JPH0812637A - Production of concentrate of physiologically active substance - Google Patents
Production of concentrate of physiologically active substanceInfo
- Publication number
- JPH0812637A JPH0812637A JP16624994A JP16624994A JPH0812637A JP H0812637 A JPH0812637 A JP H0812637A JP 16624994 A JP16624994 A JP 16624994A JP 16624994 A JP16624994 A JP 16624994A JP H0812637 A JPH0812637 A JP H0812637A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- physiologically active
- active substance
- membrane
- concentration
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、生理活性物質の濃縮物
の製造方法の改良に関するものである。さらに詳しくい
えば、本発明は、精密ろ過膜や限外ろ過膜などを用いて
生理活性物質を濃縮するに際し、該生理活性物質の析出
を防止して、膜面の汚れによるフラックス低下を抑え、
効率よく生理活性物質の濃縮物を製造する方法に関する
ものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an improved method for producing a concentrate of a physiologically active substance. More specifically, the present invention prevents precipitation of the physiologically active substance when concentrating the physiologically active substance by using a microfiltration membrane or an ultrafiltration membrane, and suppresses a decrease in flux due to contamination of the membrane surface,
The present invention relates to a method for efficiently producing a concentrate of a physiologically active substance.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、抗生物質などの生理活性物質の精
製法としては、種々の方法、例えば吸着クロマトグラフ
ィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグ
ラフィーなどのクロマトグラフィー法、さらには沈殿
法、再結晶法、分別結晶法などが用いられている。そし
て、これらの精製法を効果的に実施するには、ある程度
濃縮された生理活性物質含有溶液を調製するのが有利で
ある。ところで、近年、膜分離技術の進歩により、例え
ば医薬品や食品分野をはじめ、排水処理、海水淡水化、
超純水の製造などに膜分離法が利用されている。このよ
うな膜分離に用いられる分離膜としては、例えば精密ろ
過膜、限外ろ過膜、逆浸透膜、透析膜、電気透析膜など
があり、それぞれ目的に応じて使用されている。生理活
性物質の濃縮には、従来低温減圧下における蒸発法が採
用されていたが、近年耐溶剤性のナノフィルトレーショ
ン膜が開発され、熱をかけずに短時間で行える膜濃縮法
が注目されるようになってきた。しかしながら、酸と結
合して塩を形成しうる生理活性物質の膜濃縮法において
は、通常生理活性物質と酸とから成る塩の水溶液又はア
ルコール水溶液をナノフィルトレーション膜に通液する
が、この際、酸成分が容易に膜透過するため、溶解平衡
がずれ、濃縮側に脱酸した遊離の生理活性物質が析出
し、膜面が汚れてフラックス低下を招き、ひいては製品
が台無しになるという問題が生じる。2. Description of the Related Art Conventionally, various purification methods for bioactive substances such as antibiotics, for example, chromatography methods such as adsorption chromatography, ion exchange chromatography, gel chromatography, precipitation method and recrystallization method have been used. Method, fractional crystallization method, etc. are used. In order to effectively carry out these purification methods, it is advantageous to prepare a physiologically active substance-containing solution that is concentrated to some extent. By the way, in recent years, due to advances in membrane separation technology, for example, in the fields of medicine and food, wastewater treatment, seawater desalination,
Membrane separation method is used for production of ultrapure water. Examples of separation membranes used for such membrane separation include microfiltration membranes, ultrafiltration membranes, reverse osmosis membranes, dialysis membranes, and electrodialysis membranes, each of which is used depending on the purpose. Conventionally, the evaporation method under low temperature and reduced pressure was used for the concentration of physiologically active substances, but in recent years, a solvent-resistant nanofiltration membrane has been developed, and a membrane concentration method that can be performed in a short time without applying heat has attracted attention. It has started to be done. However, in the method for concentrating a membrane of a physiologically active substance capable of forming a salt by binding with an acid, an aqueous salt solution or alcohol aqueous solution of the physiologically active substance and an acid is usually passed through the nanofiltration membrane. At this time, since the acid component easily permeates through the membrane, the dissolution equilibrium shifts, the deoxidized free physiologically active substance precipitates on the concentration side, the membrane surface becomes dirty, and the flux is lowered, which eventually ruins the product. Occurs.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
