JPH0751596B2

JPH0751596B2 - Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride

Info

Publication number: JPH0751596B2
Application number: JP60066665A
Authority: JP
Inventors: 隆一三田; 剛大浦; 敏雄加藤; 長二郎樋口; 彰宏山口
Original assignee: 三井東圧化学株式会社
Priority date: 1985-04-01
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1995-06-05
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: JPS61227593A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルまたはその塩酸塩の製造方法に関するもの
である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride.

詳しくは、５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−プペラ
ジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下または非
存在下に、塩酸と接触させ生成したα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを塩酸塩とし
て析出させ、固液分離することによりこのα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
を単離し、必要に応じて該塩酸塩をアルカリで中和する
ことを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法に
関するものである。Specifically, α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester produced by contacting 5-benzyl-3,6-dioxo-2-pperazine acetic acid methyl ester with hydrochloric acid in the presence or absence of methanol is used as a hydrochloride salt. Α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride is isolated by solid-liquid separation, and if necessary, the hydrochloride is neutralized with an alkali. The present invention relates to a method for producing aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride.

α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル（以下、α−APMと略記する）はジペプチド系の
人工甘味剤として有用な物質である。庶糖のおよそ200
倍の甘味度を有し、甘味の質も庶糖に類似しておりしか
も低カロリーであるために、ダイエット甘味剤として需
要の大きい物質である。α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (hereinafter abbreviated as α-APM) is a substance useful as a dipeptide artificial sweetener. About 200 of sucrose
It has double the sweetness, the quality of the sweetness is similar to that of sucrose, and the low calorie content makes it a substance that is in great demand as a diet sweetener.

（従来技術およびその問題点） α−APMに関しては既に数多くの化学的製造法が開示さ
れている。(Prior Art and Problems Thereof) A large number of chemical production methods have already been disclosed for α-APM.

すなわち、（１）アスパラギン酸無水物の塩酸塩とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルを縮合する方法（例え
ば、特公昭51-40069）、（２）Ｎ−保護アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを縮合
し、つづいて脱保護する方法（例えば、特開昭46-1370
号、特開昭51-113841）、（３）Ｎ−保護アスパラギン
酸−β−ベンジルエステルをＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルとを縮合剤の存在下に反応し、つづいて脱保
護して製造する方法（特開昭59-130846）、（４）Ｎ−
カルボキシアスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを反応させる方法（特開昭48-96557）
など種々の方法がある。That is, (1) aspartic acid anhydride hydrochloride and L-
A method of condensing phenylalanine methyl ester (for example, JP-B-51-40069), (2) A method of condensing N-protected aspartic anhydride and L-phenylalanine methyl ester, and subsequently deprotecting (for example, JP-A-46-46). -1370
(3) N-protected aspartic acid-β-benzyl ester is reacted with L-phenylalanine methyl ester in the presence of a condensing agent, followed by deprotection. JP-A-59-130846), (4) N-
Method for reacting carboxyaspartic anhydride with L-phenylalanine methyl ester (JP-A-48-96557)
There are various methods.

しかしながら、これらの方法はいずれも一方の反応原料
としてＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用いるも
のであり、フェニルアラニンをメチルエステル化する工
程が繁雑である。その上、本発明者らの検討結果によれ
ば、このフェニルアラニンメチルエステルは遊離の形態
では溶液中で２分子縮合して環化し、2,5−ジベンジル
ジケトピペラジンに変化し易い化合物であり、その安定
性に問題があることがわかつた。このことはその製造に
おいて工業的には種々のトラブルを引き起す原因になる
ものである。However, all of these methods use L-phenylalanine methyl ester as one of the reaction raw materials, and the step of methylating phenylalanine is complicated. In addition, according to the results of studies conducted by the present inventors, this phenylalanine methyl ester is a compound which, in the free form, is condensed into two molecules in a solution to cyclize and is easily converted to 2,5-dibenzyldiketopiperazine. , I knew there was a problem with its stability. This causes industrially various troubles in the production.

したがつて、α−APMの製造に関しては上記欠点のな
い、即ち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い
ない方法の開発が望まれている。Therefore, it has been desired to develop a method which does not have the above-mentioned drawbacks in the production of α-APM, that is, a method which does not use L-phenylalanine methyl ester.

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸
中、Ｌ−フェニルアラニンと縮合してＮ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、
ついで脱ホルミル化してα−Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンとした後、メタノールでエステル化して
α−APMを製造する方法（特公昭55-26133号）、および
この方法におけるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンをエステル化してα−APMとする工程の改良方
法（特開昭53-82752号）が知られている。As a method without using L-phenylalanine methyl ester, N-formyl aspartic anhydride is condensed with L-phenylalanine in glacial acetic acid to form N-formyl-α.
Producing L-aspartyl-L-phenylalanine,
Then, a method of deformylating to α-L-aspartyl-L-phenylalanine, followed by esterification with methanol to produce α-APM (Japanese Patent Publication No. 55-26133), and α-L-aspartyl-L in this method A method for improving the step of esterifying phenylalanine to α-APM (JP-A-53-82752) is known.

しかしながら、前者の方法はエステル化反応を非水系に
近い状態で実施するために反応に選択性がなく、目的の
エステル化のみならず、アスパラギン酸側のβ−カルボ
ン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量に起
り、そのためにα−APM収率が低いという欠点がある。
また、後者の方法はエステル化反応を水の共存下に行つ
てα−APMの選択率を高めているが、α−APM単離収率は
たかだか50〜60％（対α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニン）であり、収率面で必ずしも十分とは言え
ない。However, the former method has no selectivity in the reaction because the esterification reaction is carried out in a state close to a non-aqueous system, and not only the desired esterification but also the esterification to the β-carboxylic acid group on the aspartic acid side or the diester. A large amount of the chemical reaction also takes place, which results in a low α-APM yield.
In the latter method, the esterification reaction is carried out in the presence of water to enhance the selectivity of α-APM, but the α-APM isolation yield is at most 50-60% (vs. α-L-aspartyl- It is L-phenylalanine) and is not always sufficient in terms of yield.

またＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない別
の方法として、Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステ
ルのＮ−カルボキシ酸無水物とＬ−フェニルアラニンを
縮合し、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
−β−メチルエステルを製造し、この化合物をメタノー
ルを含有する塩酸水溶液中で分子内エステル交換反応さ
せて、α−APMを製造する方法が最近開示された（特開
昭59-225152号、特開昭59-225153号）。しかしながら、
この方法はアスパラギン酸のβ−メチルエステルを製造
するエステル化反応が選択性に乏しく収率が低いこと、
またこのものをホスゲンと反応させて製造されるＮ−カ
ルボキシ酸無水物が塩基との接触等により重合し易い性
質があるので、工業的には取扱いが難かしいなどの欠点
を有する方法である。As another method not using L-phenylalanine methyl ester, N-carboxyanhydride of L-aspartic acid-β-methyl ester is condensed with L-phenylalanine to obtain α-L-aspartyl-L-phenylalanine-β- Recently, a method of producing a methyl ester and subjecting this compound to an intramolecular transesterification reaction in an aqueous hydrochloric acid solution containing methanol to produce α-APM has been disclosed (JP-A-59-225152, JP-A-59-225152). -225153). However,
In this method, the esterification reaction for producing β-methyl ester of aspartic acid has poor selectivity and low yield,
In addition, since the N-carboxylic acid anhydride produced by reacting this with phosgene has a property of being easily polymerized by contact with a base or the like, it is a method having a drawback that it is difficult to handle industrially.

このように従来のα−APMの製造法は中間原料の安定
性、収率または安全性等の点で一長一短があり、必ずし
も効率良い製造法がないのが現状である。As described above, the conventional method for producing α-APM has merits and demerits in terms of stability, yield, and safety of the intermediate raw material, and at present, there is not necessarily an efficient method.

