JPH0796506B2 - Bicyclo [3.3.0 octanes and method for producing the same - Google Patents

Bicyclo [3.3.0 octanes and method for producing the same

Info

Publication number
JPH0796506B2
JPH0796506B2 JP63257354A JP25735488A JPH0796506B2 JP H0796506 B2 JPH0796506 B2 JP H0796506B2 JP 63257354 A JP63257354 A JP 63257354A JP 25735488 A JP25735488 A JP 25735488A JP H0796506 B2 JPH0796506 B2 JP H0796506B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
bicyclo
octanes
represented
octane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP63257354A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPH02104543A (en
Inventor
清 坂内
篤夫 羽里
利男 田中
喜規 加藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Priority to JP63257354A priority Critical patent/JPH0796506B2/en
Publication of JPH02104543A publication Critical patent/JPH02104543A/en
Publication of JPH0796506B2 publication Critical patent/JPH0796506B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 <産業上の利用分野> 本発明は新規なビシクロ[3.3.0]オクタン類およびそ
の製造法に関する。更に詳細にはプロスタグランジンI2
の6,9位の酸素原子がメチン基(−CH=)で置換された
イソカルバサイクリンの新規な合成中間体であるビシク
ロ[3.3.0]オクタン類およびその製造法に関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION <Industrial Application Field> The present invention relates to a novel bicyclo [3.3.0] octane and a method for producing the same. More in detail Prostaglandin I 2
Relates to bicyclo [3.3.0] octanes, which are novel synthetic intermediates of isocarbacycline in which the oxygen atoms at the 6- and 9-positions are substituted with a methine group (-CH =), and a method for producing the same.

<従来技術> プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で生産される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性,血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている[クリ
ニカル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタサイクリ
ン(Clinical Pharmacology of Prostacyclin),Raven
Press,N.Y.,1981]。
<Prior Art> Prostacyclin is a local hormone that is produced mainly in the inner wall of blood vessels of arteries in the living body, and is an important factor that regulates the cell function of the living body due to its powerful physiological activities such as platelet aggregation inhibitory activity and vasodilatory activity. There is an attempt to use this product directly as a medicine [Clinical Pharmacology of Prostacyclin, Raven.
Press, NY, 1981].

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
割されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定のため好ましい化合物とはいえない。このた
め天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する化
学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭
意検討されている。
However, since natural prostacyclin has an enol ether bond which is very easily hydrolyzed in the molecule, it is easily inactivated under neutral or acidic conditions and cannot be said to be a preferable compound because of its chemical instability as a drug. Therefore, a chemically stable synthetic prostacyclin derivative having physiological activity similar to that of natural prostacyclin has been intensively studied both inside and outside.

中でもプロスタサイクリンの6,9位の酸素原子をメチン
基で置換した誘導体、すなわち9(0)−メタノプロス
タサイクリン(カルバサイクリン)は化学的安定性を十
分に満足するプロスタサイクリン類として知られており
[プロスタサイクリン(Prostacyclin),I.R.Vaneand
S.Bergstrom.Eds.Raven Press,N.Y.p31−41参照]医薬
品として期待されている。しかしこの9(0)−メタノ
プロスタサイクリンはその生物活性が天然のプロスタサ
イクリンよりも弱く、しかもその作用選択性は特異的と
は言えず、必ずしも好ましい化合物とは言えない。
Among them, a derivative obtained by substituting the oxygen atom at the 6- and 9-positions of prostacyclin with a methine group, that is, 9 (0) -methanoprostacyclin (carbacycline) is known as a prostacyclin that sufficiently satisfies chemical stability. [Prostacyclin, IRVaneand
See S. Bergstrom. Eds. Raven Press, NY p31-41] Expected as a drug. However, the biological activity of 9 (0) -methanoprostacyclin is weaker than that of natural prostacyclin, and its action selectivity cannot be said to be specific, so that it cannot be said to be a preferable compound.

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、9(0)−メタノ−
6(9α)−プロスタグランジンI1類がこの同族体の
中でも最も血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、
医薬品としての応用が期待されるようになった[池上ら
テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),24,3
493(1983),特開昭59−137445号公報]。
In recent years, isocarbacycline, which is one of the double bond isomers of carbacyclin, namely 9 (0) -methano-
It was discovered that Δ6 (9α) -prostaglandin I 1 's showed the most inhibitory action on platelet aggregation among these homologues,
Expected to be applied as a medicine [Ikegami et al., Tetrahedron Lett., 24, 3
493 (1983), JP-A-59-137445.

従来かかる9(0)−メタノ−△6(9α)−プロスタ
グランジンI1(イソカルバサイクリン)の製造に関して
は以下のものが知られている。
Regarding the production of such 9 (0) -methano-Δ 6 (9α) -prostaglandin I 1 (isocarbacycline), the following are known.

(1) 池上ら、テトラヘドロン・レダーズ(Tetrahed
ron Letters),24,3493(1983)およびケミストリー・
レターズ(Chemistry Letters),1984,1069: (2) 池上ら、テトラヘドロン・レダーズ(Tetrahed
ron Letters),24,3493(1983): (3) 池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティー,ケミカル・コミユニケーション(J.Che
m.Soc.,Chemical Communications),1984,1602: (4) 柴崎ら、テトラヘドロン・レダーズ(Tetrahed
ron Letters),25,5087(1984): (5) 柴崎ら、テトラヘドロン・レダーズ(Tetrahed
ron Letters),25,1067(1984): (6) 小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレティン(Chem.Pharm.Bull),32,2866(19
84): (7) 小島ら特開昭60−28943号公報: (8) 黒住ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahed
ron Letters),27,6353(1986): (9) 黒住ら、特開昭63−77839号公報,7th IUPAC Co
nferenceon Organic Synthesis,Nancy.Jul.4th−7th(1
988)Abstr.4−A10: (10) 野依ら;日本化学会第53秋季年会講演要旨集p4
99(1986): (11) 羽里ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p379
(1986): (12) 岡村ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p380
(1986): (13) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahed
ron Letters),25,5087(1984): などが知られている。
(1) Ikegami et al., Tetrahed
ron Letters), 24, 3493 ( 1983) and Chemistry
Chemistry Letters, 1984 , 1069: (2) Ikegami et al., Tetrahed
ron Letters), 24, 3493 ( 1983): (3) Ikegami et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communication (J.Che
m.Soc., Chemical Communications), 1984 , 1602: (4) Shibasaki et al., Tetrahed
ron Letters), 25, 5087 (1984): (5) Shibasaki et al., Tetrahed
ron Letters), 25 , 1067 (1984): (6) Kojima et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem.Pharm.Bull), 32 , 2866 (19
84): (7) Kojima et al. JP 60-28943 A: (8) Kurozumi et al., Tetrahed Letters
ron Letters), 27 , 6353 (1986): (9) Kurosumi et al., JP-A-63-77839, 7th IUPAC Co
nferenceon Organic Synthesis, Nancy.Jul. 4th-7th (1
988) Abstr. 4-A10: (10) Noyori et al .; Proceedings of the 53rd Autumn Meeting of the Chemical Society of Japan p4
99 (1986): (11) Hari et al., Proc. Of the 106th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan p379
(1986): (12) Okamura et al. Proceedings of the 106th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan p380
(1986): (13) Shibasaki et al., Tetrahedron Letters (Tetrahed
ron Letters), 25 , 5087 (1984): Are known.

これらの方法のうち、方法(1)と方法(5)はPGE2
出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さらに数
工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るもので
工業的な製法とはいいがたい。
Of these methods, method (1) and method (5) use PGE 2 as a starting material, lead to a key intermediate through several steps, and then obtain the target isocarbacycline through several steps, which is industrial. It is hard to say that this is a simple manufacturing method.

また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラ
クトンから多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、
必ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点が
ある。また方法(6)および方法(7)は最終生成物が
dl体でしか得られず医薬品化を意図する製法としては好
ましくない方法である。
In addition, both the method (2) and the method (3) require a multi-step process from expensive corey lactone to obtain the corresponding starting material and key intermediate, and the total yield is not high.
There is a drawback that it is not always an industrially advantageous method. In addition, in the method (6) and the method (7), the final product is
This is an unfavorable method as a manufacturing method intended to be a medicinal product because it can be obtained only in the dl form.

また、方法(4)は、その出発原料が本発明者らの方法
により光学活性な(R)−4−ヒドロキシ−2−シクロ
ペンテノンから容易に得られ(特開昭57−155116号公
報)、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業的に何
ら問題もなくできる方法である。しかし、鍵中間体から
最終のイソカルバサイクリン類へ到る工程が長く、有機
水銀化合物の使用や分離困難な副生成物の混入等の難点
のため実用的,工業的製造法とはなりえないという難点
がある。また方法(8)および(9)はその鍵中間体
が、本発明者らの方法(特開昭62−61937号公報)およ
び柴崎らの方法[テトラヘドロン・レダーズ(Tetrahed
ron Letters),25,5087(1984)]により(R)−4−
ヒドロキシ−2−シクロペンテノンから得られる、工業
的に何ら問題無い方法であるが、鍵中間体からイソカル
バサイクリン類へ至る工程において直接ブタン類部分を
導入することが難しく、中間体のオルトエステル体やジ
スルホン体を経由し、それをイソカルバサイクリン類に
変換しなければならないという欠点を有する。また方法
(10)は、鍵中間体からイソカルバサイクリン類へ至る
工程の安定性,再現性に乏しいという欠点を有する。方
法(11)は生成物であるイソカルバサイクリン製造時に
カルバサイクリンが副生するという欠点がある。また方
法(12)は出発原料から最も短い工程数でイソカルバサ
イクリンを製造しうるものであるが収率が低く、工業的
に満足しうる方法とはいえない。方法35は鍵中間体から
イソカルバサイクリン類に至る工程において、収率が低
く工業的に満足しうる方法とはいえない。
In the method (4), the starting material can be easily obtained from the optically active (R) -4-hydroxy-2-cyclopentenone by the method of the present inventors (JP-A-57-155116). This is also a method that can be used to industrially induce the key intermediate from the starting material without any problem. However, the process from the key intermediate to the final isocarbacyclines is long, and it cannot be a practical or industrial production method due to difficulties such as the use of organic mercury compounds and the incorporation of difficult-to-separate by-products. There is a drawback. The key intermediates of the methods (8) and (9) are the method of the present inventors (JP-A-62-61937) and the method of Shibasaki et al. [Tetrahedron Leders (Tetrahed).
ron Letters), 25 , 5087 (1984)] (R) -4-
Although it is a method obtained from hydroxy-2-cyclopentenone without any industrial problems, it is difficult to directly introduce a butane moiety in the process from the key intermediate to the isocarbacyclines, and the intermediate orthoester. It has the drawback that it has to be converted into isocarbacyclines via the body and the disulfone form. Further, the method (10) has a drawback that the stability and reproducibility of the process from the key intermediate to the isocarbacyclines are poor. The method (11) has a drawback that carbacyclin is by-produced during the production of the product isocarbacycline. Further, the method (12) can produce isocarbacycline from the starting material in the shortest number of steps, but the yield is low, and it cannot be said to be an industrially satisfactory method. Method 35 is not a method that is industrially satisfactory because of low yield in the steps from the key intermediate to the isocarbacyclines.