事情のもとで、酸と結合して塩を形成しうる生理活性物
質を膜を用いて濃縮するに際し、濃縮側に該生理活性物
質が析出するのを防止して、膜面の汚れによるフラック
ス低下を抑え、効率よく生理活性物質の濃縮物を製造す
る方法を提供することを目的としてなされたものであ
る。Under the above circumstances, the present invention provides a method for concentrating a physiologically active substance capable of forming a salt by binding with an acid by using a membrane. The object of the present invention is to provide a method for preventing a substance from precipitating, suppressing a decrease in flux due to dirt on the membrane surface, and efficiently producing a concentrate of a physiologically active substance.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記目的を
達成するために鋭意研究を重ねた結果、生理活性物質と
酸とから成る塩を含有する水溶液又はアルコール水溶液
のpHを特定の値以下に調整したのち、この溶液を膜分離
装置に供給することにより、あるいは、生理活性物質と
酸とから成る塩を含有するアルコール水溶液のアルコー
ル濃度を特定の値に調整したのち、この溶液を膜分離装
置に供給することにより、その目的を達成しうることを
見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明は、（１）生理活性物質と酸とか
ら成る塩を含有する水溶液又はアルコール水溶液のpHを
２以下に調整したのち、この溶液を膜分離装置に供給す
ることを特徴とする生理活性物質の濃縮物の製造方法、
及び（２）生理活性物質と酸とから成る塩を含有するア
ルコール水溶液のアルコール濃度を、アルコールと水と
の合計量に基づき、７０重量％以上に調整したのち、こ
の溶液を膜分離装置に供給することを特徴とする生理活
性物質の濃縮物の製造方法、を提供するものであり、ま
た、好ましい実施態様として、（３）アルコールがメタ
ノール又はエタノールである上記(１)、(２)の濃縮物の
製造方法、（４）膜分離装置における膜がナノフィルト
レーション膜である上記(１)〜(３)の濃縮物の製造方
法、（５）ナノフィルトレーション膜が、精密ろ過膜、
限外ろ過膜又は逆浸透膜である上記(４)の濃縮物の製造
方法、（６）アルコール濃度を８０重量％以上に調整す
る上記(２)〜(５)の濃縮物の製造方法、を挙げることが
できる。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies for achieving the above-mentioned object, the present inventor has found that the pH of an aqueous solution or an aqueous alcohol solution containing a salt of a physiologically active substance and an acid has a specific value. After making the following adjustments, this solution is supplied to a membrane separation device, or the alcohol concentration of an aqueous alcohol solution containing a salt of a physiologically active substance and an acid is adjusted to a specific value, and then this solution is made into a membrane. It was found that the purpose can be achieved by supplying the separation device, and the present invention has been completed based on this finding. That is, according to the present invention, (1) the pH of an aqueous solution or an aqueous alcohol solution containing a salt of a physiologically active substance and an acid is adjusted to 2 or less, and then this solution is supplied to a membrane separation device. A method for producing a concentrate of active substance,
And (2) after adjusting the alcohol concentration of the aqueous alcohol solution containing a salt of a physiologically active substance and an acid to 70% by weight or more based on the total amount of alcohol and water, this solution is supplied to the membrane separation device. The present invention also provides a method for producing a concentrate of a physiologically active substance, characterized in that (3) the concentration of (1) or (2) above, wherein the alcohol is methanol or ethanol. (4) The method for producing the concentrate according to the above (1) to (3), wherein the membrane in the membrane separation device is a nanofiltration membrane, (5) the nanofiltration membrane is a microfiltration membrane,
A method for producing the concentrate according to the above (4) which is an ultrafiltration membrane or a reverse osmosis membrane, and (6) a method for producing the concentrate according to the above (2) to (5) for adjusting the alcohol concentration to 80% by weight or more. Can be mentioned.
