、浸透圧の改善作用を有し
ていることが判る。この浸透圧の改善効果から類推する
と、脳水分含有量についても、薬剤の投薬により血漿浸
透圧と同程度の改善、つまり約29%抑制されるものと
考えられていた。しかるに、図2から明らかなように、
薬剤の投薬により約81%抑制されるという、浸透圧の
改善効果からは到底予測できない顕著な効果(脳浮腫改
善作用)を有していることが確認できた。According to FIG. 1, it can be seen that the administration of the drug suppresses the decrease in plasma osmotic pressure by about 29% and has the effect of improving osmotic pressure. By analogy with this osmotic pressure improving effect, it was thought that the cerebral water content was also improved to the same extent as plasma osmotic pressure by drug administration, that is, suppressed by about 29%. However, as is clear from FIG.
It was confirmed that it has a remarkable effect (cerebral edema ameliorating effect), which can be hardly predicted from the osmotic pressure improving effect, that is, it is suppressed by about 81% by drug administration.
【図1】図1はコントロール群、薬剤無投薬群及び薬剤
投薬群の血漿浸透圧を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing plasma osmotic pressures of a control group, a drug non-administration group, and a drug administration group.
【図2】図2はコントロール群、薬剤無投薬群及び薬剤
投薬群の脳水分含有量を示すグラフである。FIG. 2 is a graph showing cerebral water content in a control group, a drug non-administration group, and a drug administration group.
Claims (2)
は基−NR5 R6 を示す。R5 及びR6 は、同一又は異
なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。R3 は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示す。R4 はハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテ
ロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
1種を有効成分として含有する脳浮腫治療剤。1. A compound of the general formula [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom. R 2
Represents a group —NR 5 R 6 . R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. R 4 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ] A therapeutic agent for cerebral edema containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of a benzohetero compound represented by the following and a salt thereof.
メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン及びその塩か
らなる群より選ばれた少なくとも1種を有効成分として
含有する脳浮腫治療剤。2. 5-Dimethylamino-1- [4- (2-
Methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4
A therapeutic agent for cerebral edema containing at least one selected from the group consisting of 5-tetrahydro-1H-benzazepine and salts thereof as an active ingredient.
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