<発明の開示> 本発明者らは、上述した諸点に着目し、イソカルバサイ
クリン類の効率的な製造法を見出すべく鋭意検討した結
果、本発明に到達したものである。
<Disclosure of the Invention> The inventors of the present invention have reached the present invention as a result of intensive studies to find an efficient method for producing isocarbacyclines by paying attention to the above points.

すなわち、本発明ではまず、下記式[I−a] [但し、式中、R3は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子
を表わし;R4とR5は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ(C1〜C7)炭化水素シリル基、またはR4、R5それぞれ
が、それが結合している酸素原子とともにアセタール結
合またはエステル結合を形成する基を表わし; R6は水素原子、メチル基またはビニル基を表わし; R7は直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C8アルキル基;フェニル
基;C3〜C10シクロアルキル基;またはC1〜C6アルコキシ
基、フェニル基、フェノキシ基もしくはC3〜C10シクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖C1〜C5
アルキル基を表わし; nは0又は1を表わす。
That is, in the present invention, first, the following formula [Ia] [Wherein, R 3 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; R 4 and R 5 are the same or different, a hydrogen atom, a tri (C 1 -C 7 ) hydrocarbon silyl group, or R 4 , R 5 represents a group which forms an acetal bond or an ester bond together with the oxygen atom to which it is bonded; R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group or a vinyl group; R 7 represents a linear or branched C 3 to C 8 alkyl group; phenyl group; C 3 to C 10 cycloalkyl group; or C 1 to C 6 alkoxy group, phenyl group, phenoxy group or C 3 to C 10 cycloalkyl group-substituted straight chain or Branched chain C 1 to C 5
Represents an alkyl group; n represents 0 or 1.

で表わされる化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意
の混合物であるビシクロ[3.3.0]オクタン類、および
その製造法が提供される。
A bicyclo [3.3.0] octane which is a compound represented by the formula, its enantiomer or any mixture thereof, and a process for producing the same are provided.

上記式[I−a]においてR4,R5は同一もしくは異な
り、水素原子,トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基、また
はR4,R5それぞれが、それが結合している酸素原子(水
酸基に由来する酸素原子)とともにアセタール結合また
はエステル結合を形成する基を表わす。
In the above formula [Ia], R 4 and R 5 are the same or different, and a hydrogen atom, a tri (C 1 -C 7 ) hydrocarbon silyl group, or R 4 and R 5 are the oxygen to which they are bonded. It represents a group that forms an acetal bond or an ester bond together with an atom (oxygen atom derived from a hydroxyl group).

トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基,トリエチルシリル基,トリイソプロ
ピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基のようなト
リ(C1〜C4)アルキルシリル基;t−ブチルジフェニルシ
リル基のようなジフェニル(C1〜C4)アルキルシリル
基;ジメチルフェニル基のようなジ(C1〜C4)アルキル
フェニル基;またはトリベンジルシリル基などを好まし
いものとして挙げることができる。これらの中でもトリ
(C1〜C4)アルキルシリル基,ジフェニル(C1〜C4)ア
ルキルシリル基,フェニルジ(C1〜C4)アルキルシリル
基が好ましく、なかでもt−ブチルジメチルシリル基,
トリメチルシリル基が特に好ましい。
Examples of the tri (C 1 -C 7 ) hydrocarbon silyl group include tri (C 1 -C 4 ) alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, and t-butyldimethylsilyl group; Preferred examples include a diphenyl (C 1 -C 4 ) alkylsilyl group such as t-butyldiphenylsilyl group; a di (C 1 -C 4 ) alkylphenyl group such as dimethylphenyl group; or a tribenzylsilyl group. be able to. Of these, a tri (C 1 -C 4 ) alkylsilyl group, a diphenyl (C 1 -C 4 ) alkylsilyl group and a phenyldi (C 1 -C 4 ) alkylsilyl group are preferable, and a t-butyldimethylsilyl group,
A trimethylsilyl group is particularly preferred.

また水酸基に由来する酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基としては、例えば、メトキシメチル基,1−エ
トキシエチル基,2−メトキシ−2−プロピル基,2−エト
キシ−2−プロピル基,(2−メトキシエトキシ)メチ
ル基,ベンジルオキシメチル基,2−テトラヒドロピラニ
ル基,2−テトラヒドロフラニル基、または6,6−ジメチ
ル−3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.3.0]ヘキス
−4−イル基を挙げることができる。2−テトラヒドロ
ピラニル基,2−テトラヒドロフラニル基,1−エトキシエ
チル基,2−エトキシ−2−プロピル基,(2−メトキシ
エトキシ)メチル基,6,6−ジメチル−3−オキサ−2−
オキソビシクロ[3.3.0]ヘキス−4−イル基が特に好
ましい。なかでも2−テトラヒドロピラニル基が特に好
ましい。
Examples of the group that forms an acetal bond with an oxygen atom derived from a hydroxyl group include, for example, methoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxy-2-propyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2- (Methoxyethoxy) methyl group, benzyloxymethyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo [3.3.0] hex-4-yl group Can be mentioned. 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxyethoxy) methyl group, 6,6-dimethyl-3-oxa-2-
The oxobicyclo [3.3.0] hex-4-yl group is particularly preferred. Of these, a 2-tetrahydropyranyl group is particularly preferable.

R4又はR5が結合している水酸基由来の酸素原子と共にエ
ステル結合を形成する基としては、例えばホルミル基,
アセチル基,プロピオニル基,ブタノイル基,ペンタノ
イル素等の(C1〜C5)アルカノイル基;ベンゾイル元,
トルイル基等の置換又は非置換のベンゾイル基を挙げる
ことができる。アセチル基,ベンゾイル基が特に好まし
い。
Examples of the group that forms an ester bond with the oxygen atom derived from the hydroxyl group to which R 4 or R 5 is bonded include a formyl group,
(C 1 -C 5 ) alkanoyl groups such as acetyl group, propionyl group, butanoyl group, pentanoyl group; benzoyl group,
A substituted or unsubstituted benzoyl group such as a toluyl group may be mentioned. An acetyl group and a benzoyl group are particularly preferable.

上記式[I−a]において、R6は、水素原子,メチル
基,またはビニル基を表わす。
In the above formula [Ia], R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, or a vinyl group.

上記式[I−a]においてR7は、直鎖もしくは分岐鎖の
C3〜C10アルキル基;フェニル基:C3〜C10シクロアルキ
ル基;またはC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノ
キシ基もしくはC3〜C10シクロアルキル基で置換されて
いる直鎖もくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。
In the above formula [Ia], R 7 is a linear or branched chain.
C 3 -C 10 alkyl group; a phenyl group: C 3 -C 10 cycloalkyl group; or C 1 -C 6 alkoxy group, a phenyl group, a straight-chain substituted with a phenoxy group or a C 3 -C 10 cycloalkyl group Moku represents a branched chain C 1 -C 5 alkyl group.

直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基としては、プロピ
ル基,ブチル基,ペンチル基,ヘキシル基,ヘプチル
基,2−ヘキシル基,2−メチル−2−ヘキシル基,2メチル
ブチル基,2−メチルペンチル基,2−メチルヘキシル基,
2,2−ジメチルヘキシル基が好ましい。
As the straight chain or branched chain C 3 -C 8 alkyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, 2-hexyl group, 2-methyl-2-hexyl group, 2-methylbutyl group, 2 -Methylpentyl group, 2-methylhexyl group,
The 2,2-dimethylhexyl group is preferred.

なお、R7のフェニル基、C3〜C10シクロアルキル基が置
換基を有する場合も参考例として示される。かかる置換
基としては、例えばハロゲン原子,保護された水酸基
(例えばシリルオキシ基,C1〜C6アルコキシ基など),C1
〜C4アルキル基などが挙げられる。C3〜C10のシクロア
ルキル基としては、例えば、シクロプロピル基,シクロ
ペンチル基,シクロヘキシル基,シクロヘキセニル基,
シクロヘプチル基,シクロオクチル基,シクロデシル基
などを挙げることができる。これらの中でもシクロペン
チル基,シクロヘキシル基が好ましい。
The case where the phenyl group of R 7 and the C 3 -C 10 cycloalkyl group have a substituent is also shown as a reference example. Examples of the substituent include a halogen atom, a protected hydroxyl group (eg, silyloxy group, C 1 to C 6 alkoxy group, etc.), C 1
To C 4 alkyl groups and the like. Examples of the C 3 -C 10 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group,
Examples thereof include a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and a cyclodecyl group. Of these, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferable.