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明方
法が適用される生理活性物質については、酸と結合して
塩を形成しうるものであればよく、特に制限されず、天
然品であってもよいし、合成品であってもよい。このよ
うな生理活性物質としては様々なものがあり、例えば抗
生物質、ホルモン剤、ビタミン剤、抗ウイルス剤、抗が
ん剤、消化器官用剤、さらには血圧降下作用、強心作
用、精神安定作用、血栓防止作用、不整脈抑制作用、催
眠作用、鎮痛・解熱作用、鎮咳・去たん作用、止血作
用、麻酔作用などを有する物質を挙げることができる。
酸と結合して塩を形成しうる生理活性物質の具体例とし
ては、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ド
キシサイクリン、ミノサイクリン、リンコマイシン、ス
トレプトマイシン、カナマイシンなどの抗生物質、コル
チゾンやヒドロコルチゾンなどのホルモン剤、チアミ
ン、シコチアミン、ジセチアミン、ピリドキシンなどの
ビタミン剤、サイクロシチジン、ビンブラスチン、ビン
デシン、ブレオマイシン、ドキソルビシンなどの抗がん
剤、コデイン、デキストロメトルファンなどの鎮咳・去
たん剤、強塩基性タンパク質のプロタミンなどの止血剤
などが挙げられる。これらの生理活性物質と結合して塩
を形成する酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸などの無機酸、ギ酸や酢酸などの有機酸を挙げ
ることできる。The present invention will be described in detail below. The physiologically active substance to which the method of the present invention is applied is not particularly limited as long as it can bind to an acid to form a salt, and may be a natural product or a synthetic product. . There are various such physiologically active substances, for example, antibiotics, hormones, vitamins, antiviral agents, anticancer agents, agents for digestive organs, and further hypotensive action, cardiotonic action, tranquilizing action. Examples thereof include substances having a thrombosis-preventing action, arrhythmia-suppressing action, hypnotic action, analgesic / antipyretic action, antitussive / spain action, hemostatic action, and anesthetic action.
Specific examples of the physiologically active substance capable of forming a salt by combining with an acid include tetracycline, oxytetracycline, doxycycline, minocycline, lincomycin, streptomycin, kanamycin, and other antibiotics, cortisone, hydrocortisone, and other hormonal agents, thiamine, cicotiamine. , Vitamin drugs such as dicetiamine and pyridoxine, anticancer agents such as cyclocytidine, vinblastine, vindesine, bleomycin and doxorubicin, antitussives such as codeine and dextromethorphan, hemostatic agents such as protamine, a strongly basic protein, etc. Is mentioned. Examples of the acid that forms a salt by combining with these physiologically active substances include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as formic acid and acetic acid.
【０００６】本発明における第１の発明においては、前
記生理活性物質の塩を含有する水溶液又はアルコール水
溶液が用いられる。溶媒として水とアルコールとの混合
物を用いる場合、溶媒中のアルコール濃度は、通常５０
重量％以下である。また、アルコールとしては、低級脂
肪族アルコールが好ましく、特にメタノール及びエタノ
ールが好適である。まず、この生理活性物質の塩を含有
する水溶液又はアルコール水溶液に、酸を用いてpHを２
以下に調整する。pH調整に用いられる酸としては、例え
ば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機
酸、ギ酸や酢酸などの有機酸を挙げることできるが、生
理活性物質の塩を構成する酸成分と同じものが好まし
い。このようにしてpHが２以下に調整された生理活性物
質の塩を含有する水溶液又はアルコール水溶液は、ポン
プにより膜分離装置に任意の圧力で、通常常温にて供給
される。膜としては、好ましくはナノフィルトレーショ
ン膜が用いられる。このナノフィルトレーション膜に
は、例えば精密ろ過膜、限外ろ過膜、逆浸透膜などがあ
り、濃縮すべき生理活性物質の分子の大きさにより、適
宜選択されるが、特に耐溶剤性のものが好ましい。この
操作により、該膜の一次側に目的の生理活性物質が濃縮
され、その際、水及びアルコールとともに酸成分は二次
側に透過するが、pHが２以下で過剰の酸が存在している
ため、一次側で生理活性物質は塩の形で溶解しているの
で、析出することはない。pHが２を超えると、生理活性
物質の塩を構成している酸成分が膜を透過して、一次側
で溶解平衡がずれるため、溶解性の低い遊離の生理活性
物質が析出し、膜面が汚れフラックス低下を招くなど、
好ましくない事態を招来する。このような方法による
と、濃縮過程において、生理活性物質の析出がないの
で、膜面が汚れず、フラックス低下を招くことがなく、
生理活性物質を効率よく濃縮することができる。また、
溶媒として水とアルコールの混合物を用いた場合、アル
コール濃度が５０重量％近くあっても、pH調整を行うの
みで、その組成比のまま、膜濃縮することができる。In the first aspect of the present invention, an aqueous solution or alcohol aqueous solution containing the salt of the physiologically active substance is used. When a mixture of water and alcohol is used as the solvent, the alcohol concentration in the solvent is usually 50
% By weight or less. As the alcohol, lower aliphatic alcohols are preferable, and methanol and ethanol are particularly preferable. First, the pH is adjusted to 2 with an acid in an aqueous solution or alcoholic solution containing the salt of the physiologically active substance.
Adjust as follows. Examples of the acid used for pH adjustment include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as formic acid and acetic acid. The same as the component is preferable. The aqueous solution or alcoholic solution containing the salt of the physiologically active substance whose pH is adjusted to 2 or less in this way is supplied to the membrane separation device by a pump at an arbitrary pressure and usually at room temperature. A nanofiltration membrane is preferably used as the membrane. The nanofiltration membrane includes, for example, a microfiltration membrane, an ultrafiltration membrane, a reverse osmosis membrane, etc., which is appropriately selected depending on the size of the molecule of the physiologically active substance to be concentrated. Those are preferable. By this operation, the target physiologically active substance is concentrated on the primary side of the membrane, and at this time, the acid component permeates to the secondary side together with water and alcohol, but the pH is 2 or less and excess acid is present. Therefore, since the physiologically active substance is dissolved in the form of salt on the primary side, it does not precipitate. When the pH exceeds 2, the acid component that constitutes the salt of the physiologically active substance permeates the membrane, and the dissolution equilibrium shifts on the primary side. Causes a decrease in dirt flux,
This leads to an undesired situation. According to such a method, since the physiologically active substance is not deposited in the concentration process, the membrane surface is not contaminated and the flux is not lowered.
The physiologically active substance can be efficiently concentrated. Also,
When a mixture of water and alcohol is used as a solvent, even if the alcohol concentration is close to 50% by weight, it is possible to concentrate the membrane with the composition ratio just by adjusting the pH.
【０００７】一方、第２の発明においては、前記生理活
性物質の塩を含有するアルコール水溶液が用いられる。
該アルコールとしては、第１の発明の場合と同様に低級
脂肪族アルコールが好ましく、特にメタノール及びエタ
ノールが好適である。まず、生理活性物質の塩を含有す
るアルコール水溶液のアルコール濃度を、水とアルコー
ルとの合計量に基づき７０重量％以上、好ましくは８５
重量％以上に調整したのち、ポンプにより膜分離装置に
任意の圧力で、通常常温にて供給する。膜としては、前
記第１発明の場合と同様に、一般にナノフィルトレーシ
ョン膜が用いられる。このナノフィルトレーション膜と
しては、前記したように濃縮ずべき生理活性物質の分子
の大きさにより、精密ろ過膜、限外ろ過膜、逆浸透膜な
どが適宜選ばれるが、特に耐溶剤性のものが好ましい。
この操作により、生理活性物質の塩を構成している酸成
分は膜を透過するため、一次側において、脱酸された遊
離の生理活性物質が濃縮される。この遊離の生理活性物
質は水に対する溶解度は低いが、アルコールに対する溶
解度が高く、本発明においては、アルコール／水混合溶
媒におけるアルコール濃度を７０重量％以上と高くして
いるので、該生理活性物質が析出することはない。アル
コール濃度が７０重量％未満では遊離の生理活性物質が
析出するおそれがある。このような方法によると、濃縮
過程において、生理活性物質の析出がないので、膜面が
汚れずフラックス低下を招くことがなく、生理活性物質
を効率よく濃縮することができる。図１は、本発明の生
理活性物質の濃縮方法の１例を示す概略図である。サー
バ１中の供給液（生理活性物質の塩を含有する水溶液又
はアルコール水溶液）２は、酸によりpHが２以下に、あ
るいはアルコールによりアルコール濃度がアルコールと
水との合計量に基づき７０重量％以上に調整されたの
ち、ポンプ３を介してナノフィルトレーション膜５が装
着された膜分離装置６に供給される。膜分離装置６の１
次側Ａには、溶液を撹拌するための撹拌子７が設けられ
ているが、撹拌子による撹拌の代わりに、ポンプ循環方
式を用いてもよい。二次側Ｂから透過液が排出されると
ともに、一次側Ａにて生理活性物質が濃縮される。な
お、４は圧力計である。On the other hand, in the second invention, an aqueous alcohol solution containing a salt of the physiologically active substance is used.
As in the case of the first invention, the alcohol is preferably a lower aliphatic alcohol, particularly methanol and ethanol. First, the alcohol concentration of an aqueous alcohol solution containing a salt of a physiologically active substance is 70% by weight or more, preferably 85% by weight based on the total amount of water and alcohol.
After being adjusted to be not less than wt%, it is supplied to the membrane separation device by a pump at an arbitrary pressure and usually at room temperature. As the film, as in the case of the first invention, a nanofiltration film is generally used. As the nanofiltration membrane, a microfiltration membrane, an ultrafiltration membrane, a reverse osmosis membrane, or the like is appropriately selected depending on the size of the molecule of the physiologically active substance to be concentrated as described above, but is particularly resistant to solvent. Those are preferable.
By this operation, the acid component constituting the salt of the physiologically active substance permeates the membrane, so that the deoxidized free physiologically active substance is concentrated on the primary side. Although this free physiologically active substance has a low solubility in water, it has a high solubility in alcohol. In the present invention, the alcohol concentration in the alcohol / water mixed solvent is as high as 70% by weight or more. It does not precipitate. If the alcohol concentration is less than 70% by weight, free physiologically active substances may be precipitated. According to such a method, since the physiologically active substance is not deposited during the concentration process, the membrane surface is not contaminated and the flux is not lowered, and the physiologically active substance can be efficiently concentrated. FIG. 1 is a schematic view showing an example of a method for concentrating a physiologically active substance of the present invention. The supply liquid (aqueous solution or alcohol aqueous solution containing a salt of a physiologically active substance) 2 in the server 1 has a pH of 2 or less due to an acid, or an alcohol concentration of 70% by weight or more based on the total amount of alcohol and water due to alcohol. After being adjusted to 1, the nanofiltration membrane 5 is supplied via a pump 3 to a membrane separation device 6 equipped with the nanofiltration membrane 5. Membrane separator 6-1
The stirrer 7 for stirring the solution is provided on the secondary side A, but a pump circulation system may be used instead of stirring by the stirrer. The permeate is discharged from the secondary side B, and the physiologically active substance is concentrated on the primary side A. In addition, 4 is a pressure gauge.
