JPH08126685A

JPH08126685A - デキストラン類の凍結乾燥方法

Info

Publication number: JPH08126685A
Application number: JP6006715A
Authority: JP
Inventors: Noboru Arakawa; 昇荒川; Hajime Takagi; 肇高木
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1994-01-26
Filing date: 1994-01-26
Publication date: 1996-05-21

Abstract

(57)【要約】【構成】バイアルの底部が内側に湾曲したガラスバイ
アルに医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成
物を分注、充填した後、凍結乾燥を行う方法；及び少な
くとも医薬有効成分とデキストラン類とを内容成分とし
て含む前記凍結乾燥方法により製造された凍結乾燥製
剤。【効果】バイアル破損をほとんど生ぜずに凍結乾燥す
ることができるので有用である。特に、バイアル側周部
の肉厚を薄くしてもバイアル破損が生じにくいので、褐
色バイアルを用いる場合に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、少なくとも医薬有効成
分とデキストラン類とを含む水性組成物を凍結乾燥する
場合に、容易にはバイアル破損が生じない凍結乾燥方法
に関する。また、本発明は、注射用ガラスバイアルを用
いて、医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成
物を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】従来より、凍結乾燥法は、医薬品特に注
射用医薬品の製造に汎用されている技術である。一般
に、注射用医薬品は、医薬の有効成分を含む溶液を注射
用ガラスバイアルに適量充填した後、該バイアルを外部
から冷却して内部の溶液を凍結させ、さらに該バイアル
を減圧下において凍結乾燥することにより製造されてい
る。この場合、有効成分である医薬以外にも、各種の添
加剤を配合するのが一般的である。賦形剤としてデキス
トラン類を配合することもあるが、この場合には、上記
のような注射用医薬品の製造工程において、特に凍結乾
燥処理中にバイアルが破損し、無視できない程度の製品
損失が生じることがあった。

【０００３】本発明者は、このようなバイアル破損の原
因をつきとめるべく鋭意検討するうち、バイアルの破損
が主として溶液の凍結過程に起きること、ならびに賦形
剤としてデキストラン類を用いた場合に特にバイアルの
破損率が高いことを見出した。本発明者は、さらに研究
を進めるうち、バイアルのガラス肉厚を厚くすると凍結
乾燥時のバイアル破損率が減少するという知見を得た
が、これは凍結乾燥効率の低下の原因になり、経済的に
不利である。遮光保存が必要な医薬には褐色バイアルを
使用することがあるが、このような褐色バイアルでは肉
厚にするとバイアル内部の確認ができないという問題に
直面し、有効な対策が無かった。バイアルの形状を変更
することにより上記の問題点を全て解決できるというの
は全く意外な事実であった。バイアルの形状について
は、例えば実公昭63-34669号公報には、バイアルの底部
を内側に湾曲させた凍結乾燥注射薬用容器が開示されて
おり、該容器によれば凍結乾燥時間を著しく短縮するこ
とができることが教示されているが、本発明者が認識し
た上記の問題点は教示ないし示唆されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、凍結
乾燥工程において賦形剤としてデキストラン類を用いる
場合に、底部が内側に湾曲した形状のガラスバイアルを
使用して凍結乾燥すれば、実質的にバイアル破損を生じ
ることなく所望の凍結乾燥製剤を提供することに関す
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、従来より注射用製剤の
凍結乾燥に用いられている平底のガラスバイアルに替え
て、底部が内側に湾曲したガラスバイアルを用いると、
デキストラン類を含む組成物の凍結乾燥時にバイアル破
損がほとんど生じないことを見出した。本発明は上記の
知見を基にして完成されたものである。

【０００６】従って本発明は、バイアルの底部を内側に
湾曲させた凍結乾燥用バイアルであって、医薬または農
薬の有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物の凍
結乾燥に用いるバイアルを提供するものである。本発明
の態様によれば、凍結乾燥過程における耐バイアル破損
性が改善された上記バイアルと、褐色ガラス製の上記バ
イアルが提供される。また、上記バイアル内部に医薬有
効成分とデキストラン類とを含む凍結乾燥された組成物
を含む製剤が提供される。

【０００７】さらに本発明によれば、バイアルの底部を
内側に湾曲させた注射用ガラスバイアルに医薬有効成分
とデキストラン類とを含む水性組成物を充填して凍結乾
燥する方法が提供される。本発明の態様によれば、実質
的にバイアル破損を生じることなく凍結乾燥を行う方法
が提供される。また、該方法により製造され、少なくと
も医薬有効成分とデキストラン類とを内容成分として含
む凍結乾燥製剤も提供される。

【０００８】本発明の凍結乾燥用バイアルは、通常の汎
用ガラス製バイアルの底部を内側に湾曲させた形状を有
している。ガラスの種類は特に限定されないが、例え
ば、通常のガラス製バイアルの製造に用いられるホウケ
イ酸ガラスまたはソーダ石灰ガラスを用いればよい。ガ
ラスは透明ガラスであっても褐色ガラスであってもよ
い。

【０００９】図１は本発明方法で用いるガラスバイアル
の一例の正面図であり、以下、本発明を図１に従って具
体的に説明する。バイアルの口部１、肩部２、および側
周部３は従来汎用のガラスバイアルと同じ形状を有して
いる。バイアルの全長（Ａ）は通常、約35mm〜 120mmで
あり、外径（Ｂ）は通常約18mm〜40mmである。また、
（Ａ）と（Ｂ）との好ましい比率は、一般的には、Ａ：
Ｂが約１：0.25〜0.75、さらに好ましくは約１：0.35〜
0.6である。側周部３の肉厚を厚くすればバイアルの強
度が増すのは当然であるが、凍結乾燥効率が低下し、エ
ネルギー消費の増大につながるので好ましくない。また
褐色バイアルの場合には内部の視認性が低下するので、
好ましくない。本発明方法に従えば、従来汎用のバイア
ルに準じた肉厚でもバイアル強度が保たれる。従って、
側周部３の肉厚は例えば、約 0.7〜2.5 mm 、好ましく
は約 1.2〜1.5mm の範囲とすればよい。

【００１０】本発明の凍結乾燥方法で用いるガラスバイ
アルは底部４はバイアルの内側に湾曲されており、例え
ば球冠等の形状をなしていることを特徴としている。一
般的には、底部４の肉厚は、例えば、約0.7 〜2.5 mm、
好ましくは約1.2 〜1.5 mmの範囲とすればよい。

【００１１】底部４の湾曲の程度は、バイアルの接地部
５からみた湾曲部中央６の高さ（Ｃ：湾曲部高さ）が、
バイアル外径Ｂに対して10〜40％、好ましくは15〜35％
となるようにすればよい。例えば、外径Ｂが30mmのバイ
アルを製造する場合には、湾曲部の高さＣを約3 〜12m
m、好ましくは約５〜10mm、特に好ましくは約７mmとす
ればよい。側周部３と底部４の接合部である接地部５
は、側周部３の延長上あるいは側周部３に近接して設け
ればよく、側周部３と底部４の接合を困難にしない限り
汎用のバイアルに準じた形状とすればよい。例えば、耐
衝撃性等の観点から、丸みを帯びた形状とすることがで
きる。バイアルは5 〜100 ml用、例えば10ml、25ml等の
内容積を有するように製造することができる。

【００１２】本発明方法は、上記のガラスバイアルに、
少なくとも医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性
組成物を充填し、実質的にバイアル破損を生じることな
く凍結乾燥を行う方法である。本発明の方法によれば、
医薬有効成分と賦形剤であるデキストラン類とを含む組
成物の凍結乾燥工程において、バイアルの破損を極小に
抑えることができるので、最小限度の製品損失、かつ最
小限度のエネルギー消費で経済的な凍結乾燥が実現され
る。

【００１３】本発明の方法において、ガラスバイアル中
に分注する水性組成物に含まれる医薬有効成分として
は、病気の予防や治療を目的としてヒトあるいは動物に
対して投与される制癌剤、抗生物質、抗菌剤、ビタミン
剤等の医薬活性成分を挙げることができる。本発明の方
法に従えば、これらの有効成分とデキストラン類を含む
水性組成物を常法により製造し、無菌濾過した後、上記
のガラスバイアルに充填して凍結乾燥に付すことによ
り、上記バイアル内に上記有効成分およびデキストラン
類を含む凍結乾燥された組成物を含む製剤を製造するこ
とができる。

【００１４】本発明の方法に用いるデキストラン類は D
- グルコースからなる多糖 (C₆H₁₀O₅)_nであってα１→
６結合を主鎖とするものであり、当業界で賦形剤として
汎用されている物質である。本発明の方法には、当業界
において用いられているいかなる種類のデキストランを
用いてもよい。例えば、日本薬局方に収載されたデキス
トラン70やデキストラン40等を用いることができる。本
発明者は、デキストランを賦形剤として配合した水性組
成物を汎用の平底ガラスバイアルに充填、凍結乾燥に付
すと、ガラスバイアルの破損が著しく増加するという事
実を初めて認識し、本発明を完成させたものである。い
かなる特定の理論に拘泥するわけではないが、デキスト
ランを含む水性組成物を凍結乾燥に付すと、他の水性組
成物の凍結時に比べて体積膨張が急速であり、かつ膨張
率も大きいので、凍結時の内部圧力によりガラスバイア
ルが破損するものと考えられる。

【００１５】医薬有効成分に対するデキストラン類の配
合割合は、医薬有効成分の種類及び量により決定される
ものであり、本発明には直接の関連性はない。凍結乾燥
に付される水性組成物に含まれるデキストラン類が0.5
〜10重量％、好ましくは2 〜7 重量％となるように使用
されるのが一般的であり、必要に応じて、溶解補助剤、
安定化剤、pH調節剤、抗酸化剤、等張化剤、保存剤等の
当業者に周知の製剤成分を配合してもよい。医薬有効成
分とデキストラン類、および必要により上記の製剤成分
を注射用蒸留水に溶解した後、濾過等により滅菌した後
にバイアル内に充填される。デキストラン類を前記濃度
で調製した水性組成物をバイアル内容積に対して約25v/
v ％以上充填して凍結乾燥した場合には、平底ガラスバ
イアルの破損率は急増する。従って、この様な場合に
は、特に本発明方法が効果的である。

【００１６】本発明において、凍結乾燥は必要量の有効
成分を含む上記の水性組成物の体積の 2〜7 倍、好まし
くは2.5 〜5 倍の内容積を有するバイアルを用いて行え
ばよい。水性組成物の凍結温度や凍結に要する時間は特
に限定されず、凍結乾燥すべき水性組成物の種類や量に
応じて当業者により適宜選択されうる。しかしながら、
凍結温度があまりに低温であるとバイアル破損を生じる
こともあるので、一般的には−45℃以上、好ましくは−
40℃以上の温度で凍結させればよい。また、凍結乾燥工
程における減圧の程度や凍結乾燥に要する時間も、一般
の凍結乾燥工程に準じて当業者により適宜選択される。

【００１７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。試験例１ 10ｇのデキストラン70を注射用蒸留水に溶解して全量を
1,000 mlとし、0.22μm のメンブランフィルターで無菌
濾過した後、洗浄滅菌済みバイアルに10.0 mlずつ分注
した。次いで凍結乾燥機中で20分かけて棚温を−40℃に
冷却し、さらに４時間かけて棚温を−50℃に保持して凍
結させた。バイアルを凍結乾燥機中から取り出し、室温
で一夜放置して内容物を融解させた後、外観を観察して
バイアルの割れた本数を求めた。結果を以下の表１に示
す。判断基準として、目視でバイアル表面に亀裂を認め
るもの「割れ」と判定した。デキストランの凍結膨張に
よる「割れ」として、(1) 底抜け：底部が完全にバイア
ルから剥離した状態；(2)首の脱落：首から肩にかけて
の放射状の亀裂によるもので、首の部分が脱落している
状態；(3) 放射状の亀裂：胴下部から底部にかけて、同
一起点から数本の亀裂が放射状に延びている状態が確認
された。

【００１８】

【表１】

【００１９】以上の結果から、本発明の凍結乾燥用バイ
アルは、従来汎用されている平底バイアル（番号１）に
比べて、デキストラン溶液凍結時のバイアル破損がほと
んどないことが明らかである。また、本試験の範囲内で
は、底部湾曲の高さ（Ｃ）が高いほどバイアル破損割合
が減少する傾向があることも明らかである。

【００２０】試験例２比較例として、従来汎用されている平底ガラス製バイア
ル（全長: 58 mm; 外径: 29 mm; 肉厚: 1.5 mm、底上
げなし) のバイアルを用い、デキストラン濃度、分注
量、凍結条件等の条件についてバイアル破損の程度を検
討した。 (a) デキストラン濃度と分注量の影響実験条件凍乾機仕様有効棚面積：0.4 mm² 有効棚段数：３段最大冷却能力：20→−40°／60 min. 仕込本数：100 本／回デキストラン濃度： 1, 2, 及び 4 W/V% 分注量： 1, 5, 10, 15, 及び 20 ml

【００２１】分注量を10mlとした場合のデキストラン
濃度の影響

【表２】

【００２２】デキストラン濃度を2 W/V%とした場合の
分注量の影響

【表３】

【００２３】表中の分数の分子は割れを認めた本数、分
母は総仕込み本数を表す。上記の結果から、従来汎用の
バイアルのバイアル破損には、デキストラン濃度よりも
分注量がより影響を与えることが判明した。また、デキ
ストラン濃度を2 W/V%、分注量を10ml以上とした場合に
バイアル破損の頻度が高いことが明らかである。

【００２４】(b) 凍結条件の影響デキストラン濃度を2 W/V%、分注量を10mlと、棚温度を
-30℃、 -38℃、及び-45℃として試験を行った。他の
条件は上記の(a) と同じである。凍結時間は設定棚温度
に到達して６時間以上保持した。結果を表４に示す。

【００２５】

【表４】バイアル破損は凍結温度に依存し、−45℃以下で高頻度
にバイアル破損が生じることが判明した。

【００２６】試験例３試験例２において、従来汎用のバイアルに高頻度にバイ
アル破損が生じた下記の条件で本発明の凍結乾燥用バイ
アル（図１において、A: 49 mm; B: 29 mm; C:5 mm;D:
1.5 mm)を用いて凍結乾燥を行った。結果を表５に示
す。実験条件凍乾機仕様有効棚面積：0.4 mm² 有効棚段数：３段最大冷却能力：20→−40°／60 min. 仕込本数：1000本／回デキストラン濃度： 2 W/V% 棚温度：−45℃ 凍結時間：設定温度に到達して、６時間以上保持。分注量： 15 ml 対照バイアル：試験例２で用いた平底ガラスバイアル

【００２７】

【表５】以上の結果、従来汎用の平底バイアルが破損を起こす条
件下でも、本発明の凍結乾燥方法では、バイアル破損が
全く生じないことが判明した。

【００２８】

【発明の効果】本発明に従って医薬有効成分とデキスト
ラン類とを含む水性組成物を凍結乾燥した場合には、バ
イアル破損をほとんど生ぜずに凍結乾燥することができ
るので有用である。特に、バイアル側周部の肉厚を薄く
してもバイアル破損が生じにくいので、褐色バイアルを
用いる場合に特に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の凍結乾燥用バイアルの正面図であ
る。

【符号の説明】

１口部２肩部３側周部４底部５接地部６湾曲部中央Ａ全長Ｂ外径Ｃ湾曲部高さＤ側周部肉厚

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 45/00 47/36 ＢＣ０８Ｂ 37/02 7433−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】バイアルの底部が内側に湾曲したガラス
バイアルに医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性
組成物を分注充填して凍結乾燥する方法。
【請求項２】実質的にバイアル破損を生じることなく
凍結乾燥を行う請求項１記載の方法。
【請求項３】少なくとも医薬有効成分とデキストラン
類とを内容成分として含む請求項１または２の方法によ
り製造される凍結乾燥製剤。