（問題点を解決するための手段）本発明者らは前記のようなα−APM製造技術の現状を踏
まえ、α−APMの製造法を鋭意検討した。その結果、５
−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステルを原料とし、効率良くα−APMを製造する方
法を完成した。この５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２
−ピペラジン酢酸メチルエステルを塩酸中で加水分解し
て環状アミド結合の開裂を行なうと、一般的には２個の
アミド結合の開裂には差はなく、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−
アスパラギン酸および２個のアミド結合の開裂したＬ−
フェニルアラニンとＬ−アスパラギン酸などが多量生成
し反応系が複雑になることが予想される。しかしなが
ら、この予想に反して５−ベンジル−3,6−ジオキソ−
２−ピペラジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在
下または非存在下に塩酸と接触させることによりアスパ
ルチル側のアミド結合が優先して開裂し、しかも不必要
なエステル基が加水分解反応も同時に進行しα−APMが
生成すること、また生成したα−APMは反応時の塩酸濃
度を調整することにより塩酸塩の形態で系外に析出し好
収率でα−APMを製造できることを見出し、本発明を完
成するに至つた。(Means for Solving Problems) The inventors of the present invention diligently studied a method for producing α-APM based on the current state of the α-APM production technique as described above. As a result, 5
A method for efficiently producing α-APM was completed using -benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester as a raw material. This 5-benzyl-3,6-dioxo-2
When the cyclic amide bond is cleaved by hydrolyzing piperazine acetic acid methyl ester in hydrochloric acid, there is generally no difference in the cleavage of the two amide bonds, and α-L-aspartyl-L-phenylalanine, L -Phenylalanine-L-
Aspartic acid and cleaved L- of two amide bonds
It is expected that a large amount of phenylalanine and L-aspartic acid will be produced to complicate the reaction system. However, contrary to this expectation, 5-benzyl-3,6-dioxo-
By contacting 2-piperazine acetic acid methyl ester with hydrochloric acid in the presence or absence of methanol, the amide bond on the aspartyl side is preferentially cleaved, and an unnecessary ester group also simultaneously undergoes a hydrolysis reaction and α- It was found that APM is produced, and that the produced α-APM is precipitated out of the system in the form of hydrochloride by adjusting the hydrochloric acid concentration during the reaction, and α-APM can be produced in good yield, thus completing the present invention. It came to do.

すなわち、本発明は５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２
−ピペラジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下
または非存在下に塩酸と接触させ、析出したα−APM塩
酸塩を分離し、必要に応じて該塩酸塩をアルカリで中和
することから成るα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造法であ
る。That is, the present invention relates to 5-benzyl-3,6-dioxo-2
Α-L consisting of contacting piperazine acetic acid methyl ester with hydrochloric acid in the presence or absence of methanol to separate precipitated α-APM hydrochloride and, if necessary, neutralizing the hydrochloride with alkali A method for producing aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride.

本発明の５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジ
ン酢酸メチルエステルを原料として直接α−APMを製造
する方法は、全く新規な方法である。The method for directly producing α-APM using 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester of the present invention as a raw material is a completely novel method.

本発明の方法で原料として用いる５−ベンジル−3,6−
ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルは、Ｎ−
ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とし、Ｌ−フェニ
ルアラニンと縮合して得られるＮ−ホルミル−α−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中塩化水
素存在下に、脱ホルミルジエステル化しα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルを製造
した後、該ジエステルを、例えば、水とメタノールの混
合溶媒中、中性〜弱アルカリ性条件下で撹拌することに
より簡単に製造できる。5-benzyl-3,6-used as a raw material in the method of the present invention
Dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester is N-
Formyl-L-aspartic acid anhydride is formed, and N-formyl-α-aspartyl-L-phenylalanine obtained by condensation with L-phenylalanine is deformyl diesterified in methanol in the presence of hydrogen chloride to form α-L-aspartyl-L. -After the production of phenylalanine dimethyl ester, the diester can be easily produced by stirring, for example, in a mixed solvent of water and methanol under neutral to weakly alkaline conditions.

本発明の方法は基本的には５−ベンジル−3,6−ジオキ
ソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルを必要に応じて
メタノールを含有する塩酸と接触させることからなる。The process of the present invention basically comprises contacting 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester with hydrochloric acid containing methanol, if desired.

メタノールを共存させて反応を行う場合、メタノールの
使用量は原料の５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピ
ペラジン酢酸メチルエステルに対して６モル比以下が良
い。また塩酸は水溶液の形態で用いられ、その使用量お
よび濃度は同じく５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−
ピペラジン酢酸メチルエステルに対して少なくとも１モ
ル以上、３〜33重量％、好ましくは1.1モル比以上、５
〜30重量％である。塩酸の上限量は、通常、５−ベンジ
ル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステ
ルに対して10モル比である。When the reaction is carried out in the presence of methanol, the amount of methanol used is preferably 6 mol ratio or less with respect to the starting material 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester. Hydrochloric acid is used in the form of an aqueous solution, and its amount and concentration are the same as in 5-benzyl-3,6-dioxo-2-
At least 1 mol or more, relative to methyl piperazine acetate, 3 to 33% by weight, preferably 1.1 mol ratio or more, 5
~ 30% by weight. The upper limit of hydrochloric acid is usually 10 molar ratio with respect to 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester.

メタノール使用量が６モル比を越えると反応系のメタノ
ール濃度が高くなり、生成したα−APM塩酸塩の溶解度
が向上し、α−APMがエステル化されたα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルが増加
して好ましくない。また塩酸塩が低すぎると、原料の５
−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステルの環の開裂が起り難くなるので、α−APMを
高い収率で得ることが困難になる。また塩酸濃度が過度
に高くなりすぎると、α−APM塩酸塩が析出し難くなる
だけでなく、副反応も誘起され易くなり好ましくない。When the amount of methanol used exceeds 6 molar ratio, the methanol concentration of the reaction system becomes high, the solubility of the produced α-APM hydrochloride is improved, and α-APM is esterified α-L-aspartyl-L-phenylalanine dimethyl. Undesirably increased ester. Also, if the hydrochloride is too low,
Since ring cleavage of -benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester is less likely to occur, it becomes difficult to obtain α-APM in a high yield. On the other hand, if the concentration of hydrochloric acid is too high, not only is it difficult for α-APM hydrochloride to precipitate, but side reactions are also likely to occur, which is not preferable.

尚、反応時に反応に不活性で、且つα−APM塩酸塩の溶
解度を高めることのないような水と混和性の有機溶媒を
反応系に添加してもよい。An organic solvent which is inert to the reaction during the reaction and which is miscible with water and does not increase the solubility of α-APM hydrochloride may be added to the reaction system.

本発明の方法において、原料等の装入順序については特
に限定はないが、例えばメタノールを含有する塩酸中に
原料の５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン
酢酸メチルエステルを徐々に添加する方法を挙げること
ができる。In the method of the present invention, the charging order of the raw materials and the like is not particularly limited, but for example, the starting material 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazine acetic acid methyl ester is gradually added to hydrochloric acid containing methanol. Can be mentioned.

５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステルを塩酸と接触させる温度は０℃以上反応混
合物の沸点までであり、好ましくは10〜60℃である。The temperature at which 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester is contacted with hydrochloric acid is 0 ° C or higher up to the boiling point of the reaction mixture, preferably 10 to 60 ° C.

本発明の方法において、反応によつて生成したα−APM
は塩酸塩として系外に析出する。したがつて、反応後は
必要に応じて反応混合物を冷却後、固液分離することに
よりα−APM塩酸塩が単離される。単離されたα−APM塩
酸塩は水中．懸濁または溶液状態で水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはアンモニア
等のアルカリで中和することにより遊離のα−APMに変
換することができる。In the method of the present invention, α-APM produced by the reaction
Precipitates outside the system as a hydrochloride. Therefore, after the reaction, the reaction mixture is cooled, if necessary, and solid-liquid separation is performed to isolate α-APM hydrochloride. The isolated α-APM hydrochloride was in water. Sodium hydroxide in suspension or solution,
It can be converted into free α-APM by neutralizing with an alkali such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or ammonia.

（実施例）以下、実施例により本発明を詳細に説明する。(Examples) Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples.

参考例５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステルの製造塩化水素27.4gを600mlのメタノールに溶解した溶液中に
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンを154gを装入し、室温で24時間反応させた。反応
溶液を減圧下に濃縮し、メタノールを留去した。Reference Example Production of 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester In a solution of 27.4 g of hydrogen chloride dissolved in 600 ml of methanol, 154 g of N-formyl-α-L-aspartyl-L-phenylalanine was added. It was charged and reacted at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and methanol was distilled off.

残渣に水200mlおよびメタノール50mlを加えて溶解し、2
0％炭酸ナトリウム水溶液を滴下してpH7.2とした。室温
下に24時間撹拌したのち析出した沈殿を過し、水で洗
浄したのち真空乾燥することにより５−ベンジル−3,6
−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルの白色
結晶を得た。200 ml of water and 50 ml of methanol were added to the residue to dissolve it.
A 0% sodium carbonate aqueous solution was added dropwise to adjust the pH to 7.2. After stirring at room temperature for 24 hours, the precipitate that has precipitated is washed with water, and then vacuum dried to give 5-benzyl-3,6.
-White crystals of dioxo-2-piperazine acetic acid methyl ester were obtained.

収量:117.8g 融点:217〜218℃ 実施例１メタノール12.8g、水27.6gおよび濃塩酸39.6gの溶液を5
0℃に加温し、５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペ
ラジン酢酸メチルエステル27.6gをおよそ１時間要して
徐々に添加し、さらに50〜60℃で３時間反応させた。そ
の後、室温に冷却し室温で６日間反応させた。反応混合
物を氷水で冷却し、３〜５℃で３時間かきまぜたのち析
出しているα−APM塩酸塩の結晶を取し、冷水で洗浄
した。Yield: 117.8g Melting point: 217-218 ° C Example 1 5 solutions of 12.8g methanol, 27.6g water and 39.6g concentrated hydrochloric acid were added.
After heating to 0 ° C., 27.6 g of 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester was gradually added over a period of about 1 hour, and the mixture was further reacted at 50 to 60 ° C. for 3 hours. Then, it was cooled to room temperature and reacted at room temperature for 6 days. The reaction mixture was cooled with ice water, stirred at 3 to 5 ° C for 3 hours, and then precipitated α-APM hydrochloride crystals were collected and washed with cold water.

ここに得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにて
分析の結果、α−APM含量は17.9gであつた。収率:60.9
％（対５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン
酢酸メチルエステル）実施例２実施例１で得られたα−APM塩酸塩を水200mlに懸濁さ
せ、20〜25℃で20％炭酸ナトリウム水溶液を滴下して中
和した（pH＝5.0）。同温度で30分間かきまぜたのち、
５℃に冷却し同温度でさらに１時間かきまぜてから析出
している結晶を取し、冷水で洗浄後真空乾燥すること
によつて遊離のα−APMを得た。収量16.4g。The crystals thus obtained were analyzed by high performance liquid chromatography to find that the α-APM content was 17.9 g. Yield: 60.9
% (Vs 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazine acetic acid methyl ester) Example 2 The α-APM hydrochloride salt obtained in Example 1 was suspended in 200 ml of water and 20% at 20 to 25 ° C. An aqueous solution of sodium carbonate was added dropwise for neutralization (pH = 5.0). After stirring at the same temperature for 30 minutes,
After cooling to 5 ° C. and stirring at the same temperature for 1 hour, the precipitated crystals were collected, washed with cold water and dried in vacuum to obtain free α-APM. Yield 16.4g.

このものを高速液体クロマトグラフィーにて分析の結
果、α−APM以外に不純物は検出されなかつた。また比
旋光度は以下の通りであつた。As a result of high performance liquid chromatography analysis of this product, no impurities other than α-APM were detected. The specific optical rotation was as follows.

▲〔α〕²⁰ _D▼＝16.1°（Ｃ＝4,15規定ギ酸）実施例３５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステル27.6gをメタノール6.4g、水12.5gおよび濃
塩酸31.3gの溶液中に50〜55℃でおよそ１時間要して装
入した。同温度で４時間反応させたのち30℃に冷却し、
同温度でさらに５日間反応させた。その後実施例１と同
様に処理することにより63.1％（対５−ベンジル−3,6
−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステル）の収
率でα−APM塩酸塩を単離した。▲ [α] ²⁰ _D ▼ = 16.1 ° (C = 4,15N formic acid) Example 3 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester 27.6g was added to methanol 6.4g, water 12.5g and concentrated. It was charged into a solution of 31.3 g of hydrochloric acid at 50 to 55 ° C. in about 1 hour. After reacting at the same temperature for 4 hours, cool to 30 ° C,
The reaction was continued at the same temperature for 5 days. Thereafter, the same treatment as in Example 1 was performed to obtain 63.1% (vs 5-benzyl-3,6).
Α-APM hydrochloride was isolated in a yield of -dioxo-2-piperazine acetic acid methyl ester).

実施例４５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メ
チルエステル27.6gをメタノール4.8g、水27.8gおよび濃
塩酸20.9gの溶液中に55〜60℃でおよそ２時間要して装
入し、同温度で４時間反応させた。その後室温に冷却
し、室温でさらに７日間反応させた。反応後実施例１と
同様に処理することにより、53.8％（対５−ベンジル−
3,6−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステル）
の収率でα−APM塩酸塩を単離した。Example 4 2-Benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester (27.6 g) was added to a solution of methanol (4.8 g), water (27.8 g) and concentrated hydrochloric acid (20.9 g) at 55-60 ° C for about 2 hours. It was put in and reacted at the same temperature for 4 hours. After that, it was cooled to room temperature and reacted at room temperature for further 7 days. After the reaction, by treating in the same manner as in Example 1, 53.8% (vs. 5-benzyl-
3,6-Dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester)
Α-APM hydrochloride was isolated in a yield of

（発明の効果）本発明の方法は、（１）原料の５−ベンジル−3,6−ジ
オキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルが、溶液中
での安定性に問題のあるＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを経由せずにＬ−フェニルアラニンを直接用いて
製造可能な原料であること、（２）５−ベンジル−3,6
−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルからα
−APMへの変換がメタノールを含有する塩酸中、温和な
条件下に進行し、好収率でα−APMが製造できるなどの
利点があるα−APMの製造法である。(Effects of the Invention) In the method of the present invention, (1) 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester as a starting material is converted into L-phenylalanine methyl ester having a problem in stability in a solution. (2) 5-benzyl-3,6, which is a raw material which can be directly produced without using L-phenylalanine.
-Dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester from α
This is a method for producing α-APM, which has the advantage that the conversion to -APM proceeds in hydrochloric acid containing methanol under mild conditions, and α-APM can be produced in good yield.

また、本発明の方法は、別の方法でα−APMを製造しよ
うとして、大量に５−ベンジル−3,6−ジオキソ−２−
ピペラジン酢酸を副生した場合、これをエステル化して
α−APMに変換する方法として有用な方法である。In addition, the method of the present invention, in an attempt to produce α-APM by another method, produces a large amount of 5-benzyl-3,6-dioxo-2-
When piperazine acetic acid is produced as a by-product, it is a useful method as a method of esterifying this and converting it into α-APM.

Claims

[Claims]

1. 5-Benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester is contacted with hydrochloric acid in the presence of methanol to separate precipitated α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride. A process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride, which is characterized in that

2. The method according to claim 1, wherein the hydrochloric acid has a concentration of 3 to 33% by weight and is 1 equivalent or more with respect to 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester.

3. 5-Benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester is contacted with hydrochloric acid in the presence of methanol to separate the precipitated α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride. And then neutralizing the hydrochloride. A process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester.

4. The method according to claim 3, wherein the hydrochloric acid has a concentration of 3 to 33% by weight and is 1 equivalent or more with respect to 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazineacetic acid methyl ester.