【０００８】[0008]
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定さ
れるものではない。 実施例１ テトラサイクリン塩酸塩水溶液のpHを、塩酸で２及び１
に調整したものについて、図１に示す濃縮方法の概略図
に従って、次に示す濃縮条件で濃縮倍率１２倍まで濃縮
した。 濃縮条件 膜 ：メンブレンプロダクツ社製Ｓｅｌ
ＲＯ、ＭＰＦ−４２ 操作圧力 ：３０kgf／cm2 スターラー回転数：５００rpm 温度 ：室温（１８〜２２℃） 初期濃度 ：２０００mg／リットル 図２及び図３に、それぞれ濃縮時間とフラックス及び除
去率との関係を示す。図において、○印はpH２の場合、
□印はpH１の場合を示す。なお除去率はそれぞれ９８％
以上である。 比較例１ 実施例１において、pHを３に調整し、かつ濃縮倍率を８
倍にした以外は、実施例１と同様にして実施した。図２
及び図３に、それぞれ濃縮時間とフラックス及び除去率
との関係を△印で示す。図２から分かるように、比較例
１の場合（pH＝３）、１時間後から徐々にフラックスが
低下しはじめ、８倍濃縮後には初期の約１／４まで低下
した。濃縮液を取り出して調べてみたところ、沈殿物が
生じていた。一方、実施例１の場合、pH２及び１のいず
れも安定したフラックスを維持し、１２倍濃縮後も沈殿
物は生じなかった。 実施例２ テトラサイクリン塩酸塩を含有するメタノール水溶液の
メタノール濃度を９０重量％（メタノールと水との合計
量に対するメタノール含有量）に調整し、このものにつ
いて、図１に示す濃縮方法の概略図に従って、次に示す
条件で濃縮倍率６倍まで濃縮した。 濃縮条件 膜 ：メンブレンプロダクツ社製Ｓｅｌ
ＲＯ、ＭＰＦ−４２ 操作圧力 ：３０kgf／cm2 スターラー回転数：５００rpm 温度 ：室温（１８〜２２℃） 初期濃度 ：２０００mg／リットル 図４及び図５に、それぞれ濃縮時間とフラックス及び除
去率との関係を□印で示す。 比較例２ テトラサイクリン塩酸塩を含有するメタノール水溶液の
メタノール濃度を１０重量％（メタノールと水との合計
量に対するメタノール含有量）に調整したものについ
て、実施例２と同様にして濃縮倍率５倍まで濃縮した。
図４及び図５に、それぞれ濃縮時間とフラックス及び除
去率との関係を△印で示す。図４から分かるように、メ
タノール濃度が１０重量％の場合は（比較例２）２時間
後から急激にフラックスが低下しはじめ、５倍濃縮後に
は初期の約１／６まで低下した。濃縮液を取り出し、調
べたところ、沈殿物が生じていた。一方、メタノール濃
度が９０重量％の場合は（実施例２）、安定したフラッ
クスを維持し、６倍濃縮後も沈殿は生じなかった。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 The pH of an aqueous solution of tetracycline hydrochloride was adjusted to 2 and 1 with hydrochloric acid.
According to the schematic diagram of the concentration method shown in FIG. 1, the product prepared in step 1 was concentrated to a concentration ratio of 12 times under the following concentration conditions. Concentration conditions Membrane: Sel manufactured by Membrane Products
RO, MPF-42 Operating pressure: 30 kgf / cm 2 Stirrer rotation speed: 500 rpm Temperature: Room temperature (18 to 22 ° C.) Initial concentration: 2000 mg / liter Relationship between concentration time, flux and removal rate respectively in FIGS. 2 and 3. Indicates. In the figure, ○ indicates pH2,
□ indicates the case of pH1. Each removal rate is 98%
That is all. Comparative Example 1 In Example 1, the pH was adjusted to 3 and the concentration ratio was 8
It carried out like Example 1 except having doubled. Figure 2
3 and FIG. 3 show the relationship between the concentration time, the flux and the removal rate, respectively, with a triangle mark. As can be seen from FIG. 2, in the case of Comparative Example 1 (pH = 3), the flux gradually started to decrease after 1 hour, and decreased to about 1/4 of the initial value after 8 times concentration. When the concentrated liquid was taken out and examined, a precipitate was found. On the other hand, in the case of Example 1, both pH 2 and pH 1 maintained a stable flux, and no precipitate was formed even after 12-fold concentration. Example 2 The methanol concentration of a methanol aqueous solution containing tetracycline hydrochloride was adjusted to 90% by weight (methanol content relative to the total amount of methanol and water), and for this, according to the schematic diagram of the concentration method shown in FIG. It was concentrated to a concentration ratio of 6 times under the following conditions. Concentration conditions Membrane: Sel manufactured by Membrane Products
RO, MPF-42 Operating pressure: 30 kgf / cm 2 Stirrer rotation speed: 500 rpm Temperature: Room temperature (18-22 ° C.) Initial concentration: 2000 mg / liter Relationship between concentration time, flux and removal rate respectively in FIGS. 4 and 5. Is indicated by □. Comparative Example 2 A methanol aqueous solution containing tetracycline hydrochloride having a methanol concentration adjusted to 10% by weight (the content of methanol relative to the total amount of methanol and water) was concentrated to a concentration ratio of 5 times in the same manner as in Example 2. did.
4 and 5 show the relationship between the concentration time and the flux and the removal rate, respectively, with a triangle mark. As can be seen from FIG. 4, when the methanol concentration was 10% by weight (Comparative Example 2), the flux started to sharply decrease after 2 hours and to about 1/6 of the initial value after 5 times concentration. When the concentrated liquid was taken out and examined, a precipitate was found. On the other hand, when the methanol concentration was 90% by weight (Example 2), a stable flux was maintained and no precipitation occurred even after 6-fold concentration.
【０００９】[0009]
【発明の効果】本発明の生理活性物質の濃縮物の製造方
法は、精密ろ過膜や限外ろ過膜などのナノフィルトレー
ション膜を用いて生理活性物質を濃縮する方法であっ
て、濃縮過程において、生理活性物質の析出を防止し、
膜面の汚れによるフラックス低下を抑え、生理活性物質
を効率よく濃縮することができるなどの効果を奏する。The method for producing a physiologically active substance concentrate according to the present invention is a method for concentrating a physiologically active substance using a nanofiltration membrane such as a microfiltration membrane or an ultrafiltration membrane. In, prevent the precipitation of physiologically active substances,
It is possible to suppress the decrease in flux due to the dirt on the membrane surface and to efficiently concentrate the physiologically active substance.
【図１】図１は、本発明の生理活性物質の濃縮方法の１
例の概略図である。FIG. 1 shows a method 1 for concentrating a physiologically active substance of the present invention.
FIG. 6 is a schematic diagram of an example.
【図２】図２は、異なるpHにおける濃縮時間とフラック
スとの関係の１例を示すプロット図である。FIG. 2 is a plot diagram showing an example of the relationship between concentration time and flux at different pHs.
【図３】図３は、異なるpHにおける濃縮時間と除去率と
の関係の１例を示すプロット図である。FIG. 3 is a plot diagram showing an example of the relationship between concentration time and removal rate at different pHs.
【図４】図４は、異なるメタノール濃度における濃度時
間とフラックスとの関係の１例を示すプロット図であ
る。FIG. 4 is a plot diagram showing an example of the relationship between concentration time and flux at different methanol concentrations.
【図５】図５は、異なるメタノール濃度における濃度時
間と除去率との関係の１例を示すプロット図である。FIG. 5 is a plot diagram showing an example of the relationship between concentration time and removal rate at different methanol concentrations.
１ サーバー ２ 供給液 ３ ポンプ ４ 圧力計 ５ 膜 ６ 膜分離装置 ７ 撹拌子 Ａ 一次側 Ｂ 二次側 1 Server 2 Supply Liquid 3 Pump 4 Pressure Gauge 5 Membrane 6 Membrane Separation Device 7 Stirrer A Primary Side B Secondary Side
Claims (2)
水溶液又はアルコール水溶液のpHを２以下に調整したの
ち、この溶液を膜分離装置に供給することを特徴とする
生理活性物質の濃縮物の製造方法。1. Concentration of a physiologically active substance, characterized in that after adjusting the pH of an aqueous solution containing a salt of a physiologically active substance and an acid or an aqueous alcohol solution to 2 or less, this solution is supplied to a membrane separation device. Method of manufacturing things.
アルコール水溶液のアルコール濃度を、アルコールと水
との合計量に基づき、７０重量％以上に調整したのち、
この溶液を膜分離装置に供給することを特徴とする生理
活性物質の濃縮物の製造方法。2. The alcohol concentration of an aqueous alcohol solution containing a salt of a physiologically active substance and an acid is adjusted to 70% by weight or more based on the total amount of alcohol and water,
A method for producing a physiologically active substance concentrate, which comprises supplying this solution to a membrane separator.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16624994A JP3344093B2 (en) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | Method for producing a concentrate of a physiologically active substance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16624994A JP3344093B2 (en) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | Method for producing a concentrate of a physiologically active substance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0812637A true JPH0812637A (en) | 1996-01-16 |
| JP3344093B2 JP3344093B2 (en) | 2002-11-11 |
Family
ID=15827886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16624994A Expired - Fee Related JP3344093B2 (en) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | Method for producing a concentrate of a physiologically active substance |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3344093B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009298721A (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-24 | Toray Ind Inc | Purification method of diamine salt |
-
1994
- 1994-06-24 JP JP16624994A patent/JP3344093B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009298721A (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-24 | Toray Ind Inc | Purification method of diamine salt |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3344093B2 (en) | 2002-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100434133C (en) | Antisolvent solidification process | |
| EP2547379B1 (en) | Molecularly imprinted polymers for eliminating metabolites | |
| US4886889A (en) | Process for recovery of an amino acid from aqueous mixtures thereof | |
| JP3065352B2 (en) | Aqueous peritoneal dialysis solution | |
| JPH1077228A (en) | Production of injection or dialysis solution containing hydrogen carbonate | |
| JP3344093B2 (en) | Method for producing a concentrate of a physiologically active substance | |
| JP2001518497A (en) | Concentrates of medical solutions and their use | |
| Laufenberg et al. | The influence of intermolecular interactions on the selectivity of several organic acids in aqueous multicomponent systems during reverse osmosis | |
| AU2021224852A1 (en) | Methods of preparing oligonucleotide compositions using ultrafiltration / diafiltration | |
| JP2916684B2 (en) | Purification method of liposome preparation | |
| JPH08157433A (en) | Purification of basic amino acid | |
| JPS59156402A (en) | Concentration of organic substance by reverse osmosis membrane | |
| KR920009774A (en) | Complexes containing S (+) phenyl alkanoic acid and α-amino acid | |
| DE3940052C2 (en) | ||
| JP2748351B2 (en) | Method for producing reduced salt soy sauce | |
| TWI228125B (en) | Process for concentrating catechin solutions | |
| EP0721479B1 (en) | Polymer membrane having a high permeability for alkanol | |
| EP0647130A1 (en) | Method of hemodialysis and hemodialysis liquids including hydrochloric acid | |
| KR920009767A (en) | Complexes containing S (+)-phenyl alkanoic acid and α-hydroxyalkanoic acid | |
| JP5090657B2 (en) | Mineral water powder | |
| RU2536425C2 (en) | Pharmaceutical composition containing sildenafil citrate, and method of using it | |
| EP1690551A2 (en) | Method of purifying a surfactant by ultrafiltration | |
| JPS62170257A (en) | Production of dyalysate | |
| JP3352731B2 (en) | Pure water production method | |
| WO2000035486A1 (en) | Soluble compositions of toremifene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |