JPH07509006A

JPH07509006A - 3-[N-(2-Mercaptopropionyl-aminoacetyl)]-tetrahydrothiazolyl-4-carboxylic acid as an anti-inflammatory and immunostimulant

Info

Publication number: JPH07509006A
Application number: JP6524965A
Authority: JP
Inventors: クァドロ　ジュウゼッペ
Original assignee: ヤソン　エッセ．エッレ．エッレ．
Priority date: 1993-05-14
Filing date: 1994-05-11
Publication date: 1995-10-05
Also published as: AU6969594A; IT1264446B1; ITMI930984A1; ITMI930984A0; WO1994026272A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症および免疫刺激剤としての３−　［Ｎ−（２−メルカプト−プロピオニル −アミノ−アセチル）］−］テトラヒドローチアゾリルー４−カルボン酸発明は、３−　［Ｎ−（２−メルカプト−プロピオニル−アミノ−アセチル）］−］テトラヒドローチアゾリルー４−カルボンの新規な治療用途を目的とする。[Detailed description of the invention] 3-[N-(2-mercapto-propionyl) as an anti-inflammatory and immunostimulant -amino-acetyl)]-]tetrahydrothiazolyl-4-carvone The acid invention is 3-[N-(2-mercapto-propionyl-amino-acetyl) ]-] Aiming for new therapeutic uses of tetrahydrothiazolyl-4-carvone .

ト記の式（１）。Equation (1) below.

をイｆし、ＭＲ７２９としても知られている３−［Ｎ−（２−メルカプト−プロピオニル−アミノ−アセチル）］−］テトラヒドローチアゾリルー４−カルボンは、欧州特許出願第００７９４６４号に、肝臓保護および気管支分泌活性を有する化そのため該化合物は抗炎症および免疫刺激剤として有用となった。and 3-[N-(2-mercapto-propylene), also known as MR729. pionyl-amino-acetyl)]-]tetrahydrothiazolyl-4-carvone has hepatoprotective and bronchial secretory activity, according to European Patent Application No. 0079464. The compound has therefore become useful as an anti-inflammatory and immunostimulant.

ＭＲ７２９の薬理学的特性は以下の通りである。The pharmacological properties of MR729 are as follows.

急性毒性リッヒフィールト（Ｌｉｔｃｈｆｉｃｌｄ）およびウィルコキソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方法、Ｊ、　Ｐｈａｒｔ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　９［ｉ、　９９．１９４９に従って、マウス、ラットおよびラビットについて評価を行った。acute toxicity Litchficld and Wilcoxon xon) method, J, Phart Exp, Therap, 9[i, 9 The evaluation was carried out in mice, rats and rabbits in accordance with 9.1949.

ＭＲ７２９を経口投与および腹腔的投与の両投与を行った。その結果を表１に報告する。MR729 was administered both orally and intraperitoneally. The results are reported in Table 1. I will inform you.

種族　Ｄ　Ｌ　５０　（ｍｇ／ｋｇ）ラット　＞４０００　１０２０デストは、Ｊｃｒｎｃ　Ｎ、　Ｋ、、　１ｌｃｎｒｙ　Ｃ，、Ｎｏｒｄｉ＋＋　Ａ、＾、　（Ｔｒｎｎｓｐｌ、　Ｒａｙ、　１９．１３０゜１９７４）に記載の方法に従って、Ｃ５７ＢＩＩ／６マウスに対して実施した。主な抗体反応を、ＭＲ７２９の皮）投与４１」後に、羊の赤血球（ＳＲＢＣ）で敏感にしたマウスの牌臓内の、斑点を形成した細胞の数によって；ｆ価した。対照には、投Ｉｊを行わなかった３、その結果を表２に報告する。Race D L 50 (mg/kg) Rat >4000 1020 Dest is Jcrnc N, K,, 1lcnry C,, Nordi++ A, ^, (Trnnspl, Ray, 19.130° 1974) The method was performed on C57BII/6 mice. The main antibody reaction is M After administration of R729 skin), mice sensitized with sheep red blood cells (SRBC) The f value was determined by the number of speck-forming cells within the spleen. For control, injection Ij was performed. The results are reported in Table 2.

表２Ｃ５７ＢＩ／６マウスにおける一ｒの赤血球（ＳＲＢＣ）に対する１；な抗体反応への影響。１１シ均±Ｓ、Ｄ、　（ｎ＝５）マウス　グループ　数　処理　投与量　牌細胞　１’ＦＣ／牌職　対照に対する２　５　ＭＲ−７２９５０２９５ ±３３　１６６３７±２７１３零零　１５７．８３　５　ＭＲ−７２９１００２６６±１９　１００３７±４６３２　５５．７ＰＦＣ・・・５ＲＢＣで敏感にされたマウスの牌臓内の抗体形成細胞（斑点形成細胞）の数＊　Ｐ＜０．０５．　＊＊ｒ’＜Ｑ、Ｑｌすθｐ５ラットの腸分泌物中のＩｇＡ濃度に対する影響を、Ｅｌｓｏｎ　Ｃ，０，外（Ｊ、　ｏｆ　ｌ５ｓｕｎｎ１．１ｌｃｔｈｃｘｉ、　６７、１０１．１９８４）に記載の方法を用いて評価した。ＩｇＡ濃度はＥＬＩＳＡ法を用いて評価した。ＭＲ７２９は７日間毎日投与した。その結果を表３に報告する。Table 2 Antibody antibodies against single red blood cells (SRBCs) in C57BI/6 mice impact on response. 11 mean ± S, D, (n=5) mouse group number treatment throw Dose tile cell 1'FC/tile cell 2 5 MR-72950295 for control ±33 16637±2713 zero 157.83 5 MR-7291002 66±19 10037±4632 55.7PFC...Sensitive with 5RBC Number of antibody-forming cells (speck-forming cells) in the spleen of mice *P<0.05. **r'<Q, Qlsu θp5 The effect on IgA concentration in rat intestinal secretions was evaluated by Elson C. , of l5sunn1.1lcthcxi, 67, 101.1984) Evaluation was made using the method described. IgA concentration was evaluated using ELISA method. M R729 was administered daily for 7 days. The results are reported in Table 3.

人Ｊマウスの腸分泌物中のＩ　ｇＡ濃度に対する影響。平均±Ｓ、Ｄ、（ｎ＝１０）処理　投与量　１ｇΔ　対照に対する本対照に対してｐ＜０．０１ヒトの白血球における有量分裂（￥１１μｇ、ｃ、−、ｒ２　）−刺激ＭＲ７２９での処理後に植物性血球凝集ｉ（１’ｌｌΔ）およびリボポリサツカリド（ＬＰＳ）によって誘発されるヒト白血球細胞の増殖に対する影響を、Ｂｎｙｕ園Ａ、ＩＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　２１（９７）、　１（１９６８）ｌ　、およびＩ’１ｉｒｓｃｈｈｏｒｎ　Ｋ、、　rｅｒｉｅＨｃｍａｔｎｌｏｇｉｃａ、　９．２６（１９６５）＋　に記載の方法を用いて評価した。３Ｈ−チミジンをヒト白血球中に入れた。その結果を表４に報告する。person J Effect on IgA concentration in intestinal secretions of mice. Mean±S, D, (n=10) Treatment Dose 1gΔ vs. control p<0.01 versus main control Mitosis in human leukocytes (¥11 μg, c, -, r2)-stimulated MR72 Phytohemagglutination i (1'llΔ) and ribopolysaccharide (L PS) on the proliferation of human leukocytes induced by Bnyuen A , IJ, Cl1n, Lab, Invest, 21(97), 1(19 68) l, and I'1irschhorn K,, rerie Using the method described in Hcmatnlogica, 9.26 (1965) + evaluated. 3H-thymidine was introduced into human leukocytes. The results are reported in Table 4. .

人凍植物性血球凝集素（ＰＨＡ）およびリポポリサツカリド（ＬＰＳ）により誘発された増殖に関する影響。平均±Ｓ、Ｄ。Human freezing induced by phytohemagglutinin (PHA) and lipopolysaccharide (LPS) effects on growth. Mean ± S, D.

対照に対してＰ＜０．０１免疫回復テストアザチオプリンで基準日（Ｏの日）に処理したマウスについて、牌細胞増殖に対する有糸分裂の影響を評価するために、試験をＦａｒｒａｎｔ外（Ｊ、　ＩＩＩＩＩｕｎｏｌ　Ｍｅｔｂ。P<0.01 vs. control immune recovery test For mice treated with azathioprine on the reference day (day O), the effect on tile cell proliferation was To assess the mitotic effects of IIunol Metb.

ｄｓ、　１９８０）に記載の方法に従って実施した。牌細胞を３日目に得た。結果を表５に報告する。ＭＲ７２９は０．１日目、２日目に投与した。It was carried out according to the method described in J.D.S., 1980). Plate cells were obtained on the third day. Conclusion The results are reported in Table 5. MR729 was administered on day 0.1 and day 2.

３璋回復テスト人旦ＰＷＡ（２ｇｇ／ｗ＋１）又はＬ　Ｐ　Ｓ　（６０ｇｇ／ｍｌ）誘発増殖に対する影響。3 Zhang recovery test People's Day against PWA (2gg/w+1) or LPS (60gg/ml)-induced proliferation. influence.

各グループは３匹の動物のプール（ｐｏｏ＋）を表す。Each group represents a pool of 3 animals (poo+).

傘対照に対してＰ＜０．０１亜急性抗炎症活性ラットにおけるカラゲーン膿瘍テストを、Ｂｃｎｉｔｚ　Ｋ、　Ｆ、外（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍｃｏｄｙｎ、　１４４．１８５．１９６３年）にして秤量した。その結果を表６に示す。（平均±Ｓ、Ｄ、　；　ｎ＝９）及９ラットにおけるカラゲーン肉芽腫テストを、Ｂｏｒｉｓ＾、外（Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍｃｃｘｌｙｎ、　１５３．２０５．１’１６５年）により記載されたように実施した。薬剤を４１１間投与した。５日目に、滲出液を含むのうを取り出した。その結果を表７に報告する。（平均±Ｓ、　Ｅ、・ｎ＝１０）人ヱ処理　投Ｉｊ量　滲出液　対照に対する　Ｐ上に報告した薬理学的テストは、有効でありそして人における臨床的有用性を予測する実験モデルとして全体的に認められる。従って、本発明はまた、免疫刺激および抗炎症活性を有する活性成分としてＭＲ７２９を含む薬学的配合物にも関連し、特に、付随する上記の活性の存在が特別の有益な影響を及ぼす再発性呼吸系感染症の予防用配合物に関する。P<0.01 vs. umbrella control Subacute anti-inflammatory activity Carrageen abscess in rats Test, Bcnitz K, F, External (Arch, Int, Pharmc odyn, 144.185.1963) and weighed. The results are shown in Table 6. show. (Average ± S, D,; n = 9) and 9 Carrageen granuloma in rats Test, Boris^, outside (Arch, int, Pharmccxlyn , 153.205.1'165). drugs It was administered for 411 days. On the fifth day, the sac containing the exudate was removed. Table 7 shows the results. Report to. (Average ± S, E, ・n=10) people Treatment, dosage, exudate, pharmacological tests reported above for control overall recognition as an experimental model to predict clinical utility in humans. I can't stand it. Therefore, the present invention also provides active ingredients with immunostimulatory and anti-inflammatory activity. It also relates to pharmaceutical formulations containing MR729 as It relates to formulations for the prophylaxis of recurrent respiratory infections, the presence of which has a particular beneficial effect.

薬学的配合物の例は例えば、活性成分を１００ないし５００ｍｇ含む錠剤、におい袋（ｓａｃｈｅｔ）、カプセル、小びんである。経口とは異なる投与経路もまた用いることができる。薬量は、患者の体重および状態のようない（つかの要因に依存するであろうが、通常は１日当たり１００ｍｇないし２ｇの範囲であり、場合によっていくつかの投与回数に分割してもよい。Examples of pharmaceutical formulations include tablets containing 100 to 500 mg of the active ingredient. These are sachets, capsules, and small bottles. Routes of administration other than oral may also be used. It can also be used. The dosage depends on factors such as the patient's weight and condition. usually ranges from 100 mg to 2 g per day, depending on It may optionally be divided into several doses.

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　・庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　５１０６２　ＺＮＡ　８３１８−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。Continuation of front page (51) Int, C1,6 identification symbol・Internal office reference number C07K 51062 ZNA 8318-4H (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE) , 0A (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN.

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ。TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY.

ＣＡ、ＣＨ，ＣＮ、ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＧＥ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＧ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＬＶ、ＭＤ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ。CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, No.

ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＩ、ＳＫ、ＴＪ、ＴＴ、ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、ＶＮＩＡ６１Ｋ　３７１０２　ＡＣＤNZ, PL, PT, R○, RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VNI A61K 37102 ACD

Claims

[Claims] 1. Formula I below 3-{N-(2-mercapto-propionyl-amino-acetyl)]- Immune stimulating activity containing tetrahydro-thiazolyl-4-carboxylic acid as an active ingredient Pharmaceutical formulations with anti-inflammatory and anti-inflammatory activity. 2.Tablets, sachets, capsules, and small bottles containing 100 to 500 mg of active ingredient A pharmaceutical formulation according to claim 1 in the form of . 3.3-[N-(2-mercapto-probionyl-amino-acetyl)]-tet lahydro-thiazolyl-4-carboxylic acid with immunostimulatory and anti-inflammatory activities Use in medicine. 4,3-[N-(2-mercapto-probionyl-amino-acetyl)]-tet lahydro-thiazolyl-4-carboxylic acid as a drug for the prevention of recurrent respiratory infections. Use in preparation.