C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基もしく
はC3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖もし
くは分枝鎖C1〜C5アルキル基において、C1〜C6アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基,エトキシ基,プロピ
ルオキシ基,イソプロピルオキシ基,ブトキシ基,t−ブ
トキシ基,ヘキシルオキシ基などが挙げられる。なお、
フェニル基、フェノキシ基、もしくはC3〜C10シクロア
ルキル基がさらに置換基を有する場合も参考例として示
される。かかる置換基およびC3〜C10シクロアルキル基
としては前述の例示と同じものを挙げることができる。
直鎖もしくは分子鎖C1〜C5アルキル基としては、例え
ば、メチル基,エチル基,プロピル基,イソプロピル
基,ブチル基,イソブチル基,sec−ブチル基,t−ブチル
基,ペンチル基など挙げることができる。かかるR7とし
てはブチル基,ペンチル基,ヘキシル基,ヘプチル基,2
−ヘキシル基,2−メチル−2−ヘキシル基,2−メチルブ
チル基,2−メチルペンチル基,2−メチルヘキシル基,シ
クロペンチル基,シクロヘキシル基,フェニル基,フェ
ノキシ基,シクロペンチルブチル基,シクロヘキシルメ
チル基などを好ましいものとして挙げることができる。
なお、置換基はその任意の位置に結合していてもよい。
In a linear or branched C 1 to C 5 alkyl group substituted with a C 1 to C 6 alkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group or a C 3 to C 10 cycloalkyl group, as a C 1 to C 6 alkoxy group Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, a t-butoxy group and a hexyloxy group. In addition,
The case where the phenyl group, the phenoxy group, or the C 3 to C 10 cycloalkyl group further has a substituent is also shown as a reference example. Examples of such substituents and C 3 -C 10 cycloalkyl groups are the same as those exemplified above.
Examples of the straight chain or molecular chain C 1 to C 5 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group and the like. You can Examples of R 7 include butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, 2
-Hexyl group, 2-methyl-2-hexyl group, 2-methylbutyl group, 2-methylpentyl group, 2-methylhexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, phenyl group, phenoxy group, cyclopentylbutyl group, cyclohexylmethyl group, etc. Can be mentioned as a preferable example.
In addition, the substituent may be bonded to any position thereof.

上記式[I−a]においてnは0または1を表わす。n
=0の場合下記式[I−a−1] [式中、R3、R4、R5、R6、R7は前記定義に同じ。]で表
わされるω鎖の天然型立体配置と、下記式[I−a−
2] [式中、R3、R4、R5、R6、R7は前記定義に同じ。] で表わされるω鎖の非天然立体配置のどちらか一方また
はそれらの任意の割合の混合物を表わす。なかでも上記
式[I−a−1]で表わされる15位の天然立体配置が好
ましい。n=1の場合も、16位の(R)−配置,(S)
−配置およびそれらの任意の割合の混合物を含む。
In the above formula [Ia], n represents 0 or 1. n
When = 0, the following formula [I-a-1] [Wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] The natural configuration of the ω chain represented by the formula [Ia-
2] [Wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as defined above. ] One of the non-natural configurations of the ω chain represented by or a mixture thereof in any ratio. Among them, the natural configuration at the 15-position represented by the above formula [Ia-1] is preferable. Also in the case of n = 1, (R) -arrangement at 16th position, (S)
-Comprising configurations and mixtures thereof in any proportion.

上記式[I−a]で表わされるビシクロ[3.3.0]オク
タン類の2位,6位,7位の立体配置は、天然プロスタサイ
クリン型であるため特に有用な立体異性体であるが、本
発明では、それぞれの位置の立体配置が異なることによ
る立体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合物をも
含むものである。
The bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [Ia] are particularly useful stereoisomers because the configurations at 2-position, 6-position and 7-position are natural prostacyclin type. The invention also includes stereoisomers due to different steric configurations at each position or a mixture thereof in any ratio.

本発明により提供される上記式[I−a]で表わされる
新規ビシクロ[3.3.0]オクタン類の好ましい具体例と
しては下記に示した化合物を挙げることができる。
Preferred specific examples of the novel bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [Ia] provided by the present invention include the compounds shown below.

(1) (1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−3−メチレン
−6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−1′−オク
テニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.3.0]オクタン (2) (1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−3−メチレン
−6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−5′−メチ
ル−1′−ノネニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.3.
0]オクタン (3) (2)の化合物の5′位の配置が(S)−配置
の化合物 (4) (2)の化合物の5′位の配置が(R)−配置
の化合物 (5) (1S,5R,6R,7R)−2−ブロモ−3−メチレン
−6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−4′−メチ
ル−1′−オクテニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.
3.0]オクタン (6) (1S,5R,6R,7R)−2−ヨード−3−メチレン
−6−{(E,3′R)−3′−ヒドロキシ−4′,4′−
ジメチル−1′−オクテニル}−7−ヒドロキシビシク
ロ[3.3.0]オクタン (7) (1S,5R,6R,7R)−2−ブロモ−3−メチレン
−6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−1′−デセ
ニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.3.0]オクタン (8) (1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−3−メチレン
−6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−3′−シク
ロペンチル−1′−プロペニル}−7−ヒドロキシビシ
クロ[3.3.0]オクタン (9) (1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−3−メチレン
−6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシル−1′−プロペニル}−7−ヒドロキシビシ
クロ[3.3.0]オクタン (10)(1S,5R,6R,7R)−2−ブロモ−3−メチレン−
6−{(E,3′R)−3′−ヒドロキシ−3′−フェニ
ル−1′−プロペニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.
3.0]オクタン (11)(1S,5R,6R,7R)−2−ブロモ−3−メチレン−
6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−3′−フェノ
キシ−1′−プロペニル}−7−ヒドロキシビシクロ
[3.3.0]オクタン (12)(1S,5R,6R,7R)−2−ブロモ−3−メチレン−
6−{(E,3′S)−3′−ヒドロキシ−3′−(3″
−ブチルシクロペンチル)−1′−プロペニル}−7−
ヒドロキシビシクロ[3.3.0]オクタン (13)(1S,5R,6R,7R)−2−ヨード−3−メチレン−
6−{(E)−4′−ヒドロキシ−1′−オクテニル}
−7−ヒドロキシビシクロ[3.3.0]オクタン (14)(1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−3−メチレン−
6−{(E)−4′−ヒドロキシ−4′−メチル−1′
−オクテニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.3.0]オ
クタン (15)(1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−3−メチレン−
6−{(E)−4′−ヒドロキシ−4′−ビニル−1′
−オクテニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.3.0]オ
クタン (16)(1S,5R,6R,7R)−2−ブロモ−3−メチレン−
6−{(E)−4′−ヒドロキシ−4′−メチル−4′
−シクロペンチル−1′−ブテニル}−7−ヒドロキシ
ビシクロ[3.3.0]オクタン (17)(1S,5R,6R,7R)−2−ヨード−3−メチレン−
6−{(E)−4′−ヒドロキシ−4′,6′−ジメチル
−1′−ノネニル}−7−ヒドロキシビシクロ[3.3.
0]オクタン (18)(13)〜(17)の化合物の4′位の配置が(S)
−配置の化合物 (19)(13)〜(17)の化合物の4′位の配置が(R)
−配置の化合物 (39)(1)〜(12)の化合物の7,3′−ビス(t−ブ
チルジメチルシリル)エーテル (40)(1)〜(12)の化合物の7,3′−ビス(2−テ
トラヒドロピラニル)エーテル (41)(1)〜(12)の化合物の7,3′−ジアセテート (42)(1)〜(12)の化合物の7,3′−ジベンゾエー
ト (43)(13)〜(19)の化合物の7−t−ブチルシリル
エーテル 4′−トリメチルシリルエーテル (44)(13)〜(19)の化合物の7,4′−ビス(2−テ
トラヒドロピラニル)エーテル (45)(13)〜(19)の化合物の7,4′−ジアセテート (46)(13)〜(19)の化合物の7,4′−ジベンゾエー
ト (47)(1)〜(19)、および(39)〜(46)の化合物
の1位,5位,6位,7位および6位の置換基上の不斉炭素の
立体異性体 などを挙げることができるがこれらに限定されるもので
はない。
(1) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-Chloro-3-methylene-6-{(E, 3'S) -3'-hydroxy-1'-octenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3. 0] octane (2) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-chloro-3-methylene-6-{(E, 3'S) -3'-hydroxy-5'-methyl-1'-nonenyl} -7-Hydroxybicyclo [3.3.
0] octane (3) Compound having 5'-position of (S) -configuration of compound of (2) (4) Compound of 5'-position of (R) -configuration of compound of (2) (5) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-Bromo-3-methylene-6-{(E, 3'S) -3'-hydroxy-4'-methyl-1'-octenyl} -7-hydroxybicyclo [ 3.
3.0] Octane (6) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-Iodo-3-methylene-6-{(E, 3'R) -3'-hydroxy-4 ', 4'-
Dimethyl-1′-octenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (7) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-Bromo-3-methylene-6-{(E, 3 ′S)- 3'-Hydroxy-1'-decenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (8) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-chloro-3-methylene-6-{(E, 3 ' S) -3'-Hydroxy-3'-cyclopentyl-1'-propenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (9) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-chloro-3-methylene- 6-{(E, 3'S) -3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-1'-propenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (10) (1S, 5R, 6R, 7R)- 2-bromo-3-methylene-
6-{(E, 3'R) -3'-hydroxy-3'-phenyl-1'-propenyl} -7-hydroxybicyclo [3.
3.0] Octane (11) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-Bromo-3-methylene-
6-{(E, 3'S) -3'-hydroxy-3'-phenoxy-1'-propenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (12) (1S, 5R, 6R, 7R)- 2-bromo-3-methylene-
6-{(E, 3'S) -3'-hydroxy-3 '-(3 "
-Butylcyclopentyl) -1'-propenyl} -7-
Hydroxybicyclo [3.3.0] octane (13) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-iodo-3-methylene-
6-{(E) -4'-hydroxy-1'-octenyl}
-7-Hydroxybicyclo [3.3.0] octane (14) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-chloro-3-methylene-
6-{(E) -4'-hydroxy-4'-methyl-1 '
-Octenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (15) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-chloro-3-methylene-
6-{(E) -4'-hydroxy-4'-vinyl-1 '
-Octenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (16) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-Bromo-3-methylene-
6-{(E) -4'-hydroxy-4'-methyl-4 '
-Cyclopentyl-1'-butenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane (17) (1S, 5R, 6R, 7R) -2-iodo-3-methylene-
6-{(E) -4'-hydroxy-4 ', 6'-dimethyl-1'-nonenyl} -7-hydroxybicyclo [3.3.
0] octane (18) (13) to (17) compounds with 4'-position (S)
-Configuration compounds (19) (13) to (17) have 4'-configuration (R)
-Configuration compound (39) 7,3'-bis (t-butyldimethylsilyl) ether of the compound of (1) to (12) (40) 7,3'-bis of the compound of (1) to (12) (2-Tetrahydropyranyl) ether (41) 7,3'-Diacetate of the compound of (1) to (12) (42) 7,3'-Dibenzoate of the compound of (1) to (12) (43 ) 7-t-Butylsilyl ether of compound of (13) to (19) 4'-trimethylsilyl ether (44) 7,4'-bis (2-tetrahydropyranyl) ether of compound of (13) to (19) (45) 7,4'-Diacetate of compounds (13) to (19) (46) 7,4'-Dibenzoate of compounds (13) to (19) (47) (1) to (19) , And the stereoisomers of the asymmetric carbon on the substituents at the 1-, 5-, 6-, 7- and 6-positions of the compounds of (39) to (46) are not limited to these. Not shall.

上記式[I−a]または下記式[I−b] [式中、R1は塩素原子またはヨウ素原子を表わす。R4
R5、R6、R7、nは前記定義に同じである。] で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類は下記式[I
I] で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類、または下
記式[III] [式中、R41,R51,R6,R7,nは前記定義に同じである。] で表わされるヒドロキシビシクロ[3.3.0]オクタン類
をハロゲン化せしめ、必要により脱保護反応せしめるこ
とにより得られる。
The above formula [Ia] or the following formula [Ib] [In the formula, R 1 represents a chlorine atom or an iodine atom. R 4 ,
R 5 , R 6 , R 7 and n are the same as defined above. ] Bicyclo [3.3.0] octanes represented by the formula [I
I] Bicyclo [3.3.0] octanes represented by or the following formula [III] [Wherein R 41 , R 51 , R 6 , R 7 and n are the same as defined above. ] The compound is obtained by halogenating a hydroxybicyclo [3.3.0] octane represented by the formula [1] and, if necessary, subjecting it to a deprotection reaction.

ハロゲン化の方法は、アリリックアルコールをアリリッ
クハライドに変換する方法ならいかなる方法でもよい
が、例えば、上記式[II]または[III]で表わされる
ヒドロキシビシクロオクタン類を、置換されていてもよ
いハロゲン化フェニルスルホニルまたは置換されていて
もよいハロゲン化アルキルスルホニルと塩基存在下反応
せしめ、必要により脱保護反応せしめることにより得ら
れる。置換されてよいハロゲン化フェニルスルホニルま
たは置換されていてもよいハロゲン化アルキルスルホニ
ルとしては、例えば塩化p−トルエンスルホニル,塩化
p−ブロモベンゼンスルホニル,塩化メタンスルホニ
ル,塩化トリフルオロメタンスルホニル,臭化p−トル
エンスルホニル,臭化メタンスルホニル等が挙げられ
る。これら塩化スルホニル類の使用量は原料のビシクロ
[3.3.0]オクタン類に対して0.5〜30当量、好ましくは
1〜5当量である。また使用される塩基としては、ピリ
ジン,4−ジメチルアミノピリジン,2,6−ルチジン,キノ
リン,イミダゾール等含窒素芳香族環類や、n−ブチル
リチウム,sec−ブチルリチウム,t−ブチルリチウム,メ
チルリチウム,フェニルリチウム等の有機リチウム類,
メチルマグネシウムクロリド,フェニルマグネシウムブ
ロミド等のグリニア試薬類が好ましく用いられるが、中
でも、ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン,n−ブチル
リチウムが好ましく用いられる。これら塩基の使用量は
原料のビシクロ[3.3.0]オクタン類に対して0.5〜50当
量、好ましくは1〜5当量である。なお、ピリジン,2,6
−ルチジン等の液体の塩基は、これを反応の溶媒として
用いることもできる。本反応の反応温度は、−100〜100
℃であり、好ましくは−80〜50℃である。反応時間は0.
1〜30時間で、好ましくは0.5〜5時間である。反応の溶
媒としては塩化メチレン,クロロホルム,四塩化炭素,
1,2−ジクロロエタン等の有機塩素系溶媒,エチルエー
テル,テトラヒドロフラン,ジメトキシエタン等のエー
テル系溶媒,ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキ
シド,ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が好まし
く用いられるが、特に塩化メチレン,テトラヒドロフラ
ン等が好ましい。なお前述したようにピリジン,2,6−ル
チジン等の塩基を溶媒として用いることもできる。本反
応では、反応中間体として、下記式[I−3−1] で表わされるスルホニルオキシドビシクロ[3.3.0]オ
クタン類を経由するが、これらのスルホニルオキシビシ
クロ[3.3.0]オクタン類の上記式[I−a]または上
記式[I−b]で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタ
ン類への変換は、反応系内で進行する。なお上記式[I
−3−1]で表わされるスルホニルオキシビシクロ[3.
3.0]オクタン類を単離し、それを上記の方法、又は、
ハロゲン化リチウム,ハロゲン化ナトリウム等でハロゲ
ン化することによっても上記式[I−a]または上記式
[I−b]で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類
を得ることができる。
The halogenation method may be any method as long as it converts an allyl alcohol into an allyl halide, and for example, a hydroxybicyclooctane represented by the above formula [II] or [III] may be substituted. It can be obtained by reacting with a phenylsulfonyl halide or an optionally substituted alkylsulfonyl halide in the presence of a base and, if necessary, a deprotection reaction. Examples of phenylsulfonyl halide that may be substituted or alkylsulfonyl halide that may be substituted include, for example, p-toluenesulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-toluene bromide. Examples thereof include sulfonyl and methanesulfonyl bromide. The amount of these sulfonyl chlorides used is 0.5 to 30 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the starting bicyclo [3.3.0] octanes. Examples of the base used include nitrogen-containing aromatic rings such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, quinoline, and imidazole, n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, and methyl. Organolithium such as lithium and phenyllithium,
Grineer's reagents such as methylmagnesium chloride and phenylmagnesium bromide are preferably used, among which pyridine, 4-dimethylaminopyridine and n-butyllithium are preferably used. The amount of these bases used is 0.5 to 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, based on the starting bicyclo [3.3.0] octanes. In addition, pyridine, 2,6
-A liquid base such as lutidine can also be used as a solvent for the reaction. The reaction temperature of this reaction is -100 to 100.
C., preferably -80 to 50.degree. Reaction time is 0.
It is 1 to 30 hours, preferably 0.5 to 5 hours. The reaction solvent is methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride,
Organic chlorine solvents such as 1,2-dichloroethane, ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and the like are preferably used, but especially methylene chloride, tetrahydrofuran and the like. Is preferred. As mentioned above, a base such as pyridine or 2,6-lutidine can also be used as a solvent. In this reaction, as a reaction intermediate, the following formula [I-3-1] Via the sulfonyl oxide bicyclo [3.3.0] octane represented by the formula [Ia] or the bicyclo represented by the above formula [Ib] of these sulfonyloxybicyclo [3.3.0] octanes. [3.3.0] Conversion to octanes proceeds in the reaction system. The above formula [I
-3-1] represented by sulfonyloxybicyclo [3.
3.0] Octanes are isolated by the method described above or
Bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [Ia] or the above formula [Ib] can also be obtained by halogenating with lithium halide, sodium halide or the like.

上記式[I−a]または上記式[I−b]で表わされる
ビシクロ[3.3.0]オクタン類は、上記式[II]または
上記式[III]で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン
類から、次のようなハロゲン化法を行なうことによって
も得ることができる。例えば三塩化リン,三臭化リン,
三ヨウ化リンなどの三ハロゲン化リン類,トリフェニル
ホスフィンジクロリド,トリフェニルホスフィンジブロ
ミド,トリフェニルホスフィンジョージド等のホスフィ
ンジハライド類,ホスホン酸トリフェニル−塩化メチ
ル,ホスホン酸トリフェニル−臭化エチル,ホスホン酸
リトフェニル−ヨウ化メチル等のホスホン酸トリフェニ
ル−ハロゲン化アルキル類,トリフェニルホスフィン−
四塩化炭素トリフェニルホスフィン−四臭化炭素,トリ
フェニルホスフィン−四ヨウ化炭素等のトリフェニルホ
スフィン−四ハロゲン化炭素類等が挙げられる(新実験
化学講座14巻,有機化合物の合成と反応Ip361〜p369,p4
25〜p430,日本化学会編,丸善 1977年等参照)がこれ
に限定されない。
The bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [Ia] or the above formula [Ib] are bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [II] or the above formula [III]. Therefore, it can also be obtained by performing the following halogenation method. For example, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide,
Phosphorus trihalides such as phosphorus triiodide, phosphine dihalides such as triphenylphosphine dichloride, triphenylphosphine dibromide, triphenylphosphine geodide, phosphonic acid triphenyl-methyl chloride, phosphonic acid triphenyl-bromide Ethyl, phosphophenylphosphonate-triphenylphosphonates such as methyl iodide-alkyl halides, triphenylphosphine-
Carbon tetrachloride, triphenylphosphine-carbon tetrabromide, triphenylphosphine-carbon tetraiodide and other triphenylphosphine-tetrahalogenated carbons, etc. (New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds Ip361 ~ P369, p4
25-p430, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen 1977, etc.) is not limited to this.

上記式[I−a]で表わされるビシクロ[3.3.0]オク
タン類と上記式[I−b]で表わされるビシクロ[3.3.
0]オクタン類とが混合物として得られた場合は、通常
の分離手段、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー,高速液体クロマトグラフィー,シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー,再結晶等の方法により単離することが
できる。
Bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [Ia] and bicyclo [3.3.
When [0] octanes are obtained as a mixture, they can be isolated by an ordinary separation means such as silica gel column chromatography, high performance liquid chromatography, silica gel thin layer chromatography, and recrystallization.

かくして得られた生成物は、必要によって脱保護反応に
付すことができる。保護基が水酸基に由来する酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基の場合には、例え
ば、酢酸,p−トルエンスルホン酸,ピリジニウムp−ト
ルエンスルホネート,陽イオン交換樹脂等を触媒して、
例えば水,メタノール,エタノールまたは、水,メタノ
ール,エタノール等を共存させたテトラヒドロフラン,
エチルエーテル,ジオキサン,アセトン,アセトニトリ
ル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。反
応温度は通常−78℃〜+50℃の温度範囲で10分〜3日間
程度行なわれる。保護基がトリ(C1〜C7)炭化水素基の
場合には、例えば、酢酸,p−トルエンスルホン酸,ピリ
ジニウムp−トルエンスルホネート等の酸を触媒とし上
記した反応溶媒中で同様の温度で行なうか、またはテト
ラブチルアンモニウムフルオライド,セシウムフルオラ
イド,フッ化水素酸,フッ化水素−ピリジン等のフッ素
系試薬を使用し、テトラヒドロフラン,エチルエーテ
ル,ジオキサン,アセトン,アセトニトリル等を反応溶
媒として上記と同様の温度で同程度の時間行なうことに
より好適に実施される。保護基が水酸基の酸素原子とと
もにエステル結合を形成する基の場合には、例えば、水
酸化リチウム,水酸化ナトリウム,水酸化カリウム,水
酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶
媒、あるいはナトリウムメトキシド,カリウムメトキシ
ド,ナトリウムエトキシドを含むメタノール,エタノー
ル溶液中で加水分解せしめることにより実施することが
できる。
The product thus obtained can optionally be subjected to a deprotection reaction. When the protecting group is a group that forms an acetal bond with an oxygen atom derived from a hydroxyl group, for example, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, or a cation exchange resin is used as a catalyst,
For example, water, methanol, ethanol or tetrahydrofuran in the coexistence of water, methanol, ethanol, etc.,
It is preferably carried out by using ethyl ether, dioxane, acetone, acetonitrile or the like as a reaction solvent. The reaction temperature is usually -78 ° C to + 50 ° C for about 10 minutes to 3 days. When the protecting group is a tri (C 1 -C 7 ) hydrocarbon group, for example, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, or another acid is used as a catalyst in the above reaction solvent at the same temperature. Or using a fluorine-based reagent such as tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine, etc., using tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, acetone, acetonitrile, etc. as a reaction solvent. It is preferably carried out at the same temperature for a similar time. When the protecting group is a group which forms an ester bond with the oxygen atom of the hydroxyl group, for example, an aqueous solution of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or a water-alcohol mixed solvent, or sodium methoxide, It can be carried out by hydrolysis in a methanol or ethanol solution containing potassium methoxide or sodium ethoxide.

本発明の製造法によける原料である上記式[II]で表わ
されるヒドロキシビシクロ[3.3.0]オクタン類は、例
えば我々が別途出願した方法により得ることがてる(特
開昭62−61937号公報,特開昭62−258330号公報等参
照)。また、本発明の製造法における原料である上記式
[III]で表わされるヒドロキシビシクロ[3.3.0]オク
タン類は、例えば柴崎らの方法と同様にして又はその方
法に準じて製造することができる[テトラヘドロン・レ
ターズ(Tetrahedron Letters),25,5087(1984)。特
開昭60−202838号公報等参照)。
The hydroxybicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [II], which is a raw material in the production method of the present invention, can be obtained, for example, by the method separately filed by us (JP-A-62-61937). (See Japanese Patent Laid-Open No. 62-258330, etc.). The hydroxybicyclo [3.3.0] octane represented by the above formula [III], which is a raw material in the production method of the present invention, can be produced, for example, in the same manner as in the method of Shibasaki et al. Or in accordance with the method. [Tetrahedron Letters, 25 , 5087 (1984). (See JP-A-60-202838, etc.).

かくして得られた上記式[I−a]で表わされるビシク
ロ[3.3.0]オクタン類は、医薬品として有望視されて
いるイソカルバサイクリンを合成する有用な中間体とし
ても有用な化合物である。即ち、上記式[I−a]で表
わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類を出発原料とし
て以下に示す方法に従い、下記式[V] で表わされるイソカルバサイクリンを製造することがで
きる。この方法に従えば、下記式[I−4] で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類からも同様
に上記式[V]で表わされるイソカルバサイクリン類を
製造することができる。上記式[I−4]で表わされる
ビシクロ[3.3.0]オクタン類のR15またはR35の置換さ
れていてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては次
のようなものが挙げられる。置換されていも良いフェニ
ルホニルオキシ基の置換基としてはメチル基,エチル
基,イソプロピル基、t−ブチル基等のC1〜C4のアルキ
ル基,またはハロゲン原子などが挙げられるが、メチル
基,臭素原子が好ましい。また置換されていも良いアル
キル基のアルキル基としては上記C1〜C4アルキル基が挙
げられ、置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。こ
れらの中で好ましいものは、p−トルエンスルホニルオ
キシ基,メタンスルホニルオキシ基,トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ基,p−ブロモベンゼンスルホニルオ
キシ基等が挙げられる。上記式[I−4]で表わされる
ビシクロ[3.3.0]オクタン類は、例えば本発明者らが
別途出願した方法(特開昭62−61937号報)あるいは柴
崎らの方法[テトラヘドロン・レダーズ(Tetrahedron
Letters),25,5087(1984)]等により得ることができ
る。
The thus-obtained bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [Ia] are also useful compounds as useful intermediates for synthesizing isocarbacycline, which is promising as a drug. That is, using the bicyclo [3.3.0] octane represented by the above formula [Ia] as a starting material, the following formula [V] The isocarbacycline represented by can be manufactured. According to this method, the following formula [I-4] Isocarbacyclines represented by the above formula [V] can be similarly produced from the bicyclo [3.3.0] octanes represented by Examples of the optionally substituted alkylsulfonyloxy group represented by R 15 or R 35 of the bicyclo [3.3.0] octane represented by the above formula [I-4] include the following. Examples of the substituent of the phenylphonyloxy group which may be substituted include a C 1 to C 4 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and a t-butyl group, or a halogen atom. , A bromine atom is preferred. Examples of the alkyl group which may be substituted include the above C 1 to C 4 alkyl groups, and examples of the substituent include a halogen atom. Of these, preferred are p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-bromobenzenesulfonyloxy group and the like. The bicyclo [3.3.0] octanes represented by the above formula [I-4] can be obtained by, for example, the method separately filed by the present inventors (Japanese Patent Laid-Open No. 62-61937) or the method of Shibasaki et al. [Tetrahedron Leders]. (Tetrahedron
Letters), 25 , 5087 (1984)] and the like.

なお、下記式[I−3−a] [式中、R13は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換
されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基または置
換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を表わ
す。R4、R5、R6、R7、nは前記定義に同じ。] で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類または下記
式[I−3−b] [式中、R33は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換
されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基または置
換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を表わ
す。R4、R5、R6 ,R7,nは前記定義に同じ。] で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類を下記式[I
V] [式中R8はC1〜C10のアルキル基を表わし、Xはハロゲ
ン原子を表わす。] で表わされる有機亜鉛化合物と反応せしめ、必要によっ
て脱保護反応せしめることにより、上記式[V]で表わ
されるイソカルバサイクリン類を製造することができ
る。
In addition, the following formula [I-3-a] [In the formula, R 13 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an optionally substituted phenylsulfonyloxy group or an optionally substituted alkylsulfonyloxy group. R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n are the same as defined above. ] Bicyclo [3.3.0] octanes represented by or the following formula [I-3-b] [In the formula, R 33 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an optionally substituted phenylsulfonyloxy group or an optionally substituted alkylsulfonyloxy group. R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n are the same as defined above. ] Bicyclo [3.3.0] octanes represented by the formula [I
V] [In the formula, R 8 represents a C 1 to C 10 alkyl group, and X represents a halogen atom. ] The isocarbacyclines represented by the above formula [V] can be produced by reacting with an organozinc compound represented by the formula [1] and optionally by deprotection reaction.

本製造法においては、下記式[VI] CuY …[VI] [式中、Yは前記定義に同じ] で表わされる銅試薬存在下に反応を行なうのが好まし
く、上記式[VI]で表わされる銅試薬は、前もって上記
式[IV]で表わされる有機亜鉛化合物と混合しておいて
も、また反応系に直接添加してもよい。本製法の原料で
ある上記式[I−3−a]または上記式[I−3−b]
で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類は、上記式
[I−3−a]で表わされるものの方が好ましい。上記
式[I−3−a]または上記式[I−3−b]における
R13またはR33は塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,p−ト
ルエンスルホニルオキシ基,メタンスルホニルオキシ
基,オリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好まし
い。R4,R5,R6,R7,nの好ましい基については前述したも
のと同一である。尚、本反応の原料としては、上記式
[I−3−a]または上記式[I−3−b]で表わされ
る種類の化合物の混合物を用いてもよい。上記式[IV]
で表わされる有機亜鉛試薬のXはハロゲン原子を表わ
し、ヨウ素原子が特に好ましい。R8はC1〜C10のアルキ
ル基を表わすが、メチル基,エチル基,イソプピル基,
ブチル基,t−ブチル基,ヘキシル基,デシル基等が好ま
しく、メチル基が特に好ましい。上記式[VI]で表わさ
れる銅試薬のYとしてはシアノ基、またはハロゲン原子
が挙げられるが、シアノ基が好ましい。上記式[IV]で
表わされる有機亜鉛試薬の使用量は、上記式[I−3−
a]または上記式[I−3−b]で表わされるビシクロ
[3.3.0]オクタン類1モルに対して0.8〜100倍モル、
好ましくは1.0〜50倍モルである。また上記式[VI]で
表わされる銅試薬の使用量は上記式[IV]で表わされる
有機亜鉛試薬1モルに対して0〜20倍モル、好ましくは
0.1〜2倍モルである。この時の反応温度は−80℃〜100
℃,好ましくは−30℃〜70℃である。反応時間は0.5〜3
0時間であり、好ましくは1〜5時間である。反応の溶
媒としては、エチルエーテル,テトラヒドロフラン,ジ
オキサン,ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒,ベン
ゼン,トルエン,ヘキサンなどの炭化水素系溶媒,ジメ
チルホルムアミド,ジメチルアセトアミド,ジメチルス
ルホキシド,ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の
有機極性溶媒等から選ばれるが、テトラヒドロフラン,
ジエチルエーテル,ジメチルアセトアミド等が好まし
い。
In the present production method, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a copper reagent represented by the following formula [VI] CuY ... [VI] [wherein Y is the same as the above definition] and represented by the above formula [VI]. The copper reagent may be mixed with the organozinc compound represented by the above formula [IV] in advance, or may be directly added to the reaction system. The above-mentioned formula [I-3-a] or the above-mentioned formula [I-3-b] which is a raw material of this production method
The bicyclo [3.3.0] octanes represented by are preferably those represented by the above formula [I-3-a]. In the above formula [I-3-a] or the above formula [I-3-b]
R 13 or R 33 is preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group or an orifluoromethanesulfonyloxy group. Preferred groups for R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and n are the same as those described above. As a raw material for this reaction, a mixture of compounds of the above formula [I-3-a] or the above formula [I-3-b] may be used. The above formula [IV]
In the organozinc reagent represented by, X represents a halogen atom, and an iodine atom is particularly preferable. R 8 represents a C 1 -C 10 alkyl group, which is a methyl group, an ethyl group, an isopyryl group,
A butyl group, a t-butyl group, a hexyl group, a decyl group and the like are preferable, and a methyl group is particularly preferable. Examples of Y of the copper reagent represented by the above formula [VI] include a cyano group and a halogen atom, and a cyano group is preferable. The amount of the organozinc reagent represented by the above formula [IV] is the above formula [I-3-
a] or the bicyclo [3.3.0] octane represented by the above formula [I-3-b], in an amount of 0.8 to 100 times mol, relative to 1 mol.
It is preferably 1.0 to 50 times mol. The amount of the copper reagent represented by the above formula [VI] used is 0 to 20 times, preferably 1 to 20 moles per 1 mol of the organozinc reagent represented by the above formula [IV].
It is 0.1 to 2 times the molar amount. The reaction temperature at this time is -80 ° C to 100
C, preferably -30 to 70 ° C. Reaction time is 0.5-3
It is 0 hours, preferably 1 to 5 hours. Examples of the reaction solvent include ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and the like. Selected from organic polar solvents, etc., tetrahydrofuran,
Diethyl ether, dimethylacetamide and the like are preferable.

反反応で使用する上記式[IV]で表わされる有機亜鉛化
合物は例えばKnochelらの下記に示す方法によって調製
することができる。[P.Knochelら、J.Org.Chem.,53,23
90(1988)等参照]。即ち、金属亜鉛に、上記溶媒存在
下1,2−ジブロモエタン等のアルキルハライド類等の、
次いでトリメチルクロロシラン等の活性化剤を加え、亜
鉛を活性化した後、下記式[VII] [式中R8Xは前記定義に同じ] で表わされるハロゲン化ブタノエート類を反応させるこ
とにより容易に調製できる。この時の活性化剤として
は、1,2−ジブロモエタンおよびトリメチルクロロシラ
ンが特に好ましく、それぞれ亜鉛の0〜1当量,好まし
くは0.01〜0.1当量用いる。上記式[VII]で表わされる
ハロゲン化ブタノエート類の使用量は亜鉛の0.8〜10当
量、好ましくは1〜1.5当量である。反応の溶媒は上記
した溶媒と同じであるが、特にテトラヒドロフランが好
ましい。反応温度および時間は、亜鉛活性化の時、ジブ
ロモエタン等のアルキルハライド添加時は20〜100℃、
0.5〜30分であり好ましくは50〜70℃,0.5〜5分であ
り、次のトリメチルクロロシラン添加時は0〜50℃,10
分〜1時間,好ましくは10〜30分である。活性化された
亜鉛と上記式[VII]で表わされるハロゲン化ブタノー
ル類との反応における反応温度は0〜80℃であり、好ま
しくは20〜40℃であり、また反応時間は1〜50時間、好
ましくは8〜15時間である。また、本反応で使用する上
記式[IV]で表わされる有機亜鉛化合物は、Ochiaiらの
方法[H.Ochiaiら、J.Org.Chem.,52,4418(1987)等参
照]により、銅で活性化された亜鉛を用いて調製するこ
ともできる。このようにして調製した上記[IV]で表わ
される有機亜鉛化合物は、単離することなく、反応液の
まま次の反応に供することができる。
The organozinc compound represented by the above formula [IV] used in the reaction can be prepared, for example, by the method shown by Knochel et al. [P.Knochel et al., J. Org. Chem., 53 , 23
90 (1988), etc.]. That is, in metal zinc, in the presence of the solvent, such as alkyl halides such as 1,2-dibromoethane,
Next, after activating the zinc by adding an activator such as trimethylchlorosilane, the following formula [VII] It can be easily prepared by reacting a halogenated butanoate represented by the formula [wherein R 8 X is the same as defined above]. As the activator at this time, 1,2-dibromoethane and trimethylchlorosilane are particularly preferable, and each is used in an amount of 0 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent of zinc. The amount of the halogenated butanoates represented by the above formula [VII] used is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of zinc. The solvent for the reaction is the same as the above-mentioned solvent, but tetrahydrofuran is particularly preferable. The reaction temperature and time are 20 to 100 ° C. when activating zinc, and adding an alkyl halide such as dibromoethane,
0.5 to 30 minutes, preferably 50 to 70 ° C, 0.5 to 5 minutes, and 0 to 50 ° C, 10 at the time of the next addition of trimethylchlorosilane.
Minutes to 1 hour, preferably 10 to 30 minutes. The reaction temperature in the reaction between the activated zinc and the halogenated butanols represented by the above formula [VII] is 0 to 80 ° C, preferably 20 to 40 ° C, and the reaction time is 1 to 50 hours. It is preferably 8 to 15 hours. In addition, the organozinc compound represented by the above formula [IV] used in this reaction is a copper compound according to the method of Ochiai et al. [See H. Ochiai et al., J. Org. Chem., 52 , 4418 (1987)]. It can also be prepared using activated zinc. The organozinc compound represented by the above-mentioned [IV] thus prepared can be directly used in the next reaction without isolation.

以上のような反応で得られた上記式[V]で表わされる
イソカルバサイクリン類を含有する最終の反応液は、通
常行なわれる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘ
キサン,ペンタン,石油エーテル,エチルエーテル,酢
酸エチルなどの如き水に難溶の有機溶媒を加えて得られ
た混合物を、必要に応じて食塩水などで洗浄し、無水硫
酸マグネシウム,無水硫酸ナトリウム,無水塩化カルシ
ウムなどの如き乾燥剤にて乾燥後、有機媒体を減圧除去
して粗生成物が得られる。粗生成物は、所望により、カ
ラムクロマトグラフィー,薄層クロマトグラフィー,液
体クロマトグラフィーなどの精製手段により、精製する
ことができる。
The final reaction liquid containing the isocarbacyclines represented by the above formula [V] obtained by the above reaction may be post-treated in accordance with a commonly used method. For example, a mixture obtained by adding a poorly soluble organic solvent to water such as hexane, pentane, petroleum ether, ethyl ether, ethyl acetate, etc. is washed with saline, etc., if necessary, and anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate is used. After drying with a drying agent such as anhydrous calcium chloride, the organic medium is removed under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product can be purified by a purification means such as column chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography or the like, if desired.

また、さらにここで得られた生成物を必要により脱保護
反応に付することもできる。保護基のうち、R42,R52
脱保護反応は、前述した上記式[I−a]または上記式
[I−b]で表わされる化合物の脱保護反応の場合と同
様に行なわれる。また1位カルボン酸エステルの保護基
の除去は、前述した上記式[I−a]または上記式[I
−b]で表わされる化合物の脱保護反応におけるエステ
ル結合加水分解法により行なうことにより達成される。
Further, the product obtained here can be subjected to a deprotection reaction if necessary. Of the protecting groups, the deprotection reaction of R 42 and R 52 is carried out in the same manner as the deprotection reaction of the compound represented by the above formula [Ia] or the above formula [Ib]. Further, the removal of the protective group of the 1-position carboxylic acid ester is carried out by the above formula [Ia] or the above formula [Ia]
-B] can be achieved by the ester bond hydrolysis method in the deprotection reaction of the compound.

尚、上記式[II]又は上記式[III]で表わされるヒド
ロキシビシクロオクタン類をハロゲン化せしめて得られ
る上記式[I−a]または上記式[I−b]で表わされ
るビシクロ[3.3.0]オクタン類を含有する反応液を、
そのまま上記式[IV]で表わす有機亜鉛化合物と反応せ
しめ、必要によって脱保護することによっても上記式
[V]で表わされるイソカルバサイクリン類を製造する
こともできる。
The bicyclo [3.3.0] represented by the above formula [Ia] or the above formula [Ib] obtained by halogenating the hydroxybicyclooctanes represented by the above formula [II] or the above formula [III]. ] The reaction liquid containing octanes,
The isocarbacyclines represented by the above formula [V] can also be produced by reacting with the organozinc compound represented by the above formula [IV] as it is, and by deprotecting if necessary.

かくして、上記式[I−3−a]または上記式[I−3
−b]で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類を出
発物質として上記式[V]で表わされるイソカルバサイ
クリン類が得られる。
Thus, the above formula [I-3-a] or the above formula [I-3
The isocarbacyclines represented by the above formula [V] are obtained by using the bicyclo [3.3.0] octanes represented by -b] as a starting material.

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.

尚、式中−OZ1はt−ブチルジメチルシリルオキシ基を
表わし、−OZ2はトリメチルシリルオキシ基を表わす。
In the formula, -OZ 1 represents a t-butyldimethylsilyloxy group, and -OZ 2 represents a trimethylsilyloxy group.

[実施例1] (1S,5S,6R,7R)−2−ヒドロキシ−3−メチレン−6
−{(E)−3′S)−3′−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−1′−オクテニル}−7−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ[3.3.0]オクタン(化合物
(i))131mg(0.25mmol)を塩化メチレン1mlに溶解
後、氷冷して4−ジメチルアミノピリジン122mg(1.0mm
ol)を加えた。そこに塩化p−トルエンスルホニル190m
g(1.0mmol)を加え、室温で3時間攪拌後、水を加え、
ヘキサンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸水
素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製すると5%酢酸エチル−ヘキサ
ン溶出部に、92mg(収率70%)の(1S,5R,6R,7R)−2
−クロロ−3−メチレン−6−{(E,3′S)−3′−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−1′−オクテニル}
−7−t−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ[3.3.
0]オクタン(化合物−(ii))を得た。
[Example 1] (1S, 5S, 6R, 7R) -2-Hydroxy-3-methylene-6
-{(E) -3'S) -3'-t-butyldimethylsilyloxy-1'-octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (Compound (i)) 131 mg ( (0.25 mmol) was dissolved in 1 ml of methylene chloride, cooled with ice, and 122 mg (1.0 mm of 4-dimethylaminopyridine).
ol) was added. 190m of p-toluenesulfonyl chloride there
g (1.0 mmol), and after stirring at room temperature for 3 hours, add water,
Extracted twice with hexane. The combined organic layers were washed successively with saturated aqueous potassium hydrogen sulfate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. When the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, 92 mg (yield 70%) of (1S, 5R, 6R, 7R) -2 was eluted in a 5% ethyl acetate-hexane eluate.
-Chloro-3-methylene-6-{(E, 3'S) -3'-
t-butyldimethylsilyloxy-1′-octenyl}
-7-t-Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.
0] octane (compound- (ii)) was obtained.

[実施例2] (1S,5S,6R,7R)−2−ヒドロキシ−3−メチレン−6
−{(E)−3′S5′S)−3′−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−5′−メチル−1′−ノネニル}−7−
t−ブチルジメチルシリルオキビシクロ[3.3.0]オク
タン(化合物(iii))200mg(0.37mmol)を[実施例
1]と同様に反応させることにより、(1S,5R,6R,7R)
−2−クロロ−3−メチレン−6−{(E,3′S5′S)
−3′−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5′−メチ
ル−1′−ノネニル}−7−t−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ[3.3.0]オクタン(化合物(iv))133
mg(収率65%)を得た。
[Example 2] (1S, 5S, 6R, 7R) -2-Hydroxy-3-methylene-6
-{(E) -3'S5'S) -3'-t-butyldimethylsilyloxy-5'-methyl-1'-nonenyl} -7-
By reacting 200 mg (0.37 mmol) of t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (compound (iii)) in the same manner as in [Example 1], (1S, 5R, 6R, 7R)
-2-Chloro-3-methylene-6-{(E, 3'S5'S)
-3'-t-butyldimethylsilyloxy-5'-methyl-1'-nonenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (Compound (iv)) 133
mg (yield 65%) was obtained.

[実施例3] (1S,5S,6R,7R)−2−ヒドロキシ−3−メチレン−6
−{(E)−4′−メチル−4′−トリメチルシリルオ
キシ−1′−オクテニル}−7−t−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ[3.3.0]オクタン(化合物
(v))168mg(0.35mmol)を[実施例1]と同様に反
応させることにより、(1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−
3−メチレン−6−{(E)−4′−メチル−4′−ト
リメチルシリルオキシ−1′−オクテニル}−7′−t
−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ[3.3.0]オク
タン(化合物(iv))131mg(収率75%)を得た。
[Example 3] (1S, 5S, 6R, 7R) -2-Hydroxy-3-methylene-6
-{(E) -4'-methyl-4'-trimethylsilyloxy-1'-octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (Compound (v)) 168 mg (0.35 mmol) By reacting in the same manner as in [Example 1], (1S, 5R, 6R, 7R) -2-chloro-
3-Methylene-6-{(E) -4'-methyl-4'-trimethylsilyloxy-1'-octenyl} -7'-t
-Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (compound (iv)) 131 mg (yield 75%) was obtained.

[実施例4] (1S,5S,6R,7R)−2−ヒドロキシ−3−メチレン−6
−{(E,4′S)−4′−メチル−4′−トリメチルシ
リルオキシ−1′−オクテニル}−7−t−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ[3.3.0]オクタン(化合物
(v)−2)100mg(0.19mmol)を使用して[実施例
1]と同様に反応させることにより、(1S,5R,6R,7R)
−2−クロロ−3−メチレン−6−{(E,4′S)−
4′−メチル−4′−トリメチルシリルオキシ−1′−
オクテニル}−7′−t−ブチルジメチルシリルオキシ
ビシクロ[3.3.0]オクタン(化合物(iv)−2)75mg
(収率73%)を得た。
[Example 4] (1S, 5S, 6R, 7R) -2-Hydroxy-3-methylene-6
-{(E, 4'S) -4'-methyl-4'-trimethylsilyloxy-1'-octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (compound (v) -2) By reacting 100 mg (0.19 mmol) in the same manner as in [Example 1], (1S, 5R, 6R, 7R)
-2-Chloro-3-methylene-6-{(E, 4'S)-
4'-methyl-4'-trimethylsilyloxy-1'-
Octenyl} -7′-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (Compound (iv) -2) 75 mg
(Yield 73%) was obtained.

[実施例5] (1S,5S,6R,7R)−2−ヒドロキシ−3−メチレン−6
−{(E,3′S)−3′−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロペンチル−1′−プロペニル}−7
−t−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ[3.3.0]
オクタン(化合物(vii))120mg(0.24mmol)を[実施
例1]と同様に反応させることにより、(1S,5R,6R,7
R)−2−クロロ−3−メチレン−6−{(E,3′S)−
3′−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ペンチル−1′−プロペニル}−7−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ[3.3.0]オクタン(化合物(v
ii))89mg(収率71%)を得た。
[Example 5] (1S, 5S, 6R, 7R) -2-Hydroxy-3-methylene-6
-{(E, 3'S) -3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentyl-1'-propenyl} -7
-T-Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
By reacting 120 mg (0.24 mmol) of octane (compound (vii)) in the same manner as in [Example 1], (1S, 5R, 6R, 7
R) -2-Chloro-3-methylene-6-{(E, 3'S)-
3'-t-butyldimethylsilyloxy-3'-cyclopentyl-1'-propenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (compound (v
ii)) 89 mg (71% yield) was obtained.

[参考例1] (1S,5S,6R,7R)−3−ヒドロキシメチル−6−{(E,
3′S)−3′−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
1′−オクテニル}−7−t−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ[3.3.0]−2−オクテン(化合物(i
x))201mg(0.40mmol)を塩化メチレン1.5mlに溶解
後、氷冷して4−ジメチルアミノピリジン195mg(1.6mm
ol),次いで塩化p−トルエンスルホニル229mg(1.2mm
ol)を加えた。室温で3.5時間攪拌後、水を加え、ヘキ
サンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸水素カ
リウム水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製すると、30%ベンゼン−ヘキサン溶
出部に129mg(62%)の(1S,5S,6R,7R)−3−クロロメ
チル−6−{E,3′S)−3′−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−1′−オクテニル}−7−t−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ[3.3.0]−2−オクテン
(化合物(x))を得た。
[Reference Example 1] (1S, 5S, 6R, 7R) -3-Hydroxymethyl-6-{(E,
3'S) -3'-t-butyldimethylsilyloxy-
1'-octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] -2-octene (compound (i
x)) 201 mg (0.40 mmol) was dissolved in 1.5 ml of methylene chloride, and then ice-cooled, and 195 mg (1.6 mm) of 4-dimethylaminopyridine.
ol), then p-toluenesulfonyl chloride 229mg (1.2mm
ol) was added. After stirring at room temperature for 3.5 hours, water was added and the mixture was extracted twice with hexane. The combined organic layers were washed successively with saturated aqueous potassium hydrogen sulfate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 129 mg (62%) of (1S, 5S, 6R, 7R) -3-chloromethyl-6- {E, 3 in the 30% benzene-hexane eluate. ′ S) -3′-t-butyldimethylsilyloxy-1′-octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] -2-octene (compound (x)) was obtained.

[参考例2] [参考例1]と同様にして以下の出発物質から、以下の
化合物を得た。
[Reference Example 2] The following compounds were obtained from the following starting materials in the same manner as in [Reference Example 1].

[参考例3] 亜鉛粉末850mg(13mmol)にテトラヒドロフラン2mlを加
え、そこにジブロモエタン45μ(0.52mmol)を加えた
後、65℃で1分間攪拌した。室温で20分攪拌後、トリメ
チルクロロシラン50μ(0.39mmol)を加え、室温でさ
らに20分攪拌した。4−ヨードブタン酸メチル2.85g(1
2.5mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解して加え、40
℃で15時間攪拌した。この溶液を−10℃に冷却後、シア
ン化銅990mg(11mmol)および塩化リチウム950mg(22mm
ol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を全量加
え、氷冷下10分攪拌した。この溶液を−25℃に冷却し、
アルキル化試薬溶液とした。
[Reference Example 3] 2 ml of tetrahydrofuran was added to 850 mg (13 mmol) of zinc powder, and 45 μ (0.52 mmol) of dibromoethane was added thereto, followed by stirring at 65 ° C. for 1 minute. After stirring at room temperature for 20 minutes, trimethylchlorosilane (50 μ, 0.39 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 minutes. Methyl 4-iodobutanoate 2.85 g (1
2.5 mmol) dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and added, 40
The mixture was stirred at ° C for 15 hours. After cooling the solution to -10 ° C, 990 mg of copper cyanide (11 mmol) and 950 mg of lithium chloride (22 mm
ol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and the whole solution was added, followed by stirring under ice cooling for 10 minutes. The solution was cooled to -25 ° C,
This was the alkylating reagent solution.

(1S,5R,6R,7R)−2−クロロ−3−メチレン−6−
{(E,3′S)−3′−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−1′−オクテニル}−7−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ[3.3.0]−2−オクタン(化合物(i
i))42mg(0.08mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1m
l)を−25℃に冷却後、上記アルキル化試薬溶液4mlを加
え、氷冷下、2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を
飽和硫酸水素水素カリウム水溶液、次いで飽和重曹水,
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製すると、1%酢酸エチル−ヘキサ
ン溶出部に44mg(収率94%)のイソカルバサイクリンメ
チルエステル11,15−ビス−t−ブチルジメチルシリル
エーテル(化合物(xi))を得た。
(1S, 5R, 6R, 7R) -2-Chloro-3-methylene-6-
{(E, 3'S) -3'-t-butyldimethylsilyloxy-1'-octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] -2-octane (Compound (i
i)) Tetrahydrofuran solution of 42 mg (0.08 mmol) (1 m
l) was cooled to -25 ° C, 4 ml of the above alkylating reagent solution was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ether. The combined organic layers were saturated aqueous potassium hydrogen sulfate solution, then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 44 mg (94% yield) of isocarbacycline methyl ester 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether (in a 1% ethyl acetate-hexane eluate). Compound (xi)) was obtained.

[参考例4] [参考例3]と同様にして、下記出発物質から、下記生
成物を得た。
[Reference Example 4] In the same manner as in [Reference Example 3], the following product was obtained from the following starting materials.

[参考例5] (1S,5S,6R,7R)−2−ヒドロキシ−3−メチレン−6
−{E,3′S)−3′−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−1′−オクテニル}−7−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ[3.3.0]オクタン(化合物(i))2
52mg(0.50mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を
−78℃に冷却し、.38mlのn−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液(1.55M,0.59mmol)を加え15分攪拌後、氷冷下塩
化p−トルエンスルホニル112mg(0.59mmol)を加え、1
0〜20℃で3時間攪拌した。TLCでモニターすると、(化
合物(i))のp−トルエンスルホン酸エステルと、ク
ロロ体[実施例1の(化合物(ii)]が反応液中に生成
していることがわかった。この反応液を−25℃に冷却
後、[参考例3]と同様にして調製したアルキル試薬溶
液4mlを添加し、次いで氷冷下2時間攪拌した。飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えエーテルで2回抽出した。
合わせた有機層を、飽和硫酸水素水素カリウム水溶液、
次いで飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、1%
酢酸エチル−ヘキサン溶出部に230mg(収率78%)のイ
ソカルバサイクリンメチルエステル11,15−ビス−t−
ブチルジメチルシリルエーテル(化合物(xi))を得
た。
[Reference Example 5] (1S, 5S, 6R, 7R) -2-Hydroxy-3-methylene-6
-{E, 3'S) -3'-t-butyldimethylsilyloxy-1'-octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octane (compound (i)) 2
A solution of 52 mg (0.50 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was cooled to −78 ° C., .38 ml of a hexane solution of n-butyllithium (1.55M, 0.59 mmol) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes, and then p-toluene chloride under ice cooling. Add 112 mg (0.59 mmol) of sulfonyl and add 1
The mixture was stirred at 0 to 20 ° C for 3 hours. When monitored by TLC, it was found that the p-toluenesulfonic acid ester of (compound (i)) and the chloro compound [(compound (ii) of Example 1] were produced in the reaction solution. After cooling to −25 ° C., 4 ml of an alkyl reagent solution prepared in the same manner as in [Reference Example 3] was added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.A saturated ammonium chloride aqueous solution was added, and the mixture was extracted twice with ether.
The combined organic layer was washed with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate,
Then, it was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The crude product obtained was purified by silica gel column chromatography to yield 1%.
230 mg (yield 78%) of isocarbacycline methyl ester 11,15-bis-t- was eluted with ethyl acetate-hexane.
Butyldimethylsilyl ether (compound (xi)) was obtained.

(物理データーは[実施例1]参照) [参考例6] [参考例5]と同様にして、下記出発物質から、下記生
成物を得た。
(Refer to [Example 1] for physical data) [Reference Example 6] The following product was obtained from the following starting materials in the same manner as in [Reference Example 5].

[参考例7] (1S,5S,6R,7R)−3−クロロメチル−6−{(E,3′
S)−3′−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1′−
オクテニル}−7−t−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ[3.3.0]オクテン(化合物(x))76mg(0.14m
mol)に、−25℃で[参考例3]で調製したアルキル試
薬溶液4mlを加え、氷冷下3時間攪拌した。[参考例
3]と同様にして後処理して得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで生成すると1%−酢酸エチル
−ヘキサン溶出部に、91mgの油状物を得た。これを高速
液体クロストで更に精製すると(カラム,YMC−PACK SJ
−043,移動層ヘキサン)8mg(収率10%)のイソカルバ
サイクリンメチルエステル11,15−ビス−t−ブチルジ
メチルシリルエーテル(化合物(xi))を得た。
[Reference Example 7] (1S, 5S, 6R, 7R) -3-Chloromethyl-6-{(E, 3 '
S) -3'-t-butyldimethylsilyloxy-1'-
Octenyl} -7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0] octene (compound (x)) 76 mg (0.14 m
mol) was added with 4 ml of the alkyl reagent solution prepared in [Reference Example 3] at -25 ° C, and the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours. The crude product obtained by post-treatment in the same manner as in [Reference Example 3] was produced by silica gel chromatography to obtain 91 mg of an oily substance in the eluate of 1% -ethyl acetate-hexane. If this is further purified by high performance liquid clast (column, YMC-PACK SJ
-043, mobile phase hexane) 8 mg (yield 10%) of isocarbacycline methyl ester 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether (compound (xi)) was obtained.

(物理データーは[実施例8]参照)(See [Example 8] for physical data)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 309/12 C07F 7/18 F ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication C07D 309/12 C07F 7/18 F

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】下記式[I−a] で表わされる化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意
の混合物であるビシクロ[3.3.0]オクタン類。
1. The following formula [I-a]: Bicyclo [3.3.0] octanes, which are compounds represented by, their enantiomers, or any mixture thereof.
【請求項2】R3が塩素原子である請求項1記載のビシク
ロ[3.3.0]オクタン類。
2. The bicyclo [3.3.0] octanes according to claim 1, wherein R 3 is a chlorine atom.
【請求項3】R4,R5が、t−ブチルジメチルシリル基、
トリメチルシリル基、または2−テトラヒドロピラニル
基である請求項1または2に記載のビシクロ[3.3.0]
オクタン類。
3. R 4 and R 5 are t-butyldimethylsilyl groups,
The bicyclo [3.3.0] according to claim 1 or 2, which is a trimethylsilyl group or a 2-tetrahydropyranyl group.
Octanes.
【請求項4】R6が水素原子である請求項1〜3のいずれ
か1項記載のビシクロ[3.3.0]オクタン類。
4. The bicyclo [3.3.0] octanes according to claim 1, wherein R 6 is a hydrogen atom.
【請求項5】R6がメチル基である請求項1〜3のいずれ
か1項記載のビシクロ[3.3.0]オクタン類。
5. The bicyclo [3.3.0] octanes according to claim 1, wherein R 6 is a methyl group.
【請求項6】R7がブチル基,ペンチル基,ヘキシル基,
ヘプチル基,2−ヘキシル基,2−メチル−2−ヘキシル
基,2−メチルブチル基,2−メチルペンチル基,2−メチル
ヘキシル基,シクロペンチル基,シクロヘキシル基,フ
ェニル基,フェノキシ基,シクロペンチルブチル基、ま
たはシクロヘキシルメチル基である請求項1〜5のいず
れか1項記載のビシクロ[3.3.0]オクタン類。
6. R 7 is a butyl group, a pentyl group, a hexyl group,
Heptyl group, 2-hexyl group, 2-methyl-2-hexyl group, 2-methylbutyl group, 2-methylpentyl group, 2-methylhexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, phenyl group, phenoxy group, cyclopentylbutyl group, Or a bicyclo [3.3.0] octane according to any one of claims 1 to 5, which is a cyclohexylmethyl group.
【請求項7】nが0である請求項1〜6のいずれか1項
記載のビシクロ[3.3.0]オクタン類。
7. The bicyclo [3.3.0] octanes according to any one of claims 1 to 6, wherein n is 0.
【請求項8】nが1である請求項1〜6のいずれか1項
記載のビシクロ[3.3.0]オクタン類
8. The bicyclo [3.3.0] octanes according to claim 1, wherein n is 1.
【請求項9】下記式[II] で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類をハロゲン
化せしめ、必要により脱保護反応せしめることを特徴と
する前記式[I−a]で表わされるビシクロ[3.3.0]
オクタン類の製造法。
9. The following formula [II] The bicyclo [3.3.0] octanes represented by the formula [1.a] are halogenated and, if necessary, subjected to a deprotection reaction.
Octane production method.
【請求項10】前記式[II]で表わされるヒドロキシビ
シクロ[3.3.0]オクタン類を、置換されていてもよい
ハロゲン化フェニルスルホニルまたは置換されていても
よいハロゲン化アルキルスルホニルと塩基存在下反応せ
しめ、必要により脱保護反応せしめることを特徴とする
請求項9記載のビシクロ[3.3.0]オクタン類の製造
法。
10. A reaction of hydroxybicyclo [3.3.0] octane represented by the formula [II] with an optionally substituted phenylsulfonyl halide or an optionally substituted alkylsulfonyl halide in the presence of a base. 10. The method for producing bicyclo [3.3.0] octanes according to claim 9, which is characterized by subjecting it to a deprotection reaction if necessary.
【請求項11】置換されていてもよいハロゲン化フェニ
ルスルホニルまたは置換されていてもよいハロゲン化ア
ルキルスルホニルが塩化p−トルエンスルホニルである
請求項10記載の下記式[I−1] [式中、R4,R5,R6,R7,nは請求項1における定義に同じ
である。] で表わされるビシクロ[3.3.0]オクタン類の製造法。
11. The following formula [I-1] according to claim 10, wherein the optionally substituted phenylsulfonyl halide or the optionally substituted alkylsulfonyl halide is p-toluenesulfonyl chloride. [Wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and n are the same as defined in claim 1. ] The manufacturing method of the bicyclo [3.3.0] octane represented by these.
JP63257354A 1988-10-14 1988-10-14 Bicyclo [3.3.0 octanes and method for producing the same Expired - Fee Related JPH0796506B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63257354A JPH0796506B2 (en) 1988-10-14 1988-10-14 Bicyclo [3.3.0 octanes and method for producing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63257354A JPH0796506B2 (en) 1988-10-14 1988-10-14 Bicyclo [3.3.0 octanes and method for producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02104543A JPH02104543A (en) 1990-04-17
JPH0796506B2 true JPH0796506B2 (en) 1995-10-18

Family

ID=17305216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63257354A Expired - Fee Related JPH0796506B2 (en) 1988-10-14 1988-10-14 Bicyclo [3.3.0 octanes and method for producing the same

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0796506B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02104543A (en) 1990-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3233403B2 (en) Optically active intermediate and method for producing the same
JP2537049B2 (en) Bicyclic nitrile, an intermediate useful in the production of D-(+)-biotin
US4978775A (en) Process for producing bicyclo[3.3.0]octanes
KR890004560B1 (en) Process for penem intermediates
JPH0796506B2 (en) Bicyclo [3.3.0 octanes and method for producing the same
US4608388A (en) Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
JPH0641114A (en) New mevalonolactones and its production
US4735966A (en) Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
JP4176201B2 (en) Method for producing 5-halogeno-2-substituted pyridine
US4678805A (en) Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties
KR20090040333A (en) Method for producing 1-methylcarbapenem production intermediate
US5136061A (en) Optically active pentane derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same
US4235779A (en) Bicyclic lactones
US5243096A (en) Optically active pentane derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same
JPH1017561A (en) Allylalcohol compounds and their production
US6049009A (en) Production method of optically active trans-vinylsulfide alcohol
JPH0680024B2 (en) Method for producing isocarbacyclines
EP0257610A2 (en) Process and intermediates for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives and for the synthesis of bicyclo(4.2.0)octane derivatives
JP2623284B2 (en) PAF analogs having a tetrahydrofuran ring
JPH0645575B2 (en) 3-Methylene-2,6,7-trisubstituted bicyclo [3.3.0 octanes
US4996231A (en) Triyne cyclic carbonates
JP2860506B2 (en) Halogenoallyl alcohol derivatives
JPH0660154B2 (en) Isocarbacyclines
US5919956A (en) Process for the C1 -homologization of protected phorenol
JPH066552B2 (en) 3-oxaisocarbacyclines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees