JPH07507271A - Benzimidazole derivatives as angiotensin-11 antagonists - Google Patents
Benzimidazole derivatives as angiotensin-11 antagonistsInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 アンジオテンシン11拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体技術分野 本発明は、新規な複素環式誘導体およびその医薬的に許容可能な塩に関するもの である。更に詳細には、本発明はアンジオテンシン11拮抗剤用等のような医薬 的活性を有する新規なイミダゾール誘導体およびその医薬的に許容可能な塩、そ の製造方法、該誘導体またはその塩からなる医薬組成物、並びに該誘導体および その塩の医薬としての使用に関するものである。[Detailed description of the invention] Technical field of benzimidazole derivatives as angiotensin-11 antagonists The present invention relates to novel heterocyclic derivatives and their pharmaceutically acceptable salts. It is. More specifically, the present invention provides pharmaceutical preparations such as angiotensin-11 antagonists, etc. novel imidazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, which have , a pharmaceutical composition comprising the derivative or a salt thereof, and the derivative and It relates to the use of its salts as a medicine.
従って、本発明の一つの目的は、アンジオテンシンIIレセプターの強力で選択 的な拮抗剤として有用な新規なイミダゾール誘導体およびその医薬的に許容可能 な塩を提供することである。Therefore, one object of the present invention is to develop a potent and selective method for angiotensin II receptors. Novel imidazole derivatives useful as antagonists and their pharmaceutically acceptable The goal is to provide salt that is of the highest quality.
本発明のもう一つの目的は上記イミダゾール誘導体またはその塩の製造法を提供 することである。Another object of the present invention is to provide a method for producing the above imidazole derivative or a salt thereof. It is to be.
本発明の更なる目的は、活性成分として、上記イミダゾール誘導体またはその医 薬的に許容可能な塩からなる医薬組成物を提供することである。A further object of the present invention is to use the above imidazole derivatives or pharmaceuticals thereof as active ingredients. An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt.
本発明の更にもう一つの目的は、ヒトまたは動物のアンジオテンシンII介在疾 病、例えば高血圧症(例えば、本態性高血圧症、腎性高血圧症)、心不全等の治 療または予防に有用なアンジオテンシン11拮抗剤のような治療薬として上記イ ミダゾール誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供することである 。Yet another object of the invention is to treat angiotensin II-mediated diseases in humans or animals. Treatment of diseases such as hypertension (e.g. essential hypertension, renal hypertension), heart failure, etc. The above-mentioned therapeutic agents such as angiotensin-11 antagonists are useful for treatment or prevention. It is an object of the present invention to provide a use of a midazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
発明の開示 本発明のイミダゾール誘導体は新規であり、式(I)で表すことができる。Disclosure of invention The imidazole derivatives of the present invention are novel and can be represented by formula (I).
[式中、R’は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ ノまたはアシルアミノ、 R2、R3およびR4はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、シアン、低級アルキ ル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、モノ、ジもしくはトリハロ(低級)ア ルキル、オキソ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたは任意にエ ステル化したカルボキンであるか、あるいは R2とR3は一緒に結合して1.3−ブタジェニレンを形成し、R5は水素また はイミノ保護基、 R6は低級アルキル、 R7はニトロ、任意にエステル化またはアミド化したカルボキシあるいは任意に 置換したアミン、 Aは低級アルキレン、 QはCHまたはN1 XはNまたはCHl YはNH,OまたはSlおよび ZはS、SO2またはOを意味する。]で示される化合物および医薬として許容 されるその塩。[In the formula, R' is hydrogen, halogen, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, amino or acylamino, R2, R3 and R4 are hydrogen, halogen, nitro, cyan, lower alkyl, respectively. lower alkenyl, lower alkylthio, mono-, di- or trihalo (lower) alkyl, oxo(lower)alkyl, hydroxy(lower)alkyl or optionally Is it sterilized carboquine, or R2 and R3 are joined together to form 1,3-butadienylene, and R5 is hydrogen or is an imino protecting group, R6 is lower alkyl, R7 is nitro, optionally esterified or amidated carboxy, or optionally substituted amine, A is lower alkylene, Q is CH or N1 X is N or CHl Y is NH, O or Sl and Z means S, SO2 or O. ] and pharmaceutically acceptable compounds That salt that is done.
本発明に従って、目的化合物(I)は次の方法で製造することができる。According to the present invention, target compound (I) can be produced by the following method.
製造法1 製造法ユ (II) (I) またはその塩 製造法λ (I −a) またはその塩 (I−b) またはその塩 叡遣汰」 (+) またはその塩 製造法」 (1−c) またはその塩 (1−d) またはその塩 製造法j その反応性誘導体またはその塩 (1−e) 製造法J またはその場 製造法1 またはその塩 またはその塩 製造法J (■〜f) またはその塩 製造ぬj またはその塩 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、Q、X、YおよびZ はそれぞれ前記定義の通りであり、 R;はイミノ保護基、 Rヱはエステル化したカルボキシ、 Rシはアミド化したカルボキシ、 R2は低級アルコキシカルボニルアミノ、およびR8は酸残基を意味する。) 塩基性または酸性アミノ酸(例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン 「低級」とは、特記しない限り、1ないし6個の炭素原子、好ましくは1ないル 、ヘキシルか挙げられ、なかでも好ましいものとしては、工ないし5個の炭素ブ テニル、2−ブテニル、2−ペンテニル等が挙げられ、なかでも好ましいものト リメチレン、ジメチルエチレン、ヘキサメチレン等が挙げられ、なかでも好まヘ キシルオキシ等のような直鎖または分枝鎖アルコキシが挙げられ、なかでも好ト キシカルポニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル等)のような脂肪ル 、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチ好適 な「オキソ(低級)アルキル」としては、ホルミル、ホルミルメチル、ホルミル エチル等が挙げられる。Manufacturing method 1 Manufacturing method (II) (I) or its salt Manufacturing method λ (I-a) or its salt (I-b) or its salt ``Eikyota'' (+) or its salt Manufacturing method” (1-c) or its salt (1-d) or its salt Manufacturing method its reactive derivative or its salt (1-e) Manufacturing method J or on the spot Manufacturing method 1 or its salt or its salt Manufacturing method J (■~f) or its salt Manufacturing or its salt (In the formula, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Q, X, Y and Z are as defined above, and R; is an imino protecting group, R is esterified carboxy, R is amidated carboxy, R2 means lower alkoxycarbonylamino, and R8 means an acid residue. ) Basic or acidic amino acids (e.g. arginine, aspartic acid, glutamine) "Lower" means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified. , hexyl, among others, preferred are Examples include tenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, etc., among which preferred ones include Examples include rimethylene, dimethylethylene, hexamethylene, etc., and among these, preferred are Straight chain or branched chain alkoxy such as xyloxy etc. are mentioned, among which preferred are fatty acids such as oxycarponyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.) , fluoromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl suitable Examples of "oxo (lower) alkyl" include formyl, formylmethyl, formyl Examples include ethyl.
「エステル化したカルボキシ基」中の好適なエステル部分としては、医薬的に許 容可能で容易に脱離可能なもの、例えば、低級アルキルエステル(例えば、メチ ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ ルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、ペンチルエステ ル、tert−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等)、低級アルケニルエス テル(例えば、ビニルエステル、アリルエステル等)、低級アルキニルエステル (例えば、エチニルエステル、プロピニルエステル等)、低級アルコキシ(低キ シエチルエステル等)、低級アルキルチオ(低級)アルキルエステル(例えば、 メチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエス テル、イソプロピルチオメチルエステル等)、カルボキシ−置換−低級アルキル エステル(例えば、カルボキンメチルエステル、2−カルボキシエチルエステル 、3−カルボキシプロピルエステル等)、低級アルコキシカルボニル−置換−低 級アルキルエステル(例えば、メトキシカルボニルメチルエステル、tert− ブトキシカルボニルメチルエステル、2−tert−ブトキノカルボニルエチル エステル、3−tert−ブトキシカルボニルプロピルエステル等)等のような 保護されたカルボキシ−置換−低級アルキルエステル、低級アルコキンカルボニ ル−置換−低級アルケニルエステル(例えば、2−イソブトキシカルボニル−2 −ペンテニルエステル等)等のような保護されたカルボキン−置換−低級アルケ ニルエステル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルエステル(例 えば、2−ヨードエチルエステル、2. 2. 2−トリクロロエチルエステル 等)、低級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル[例えば、アセトキシ メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ ステル ステル、1 (または2または3)−アセトキシプロピルエステル、1 (また は2または3または4)−アセトキンブチルエステル、1 (または2)−プロ ピオニルオキシエチルエステル、1 (または2または3)−プロピオニルオキ シプロピルエステル、1 (または2)−ブチリルオキシエチルエステル、1 (または2)−イソブチリルオキシエチルエステル、1 (または2)−ピバロ イルオキシエチルエステル、1 (または2)−ヘキサノイルオキシエチルエス テル、イソブチリルオキシメチルエステル、2−エチルブチリルオキシメチルエ ステル、3.3−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、1 (または2)− ペンタノイルオキシエチルエステル等]、高級アルカノイルオキシ(低級)アル キルエステル[例えば、ヘプタノイルオキシメチルエステルノナノイルオキシメ チルエステル、デカノイルオキシエチルエステル、ウンデカノイルオキシメチル エステル、ラウロイルオキシメチルエステル、トリデカノイルオキシメチルエス テル、ミリストイルオキシメチルエステル、ペンタデカノイルオキシメチルエス テル、パルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノイルオキシメチルエス テル、ステアロイルオキシエチルエステル、ノナデカノイルオキシエチルエステ ル、エイコサノイルオキシメチルエステル、1 (または2)−ヘプタノイルオ キシエチルエステル、1 (または2)−オクタノイルオキシエチルエステル、 1 (または2)−ノナノイルオキシエチルエステル、1 (または2)−デカ ノイルオキシエチルエステル、1 (または2)−ウンデカノイルオキシエチル エステル、1(または2)−ラウロイルオキシエチルエステル、1 (または2 )−トリデカノイルオキシエチルエステル、1 (または2)−ミリストイルオ キシエチルエステル、1 (または2)−ベンタデカノイルオキシエチJレエス テル、1 (または2)=バルミトイルオキシエチルエステル、1 (または2 )−ヘプタデカノイルオキシエチルエステル、l (または2)−ステアロイル オキシエチルエステル、1 (または2)−ノナデカノイルオキシエチルエステ ル、l(または2)−エイコサノイルオキシエチルエステル等]、シクロアルキ ルカルボニルオキシ(低級)アルキルエステル[例えば、シクロへキシルカルボ ニルオキシメチルエステル、1(または2)−シクロペンチルカルボニルオキシ エチルエステル、1 (または2)−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエ ステル等]、ベンゾイルオキシ(低級)アルキルエステル[例えば、1 (また は2)−ヘンジイルオキシエチルエステル等]等のようなアロイルオキシ(低級 )アルキルエステル、低級アルキルピペリジルカルボニルオキシ(低級)アルキ ルエステル[例えば、1 (または2)− (1−メチルピペリジル)カルボニ ルオキシエチル等]等のような複素環式カルボニルオキシ(低級)アルキルエス テル、低級アルコキシカルボニルオキシ(低級)アルキルエステル[例えば、メ トキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエス テル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニル オキシメチルエステル、tert−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、 1 (または2)−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、1 (または2 )−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、1 (または2)−プロポキシ カルボニルオキシ1チルエステル、1 (または2)−イソプロポキシカルボニ ルオキシエチルエステル、1 (または2)−ブトキシカルボニルオキシエチル エステル、1 (または2)−イソブトキシカルボニルオキシエチルエステル、 l(または2)−tert−ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、1 ( または2)−へキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、1 (または2 または3)−メトキシカルボニルオキシプロピルエステル、1(または2または 3)−エトキシカルボニルオキシプロピルエステル、1 (または2または3) −イソプロポキシカルボニルオキシプロピルエステル、1 (または2または3 または4)−エトキシカルボニルオキシブチルエステル、1 (または′2また は3または4)−ブトキシカルボニルオキシブチルエステル、1 (または2ま たは3または4または5)−ペンチルオキシカルボニルオキシベンチルエステル 、1 (または2または3または4または5)−ネオペンチルオキシカルボニル オキシペンチルエステル、1 (または2または3または4または5または6) −エトキシカルボニルオキシヘキシルエステル等]、シクロアルキルオキシカル ボニルオキシ(低級)アルキルエステル[例えば、シクロへキシルオキシカルボ ニルオキシメチルエステル、1 (または2)−シクロペンチルオキシカルボニ ルオキシエチルエステル、1 (または2)−シクロへキシルオキシカルボニル オキシエチルエステル等]、(5−低級アルキルー2−オキソ−1. 3−ジオ キソ−ルー4−イル)(低級)アルキルエステル[例えば、(5−メチル−2− オキソ−1.3−ジオキソ−ルー4−イル)メチルエステル、(5−エチル−2 −オキソ−1.3−ジオキソ−ルー4ーイル)メチルエステル、(5−プロピル −2−オキソ−1.3−ジオキソ−ルー4−イル)エチルエステル等]、(5− 低級アルキルー2−オキソ−1.3−ジオキソレン−4−イル)(低級)アルキ ルエステル[例えば、(5−メチル−2−オキソ−1.3−ジオキソレン−4− イル)メチルエステル、(5−tert−ブチル−2−オキソ−1.3−ジオキ ソレン−4−イル)メチルエステル等]、(5−フェニル−2−オキソ−1.3 −ジオキソレン−4−イル)(低級)アルキルエステル[例えば、(5−フェニ ル−2−オキソ−1.3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル等]等のよ うな(5−アリール−2−オキソ−1.3−ジオキソレン−4−イル)(低級) アルキルエステル、低級アルカンスルフォニル(低級)アルキルエステル(例え ば、メシルメチルエステル、2−メシルメチルエステル等)、lまたはそれ以上 の適当な置換基を有していてもよいモノ(またはジまたはトリ)フェニル(低級 )アルキルエステル(例えば、ペンシルエステル、4−メトキンベンジルエステ ル、4−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステ ル、トリチルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチルエステル、3.4−ジ メトキシベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3.5−シーtertーブチルペ ンシルエステル等)等のようなlまたはそれ以上の置換基を有していてもよいア ル(低級)アルキルエステル、1またはそれ以上の適当な置換基を有していても よいアリールエステル(例えば、フェニルエステル、トリルエステル、tert −ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ ステル、サリシルエステル等)、複素環式エステル(例えば、フタリジルエステ ル、1 (または2)−フタリド−3−イリデンエチルエステル等)等が挙げら れる。 好適な「イミノ保護基」としては慣用のものが挙げられ、そしてその好 ましい例としては、モノ(またはジまたはトリ)フェニル(低級)アルキル(例 えば、ヘンシル、ベンズヒドリル、トリチル等)等のようなアル(低級)アルキ ル、低級アルコキシカルボニル(例えば、tert−ブトキシカルボニル等)等 のようなアシル、低級アルカンスルフォニル(例えば、メシル等)、アレンスル フォニル(例えば、トシル等)等が挙げられ、その中で最も好ましいのはトリチ ルである。Suitable ester moieties in the "esterified carboxy group" include pharmaceutically acceptable readily removable, such as lower alkyl esters (e.g., meth ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, pentyl ester tert-pentyl ester, hexyl ester, etc.), lower alkenyl ester, (e.g. vinyl esters, allyl esters, etc.), lower alkynyl esters (e.g. ethynyl ester, propynyl ester, etc.), lower alkoxy (low key ethyl ester, etc.), lower alkylthio(lower) alkyl ester (e.g. Methylthiomethyl ester, ethylthiomethyl ester, ethylthioethyl ester ester, isopropylthiomethyl ester, etc.), carboxy-substituted-lower alkyl esters (e.g. carboxyne methyl ester, 2-carboxyethyl ester) , 3-carboxypropyl ester, etc.), lower alkoxycarbonyl-substituted-lower alkyl esters (e.g., methoxycarbonyl methyl ester, tert- Butoxycarbonyl methyl ester, 2-tert-butoquinocarbonylethyl ester, 3-tert-butoxycarbonylpropyl ester, etc.) Protected carboxy-substituted-lower alkyl ester, lower alkoxycarbonyl ester -substituted-lower alkenyl esters (e.g., 2-isobutoxycarbonyl-2 -protected carboxyne-substituted-lower alkenes such as -pentenyl esters, etc.) Nyl esters, mono (or di or tri) halo (lower) alkyl esters (e.g. For example, 2-iodoethyl ester, 2. 2. 2-trichloroethyl ester etc.), lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters [e.g., acetoxy Methyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester Stell ster, 1 (or 2 or 3)-acetoxypropyl ester, 1 (or is 2 or 3 or 4)-acetquin butyl ester, 1 (or 2)-pro Pionyloxyethyl ester, 1 (or 2 or 3)-propionyl oxy Cypropyl ester, 1 (or 2)-butyryloxyethyl ester, 1 (or 2)-isobutyryloxyethyl ester, 1 (or 2)-pivalo yloxyethyl ester, 1 (or 2)-hexanoyloxyethyl ester ester, isobutyryloxymethyl ester, 2-ethylbutyryloxymethyl ester ster, 3,3-dimethylbutyryloxymethyl ester, 1 (or 2)- pentanoyloxyethyl ester, etc.], higher alkanoyloxy (lower) alkaline Kyl esters [e.g., heptanoyloxymethyl ester nonanoyloxymethyl Tyl ester, decanoyloxyethyl ester, undecanoyloxymethyl ester, lauroyloxymethyl ester, tridecanoyloxymethyl ester tel, myristoyloxymethyl ester, pentadecanoyloxymethyl ester tel, palmitoyloxymethyl ester, heptadecanoyloxymethyl ester ter, stearoyloxyethyl ester, nonadecanoyloxyethyl ester Eicosanoyloxymethyl ester, 1 (or 2)-heptanoyl xyethyl ester, 1 (or 2)-octanoyloxyethyl ester, 1 (or 2)-nonanoyloxyethyl ester, 1 (or 2)-deca Noyloxyethyl ester, 1 (or 2)-undecanoyloxyethyl ester, 1 (or 2)-lauroyloxyethyl ester, 1 (or 2) )-tridecanoyloxyethyl ester, 1 (or 2)-myristoyl ester xyethyl ester, 1 (or 2)-bentadecanoyloxyethyl J.R.E.S. ter, 1 (or 2) = valmitoyloxyethyl ester, 1 (or 2) )-heptadecanoyloxyethyl ester, l (or 2)-stearoyl Oxyethyl ester, 1 (or 2)-nonadecanoyloxyethyl ester l(or 2)-eicosanoyloxyethyl ester, etc.], cycloalkyl carbonyloxy(lower)alkyl esters [e.g. cyclohexylcarbo Nyloxymethyl ester, 1(or 2)-cyclopentylcarbonyloxy Ethyl ester, 1 (or 2)-cyclohexylcarbonyloxyethyl ester ester etc.], benzoyloxy (lower) alkyl ester [e.g. 1 (also 2)-hendiyloxyethyl ester, etc.] ) alkyl ester, lower alkylpiperidylcarbonyloxy (lower) alkyl ester [e.g. 1 (or 2)-(1-methylpiperidyl) carbonyl ester heterocyclic carbonyloxy (lower) alkyl esters such as lower alkoxycarbonyloxy (lower) alkyl esters [e.g. Toxycarbonyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester ester, propoxycarbonyloxymethyl ester, isopropoxycarbonyl oxymethyl ester, tert-butoxycarbonyloxymethyl ester, 1 (or 2)-methoxycarbonyloxyethyl ester, 1 (or 2) )-ethoxycarbonyloxyethyl ester, 1 (or 2)-propoxy Carbonyloxy 1 thyl ester, 1 (or 2)-isopropoxy carbonyl ester oxyethyl ester, 1 (or 2)-butoxycarbonyloxyethyl ester, 1 (or 2)-isobutoxycarbonyloxyethyl ester, l (or 2)-tert-butoxycarbonyloxyethyl ester, 1 ( or 2)-hexyloxycarbonyloxyethyl ester, 1 (or 2) or 3)-methoxycarbonyloxypropyl ester, 1 (or 2 or 3)-Ethoxycarbonyloxypropyl ester, 1 (or 2 or 3) -isopropoxycarbonyloxypropyl ester, 1 (or 2 or 3 or 4)-ethoxycarbonyloxybutyl ester, 1 (or '2 or is 3 or 4)-butoxycarbonyloxybutyl ester, 1 (or 2) or 3 or 4 or 5)-pentyloxycarbonyloxybentyl ester , 1 (or 2 or 3 or 4 or 5)-neopentyloxycarbonyl Oxypentyl ester, 1 (or 2 or 3 or 4 or 5 or 6) -ethoxycarbonyloxyhexyl ester, etc.], cycloalkyloxycarboxyl Bonyloxy (lower) alkyl esters [e.g. cyclohexyloxycarboxylate] Nyloxymethyl ester, 1 (or 2)-cyclopentyloxycarbonyl hydroxyethyl ester, 1 (or 2)-cyclohexyloxycarbonyl oxyethyl ester, etc.], (5-lower alkyl-2-oxo-1.3-dio xol-4-yl)(lower)alkyl esters [e.g. (5-methyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl ester, (5-ethyl-2 -oxo-1,3-dioxo-4-yl)methyl ester, (5-propyl -2-oxo-1,3-dioxo-4-yl)ethyl ester, etc.], (5- lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)(lower)alkyl esters [e.g. (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4- yl) methyl ester, (5-tert-butyl-2-oxo-1,3-diox solen-4-yl) methyl ester, etc.], (5-phenyl-2-oxo-1.3 -dioxolen-4-yl)(lower)alkyl ester [e.g. 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl ester], etc. Una (5-aryl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) (lower) Alkyl ester, lower alkanesulfonyl (lower) alkyl ester (e.g. (e.g., mesyl methyl ester, 2-mesyl methyl ester, etc.), l or more Mono (or di or tri) phenyl (lower ) alkyl esters (e.g., pencil ester, 4-methquine benzyl ester) 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, benzhydryl ester trityl ester, bis(methoxyphenyl)methyl ester, 3,4-di Methoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-tert-butyl ester acyl esters, etc.), which may have one or more substituents, such as (lower)alkyl esters, even with one or more suitable substituents Good aryl esters (e.g. phenyl ester, tolyl ester, tert -butylphenyl ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester esters, salicyl esters, etc.), heterocyclic esters (e.g. phthalidyl esters), 1 (or 2)-phthalido-3-ylidene ethyl ester, etc.). It will be done. Suitable "imino protecting groups" include commonly used ones, and their preferred Preferred examples include mono (or di or tri) phenyl (lower) alkyl (e.g. Al (lower) alkyl such as Hensyl, benzhydryl, trityl, etc. , lower alkoxycarbonyl (e.g. tert-butoxycarbonyl, etc.), etc. acyl, lower alkanesulfonyl (e.g., mesyl, etc.), allenesulfonyl, fonyl (e.g., tosyl, etc.), among which tritium is the most preferred. It is le.
好適な「酸残基」としては、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ 素)、アシルオキシ(例えば、アセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシ等)等 が挙げられる。Suitable "acid residues" include halogens (e.g. fluorine, chlorine, bromine and iodine). acyloxy (e.g., acetoxy, tosyloxy, mesyloxy, etc.), etc. can be mentioned.
好適な「アミド化カルボキシ」としては、適当な置換基を有していてもよいカル バモイルが挙げられ、カルバモイル、モノまたはシ(低級)アルキルカルバモイ ル(例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル 、ジメチルカルバモイル、ブチルカルバモイル、tert−ブチルカルバモイル 等)、低級アルキルアリールカルバモイル(例えば、イソブチルフェニルカルバ モイル等)、N−ヒドロキシ−N−(低級)アルキルカルバモイル(例えば、N −ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル等)等が挙げられる。Suitable "amidated carboxy" is a carboxy group which may have an appropriate substituent. Bamoyl, carbamoyl, mono- or di(lower) alkyl carbamoyl (e.g., methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl) , dimethylcarbamoyl, butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl etc.), lower alkylarylcarbamoyl (e.g. isobutylphenylcarbamoyl) moyl, etc.), N-hydroxy-N-(lower)alkylcarbamoyl (e.g., N -hydroxy-N-methylcarbamoyl, etc.).
好適な「置換アミノ」としては、医薬の分野で使用される慣用のものであり、モ ノまたはジ(低級)アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、 エチルアミノ、ブチルアミノ等)、低級アルケニルアミノ(例えば、ビニルアミ ノ、プロペニルアミノ等)、低級アルキニルアミノ(例えば、エチニルアミノ、 プロピニルアミノ等)、ヒドロキシ(低級)アルキルアミノ(例えば、ヒドロキ シメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ等)、低 級アルコキシ(低級)アルキルアミノ(例えば、メトキシメチルアミノ等)、モ ノまたはジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルアミノ(例えば、メチルア ミノメチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ等)、上述した如きアシルのア シルアミノ等のような保護されたアミノが挙げられる。Suitable "substituted aminos" include those commonly used in the pharmaceutical field, and or di(lower) alkylamino (e.g. methylamino, dimethylamino, ethylamino, butylamino, etc.), lower alkenylamino (e.g. vinylamino), (e.g., propenylamino), lower alkynylamino (e.g., ethynylamino, propynylamino), hydroxy (lower) alkylamino (e.g. hydroxy dimethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, etc.), low alkoxy (lower) alkylamino (e.g. methoxymethylamino, etc.), or di(lower)alkylamino(lower)alkylamino (e.g. methylalkylamino) (minomethylamino, dimethylaminoethylamino, etc.), acyl acyl as mentioned above. Included are protected aminos such as cylamino and the like.
好適な「低級アルコキシカルボニルアミノ」としては、メトキシカルボニルアミ ノ、エトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。Suitable "lower alkoxycarbonylamino" includes methoxycarbonylamino. Examples include ethoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, and butoxycarbonylamino.
本発明の複素環式誘導体(1)の好ましい実施態様は次の化学式で表すことがで きる。A preferred embodiment of the heterocyclic derivative (1) of the present invention can be represented by the following chemical formula. Wear.
(式中、R5、R6、R7およびAはそれぞれ前記定義の通りであり、する。) 更に本発明の化合物(1)の好ましい実施態様は次式で表すことができる。(In the formula, R5, R6, R7 and A are each as defined above.) Furthermore, a preferred embodiment of the compound (1) of the present invention can be represented by the following formula.
(式中、R5、R6、R7およびAはそれぞれ前記定義の通りであり、R2a1 R”bおよびR’aはそれぞれ低級アルキル、R”b、R3cおよびR’aはそ れぞれ水素、ハロゲン、または低級アルキルを意味する。) 特に、本発明の好ましい化合物(1)は、次式で表すことができる。(In the formula, R5, R6, R7 and A are each as defined above, and R2a1 R”b and R’a are each lower alkyl, R”b, R3c and R’a are Each refers to hydrogen, halogen, or lower alkyl. ) In particular, a preferred compound (1) of the present invention can be represented by the following formula.
[式中、R3およびR6はそれぞれ低級アルキル、R7はカルボキシ、低級アル コキンカルボニル、低級アルコキシカルボニル(低級)アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニル(低級)アルケニルオキシカルボニル、低級アルカノ イルオキシ(低級)アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ( 低級)アルコキシカルボニル、ベンゾイルオキシ(低級)アルコキシカルボニル 、低級アルキルピペリジルカルボニルオキシ(低級)アルコキシカルボニル、低 級アルコキンカルボニルオキシ(低級)アルコキシカルボニル、シクロアルキル オキシカルボニルオキシ(低級)アルコキンカルボニル、5−低級アルキルー2 −オキソ−】、3−ジオキソレン−4−イル)(低級)アルコキシカルボニル、 (5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)(低級)アル コキシカルボニルまたはフタリド−3−イリデン(低級)アルコキシカルボニル を意味する。]製造法1 目的化合物(1)またはその塩は、化合物(I I)をテトラゾール基の形成反 応に付すことによって製造することができる。[In the formula, R3 and R6 are lower alkyl, R7 is carboxy, lower alkyl, respectively] coquincarbonyl, lower alkoxycarbonyl (lower) alkoxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl (lower) alkenyloxycarbonyl, lower alkano yloxy (lower) alkoxycarbonyl, cycloalkylcarbonyloxy ( (lower) alkoxycarbonyl, benzoyloxy (lower) alkoxycarbonyl , lower alkylpiperidylcarbonyloxy (lower) alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyloxy(lower)alkoxycarbonyl, cycloalkyl Oxycarbonyloxy(lower)alcoquinecarbonyl, 5-lower alkyl-2 -oxo-], 3-dioxolen-4-yl)(lower) alkoxycarbonyl, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)(lower)al Koxycarbonyl or phthalid-3-ylidene(lower)alkoxycarbonyl means. ] Manufacturing method 1 The target compound (1) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (II) to a tetrazole group formation reaction. It can be manufactured by applying the following methods.
この反応は、金属アジドのような、シアノ基をテトラゾリル基に変換することが できる慣用のもの、例えばアルカリ金属アジド(例えば、アジ化カリウム、アシ 化ナトリウム等)、アジ化トリ(低級)アルキルスズ(例えば、アシ化トリメチ ルスズ等)、アシ化トリアリールスズ(例えば、アジ化トリフェニルスズ等)等 の試薬の存在下に行われる。This reaction can convert cyano groups to tetrazolyl groups, such as metal azides. Commonly available compounds such as alkali metal azides (e.g. potassium azide, acyl sodium chloride, etc.), tri(lower)alkyltin azide (e.g., trimethyltin azide), triaryltin acyde (e.g., triphenyltin azide, etc.), etc. is carried out in the presence of reagents.
この反応は通常、トリ(低級)アルキルアミン(例えば、トリエチルアミン等) 等、または1.3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のような塩基の存在下に 行われる。This reaction is typically performed using a tri(lower)alkylamine (e.g., triethylamine, etc.) or in the presence of a base such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc. It will be done.
この反応は通常、キシレン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、1゜2 −ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、ジメチル ホルムアミドなどの溶媒、またはこの反応に悪影響を及ぼさないその他のいかな る溶媒中でも行われる。This reaction is usually carried out using xylene, dioxane, chloroform, methylene chloride, 1°2 -dichloroethane, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile, dimethyl Solvents such as formamide or anything else that does not adversely affect this reaction. It is also carried out in a solvent.
反応温度は特に限定されず、通常、加温下または加熱下、好ましくは加熱下で行 われる。The reaction temperature is not particularly limited, and it is usually carried out under heating or under heating, preferably under heating. be exposed.
製造法2 目的化合物(1−b)またはその塩は、化合物(I−a)またはその塩をエステ ル部分の脱離反応に付すことによって製造することができる。Manufacturing method 2 The target compound (1-b) or a salt thereof is obtained by treating compound (I-a) or a salt thereof with an ester. It can be produced by subjecting the ole moiety to an elimination reaction.
この反応は、加水分解などのような慣用の方法により行われる。This reaction is carried out by conventional methods such as hydrolysis and the like.
加水分解は製造法4の説明を参照すればよい。For hydrolysis, please refer to the explanation of production method 4.
製造法3 目的化合物(I)またはその塩は、化合物(I I I)またはその塩を化合物 (IV)またはその塩と反応させることによって製造することができる。Manufacturing method 3 Target compound (I) or a salt thereof is obtained by converting compound (II) or a salt thereof into a compound. It can be produced by reacting with (IV) or a salt thereof.
この反応は通常、アルキルリチウム(例えば、n−ブチルリチウム等)、アルカ リ金属水素化物(例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等)、ン(低級) アルキルアミン(例えば、ジイソプロピルアミン等)、トリ(低級)アルキルア ミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等)、ピリジンまたはその 誘導体(例えば、ピコリン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン等)等のよ うな塩基の存在下で行われる。This reaction is usually carried out using alkyl lithium (e.g. n-butyl lithium), alkali lithium, etc. Metal hydrides (e.g., sodium hydride, potassium hydride, etc.), (lower) Alkylamines (e.g. diisopropylamine, etc.), tri(lower) alkylamines (e.g. trimethylamine, triethylamine, etc.), pyridine or its derivatives such as picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, etc. It is carried out in the presence of a base.
この反応は通常、ジオキサン、ジメチルスルフォキサイド、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘンセン、テトラヒドロフ ラン等の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいかなる溶媒中でも行 われる。This reaction typically involves dioxane, dimethyl sulfoxide, and dimethylformamide. dimethylformamide, dimethylacetamide, Hensen, tetrahydrofu or in any other solvent that does not adversely affect the reaction. be exposed.
使用される塩基が液体である場合には、この塩基を溶媒として使用することもで きる。If the base used is a liquid, it can also be used as a solvent. Wear.
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温または加熱下で行われる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature, or under heating.
製造法4 目的化合物(1−d)またはその塩は、化合物(1−c)またはその塩をイミノ 保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。Manufacturing method 4 The target compound (1-d) or a salt thereof is obtained by iminolating the compound (1-c) or a salt thereof. It can be produced by subjecting it to a protecting group elimination reaction.
イミノ保護基を脱離する好適な方法としては、テトラゾリル基上のイミノ保護基 を脱離することができる慣用の方法、例えば加水分解、還元等が挙げられる。加 水分解は好ましくは塩基または酸の存在下で行われる。A preferred method for removing the imino protecting group is the imino protecting group on the tetrazolyl group. can be eliminated by conventional methods such as hydrolysis, reduction, etc. Canada Water splitting is preferably carried out in the presence of a base or acid.
好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化すトリウム 、水酸化カリウム等)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウ ム、水酸化カルシウム等)、アルカリ金属炭酸塩く例えば、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム等)、アルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カ ルシウム等)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム等)、アルカリ金属酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等 )、アルカリ土類金属燐酸塩(例えば、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等) 、アルカリ金属水素燐酸塩(例えば、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウ ム等)等のような無機塩基、およびトリアルキルアミン(例えば、トリメチルア ミン、トリエチルアミン等)、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモ ルフォリン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0] ノナン−5オン、■。Suitable bases include, for example, alkali metal hydroxides (e.g. sthorium hydroxide). , potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (e.g., magnesium hydroxide, (calcium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, charcoal), alkaline earth metal carbonates (e.g. magnesium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (e.g. magnesium carbonate, potassium carbonate, etc.) lucium, etc.), alkali metal bicarbonates (e.g., sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate, potassium, etc.), alkali metal acetates (e.g., sodium acetate, potassium acetate, etc.) ), alkaline earth metal phosphates (e.g. magnesium phosphate, calcium phosphate, etc.) , alkali metal hydrogen phosphates (e.g. disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate) inorganic bases such as amine, triethylamine, etc.), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmo Luforin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonane-5one, ■.
4−ジアザビシクロ[2,2,2,]オクタン、1.5−ジアザビンクロ[5, 4,0コ ウンデセン−5等のような有機塩基が挙げられる。塩基を使用する加 水分解はしばしば水中かもしくは親水性有機溶媒かまたはそれらの混合溶媒中で 行機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等)を挙げることができる。4-diazabicyclo[2,2,2,]octane, 1,5-diazavinchlo[5, Examples include organic bases such as 4,0 undecene-5 and the like. Additions using bases Water splitting is often carried out in water or in a hydrophilic organic solvent or a mixture of these solvents. Examples include hydrochloric acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.).
この加水分解は通常、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行われる。This hydrolysis is usually carried out in an organic solvent, water or a mixed solvent thereof.
反応温度は特に限定されず、通常、室温または加温下または加熱下で行われる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature or with or without heating.
製造法5 目的化合物(I−e)またはその塩は、化合物(1−b)またはカルボキシ基に おけるその反応性誘導体またはその塩をアミド化反応に付すことによって製造す ることができる。Manufacturing method 5 The target compound (I-e) or a salt thereof has a compound (1-b) or a carboxy group. The product is produced by subjecting its reactive derivative or its salt to an amidation reaction. can be done.
化合物(1−e)の好適な塩としては、化合物(1)について例示したような塩 が挙げられる。Suitable salts of compound (1-e) include salts such as those exemplified for compound (1). can be mentioned.
このアミド化反応において用いられるアミド化剤には、適当な置換基を有してい てもよいアミンが挙げられる。The amidating agent used in this amidation reaction has an appropriate substituent. Examples include amines that may be used.
化合物(1−b)のカルボキン基における好適な反応性誘導体としては、酸ハラ イド、酸無水物、活性エステル等を挙げることができる。好適な例としては、酸 塩化物、酸アジド:置換燐酸(例えば、ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェ ニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等)、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、 チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸(例えば、ピバル酸、ペンタ ン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等)もしくは芳香族カ ルボン酸(例えば、安息香酸等)等の酸との混合酸無水物;対称酸無水物;活性 エステル(例えば、シアンメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル イミノメチル[(CH3)zN“=CH−]エステル、ビニルエステル、プロパ ルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエス テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフ ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p− 二トロフェニルチオエステル、p−タレシルチオエステル、カルボキシメチルチ オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8− キノリルチオエステル等)、もしくはN−ヒドキシ化合物(例えば、N、 N− ジメチルヒドロキンルアミン、1−ヒドロキシ−2−(IH)−ピリドン、N− ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−6 −クロロ−IH−ベンゾトリアゾール等)とのエステル等を挙げることができる 。Suitable reactive derivatives of the carboxyne group of compound (1-b) include acid halogens. Examples include acid anhydrides, active esters, and the like. A suitable example is an acid Chlorides, acid azides: substituted phosphoric acids (e.g. dialkyl phosphoric acids, phenyl phosphoric acids, diphenyl phosphoric acids) dibenzyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, Thiosulfuric acid, sulfuric acid, alkyl carbonic acid, aliphatic carboxylic acid (e.g. pivalic acid, acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.) or aromatic carbon. Mixed acid anhydrides with acids such as rubonic acid (e.g. benzoic acid, etc.); symmetrical acid anhydrides; active Esters (e.g., cyanogen methyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl Iminomethyl [(CH3)zN”=CH-]ester, vinyl ester, propane Lugyle ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester tel, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylf phenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p- Nitrophenyl thioester, p-talesyl thioester, carboxymethyl thioester Oester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8- quinolyl thioester, etc.) or N-hydroxy compounds (e.g., N, N- Dimethylhydroquinylamine, 1-hydroxy-2-(IH)-pyridone, N- Hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-6 -chloro-IH-benzotriazole, etc.) .
この反応において、化合物(1−b)を遊離酸の形またはその塩の形で用いる場 合、反応は、慣用の縮合剤、例えばN、 N’ −ジシクロへキシルカルボジイ ミド、N−シクロへキシル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、N−エチ ル−N’ −(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1. 1’ − カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、低級低級アルコキ シカルボニルハライド(例えば、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等) 、1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−IH−ベンゾト リアゾール等の存在下で行うことが好ましい。In this reaction, when compound (1-b) is used in the form of a free acid or a salt thereof, The reaction is carried out using a conventional condensing agent, such as N,N'-dicyclohexylcarbodiyl mido, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-ethyl Ru-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 1. 1’ - Carbonyldiimidazole, thionyl chloride, oxalyl chloride, lower lower alkoxy Cycarbonyl halide (e.g. ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) , 1-(p-chlorobenzenesulfonyloxy)-6-chloro-IH-benzoto It is preferable to carry out the reaction in the presence of lyazole or the like.
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、 N−ジメチルホルムアミド、 することもできる。The reaction is typically performed using water, acetone, dioxane, chloroform, methylene chloride, or ethyl chloride. Tyrene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, You can also.
縮合剤存在下での反応は、通常無水条件下で行われる。しかし、これに限定され るものではない。The reaction in the presence of a condensing agent is usually carried out under anhydrous conditions. However, it is limited to this It's not something you can do.
反応は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等 )、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカ リ金属重炭酸塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、トす( 低級)アルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等)、ピ リジンまたはその誘導体(例えば、ピコリン、ルチジン、4−ジメチルアミノピ リジン等)等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。The reaction is performed using alkali metal hydroxides (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) ), alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), metal bicarbonates (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), toss ( lower) alkylamines (e.g. trimethylamine, triethylamine, etc.), Lysine or its derivatives (e.g. picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine) The reaction may be carried out in the presence of an inorganic base or an organic base such as lysine, etc.).
使用する塩基または縮合剤が液体である場合には、それを溶媒として使用するこ ともできる。If the base or condensing agent used is a liquid, it can be used as a solvent. Can also be done.
反応温度は特に限定されず、通常、加温下または加熱下、好ましくは加熱下で行 われる。The reaction temperature is not particularly limited, and it is usually carried out under heating or under heating, preferably under heating. be exposed.
製造法6 化合物(1−a)またはその塩は、化合物u−b:+またはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体またはその塩をエステル化反応に付すことによって製造する ことができる。Manufacturing method 6 Compound (1-a) or a salt thereof is compound ub:+ or in the carboxy group produced by subjecting its reactive derivative or its salt to an esterification reaction. be able to.
この反応は慣用のエステル化反応によって行うことができる。This reaction can be carried out by a conventional esterification reaction.
化合物(1−b)のカルボキシ基における好適な反応性誘導体は、製造法5で例 示したものと同じでよい。Suitable reactive derivatives at the carboxyl group of compound (1-b) are shown in Examples in Production Method 5. It should be the same as shown.
この反応で使用される好適なエステル化剤としては、アルコールまたはその慣用 の反応性誘導体、例えばハライド、スルホン酸塩などが挙げられる。更にジ(低 級)アルキル硫酸塩(例えば、ジメチル硫酸等)、ジアゾ(低級)アルカン(例 えば、ジアゾメタン等)、3−低級アルキルトリアセン(例えば、3−メチル− 1−トリルトリアセン等)等が挙げられる。Suitable esterifying agents used in this reaction include alcohols or their customary reactive derivatives such as halides, sulfonates, etc. Further di(low) ) alkyl sulfates (e.g. dimethyl sulfate, etc.), diazo (lower) alkanes (e.g. (e.g., diazomethane), 3-lower alkyltriacene (e.g., 3-methyl- 1-tolyltriacene, etc.).
この反応は通常、アルコール(例えば、メタノール、エタノール等)、ジオキサ ン、テトラヒドロフラン等のような慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさな いその他のいかなる有機溶媒中でも行われる。This reaction typically involves alcohols (e.g. methanol, ethanol, etc.), dioxa Conventional solvents such as It can also be carried out in any other organic solvent.
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で行われる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
製造法7 目的化合物(1−c)は、化合物(1−d)をイミノ保護基の導入反応にイ1す ことによって製造することができる。Manufacturing method 7 The target compound (1-c) is obtained by subjecting compound (1-d) to an imino protecting group introduction reaction. It can be manufactured by
イミノ保護基の導入反応は、化合物(1−d)を好適なイミノ保護基導入剤と反 応させることにより行うことができる。The imino-protecting group introduction reaction is performed by reacting compound (1-d) with a suitable imino-protecting group-introducing agent. This can be done by making it correspond.
イミノ保護基導入剤の好適な例としては、低級アルコキシを有していてもよいフ ェニル(低級)アルキルハライド(例えば、ヨウ化ベンジル、ヨウ化3−メトキ シヘンシル、臭化ベンジル、臭化4−メトキシベンジル、塩化フェネチル等)の ような前述の低級アルコキシをもっていてもよいアル(低級)アルキル/1ライ ド、ジフェニル(低級)アルキル/1ライド(例えば、塩化ベンズヒドリル等) 、トリフェニル(低級)アルキルハライド(例えば、塩化トリチル、臭化トリチ ル等)等が挙げられる。Suitable examples of imino protecting group introducing agents include phenyl (lower) alkyl halides (e.g. benzyl iodide, 3-methoxy iodide) shhencil, benzyl bromide, 4-methoxybenzyl bromide, phenethyl chloride, etc.) Al (lower) alkyl which may have the above-mentioned lower alkoxy such as do, diphenyl (lower) alkyl/1-lide (e.g., benzhydryl chloride, etc.) , triphenyl(lower)alkyl halides (e.g. trityl chloride, trityl bromide) etc.).
この導入反応は、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、ニトロベンゼン、 N、 N−ジメチルホルムアミド等のような好適な溶媒、または反応に悪影響を 及ぼさないその他のいかなる溶媒中でも行われる。This introduction reaction consists of chloroform, acetonitrile, acetone, nitrobenzene, Suitable solvents such as N, N-dimethylformamide, etc. or those that adversely affect the reaction. It is also carried out in any other solvent that does not affect the reaction.
反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温下または加熱下で行われる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature, under heating, or under heating.
製造法8 化合物(1−f)またはその塩は、化合物(1−b)またはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体またはその塩をカルボキシ基の低級アルコキシカルボニルア ミノへの変換反応に付すことによって製造することができる。Manufacturing method 8 Compound (1-f) or a salt thereof is compound (1-b) or a salt thereof in which A reactive derivative thereof or a salt thereof is added to a lower alkoxycarbonyl group of It can be produced by subjecting it to a conversion reaction to mino.
この反応は慣用の方法、例えば(1)アジド化 (2)イソシアネートへのクル チウス型転位、続いて(3)アルコールの付加により行われ、その詳細は以下の 実施例において説明される。This reaction can be carried out using conventional methods, such as (1) azidation, (2) cleavage to isocyanate. It is carried out by a Tius-type rearrangement followed by (3) addition of alcohol, the details of which are described below. This is illustrated in the examples.
製造法9 目的化合物(1)またはその塩は、化合物(V)またはその塩を閉環反応に付す ことによって製造することができる。Manufacturing method 9 Target compound (1) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (V) or a salt thereof to a ring-closing reaction. It can be manufactured by
この反応は通常酢酸の存在下に行われる。This reaction is usually carried out in the presence of acetic acid.
この反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば水、アルコール (例えば、メタノール、エタノール等)、クロロホルム、アセトニトリル、アセ トン、ニトロベンゼン、N、N−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物 中で行われる。This reaction is usually carried out using conventional solvents that do not adversely affect the reaction, such as water, alcohol, etc. (e.g. methanol, ethanol, etc.), chloroform, acetonitrile, acetic acid ton, nitrobenzene, N,N-dimethylformamide, or mixtures thereof It takes place inside.
反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温下または加熱下で行われる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature, under heating, or under heating.
出発化合物(I I)、(I I I)および(IV)は新規であり、そして下 記の製造例もしくはそれに類似する方法または慣用の方法で製造することができ る。The starting compounds (II), (II) and (IV) are new and It can be produced by the production example described below or a method similar to it or a conventional method. Ru.
本発明の目的化合物(1)は、慣用の方法例えば、抽出、沈澱、分別結晶化、再 結晶、クロマトグラフィー等で単離、精製することができる。The object compound (1) of the present invention can be obtained by conventional methods such as extraction, precipitation, fractional crystallization, and recrystallization. It can be isolated and purified by crystallization, chromatography, etc.
このようにして得られた目的化合物(1)は慣用の方法でその塩に変換すること ができる。The target compound (1) thus obtained can be converted into its salt by a conventional method. Can be done.
本発明の目的化合物(I)は血管拡張作用のようなアンジオテンシン拮抗作用を 示し、そしてアンジオテンシンII拮抗剤として有用であり且つ高血圧症(例え ば、本態性高血圧症、腎性高血圧症等)、心不全等のような種々のアンジオテン シンII介在疾病に有効である。The object compound (I) of the present invention exhibits angiotensin antagonistic effects such as vasodilatory effects. and are useful as angiotensin II antagonists and in the treatment of hypertension (e.g. (e.g., essential hypertension, renal hypertension, etc.), heart failure, etc. Effective against Syn II mediated diseases.
更に、本発明の目的化合物は心臓疾患(例えば、狭心症、不整脈、心筋梗塞等) 、高アルドステロン症、脳血管障害、老人性痴呆、眼疾患(例えば、緑内障等) 等の治療剤および/または予防剤として有用であり、且つレニンアンジオテンシ ン系を試験する診断剤として有用である。Furthermore, the compound of interest of the present invention may be used to treat heart diseases (e.g., angina, arrhythmia, myocardial infarction, etc.). , hyperaldosteronism, cerebrovascular disorders, senile dementia, eye diseases (e.g. glaucoma, etc.) It is useful as a therapeutic and/or prophylactic agent for It is useful as a diagnostic agent to test the drug system.
治療的または予防的投与では、本発明の目的化合物(1)は、経口投与、非経口 投与、外用投与および吸入投与に適した有機もしくは無機の固体状もしくは液状 賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して、前記化合物を有効成分と して含有する常用の医薬製剤の形として使用される。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉 末、カプセルのような固体状であってもよ(、または溶液、懸濁液、シロップ、 エマルジョン、レモネート等のような液状であってもよい。For therapeutic or prophylactic administration, the object compound (1) of the present invention can be administered orally, parenterally. Organic or inorganic solid or liquid forms suitable for administration, topical administration and inhalation administration The compound is combined with the active ingredient by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient. It is used in the form of conventional pharmaceutical preparations containing Pharmaceutical preparations include tablets, granules, and powders It may be in a solid form such as a capsule (or a solution, suspension, syrup, It may be in a liquid form such as an emulsion or lemonate.
必要に応じて、上記製剤中に助剤、安定剤、潤滑剤およびその他の通常使用され る添加剤、例えば、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン 酸マグネシウム、白陶土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒 天、ペクチン、ビーナツツオイル、オリーブオイル、カカオ脂、エチレングリコ ール等が含まれていてもよい。If necessary, auxiliaries, stabilizers, lubricants and other commonly used in the above formulations may be added. additives such as lactose, citric acid, tartaric acid, stearic acid, stearin Magnesium acid, white china clay, sucrose, cornstarch, talc, gelatin, cold Ten, pectin, peanut oil, olive oil, cacao butter, ethylene glyco It may also include rules, etc.
化合物(1)の投与量は、患者の年齢および条件、疾病または状態の種類、適用 すべき化合物(1)の種類等によって変化し、そしてまたそれらに依存する。The dosage of compound (1) depends on the age and condition of the patient, the type of disease or condition, and the application. It varies depending on the type of compound (1) to be used, etc., and also depends on them.
一般に、1日当り0.01mgから約500mgの間またはそれ以上の量を患者 に投与することができる。本発明の目的化合物(1)は疾患治療に平均1回投与 量約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg。Generally, patients receive between 0.01 mg and about 500 mg or more per day. It can be administered to The target compound (1) of the present invention is administered once on average for disease treatment. Amounts: approximately 0.05mg, 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg.
20mg、50mg、100mgを使用すればよい。20mg, 50mg, 100mg may be used.
以下製造例および実施例に従って本発明を更に詳細に説明する。The present invention will be explained in more detail below according to production examples and examples.
製造例1 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ニトロ安息香酸エチル(294 g)のジメチルホルムアミド(30m l )溶液に水素化すトリウム(379 mg、油中60%)を氷水浴中で加え、混合物を室温で25分間撹拌する。これ に1−エチル−2−(4−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)ピロール− 3−カルボニトリル(2,87g)を加える。3時間撹拌後、混合物を飽和食塩 水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶 出液 n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して2−[N−tert−ブトキシカ ルボニル−[4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2−ピロリル)ベン ジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチル(4,36g)を無定形粉末として 得る。Manufacturing example 1 Ethyl 2-tert-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate (294 g) in dimethylformamide (30 ml) was added thorium (379 mg, 60% in oil) in an ice-water bath and the mixture is stirred at room temperature for 25 minutes. this 1-ethyl-2-(4-methanesulfonyloxymethylphenyl)pyrrole- Add 3-carbonitrile (2,87 g). After stirring for 3 hours, add saturated salt to the mixture. Pour into water and extract twice with ethyl acetate. Combine the organic layers and dry with magnesium sulfate. and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent Effluent: purified with n-hexane/ethyl acetate) to obtain 2-[N-tert-butoxyca Rubonyl-[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrrolyl)ben Ethyl]amino]-3-nitrobenzoate (4.36g) as amorphous powder obtain.
3.87 (2H,q、J=7Hz)、4.23 (2H,q、J=7Hz)。3.87 (2H, q, J=7Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz).
4.49 (IH,d、J=14Hz)、4.94 (IH,d、J=14Hz )。4.49 (IH, d, J = 14Hz), 4.94 (IH, d, J = 14Hz ).
6、19 (IH,s)、 7.24 (4H,s)、 7.48 (IH,t 、 J=8Hz)、7.87 (LH,dd、J=8.2Hz)、8.09 ( IH,dd。6, 19 (IH, s), 7.24 (4H, s), 7.48 (IH, t , J=8Hz), 7.87 (LH, dd, J=8.2Hz), 8.09 ( IH, dd.
J=8.2Hz) 製造例2 2−[N−tert−ブトキシカルボニル−[4−(3−シアノ−1−エチル− 5−メチル−2−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチル( 4,36g)の塩化メチレン(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(7゜5m1) を加える。室温で40分間放置後、反応混合物を減圧下に溶媒留去する。残渣を メタノールから再結晶して2−[[4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル −2−ピロリル)ヘンシル]アミノ]−3−ニトロ安息香酸エチル(3,18g )を黄色結晶として得る。J=8.2Hz) Manufacturing example 2 2-[N-tert-butoxycarbonyl-[4-(3-cyano-1-ethyl- Ethyl 5-methyl-2-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoate ( Trifluoroacetic acid (7°5 ml) was added to a solution of 4,36 g) in methylene chloride (5 ml). Add. After standing for 40 minutes at room temperature, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. residue Recrystallized from methanol to give 2-[[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl -2-pyrrolyl)hensyl]amino]-3-nitrobenzoate (3.18g) ) is obtained as yellow crystals.
mp+119−120℃ 7H’z)、4.23 (2H,s)、4.37 (2H,q、J=7Hz)、 6゜21 (IH,s)、6.74 (IH,t、J=8Hz)、7.40 ( 4H。mp+119-120℃ 7H’z), 4.23 (2H, s), 4.37 (2H, q, J=7Hz), 6゜21 (IH, s), 6.74 (IH, t, J=8Hz), 7.40 ( 4H.
s)、8.01 (IH,dd、J=8.2Hz)、8.12 (IH,dd、 J=8.2Hz) 製造例3 2− [[4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2−ピロリル)ベンジ ルコアミノコ−ニトロトロ安息香酸エチル(3,18g)、10%パラジウム− 炭素(1,0g)、メタノール(20ml)およびジオキサン(20ml)の混 合物を40℃で7時間水素雰囲気(4気圧)中で撹拌する。触媒を吸引濾過て除 去後、溶媒を減圧で留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して3−ア ミノ−2−[[4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2−ピロリル)ヘ ンシル]アミノ]安息香酸エチル(2,43g)を無定形粉末として得る。s), 8.01 (IH, dd, J=8.2Hz), 8.12 (IH, dd, J=8.2Hz) Manufacturing example 3 2-[[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrrolyl)benzi Ethyl rucoaminoco-nitrotrobenzoate (3.18g), 10% palladium- A mixture of carbon (1.0 g), methanol (20 ml) and dioxane (20 ml) The mixture is stirred at 40° C. for 7 hours in a hydrogen atmosphere (4 atm). Remove the catalyst by suction filtration. After leaving the solution, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether and 3-a mino-2-[[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrrolyl) Ethyl]amino]benzoate (2.43 g) is obtained as an amorphous powder.
7Hz)、4.21 (2H,s)、4.28 (2H,q、J=7Hz)、6 ゜21 (IH,s)、6.86−6.94 (2H)、7.30−7.50 (5H)製造例4 3−アミノ−2−[[4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2−ピロリ ル)ベンジルコアミノコ安息香酸エチル(2,43g)、テトラエトキシメタン (1,5m1)および酢酸(24ml)の混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を 減圧で留去する。残渣を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶して3−[4−( 3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2−ピロリル)ベンジルコ−2−エトキ シ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチル(2,015g)を黄色結晶とし て得る。7Hz), 4.21 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6 ゜21 (IH, s), 6.86-6.94 (2H), 7.30-7.50 (5H) Production example 4 3-amino-2-[[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrroli ) ethyl benzylcoaminocobenzoate (2.43g), tetraethoxymethane (1,5 ml) and acetic acid (24 ml) was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was evaporated. Distill under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate/n-hexane to give 3-[4-( 3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrrolyl)benzylco-2-ethoxy Ethyl C-4-benzimidazolecarboxylate (2,015g) as yellow crystals get it.
mp:153−155℃ (3H,s)、3.80 (2H,q、J=7Hz)、4.23 (2H,q、 J=7Hz)、4.67 (2H,q、J=7Hz)、5.70 (2H,s) 、6゜19 (IH,s)、7.08 (2H,d、J=8Hz)、7.19 (IH,t。mp: 153-155℃ (3H, s), 3.80 (2H, q, J=7Hz), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 4.67 (2H, q, J = 7Hz), 5.70 (2H, s) , 6°19 (IH, s), 7.08 (2H, d, J=8Hz), 7.19 (IH, t.
J=8Hz)、7.28 (2H,d、J=8Hz)、7.58 (IH,dd 、J=8.IHz)、7.73 (IH,dd、J=8.IHz)製造例5 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。J=8Hz), 7.28 (2H, d, J=8Hz), 7.58 (IH, dd , J=8. IHz), 7.73 (IH, dd, J=8.IHz) Production Example 5 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2− [N−[4−(2−ブロモ−4−シアノ−1−メチル−3−ピロリル)ヘ ンシル] −1’J−tert−ブトキシカルボニルアニトロ3−二トロ安息香 酸エチル NMR(CDCI a、δ) : 1.29 (3H,t、J=7.5Hz) 、 1.33(9H,s)、3. 70 (3H,s)、 4. 03−4. 22 (2H,m)、4゜70 (2H,s)、 7.22 (2H,d、 J =8.5Hz)、 7.30 (1)1゜s)、 7. 41 (2H,d、J =8. 5Hz)、7.46 (IH,t、J=8゜0Hz)、7.91 (I H,dd、J=8.0,1.0Hz)、8.04(LH,dd、J=8.0,1 .0Hz)製造例6 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。2-[N-[4-(2-bromo-4-cyano-1-methyl-3-pyrrolyl) -1'J-tert-butoxycarbonylanitro-3-nitrobenzoin ethyl acid NMR (CDCI a, δ): 1.29 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.33 (9H, s), 3. 70 (3H, s), 4. 03-4. 22 (2H, m), 4°70 (2H, s), 7.22 (2H, d, J =8.5Hz), 7.30 (1) 1°s), 7. 41 (2H, d, J =8. 5Hz), 7.46 (IH, t, J=8°0Hz), 7.91 (I H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.04 (LH, dd, J = 8.0, 1 .. 0Hz) Production example 6 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2−[[4−(2−ブロモ−4−シアノ−1−メチル−3−ピロリル)ベンジル ]アミノ]−3−ニトロ安息香酸エチルmp124−126.5℃ 5Hz)、6.73 (IH,t、J=8.0Hz)、7.32 (IH,s) 。2-[[4-(2-bromo-4-cyano-1-methyl-3-pyrrolyl)benzyl ]Amino]-3-nitrobenzoate ethyl mp124-126.5℃ 5Hz), 6.73 (IH, t, J=8.0Hz), 7.32 (IH, s) .
7.39 (2H,d、J=8.5Hz)、7.56 (2H,d、J=8゜5 Hz)、8.02 (IH,dd、J=8.0,1.0Hz)、8.12(LH ,dd、J=8.0,1.0Hz)製造例7 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。7.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2H, d, J = 8゜5 Hz), 8.02 (IH, dd, J=8.0, 1.0Hz), 8.12 (LH , dd, J=8.0, 1.0Hz) Production example 7 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[[4−(2−ブロモ−4−シアノ−1−メチル−3−ピロリ ル)ペンシルコアミノ]−3−ニトロ安息香酸エチルs)、 6.90−7.0 1 (2H,m)、 7.31−7.42 (IH,m)。3-amino-2-[[4-(2-bromo-4-cyano-1-methyl-3-pyrroli Pencylcoamino]-3-nitrobenzoate ethyl s), 6.90-7.0 1 (2H, m), 7.31-7.42 (IH, m).
7.33 (IH,s)、7.36 (2H,d、J=8.5Hz)、7.52 (2H,d、J =8. 5Hz) 製造例8 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。7.33 (IH, s), 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5Hz) Production example 8 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−ブロモ−4−シアノ−1−メチル−3−ピロリル)ベンジル コ−2−エトキン−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルNMR(CDCl a、δ) : 1.22 (3H,t、 J=7.5Hz) 、 1.50( 3H,t、J=7. 5Hz)、3. 68 (3H,s)、4. 21 (2 H,Q。3-[4-(2-bromo-4-cyano-1-methyl-3-pyrrolyl)benzyl Ethyl co-2-ethquin-4-benzimidazolecarboxylate NMR (CDCl a, δ): 1.22 (3H, t, J=7.5Hz), 1.50 ( 3H,t,J=7. 5Hz), 3. 68 (3H, s), 4. 21 (2 H, Q.
J=7.5Hz) 、 4.72 (2H,q、 J=7.5f(z) 、 5 .68 (2H。J=7.5Hz), 4.72 (2H, q, J=7.5f(z), 5 .. 68 (2H.
s) 、7. 05 (2H1d、J=8. 5Hz)、7. 20 (IH, t、J=8゜0Hz)、7.30 (LH,s)、7.44 (2H,d、J= 8.5Hz)。s), 7. 05 (2H1d, J=8.5Hz), 7. 20 (IH, t, J=8°0Hz), 7.30 (LH, s), 7.44 (2H, d, J= 8.5Hz).
7、58 (IH,dd、 J=8. 0. 1. 0Hz)、 7. 79 (IH,dd、J=8.0. 1.0Hz) 製造例9 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。7, 58 (IH, dd, J=8.0.1.0Hz), 7. 79 (IH, dd, J=8.0.1.0Hz) Production example 9 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(4−クロロ−2−シア ノ−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−ニトロ安息香酸エチルNMR(C DCl 3.δ) :1.35 (9H,s)、 1.35 (3H,t、 J =7.5Hz)、4.24 (2H,q、J=7.5Hz)、4.48 (IH ,d。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(4-chloro-2-cya Ethyl-1-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoate NMR (C DCl 3. δ): 1.35 (9H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.5Hz), 4.48 (IH ,d.
J=14.5Hz)、4.93 (IH,d、J=14.5Hz)、6.89( IH,d、J=1.0Hz)、7.02 (IH,d、J=1.0Hz)、73 1 (4H,s)、7. 50 (IH,t、J=8. 0Hz)、7. 89 (LH。J = 14.5Hz), 4.93 (IH, d, J = 14.5Hz), 6.89 ( IH, d, J=1.0Hz), 7.02 (IH, d, J=1.0Hz), 73 1 (4H, s), 7. 50 (IH, t, J=8.0Hz), 7. 89 (LH.
dd、J=8. 0. 1. 0Hz) 、8. 09 (LH,dd、J=8 . 飢 10 Hz ) 製造例10 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8. 0. 1. 0Hz), 8. 09 (LH, dd, J=8 .. Hunger 10Hz) Production example 10 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [[4−(4−クロロ−2−ノアノー1−ピロリル)ペンジルコアミノコ −3−ニトロ安息香酸エチル mp131−133℃ NMR(CDCI 3. δ) :1. 39 (3ト1. t、J=7. 5 Hz) 4. 23(2H,s)、4. 35 (2H,q、J=7. 5Hz )、6. 75 (IH,t。2-[[4-(4-chloro-2-noano-1-pyrrolyl)penzylcoaminoco -3-nitrobenzoate ethyl mp131-133℃ NMR (CDCI 3. δ): 1. 39 (3t1.t, J=7.5 Hz) 4. 23 (2H, s), 4. 35 (2H, q, J=7.5Hz ), 6. 75 (IH, t.
J=8. 0Hz) 、6. 90 (IH,d、J=1. 0Hz) 、7. 05 (IH。J=8. 0Hz), 6. 90 (IH, d, J=1.0Hz), 7. 05 (IH.
d、J=1.0Hz)、7.39 (2H,d、J=8.5Hz)、7.−18 (2H,d、J=8.5Hz)、7.99 (IH,dd、J=8.0,1゜0 Hz)、8. 16 (IH,dd、J=8. 0. 1.0Hz)製造例11 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。d, J=1.0Hz), 7.39 (2H, d, J=8.5Hz), 7. -18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.99 (IH, dd, J=8.0, 1°0 Hz), 8. 16 (IH, dd, J=8.0.1.0Hz) Production example 11 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[[4−(ll−クロロ−2−ノアノー1−ピロリル)ベンジ ルコアミノ」ニトロ安息香酸エチル NMR(CDCI 3. δ) :1. 32 (3H,t、J=7. 5Hz )、3. !J2(2H,s)、4.27 (2H,q、J=7.5Hz)、6 .86−6.94(3H,m)、7. 02 (IH,d、J=1. 0Hz) 、7. 32−7. 112(IH,m)、7. 35 (2H,d、J=9. 0Hz)、7. 47 (2H,cl。3-Amino-2-[[4-(ll-chloro-2-noano-1-pyrrolyl)benzi Lucoamino” ethyl nitrobenzoate NMR (CDCI 3. δ): 1. 32 (3H, t, J=7.5Hz ), 3. ! J2 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7.5Hz), 6 .. 86-6.94 (3H, m), 7. 02 (IH, d, J=1.0Hz) ,7. 32-7. 112 (IH, m), 7. 35 (2H, d, J=9. 0Hz), 7. 47 (2H, cl.
J=9. 0Hz) 製造例12 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。J=9. 0Hz) Production example 12 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(4−クロロ−2−シアノ−1−ピロリル)ペンジルコ−2−エト キシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルmp151−154℃ NMR(CDCl 3.δ) :1.27 (3H,t、 J=7.5Hz)、 1.49(3H,t、J=7.5Hz)、4.23 (2H,q、J=7.5 Hz)、4゜70 (2H,q、J=7.5Hz)、5.72 (2H,s)、 6.88 (IH。3-[4-(4-chloro-2-cyano-1-pyrrolyl)penzylco-2-eth Ethyl xy-4-benzimidazolecarboxylate mp151-154℃ NMR (CDCl 3.δ): 1.27 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4°70 (2H, q, J=7.5Hz), 5.72 (2H, s), 6.88 (IH.
d、J=1.5Hz)、6.97 (IH,d、J=1.5Hz)、7.14( 2H,d、J=9.0Hz)、7.21 (IH,t、J=8.5Hz)、7゜ 31 (2H,d、J=9. 0Hz)、7. 62 (IH,dd、J=8. 5. 1゜0Hz)、7.77 (IH,dd、J=8.5,1.0Hz)製 造例13 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。d, J=1.5Hz), 6.97 (IH, d, J=1.5Hz), 7.14 ( 2H, d, J=9.0Hz), 7.21 (IH, t, J=8.5Hz), 7° 31 (2H, d, J=9.0Hz), 7. 62 (IH, dd, J=8. 5. 1゜0Hz), 7.77 (IH, dd, J=8.5, 1.0Hz) Example 13 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(2−シアノ−5−メチ ル−1−ピロリル)ヘンジルコアミノコー3−ニトロ安息香酸エチルNMR(C DCI a、δ) : 1. 35 (9H,s)、 1. 36 (3H,t 、 J=8Hz)、 2.15 (3H,s)、 4.28 (1,5HX2. qX2. J=8Hz each)、4.45 (IH,d、J=15Hz) 、5.01 (IH。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(2-cyano-5-methyl (1-pyrrolyl)henzylcoaminoco-3-nitrobenzoate ethyl NMR (C DCI a, δ): 1. 35 (9H, s), 1. 36 (3H, t , J=8Hz), 2.15 (3H,s), 4.28 (1,5HX2. qX2. J=8Hz each), 4.45 (IH, d, J=15Hz) , 5.01 (IH.
d、J=15Hz)、6.05 (IH,d、J=4Hz)、6.48 (IH 。d, J=15Hz), 6.05 (IH, d, J=4Hz), 6.48 (IH .
d、J=4Hz)、7.15 (2H,d、J=9Hz)、7.29 (2H, d。d, J=4Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.29 (2H, d.
J=9Hz)、7.48 (IH,t、J=7Hz)、7.86 (LH,dd 、J=7.IHz)、8.10 (IH,dd、J=7.IHz)製造例14 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。J=9Hz), 7.48 (IH, t, J=7Hz), 7.86 (LH, dd , J=7. IHz), 8.10 (IH, dd, J=7.IHz) Production Example 14 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [[4−(2−シアノ−5−メチル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ] −3−二トロ安息香酸エチル NMR(CDCI 3+ δ) :1.39 (3H,t、 J=7.5Hz) 、 2.14(3H,s)、2.35 (3H,s)、4.25 (2H,s) 、4.37(2H,q、J=7.5Hz)、6.06 (IH,d、J=5Hz )、6.76(IH,t、J=8Hz)、6.86 (IH,d、J=5Hz) 、7.28(2H,d、J=9Hz)、7.45 (2H,d、J=9Hz)、 7.99(IH,dd、 J=8 and 1Hz)、 8.13 (IH,d d、 J=8and IHz) 製造例15 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。2- [[4-(2-cyano-5-methyl-1-pyrrolyl)benzyl]amino] -3-Ethyl nitrobenzoate NMR (CDCI 3 + δ): 1.39 (3H, t, J = 7.5Hz) , 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.25 (2H, s) , 4.37 (2H, q, J = 7.5Hz), 6.06 (IH, d, J = 5Hz ), 6.76 (IH, t, J = 8Hz), 6.86 (IH, d, J = 5Hz) , 7.28 (2H, d, J = 9Hz), 7.45 (2H, d, J = 9Hz), 7.99 (IH, dd, J=8 and 1Hz), 8.13 (IH, d d, J=8and IHz) Production example 15 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[[4−(2−シアノ−5−メチル−1−ピロリルクヘンジル ]アミノコ安息香酸エチル NMR(CDCI 3.δ) :1.34 (3H,t、 J=7.5Hz)、 2.12(3H,s)、3.97 (2H,br、s)、4.25 (2H, br、s)。3-Amino-2-[[4-(2-cyano-5-methyl-1-pyrrolylkuhenzyl ] Ethyl aminocobenzoate NMR (CDCI 3.δ): 1.34 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.12 (3H, s), 3.97 (2H, br, s), 4.25 (2H, br, s).
4.27 (2H,q、J=7.5Hz)、6.07 (IH,d、J=5Hz )。4.27 (2H, q, J = 7.5Hz), 6.07 (IH, d, J = 5Hz ).
6.49(IH,br、s)、6.79−6.96(3H,m)、 7.25( 2H,d、J=9Hz)、7.39 (IH,dd、J=7 and5Hz)、 7.49 (2H,s、J=9Hz)製造例16 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。6.49 (IH, br, s), 6.79-6.96 (3H, m), 7.25 ( 2H, d, J = 9Hz), 7.39 (IH, dd, J = 7 and 5Hz), 7.49 (2H, s, J=9Hz) Production example 16 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−5−メチル−1−ピロリル)ヘンジルコー2−エト キシー4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルJ=7.5Hz)、4.66 (2H,q、J=7.5Hz)、5.74 (2H。3-[4-(2-cyano-5-methyl-1-pyrrolyl)henzylco-2-eth Ethyl xy-4-benzimidazolecarboxylate J = 7.5Hz), 4.66 (2H, q, J=7.5Hz), 5.74 (2H.
s)、6.04 (IH,d、J=51(z)、6.84 (IH,d、J=5 Hz)、7.03−7.25 (5H,m)、7.60 (IH,dd、J=7 5 and IHz)、7.75 (IH,dd、J=7.5 and IHz )製造例17 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。s), 6.04 (IH, d, J = 51 (z), 6.84 (IH, d, J = 5 Hz), 7.03-7.25 (5H, m), 7.60 (IH, dd, J=7 5 and IHz), 7.75 (IH, dd, J=7.5 and IHz ) Production example 17 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2− ’N−[4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル」ペンジルコ−N −tert−ブトキンカルボニル−アミノコ−3−二トロ安息香酸エチルNMR (CDCI 3.δ) :1.33 C3H,t、 J=7.5Hz)、 1. 79(9H,s)、2.13 (3H,s)、4.15−4.29 (2H,m )。2-'N-[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl) penzylco-N -tert-butquine carbonyl-aminoco-3-nitrobenzoate ethyl NMR (CDCI 3.δ): 1.33 C3H, t, J=7.5Hz), 1. 79 (9H, s), 2.13 (3H, s), 4.15-4.29 (2H, m ).
4.53 (IH,d、J=14.5Hz)、4.88 (IH,d、J=LI 。4.53 (IH, d, J=14.5Hz), 4.88 (IH, d, J=LI .
5Hz)、 6. 80 (IH,d、 J=0. 5Hz)、 6. 87 (IH,cl、 J −0,5Hz)、7.28 (4H,s)、7.49 ( IH,t、J=8OHz)、7.90 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz )、8.09(IH,dd、J=8.0,0.5Hz>製造例18 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。5Hz), 6. 80 (IH, d, J=0.5Hz), 6. 87 (IH, cl, J -0.5Hz), 7.28 (4H, s), 7.49 ( IH, t, J = 8OHz), 7.90 (IH, dd, J = 8.0, 0.5Hz ), 8.09 (IH, dd, J = 8.0, 0.5 Hz > Production Example 18 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [[4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ] −3−ニトロ安息香酸エチル mp:124.5−128℃ 5Hz)、6.75 (IH,t、J=8.0Hz)、6.82 (IH,d、 J=0.5Hz)、6.88 (IH,d、J=0.5Hz)、7.41 (4 H。2- [[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)benzyl]amino] -3-nitrobenzoate ethyl mp: 124.5-128℃ 5Hz), 6.75 (IH, t, J=8.0Hz), 6.82 (IH, d, J=0.5Hz), 6.88 (IH, d, J=0.5Hz), 7.41 (4 H.
s) 、8. 00 (IH,dd、J=8. 0. 1. 0Hz) 、8. 14 (IH。s), 8. 00 (IH, dd, J=8.0.1.0Hz), 8. 14 (IH.
dd、J=8.0,1.0Hz) 製造例19 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8.0, 1.0Hz) Production example 19 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[[4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ベンジル ]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチルNMR(CDCI 3.δ) :1.3 2 (3H,t、 J=7.5Hz)、 2.13(3H,s)、3.94 ( 2H1bs)、4.21 (2H,bs)、4.26(2H,q、J=7.5H z)、6.45 (IH,bs)、6.80 (IH。3-Amino-2-[[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)benzyl ]Ethyl amino]-3-nitrobenzoate NMR (CDCI 3.δ): 1.3 2 (3H, t, J=7.5Hz), 2.13 (3H, s), 3.94 ( 2H1bs), 4.21 (2H, bs), 4.26 (2H, q, J=7.5H z), 6.45 (IH, bs), 6.80 (IH.
d、J=0.5Hz)、6.84 (IH,d、 J=0.5Hz)、6.86 −6、 93 (2H,m) 、7゜31−7.40 (3H,m)、7.43 (2H。d, J=0.5Hz), 6.84 (IH, d, J=0.5Hz), 6.86 -6, 93 (2H, m), 7゜31-7.40 (3H, m), 7.43 (2H.
d、J=8.5Hz) 製造例20 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。d, J=8.5Hz) Production example 20 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ベンジルコ−2−エト キシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルmp:152.5−154.5 ℃ NMR(CDCl a、δ) : 1.26 (3H,t、 J=7.5Hz) 、1.49(3H,t、J=7. 5Hz)、2. 11 (3H,s)、4 . 24 (2H,q。3-[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)benzylco-2-eth Ethyl xy-4-benzimidazolecarboxylate mp: 152.5-154.5 ℃ NMR (CDCl a, δ): 1.26 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.49 (3H, t, J=7.5Hz), 2. 11 (3H, s), 4 .. 24 (2H, q.
J=7.5Hz) 、 4.67 (2H,q、 J=7.5Hz) 、 5. 70 (2H。J=7.5Hz), 4.67 (2H, q, J=7.5Hz), 5. 70 (2H.
s)、6.79 (2H,s)、7.09 (2H,d、J=8.5Hz)、7 ゜19 (IH,t、J=8.0Hz)、7.31 (2H,d、J=8.5H z)。s), 6.79 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz), 7 ゜19 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5H z).
7.60 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、7.74 (IH,dd 。7.60 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.74 (IH, dd .
J=8.0.0. 5Hz) 製造例21 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0.0. 5Hz) Production example 21 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2− [N−[4−(2−ブロモ−5−シアノ−1−ピロリル)ペンシル]−N −tert−ブトキシカルボニルアミノ]−3−ニトロ安息香酸エチルNMR( CDCI 3.δ) :1.34 (3H,t、 J=7.5Hz)、 1.3 7(9H,s)、4.15−4.33 (2H,m)、4.56 (IH,d、 J=14、5Hz)、 4. 91 (IH,d、 J=14. 5Hz)、 6. 36 (111゜d、J=4.5Hz)、6.91 (IH,d、J=4 .5Hz)、7.19(2H,d、J=8.5Hz)、7.34 (2H,d、 J=8.5Hz)。2-[N-[4-(2-bromo-5-cyano-1-pyrrolyl)pencil]-N -tert-butoxycarbonylamino]-3-nitrobenzoate ethyl NMR ( CDCI 3. δ): 1.34 (3H, t, J=7.5Hz), 1.3 7 (9H, s), 4.15-4.33 (2H, m), 4.56 (IH, d, J=14,5Hz), 4. 91 (IH, d, J=14.5Hz), 6. 36 (111°d, J=4.5Hz), 6.91 (IH, d, J=4 .. 5Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5Hz).
7、 49 (IH,t、J=8. 0Hz)、7. 90 (IH,dd、J =8. 0゜0、 5Hz) 、8. 09 (LH,dd、J=8. 0. 015Hz)製造例22 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 49 (IH, t, J=8.0Hz), 7. 90 (IH, dd, J =8. 0°0, 5Hz), 8. 09 (LH, dd, J=8.0. 015Hz) Production example 22 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [[4−(2−ブロモ−5−シアノ−1−ピロリル)ヘンシル]アミノ] −3−ニトロ安息香酸エチル mp:105−109 ℃ NMR(CDCI a、δ) :1.39 (3H,t、 J=7.5Hz)、 4.29(2H,d、J=5.0Hz)、4.35 (2H,q、J=7.5 Hz)。2- [[4-(2-bromo-5-cyano-1-pyrrolyl)hensyl]amino] -3-nitrobenzoate ethyl mp: 105-109℃ NMR (CDCI a, δ): 1.39 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.5 Hz).
6.38 (IH,d、J=4.5Hz)、6.76 (IH,t、J=8゜0 Hz)、6.93 (IH,d、J=4.5Hz)、7.34 (2H,d、J =8.5Hz)、7.48 (2H,d、J=8.5Hz)、8.01 (IH 。6.38 (IH, d, J = 4.5Hz), 6.76 (IH, t, J = 8°0 Hz), 6.93 (IH, d, J = 4.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.01 (IH .
dd、J=8. 0. 0. 5Hz)、8. 14 (IH,dd、J=8. 0. 05Hz)、8. 91 (IH,bt、J=5. 0Hz)製造例2 3 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8. 0. 0. 5Hz), 8. 14 (IH, dd, J=8. 0. 05Hz), 8. 91 (IH, bt, J=5.0Hz) Production example 2 3 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[[4−(2−ブロモ−5−シアノ−1−ピロリル)ベンジル ]アミノ]安息香酸エチル NMR(CDCI a、δ) :1.34 (3H,t、 J=7.5Hz)、 3.93(2H,bs)、4.24 (2H,s)、4.27 (2H,q、 J=7゜5Hz)、6. 37 (LH,d、 J=4. 5Hz)、 6.4 9 (IH,bs)。3-Amino-2-[[4-(2-bromo-5-cyano-1-pyrrolyl)benzyl ]Amino]ethyl benzoate NMR (CDCI a, δ): 1.34 (3H, t, J = 7.5Hz), 3.93 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7°5Hz), 6. 37 (LH, d, J=4.5Hz), 6.4 9 (IH, bs).
6.84−6.95 (3H,m)、7.29 (2H,d、J=8.5Hz) 。6.84-6.95 (3H, m), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz) .
7.40 (IH,dd、J=5. 5. 4. 5Hz)、7. 51 (2 H,d、J=3.5Hz) 製造例24 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。7.40 (IH, dd, J=5.5.4.5Hz), 7. 51 (2 H, d, J = 3.5Hz) Production example 24 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−ブロモ−5−シアノ−1−ピロリル)ベンジルコ−2−エト キシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチル4.64 (2H,q、J=7 .5Hz)、5.75 (2H,s)、6.35(IH,d、J=4.5Hz) 、6.89 (IH,d、J=4.5Hz)。3-[4-(2-bromo-5-cyano-1-pyrrolyl)benzylco-2-eth Ethyl xy-4-benzimidazolecarboxylate 4.64 (2H, q, J=7 .. 5Hz), 5.75 (2H, s), 6.35 (IH, d, J=4.5Hz) , 6.89 (IH, d, J=4.5Hz).
7.13 (2H,d、J=8.5Hz)、7.23 (2H,d、J=8゜5 Hz)、7. 18−7. 30 (IH,m)、7.61 (IH,dd、J =8゜0、 0. 5Hz)、7. 74 (LH,dd、J=8. 0. 0 . 5Hz)製造例25 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。7.13 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.23 (2H, d, J = 8゜5 Hz), 7. 18-7. 30 (IH, m), 7.61 (IH, dd, J =8°0, 0. 5Hz), 7. 74 (LH, dd, J=8.0.0 .. 5Hz) Production example 25 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2− [N−[4−(4−ブロモ−2−シアノ−1−ピロリル)ベンジル]−N −tert−ブトキンカルボニルアミノ]−3−二トロ安息香酸エチル14.5 Hz)、4.93 (IH,d、J=14.5Hz)、6.94 (IH。2-[N-[4-(4-bromo-2-cyano-1-pyrrolyl)benzyl]-N -tert-butquine ethyl carbonylamino]-3-nitrobenzoate 14.5 Hz), 4.93 (IH, d, J=14.5Hz), 6.94 (IH.
d、J=15Hz)、 7.07 (LH,d、 J=0.5Hz)、 7.2 8(2H,d、J=8.5Hz)、7.32 (2H,d、J=8.5Hz)。d, J=15Hz), 7.07 (LH, d, J=0.5Hz), 7.2 8 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5Hz).
7、50 (IH,t、 J=8.0Hz)、 7.88 (IH,dd、 J =8.0゜0.5Hz)、8.09 (LH,dd、J=8.0,0.5Hz) 製造例26 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 50 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.88 (IH, dd, J =8.0°0.5Hz), 8.09 (LH, dd, J=8.0,0.5Hz) Production example 26 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [[4−(4−ブロモ−2−シアノ−1−ピロリル)ベンジル]アミノ] −3−ニトロ安息香酸エチル mp : 119−123℃ NM R(CD CI a 、6戸1.39 (3H,t、 J=7.5Hz) 、 4.23(2H,s)、4.36 (2H,q、J=7. 5Hz)、6. 76 (IH,t。2- [[4-(4-bromo-2-cyano-1-pyrrolyl)benzyl]amino] -3-nitrobenzoate ethyl mp: 119-123℃ NM R (CD CI a, 6 units 1.39 (3H, t, J = 7.5Hz) , 4.23 (2H, s), 4.36 (2H, q, J=7.5Hz), 6. 76 (IH, t.
J=8.0Hz)、6.97 (LH,d、J=0.5Hz)、7.09 (I II。J = 8.0Hz), 6.97 (LH, d, J = 0.5Hz), 7.09 (I II.
d、J=0.5Hz)、7.40 (2H,d、J=8.5Hz)、7.47( 2H,d、J=8.5Hz)、7.99 (IH,dd、J=8.0,0゜5H z)、8. 16 (IH,dd、 J=8. 0. 0. 5Hz)製造例2 7 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。d, J=0.5Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.47( 2H, d, J=8.5Hz), 7.99 (IH, dd, J=8.0,0°5H z), 8. 16 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Production example 2 7 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[[4−(4−ブロモ−2−シアノ−1−ピロリル)ヘンシル コアミノ]−3−ニトロ安息香酸エチルNMR(CDCI 3. δ) : 1 . 33 (3H,t、J=7. 5Hz) 、3. 93(2H,bs)、4 .22 (2H,bs)、4.26 (2H,q、J=7゜5Hz)、6.48 (IH,bs)、6.82−6.93 (2H,m)、6゜94 (LH,d 、J=0.5Hz)、7.04 (IH,d、J=0.5Hz)。3-amino-2-[[4-(4-bromo-2-cyano-1-pyrrolyl)hensyl Ethyl co-amino]-3-nitrobenzoate NMR (CDCI 3. δ): 1 .. 33 (3H, t, J=7.5Hz), 3. 93 (2H, bs), 4 .. 22 (2H, bs), 4.26 (2H, q, J=7°5Hz), 6.48 (IH, bs), 6.82-6.93 (2H, m), 6°94 (LH, d , J=0.5Hz), 7.04 (IH, d, J=0.5Hz).
7、 29−7. 41 (IH,m’)、7. 35 (2H,d、J=8. 5Hz)。7, 29-7. 41 (IH, m'), 7. 35 (2H, d, J=8. 5Hz).
7.47 (2H,d、J=8.5Hz)製造例28 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。7.47 (2H, d, J=8.5Hz) Production example 28 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(4−ブロモ−2−シアノ−1−ピロリル)ベンジルコ−2−エト キシ−4−ヘンズイミダゾールカルポン酸エチルmp:148−152℃ NMR(CDCl 3.δ) : 1.27 (3H,t、 J=7.5Hz) 、1.47(3H,t、J=7.5Hz)、4.23 (2H1q、J=7. 5Hz)。3-[4-(4-bromo-2-cyano-1-pyrrolyl)benzylco-2-eth Ethyl xy-4-henzimidazolecarboxylate mp: 148-152℃ NMR (CDCl 3.δ): 1.27 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.47 (3H, t, J=7.5Hz), 4.23 (2H1q, J=7. 5Hz).
4.67 (2H,q、J=7.5Hz)、5.72 (2H,s)、6.95 (IH,d、J=0.5Hz)、7.01 (IH,d、J=0.5H2)。4.67 (2H, q, J=7.5Hz), 5.72 (2H, s), 6.95 (IH, d, J=0.5Hz), 7.01 (IH, d, J=0.5H2).
7.13 (2H,d、J=8.5Hz)、7.20 (LH,t、J=80H z)、7.31 (2H,d、J=8.5Hz)、7.61 (IH,dd、J =8. 0. 0. 5Hz) 、7. 76 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)製造例29 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。7.13 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.20 (LH, t, J = 80H z), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.61 (IH, dd, J =8. 0. 0. 5Hz), 7. 76 (IH, dd, J=8.0. 0. 5Hz) Production example 29 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(5−クロロ−2−シア ノ−1−ピロリル)ベンジルコアミノコ−ニトロトロ安息香酸エチルNMR(C DCI a−δ) :1.32 (3H,t、 J=7.5Hz)、 1.35 (9H,s)、 4.06−4.35 (2H,m)、 4.57 (IH,d 、 J=14Hz)、4.89 (LH,d、J=14Hz)、6.26 (I H,d、J=5Hz)、6.90 (IH,d、J=5Hz)、7.21 (2 H,d、J=9Hz)、 7.35 (2H,d、 J=9Hz)、 7.49 (IH,t、 J=8Hz)、 7.90 (IH,dd、 J=8. IH z)、 8.09 (IH,dd。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(5-chloro-2-cya Ethyl-1-pyrrolyl)benzylcoaminoco-nitrotrobenzoate NMR (C DCI a-δ): 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.35 (9H, s), 4.06-4.35 (2H, m), 4.57 (IH, d , J=14Hz), 4.89 (LH, d, J=14Hz), 6.26 (I H, d, J = 5 Hz), 6.90 (IH, d, J = 5 Hz), 7.21 (2 H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.49 (IH, t, J=8Hz), 7.90 (IH, dd, J=8.IH z), 8.09 (IH, dd.
J=8. 1Hz) 製造例30 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。J=8. 1Hz) Production example 30 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2−[[4−(5−クロロ−2−シアノ−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]− 3−ニトロ安息香酸エチル (生成物は精製することなく次の段階に供せられる)製造例31 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。2-[[4-(5-chloro-2-cyano-1-pyrrolyl)benzyl]amino]- Ethyl 3-nitrobenzoate (The product is sent to the next step without purification) Production Example 31 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[[4−(5−クロロ−2−シアノ−1−ピロリル)ベンジル ]アミノ]安息香酸エチル 5Hz)、6.25 (IH,d、J=5Hz)、6.50 (IH,br、s )。3-amino-2-[[4-(5-chloro-2-cyano-1-pyrrolyl)benzyl ]Amino]ethyl benzoate 5Hz), 6.25 (IH, d, J=5Hz), 6.50 (IH, br, s ).
6、 83−6. 95 (3H,m)、7. 30 (2H,d、J=9Hz )、7゜39 (IH,dd、J=6.5Hz)、7.50 (2H,d、J= 9Hz)。6, 83-6. 95 (3H, m), 7. 30 (2H, d, J=9Hz ), 7°39 (IH, dd, J=6.5Hz), 7.50 (2H, d, J= 9Hz).
製造例32 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。Production example 32 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(5−クロロ−2−シアノ−1−ピロリル)ベンジル]−2−エト キシー4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルmp:102−104℃ 4.65 (2H,q、J=7.5Hz)、5.75 (2H,s)、6.24 (11−1,d、J=5Hz)、6.89 (IH,d、J=5Hz)、7.0 6−7、 30 (5H,m)、7. 60 (LH,dd、J=8. 0. 5Hz)、7゜76 (IH,dd、J二8.0.5Hz)。3-[4-(5-chloro-2-cyano-1-pyrrolyl)benzyl]-2-eth Ethyl xy-4-benzimidazolecarboxylate mp: 102-104℃ 4.65 (2H, q, J=7.5Hz), 5.75 (2H, s), 6.24 (11-1, d, J=5Hz), 6.89 (IH, d, J=5Hz), 7.0 6-7, 30 (5H, m), 7. 60 (LH, dd, J=8.0. 5Hz), 7°76 (IH, dd, J2 8.0.5Hz).
製造例33 3−アミノ−2−[4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2〜ピロリル )ヘンシルコアミノ安息香酸エチル(937,4mg) 、アジ化トリノチルス ズ(1,44g)およびキシレン(10ml)の混合物を125℃で40時間撹 拌し、減圧濃縮する。残渣をメタノールとクロロホルムの混合物(1:4v/v %)(10ml)に溶解する。次にこの溶液にシリカゲル(2g)を加え、混合 物を室温で1時間撹拌する。懸濁物をセライト充填物を通して濾過し、濾液を減 圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール /クロロホルム)で精製して3−アミノ−2−[[4−[1−エチル−5−メチ ル−3−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]アミノ ]安息香酸エチル(777,4mg)を淡褐色無定形物として得る。Production example 33 3-Amino-2-[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrrolyl ) Ethyl hensylchoaminobenzoate (937.4mg), trinotyl azide A mixture of water (1.44 g) and xylene (10 ml) was stirred at 125°C for 40 hours. Stir and concentrate under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of methanol and chloroform (1:4 v/v %) (10 ml). Next, add silica gel (2g) to this solution and mix. Stir the mixture at room temperature for 1 hour. Filter the suspension through a Celite pad and reduce the filtrate. Concentrate under pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: methanol /chloroform) to give 3-amino-2-[[4-[1-ethyl-5-methyl -3-(IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]amino ] Ethyl benzoate (777.4 mg) is obtained as a light brown amorphous material.
NMR(CDCl a、δ) :1.13 (3H,t、 J=7.5Hz)、 1.30(3H,t、J=7.5Hz)、2.33 (3H,s) 、3.7 3 (2H,q。NMR (CDCl a, δ): 1.13 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 2.33 (3H, s), 3.7 3 (2H, q.
J=7.5Hz)、4.21 (2H,q、J=7.5Hz)、4.24 (2 H。J=7.5Hz), 4.21 (2H,q, J=7.5Hz), 4.24 (2 H.
s)、6. 67 (IH,s)、6. 90−6. 99 C2H,m)、7 . 19−7、 37 (5H,m) 製造例34 3−アミノ−2−[[4−[1−エチル−5−メチルー:3− (IH−テトラ ゾール−5−イル)−2−ピロリル]ヘンジル]アミノコ安息香酸エチル(1゜ 38g)、トリエチルアミン(859,0μm)および塩化メチレン(14m l )を窒素雰囲気下で混合する。次にこの溶液に塩化トリチル(906,7m g)を0℃で添加する。反応混合物を室温で1. 5時間撹拌し、塩化メチレン で希釈する。溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留 去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液・n−へキサン/ 酢酸エチル)で精製して淡黄色無定形物を得るが、これをジイソプロピルエーテ ルで固形化して3−アミノ−2−[[4−[1−エチル−5−メチル−3−(1 −トリチル−IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンンル]アミ ノ]安息香酸エチル(824,0mg)を淡黄色固体として得る。s), 6. 67 (IH, s), 6. 90-6. 99 C2H, m), 7 .. 19-7, 37 (5H, m) Production example 34 3-amino-2-[[4-[1-ethyl-5-methyl-:3-(IH-tetra Ethyl sol-5-yl)-2-pyrrolyl]henzyl]aminocobenzoate (1° 38g), triethylamine (859.0μm) and methylene chloride (14m 1) are mixed under a nitrogen atmosphere. Next, add trityl chloride (906,7m g) at 0°C. The reaction mixture was incubated at room temperature for 1. Stir for 5 hours and add methylene chloride Dilute with The solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. leave The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent/n-hexane/ Purification with ethyl acetate gives a pale yellow amorphous substance, which is purified with diisopropyl ether. 3-amino-2-[[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(1 -trityl-IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]bennyl]ami Ethyl benzoate (824.0 mg) is obtained as a pale yellow solid.
mp:141−145℃ NMR(CDCI 3. δ):1. 11 (3H,l、J=7.5Hz)、 1. 33(3H,t、J=7. 5Hz)、2. 32 (3H,s)、3. 78 (2H,q。mp: 141-145℃ NMR (CDCI 3. δ): 1. 11 (3H, l, J=7.5Hz), 1. 33 (3H, t, J=7.5Hz), 2. 32 (3H, s), 3. 78 (2H, q.
J=7.5Hz)、3.92 (2H,bs)、4.17 (2H,bs)、4 30 (2H,q、J=7.5Hz)、6.40 (II−1,bs)、6.5 3(IH,s)、 6. 87 (IH,d、 J=5. 0Hz)、 6. 88 (IH,d。J=7.5Hz), 3.92 (2H, bs), 4.17 (2H, bs), 4 30 (2H, q, J=7.5Hz), 6.40 (II-1, bs), 6.5 3 (IH, s), 6. 87 (IH, d, J=5.0Hz), 6. 88 (IH, d.
J=4.5Hz)、6.92−7.04 (6H,m)、7.16−7.34( 13H,m)、7.39 (IH,dd、J=5.0,4.5Hz)製造例35 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。J=4.5Hz), 6.92-7.04 (6H, m), 7.16-7.34 ( 13H, m), 7.39 (IH, dd, J = 5.0, 4.5Hz) Production example 35 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2−ピロリル)ベンジル コ−2−プロピルオキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルmp:16 8−169.5℃ 1.85 (2H,5extet、J=7.0Hz)、2.27 (3H,s) 。3-[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrrolyl)benzyl Ethyl co-2-propyloxy-4-benzimidazolecarboxylate mp: 16 8-169.5℃ 1.85 (2H, 5extet, J=7.0Hz), 2.27 (3H, s) .
3.79 (2H,q、J=7.5Hz)、4.23 (2H,q、J=7゜5 Hz)、4.56 (2H,t、J=7.0Hz)、5.70 (2H,s)。3.79 (2H, q, J = 7.5Hz), 4.23 (2H, q, J = 7゜5 Hz), 4.56 (2H, t, J=7.0Hz), 5.70 (2H, s).
6.19 (IH,s)、7.09 (2H,d、J=8.5Hz)、7.18 (IH,t、J=8.0Hz)、7.27 (2H,d、J=8.5Hz)。6.19 (IH, s), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz), 7.18 (IH, t, J=8.0Hz), 7.27 (2H, d, J=8.5Hz).
7、 59 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz) 、7. 73 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz) 製造例36 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。7, 59 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz),7. 73 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Production example 36 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(2−シアノ−4,5− ジメチル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチル4. 45 (IH,d、J=14.5Hz)、5.00 (IH,d、J=14゜5 Hz)、6.71 (IH,s)、7.12 (2H,d、J=8.0Hz)。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(2-cyano-4,5- Ethyl dimethyl-1-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoate4. 45 (IH, d, J = 14.5Hz), 5.00 (IH, d, J = 14°5 Hz), 6.71 (IH, s), 7.12 (2H, d, J=8.0Hz).
7.29 (2H,d、J=8.0Hz)、7.49 (IH,t、J=7゜5 Hz)、7.87 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)、8.11(IH ,dd、J=7.5,0.5Hz)製造例37 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。7.29 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.49 (IH, t, J = 7゜5 Hz), 7.87 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 8.11 (IH , dd, J=7.5, 0.5Hz) Production example 37 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [N−[4−(2−シアノ−4,5−ジメチル−1−ピロリル)ベンジル ]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチルNMR(CDCl a’δ) :1.3 9 (3H,t、 J=7.5Hz)、 2.06(6H,s)、4.25 ( 2H,d、J=5.0Hz)、4.37 (2H,q。2-[N-[4-(2-cyano-4,5-dimethyl-1-pyrrolyl)benzyl ]Ethyl amino]-3-nitrobenzoate NMR (CDCl a'δ): 1.3 9 (3H, t, J=7.5Hz), 2.06 (6H, s), 4.25 ( 2H, d, J=5.0Hz), 4.37 (2H, q.
J=7.5Hz)、6.73 (11−1,s)、6.77 (IH,t、J= 8゜0Hz)、7.26 (2H,d、J=8.5Hz)、7.44 (2H, d、J=8.5Hz)、8.01 (IH,dd、J=8.0,0. 5Hz) 、8. 16(IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、8.90 (IH,b t、J=5゜0Hz) 製造例38 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。J=7.5Hz), 6.73 (11-1, s), 6.77 (IH, t, J= 8゜0Hz), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5Hz), 8.01 (IH, dd, J=8.0,0.5Hz) , 8. 16 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 8.90 (IH, b t, J=5°0Hz) Production example 38 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[N−[4−(2−シアノ−4,5−ジメチル−1−ピロリル )ベンジル]アミノ]安息香酸エチル0Hz)、4.28 (2H,q、J=7 .5Hz)、6.72 (IH,s)。3-amino-2-[N-[4-(2-cyano-4,5-dimethyl-1-pyrrolyl ) benzyl]amino]ethyl benzoate 0Hz), 4.28 (2H, q, J=7 .. 5Hz), 6.72 (IH, s).
6.90 (IH,d、J=5.5Hz)、6.91 (IH,d、J=4゜5 Hz>、7.21 (2H,d、J=8.5Hz)、7.39 (IH,dd、 J=5.5,4.5Hz)、7.48 (2H,d、J=8.5Hz)製造例3 9 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。6.90 (IH, d, J = 5.5Hz), 6.91 (IH, d, J = 4゜5 Hz>, 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 7.39 (IH, dd, J=5.5, 4.5Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5Hz) Production Example 3 9 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−4,5−ジメチル−1−ピロリル)ベンジルコ−2 −エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルmp:121−122. 5℃ s)、4.22 (2H,q、J=7.5Hz)、4.65 (2H,q、J= 7゜5Hz)、5.73 (2H,s)、6.71 (IH,s)、7.10 (2H。3-[4-(2-cyano-4,5-dimethyl-1-pyrrolyl)benzylco-2 -Ethyl-4-benzimidazolecarboxylate mp: 121-122. 5℃ s), 4.22 (2H, q, J = 7.5Hz), 4.65 (2H, q, J = 7゜5Hz), 5.73 (2H, s), 6.71 (IH, s), 7.10 (2H.
d、J=8.5Hz)、7.16 (2H,d、J=8.5Hz)、7.20( IH,t、J=8.0Hz)、7.60 (IH,dd、J=8.0,0゜5H z)、7.76 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)製造例40 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。d, J=8.5Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20( IH, t, J=8.0Hz), 7.60 (IH, dd, J=8.0,0゜5H z), 7.76 (IH, dd, J = 8.0, 0.5Hz) Production example 40 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(5−クロロ−2−シア ノ−4−メチル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチ ル 4.59 (IH,d、J=14.5Hz)、4.86 (IH,d、J=14 ゜5Hz)、6.78 (IH,s)、7.20 (2H,d、J=8.5Hz )。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(5-chloro-2-cya Nor-4-methyl-1-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoic acid ethyl le 4.59 (IH, d, J = 14.5Hz), 4.86 (IH, d, J = 14 ゜5Hz), 6.78 (IH, s), 7.20 (2H, d, J = 8.5Hz ).
7.33 (2H,d、J=8.5Hz)、7.49 (IH,t、J=8゜0 Hz)、7.90 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、8.09(IH ,dd、J=8.0,0.5Hz)製造例41 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (IH, t, J = 8゜0 Hz), 7.90 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 8.09 (IH , dd, J=8.0,0.5Hz) Production example 41 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2−[N−[4−(5−クロロ−2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ベン ジルコアミノコ−3−二トロ安息香酸エチル5Hz)、6.76 (IH,t、 J=8.0Hz)、6.79 (IH,s)。2-[N-[4-(5-chloro-2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)ben Ethyl zircoaminoco-3-nitrobenzoate 5Hz), 6.76 (IH, t, J=8.0Hz), 6.79 (IH, s).
7、.33 (2H,d、J=8.5Hz)、7.47 (2H,d、J=8゜ 5Hz)、8.02 (IH,dd、J=8゜0,0.5Hz)、8.16(I H,dd、J=8.0,0.5Hz)製造例42 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。7. 33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.47 (2H, d, J = 8° 5Hz), 8.02 (IH, dd, J = 8°0, 0.5Hz), 8.16 (I H, dd, J = 8.0, 0.5Hz) Production example 42 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[N−[4−(5−クロロ−2−シアノ−4−メチル−1−ピ ロリル)ベンジル]アミノ]安息香酸エチル(2H,q、J=7.5H2)、6 .47 (IH,bs)、6.79 (IH。3-Amino-2-[N-[4-(5-chloro-2-cyano-4-methyl-1-p- ethyl)benzyl]amino]benzoate (2H, q, J=7.5H2), 6 .. 47 (IH, bs), 6.79 (IH.
s)、6.84−6.95 (2H,m)、7.29 (2H,d、J=8゜5 Hz)、7.40 (IH,dd、J=5.5,4.5Hz)、7.51(2H ,d、J=8.5Hz) 製造例43 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。s), 6.84-6.95 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8゜5 Hz), 7.40 (IH, dd, J=5.5, 4.5Hz), 7.51 (2H , d, J=8.5Hz) Production example 43 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(5−クロロ−2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ベンジル コ−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルNMR(CDCI a’δ) :1.23 (3H,t、 J=7.5Hz)、 1.47(3H ,t、J=7. 5Hz)、2. 09 (3H,s)、4. 20 (2H, q。3-[4-(5-chloro-2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)benzyl Ethyl co-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylate NMR (CDCI a’δ): 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 1.47 (3H , t, J=7. 5Hz), 2. 09 (3H, s), 4. 20 (2H, q.
J=7.5Hz)、4.66 (2H,q、J=7.5Hz)、5.75 (2 H。J=7.5Hz), 4.66 (2H, q, J=7.5Hz), 5.75 (2 H.
s)、6.77 (IH,s)、7.12 (2H,d、J=8.5Hz)、7 ゜19 (IH,t、、r:=s、0Hz)、7.21 (2H,d、J=8. 5Hz)。s), 6.77 (IH, s), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7 ゜19 (IH, t, , r:=s, 0Hz), 7.21 (2H, d, J=8. 5Hz).
7.60 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、7.74 (LH,dd 、J=8.0,0.5Hz) 製造例44 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。7.60 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.74 (LH, dd , J=8.0,0.5Hz) Production example 44 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(4−クロロ−2−シア ノ−5−メチル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチ ル 4.41 (IH,d、J=14.5Hz)、5.06 (IH,d、J=14 ゜5Hz)、6.82 (LH,s)、7.13 (2H,d、J=8.5Hz )。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(4-chloro-2-cya Nor-5-methyl-1-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoic acid ethyl le 4.41 (IH, d, J = 14.5Hz), 5.06 (IH, d, J = 14 ゜5Hz), 6.82 (LH, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5Hz ).
7.31 (2H,d、J=8.5Hz)、7.50 (IH,t、J=8゜0 Hz)、7.87 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、8.12(IH ,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)製造例45 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.50 (IH, t, J = 8゜0 Hz), 7.87 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 8.12 (IH , dd, J=8. 0. 0. 5Hz) Production example 45 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [N−[4−(4−クロロ−2−シアノ−5−メチル−1−ピロリル)ベ ンジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチルJ=7.5Hz)、6.77 ( IH,t、J=8.0Hz)、6.85 (IH。2-[N-[4-(4-chloro-2-cyano-5-methyl-1-pyrrolyl)ben ethyl [amino]-3-nitrobenzoate J = 7.5Hz), 6.77 ( IH, t, J=8.0Hz), 6.85 (IH.
s)、7.29 (2H,d、J=8.5Hz)、7.49 (2H,d、J= 8゜5Hz)、7.99 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、8.16 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、8.91 (IH,bt、J=5゜ 0Hz) 製造例46 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。s), 7.29 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, d, J = 8゜5Hz), 7.99 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 8.16 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 8.91 (IH, bt, J=5° 0Hz) Production example 46 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[N−、−[4−(4−クロロ−2−シアノ−5−メチル−1 −ピロリル)ベンジル]アミノ]安息香酸エチル(2H,q、J=7. 5H2 )、6. 84 (IH,s)、6. 90 (IH,d。3-amino-2-[N-, -[4-(4-chloro-2-cyano-5-methyl-1 -pyrrolyl)benzyl]amino]ethyl benzoate (2H, q, J=7.5H2 ), 6. 84 (IH, s), 6. 90 (IH, d.
J=5.5Hz)、6.91 (IH,d、J=4.0Hz)、7.22 (2 H。J=5.5Hz), 6.91 (IH, d, J=4.0Hz), 7.22 (2 H.
d、J=8.5Hz)、7.39 (IH,dd、J=5.5,4.0Hz)。d, J=8.5Hz), 7.39 (IH, dd, J=5.5, 4.0Hz).
7.50 (2H,d、J=8.5Hz)製造例47 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。7.50 (2H, d, J=8.5Hz) Production example 47 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(4−クロロ−2−シアノ−5−メチル−1−ピロリル)ベンジル コ−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルJ=7.5Hz) 、4.66 (2H,q、J=7.5Hz)、5.74 (2H。3-[4-(4-chloro-2-cyano-5-methyl-1-pyrrolyl)benzyl Ethyl co-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylate J=7.5Hz) , 4.66 (2H, q, J=7.5Hz), 5.74 (2H.
s)、 6.81 (IH,s)、 7.14 (4H,s)、 7.20 ( IH,t、 J=8.0Hz)、7.61 (IH,d、J=8.0Hz)、7 .76 (IH。s), 6.81 (IH, s), 7.14 (4H, s), 7.20 ( IH, t, J = 8.0Hz), 7.61 (IH, d, J = 8.0Hz), 7 .. 76 (IH.
d、J=8.0Hz) 製造例48 4−(2−シアノ−4−ビニル−1−ピロリル)安息香酸エチル(864゜6m g) 、酸化白金(I V) (90mg)および酢酸エチル(8,6m1)の 混合物を室温で2時間水素雰囲気(大気圧)下で撹拌する。触媒を吸引濾過で除 去したのち、溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ=(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製して4−(2−シアノ−4−エチ ル−1−ピロリル)安息香酸エチル(833,6mg)を得る。d, J=8.0Hz) Production example 48 Ethyl 4-(2-cyano-4-vinyl-1-pyrrolyl)benzoate (864°6m g), platinum (IV) oxide (90 mg) and ethyl acetate (8.6 ml) The mixture is stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). Remove the catalyst by suction filtration. After that, the solvent is distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue (eluent: ethyl acetate/hexane) to give 4-(2-cyano-4-ethyl Ethyl-1-pyrrolyl)benzoate (833.6 mg) is obtained.
mp:64−69℃ 4.41 (2H,q、J=6.5Hz)、6.90 (IH,d、J=0゜5 Hz)、6.94 (IH,d、J=0.5Hz)、7.53 (2H,d、J =9.0Hz)、8.18 (2H,d、J=9.0Hz)製造例49 4−(2−シアノ−4−エチル−1−ピロリル)安息香酸エチル(830mg) 、水素化ホウ素リチウム(134,6mg)およびテトラヒドロフラン(8,3 m1)を窒素雰囲気下で混合する。反応混合物を90℃で2時間撹拌する。室温 まで冷却後、混合物に0℃で塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、室温で2時間 撹拌し、混合物に酢酸エチルおよび水を加える。分離した有機層を水および炭酸 水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を酢 酸エチルとn−ヘキサンの混合物(1: 2)を溶出液とするシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して4−エチル−1−(4−ヒドロキシメチルフェニ ル)−2−ピロールカルボニトリル(644,9mg)を得る。mp:64-69℃ 4.41 (2H, q, J = 6.5Hz), 6.90 (IH, d, J = 0゜5 Hz), 6.94 (IH, d, J = 0.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0Hz) Production example 49 Ethyl 4-(2-cyano-4-ethyl-1-pyrrolyl)benzoate (830mg) , lithium borohydride (134,6 mg) and tetrahydrofuran (8,3 m1) are mixed under nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred at 90° C. for 2 hours. room temperature After cooling to 0°C, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture at 0°C, and the mixture was incubated at room temperature for 2 hours. Stir and add ethyl acetate and water to the mixture. The separated organic layer is mixed with water and carbonic acid. Wash with sodium hydrogen, dry over magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure. Vinegar the residue Silica gel column using a mixture of ethyl acid and n-hexane (1:2) as the eluent 4-ethyl-1-(4-hydroxymethylphenylphenyl) was purified by chromatography. )-2-pyrrole carbonitrile (644.9 mg) is obtained.
4.76 (2H,d、J=5.5Hz)、6.84 (IH,d、J=0゜5 Hz)、6.89 (IH,d、J=0.5Hz)、7.43 (2H,d、J −7,5Hz)、7.50 (2H,d、J=9.5Hz)製造例50 4−エチル−1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ピロールカルボニト リル(622,3mg)を窒素雰囲気下で塩化メチレン(6,2m1)に溶解す る。これにトリエチルアミン(460ml)を加え、−30℃に冷却する。次に 塩化メタンスルホニル(223,5μm)を−30℃で5分間で添加する。反応 混合物を一10℃で15分間撹拌し、水に注ぐ。有機層を水(2回)、炭酸水素 ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して 4−エチル−1−(4−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−2−ピロー ルカルボニトリル(860,9mg)を得る。4.76 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.84 (IH, d, J = 0゜5 Hz), 6.89 (IH, d, J = 0.5 Hz), 7.43 (2H, d, J -7,5Hz), 7.50 (2H, d, J=9.5Hz) Production example 50 4-ethyl-1-(4-hydroxymethylphenyl)-2-pyrrole carbonite Riru (622,3 mg) is dissolved in methylene chloride (6,2 ml) under nitrogen atmosphere. Ru. Triethylamine (460 ml) was added to this and the mixture was cooled to -30°C. next Methanesulfonyl chloride (223.5 μm) is added at -30° C. for 5 minutes. reaction The mixture is stirred at -10° C. for 15 minutes and poured into water. Dilute the organic layer with water (twice) and hydrogen carbonate. Washed with sodium and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 4-ethyl-1-(4-methanesulfonyloxymethylphenyl)-2-pyro 860.9 mg of carbonitrile are obtained.
s) 、 6.86 (IH,d、 J=0.5Hz)、 6.90 (IH, d、 J=0゜5Hz)、7. 49 (2H,d、J=9. 5Hz) 、7 . 57 (2H,d、J=9.5Hz) 製造例51 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。s), 6.86 (IH, d, J=0.5Hz), 6.90 (IH, d, J=0°5Hz), 7. 49 (2H, d, J=9.5Hz), 7 .. 57 (2H, d, J=9.5Hz) Production example 51 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2 [N tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(2−シアノ−4−エチ ル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸エチルNMR(C DCI 3.δ) :1.21 (3H,t、 J=7.5Hz)、 1.33 (3H,t、J=7.5Hz)、1.36 (6I−1,s)、1.58 (3 H。2 [N tert-butoxycarbonyl-N-[4-(2-cyano-4-ethyl ethyl-1-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoate NMR (C DCI 3. δ): 1.21 (3H, t, J=7.5Hz), 1.33 (3H,t, J=7.5Hz), 1.36 (6I-1,s), 1.58 (3 H.
s)、2.52 (2H,q、J=7.5Hz)、4.14−4.32 (2H 。s), 2.52 (2H, q, J = 7.5Hz), 4.14-4.32 (2H .
m)、4.53 (IH,d、J=14.5Hz)、4.90 (IH,d、J =14、5Hz)、 6.82 (IH,d、 J=0.5Hz)、 6.87 (IH。m), 4.53 (IH, d, J = 14.5Hz), 4.90 (IH, d, J =14,5Hz), 6.82 (IH, d, J=0.5Hz), 6.87 (IH.
d、J=0. 5Hz) 、7. 29 (4H,s)、7. 49 (IH, d、J=0゜5Hz)、7.90 (IH,’dd、J=7.5,0.5Hz) 、8.09(IH,dd、J=7.5,0.5Hz)製造例52 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。d, J=0. 5Hz), 7. 29 (4H, s), 7. 49 (IH, d, J=0°5Hz), 7.90 (IH, 'dd, J=7.5,0.5Hz) , 8.09 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Production example 52 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [N−[4−(2−シアノ−4−エチル−1−ピロリル)ベンジル〕アミ ノ]−3−ニトロ安息香酸エチル 5Hz)、4.21 (2H,s)、4.37 (2H,q、J=7.5Hz) 。2-[N-[4-(2-cyano-4-ethyl-1-pyrrolyl)benzyl]ami Ethyl]-3-nitrobenzoate 5Hz), 4.21 (2H, s), 4.37 (2H, q, J=7.5Hz) .
6.75 (IH,t、J=8.0Hz)、6.85 (LH,d、J=0゜5 Hz)、6.89 (IH,d、J=0.5Hz)、7.42 (4H,s)。6.75 (IH, t, J = 8.0Hz), 6.85 (LH, d, J = 0゜5 Hz), 6.89 (IH, d, J=0.5Hz), 7.42 (4H, s).
8、 01 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)、8. 13 ( IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz) 製造例53 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。8, 01 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz),8. 13 ( IH, dd, J=8. 0. 0. 5Hz) Manufacturing example 53 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[N−[4−(2−シアノ−4−エチル−1−ピロリル)ベン ジル]アミノ]安息香酸エチル 4.21 (2H,bs)、4.27 (2H,q、J=7.5Hz)、6.8 2−6.93 (4H,m)、7.33−7.41 (3H,m)、7.45 (2H。3-Amino-2-[N-[4-(2-cyano-4-ethyl-1-pyrrolyl)ben ethyl]amino]benzoate 4.21 (2H, bs), 4.27 (2H, q, J=7.5Hz), 6.8 2-6.93 (4H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.45 (2H.
d、J=9.0Hz) 製造例54 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。d, J=9.0Hz) Production example 54 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−4−エチル−1−ピロリル)ベンジルゴー2−エト キシ−4−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸エチルmp:121−124℃ NMR(CDCI 3.6) :1.20 (3H,t、 J=7.5Hz)、 1.26(3H,t、J=7.5Hz)、1.48 (3H,t、J=7.5 Hz)。3-[4-(2-cyano-4-ethyl-1-pyrrolyl)benzylgo-2-eth Ethyl xy-4-benzimidazole-4-carboxylate mp: 121-124°C NMR (CDCI 3.6): 1.20 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7.5Hz), 1.48 (3H, t, J=7.5 Hz).
2.50 (2H,q、J=7.5Hz)、4.27 (2H,q、J−=7゜ 5Hz)、4.66 (2H,q、J=7.5Hz)、5.70 (2H,s) 。2.50 (2H, q, J=7.5Hz), 4.27 (2H, q, J-=7° 5Hz), 4.66 (2H, q, J=7.5Hz), 5.70 (2H, s) .
6.79 (LH,d、J=0.5Hz)、6.81 (IH,d、J=0゜5 Hz)、7.10 (2H,d、J=9.5Hz)、7.20 (LH,t、J −7,5Hz)、7.31 (2H,d、J=9.5Hz)、7.60 (IH 。6.79 (LH, d, J = 0.5Hz), 6.81 (IH, d, J = 0゜5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.5Hz), 7.20 (LH, t, J -7,5Hz), 7.31 (2H, d, J=9.5Hz), 7.60 (IH .
dd、 J=7.5Hz) 、 7.76 (IH,dd、 J=7.5Hz) 製造例55 ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(3,3g)をジメチルスルホキシド (20ml)に窒素雰囲気下で溶解し、この溶液に水素化ナトリウム(355, 5mg)を室温で加える。混合物を50℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、溶 液に4−(2−シアノ−4−ホルミル−1−ピロリル)安息香酸エチル(2,0 g>を添加し、室温で16時間撹拌する。混合物に水と酢酸エチルを加えて分配 させる。水層は酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、水(2回)と飽和食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると4−[2−シアノ− 41(Z)−1−プロペニル]−1−ピロリル]安息香酸エチルと4−[2−シ アノ−4−[(E)−1−プロペニル]−1−ピロリルコ安息香酸エチルの混合 物(1,42g)を得る。dd, J=7.5Hz), 7.76 (IH, dd, J=7.5Hz) Production example 55 Bromo(ethyl)triphenylphosphorane (3.3g) in dimethyl sulfoxide (20 ml) under nitrogen atmosphere, and this solution was added with sodium hydride (355, 5 mg) at room temperature. The mixture is stirred at 50° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, Add ethyl 4-(2-cyano-4-formyl-1-pyrrolyl)benzoate (2,0 g> and stir at room temperature for 16 hours. Add water and ethyl acetate to the mixture and partition let The aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers and add water (twice) and saturated food. Washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4-[2-cyano- Ethyl 41(Z)-1-propenyl]-1-pyrrolyl]benzoate and 4-[2-propenyl]-1-pyrrolyl]benzoate Mixture of ethyl ano-4-[(E)-1-propenyl]-1-pyrrolylcobenzoate (1.42 g) was obtained.
6、 29 (2H,m)、7. 0f−7,17(2H,m)、7. 49− 7. 61(2H,m) 、8. 12−8. 25 (2H,m)製造例56 製造例48と同様にして下記の化合物を得る。6, 29 (2H, m), 7. 0f-7, 17 (2H, m), 7. 49- 7. 61 (2H, m), 8. 12-8. 25 (2H, m) Production example 56 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 48.
4−(2−シアノ−4−プロピル−1−ピロリル)安息香酸エチル5Hz)、2 .47 (2H,t、J=7.5Hz)、4.41 (2H,q、J=7.5H z)、6.88 (H(、d、J=0.5Hz)、6.94 (IH,d。Ethyl 4-(2-cyano-4-propyl-1-pyrrolyl)benzoate 5Hz), 2 .. 47 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.5H z), 6.88 (H(, d, J=0.5Hz), 6.94 (IH, d.
J=0.5Hz)、7.53 (2H,d、J=9.5Hz)、8. 19 ( :lN七d、J=9.5Hz) 製造例57 製造例49と同様にして下記の化合物を得る。J=0.5Hz), 7.53 (2H, d, J=9.5Hz), 8. 19 ( :lN7d, J=9.5Hz) Production example 57 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 49.
1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−4−プロピル−2−ピロールカルボ5 Hz)、2.46 (2H,t、J=7.5Hz)、4.76 (2H,d、J =5、 5Hz)、6. 83 (IH,d、J=O65Hz)、6.88 ( IH,d。1-(4-hydroxymethylphenyl)-4-propyl-2-pyrrolecarbo5 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.76 (2H, d, J =5, 5Hz), 6. 83 (IH, d, J=O65Hz), 6.88 ( IH, d.
J=O15Hz)、7.42 (2H,d、J=9.5Hz)、7.50 (2 H。J=O15Hz), 7.42 (2H, d, J=9.5Hz), 7.50 (2 H.
d、J=9.5Hz) 製造例58 製造例50と同様にして下記の化合物を得る。d, J=9.5Hz) Production example 58 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 50.
1−(4−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−4−プロピル−2−ピロ ールカルボニトリル 7.5Hz)、3.01 (3H,t)、5.29(2H,s)、6.85(H (、r3.J=0.5Hz)、6.90 (IH,d、J=0.5Hz)。1-(4-methanesulfonyloxymethylphenyl)-4-propyl-2-pyro carbonitrile 7.5Hz), 3.01 (3H, t), 5.29 (2H, s), 6.85 (H (, r3.J=0.5Hz), 6.90 (IH, d, J=0.5Hz).
7.49 (2H,d、J=9.5Hz)、7.57 (2H,d、J=9゜5 Hz) 製造例59 製造例1と同様にして下記の化合物を得る。7.49 (2H, d, J = 9.5Hz), 7.57 (2H, d, J = 9゜5 Hz) Production example 59 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 1.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(2−シアノ−4−プロ ピル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−ニトロ安息香酸エチル(2H, m)、1.58 (3H,s)、2.46 (2H,t、J=7゜5Hz)、4 .13−4.31 (2H,m)、4.53 (IH,d、J=14゜5Hz) 、 4. 89 (IH,d、 J=14. 5Hz)、 6. 81 (LH ,d、 J=0.5Hz)、6.86 (IH,d、J=0.5Hz)、7.2 9 (4H。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(2-cyano-4-pro Pyr-1-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoate (2H, m), 1.58 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7° 5Hz), 4 .. 13-4.31 (2H, m), 4.53 (IH, d, J=14°5Hz) , 4. 89 (IH, d, J=14.5Hz), 6. 81 (LH , d, J=0.5Hz), 6.86 (IH, d, J=0.5Hz), 7.2 9 (4H.
s)、7.48 (IH,t、J=7.5Hz)、7.89 (IH,dd、J =7、 5. 0. 5Hz)、8. 09 (IH,dd、J=7. 5. 0. 5Hz)製造例60 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。s), 7.48 (IH, t, J = 7.5Hz), 7.89 (IH, dd, J =7, 5. 0. 5Hz), 8. 09 (IH, dd, J=7. 5. 0. 5Hz) Production example 60 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
2− [N−[4−(2−シアノ−4−プロピル−1−ピロリル)ヘンジルコア ミノコ−3−二トロ安息香酸エチル 5Hz)、 2.47 (2H,t、 J=7.5Hz)、 4.21 (2] (、s)。2-[N-[4-(2-cyano-4-propyl-1-pyrrolyl)henzil core Ethyl minococ-3-nitrobenzoate 5Hz), 2.47 (2H, t, J=7.5Hz), 4.21 (2) (,s).
4.37 (2H,q、J=7.5Hz)、6.75 (IH,t、J=7゜5 Hz)、6.83 (IH,d、J=O15Hz)、6.89 (IH,d、J =0、5Hz)、 7.42 (4H,s)、 8.00 (IH,dd、 J =7.5゜0.5Hz)、、13 (IH,dd、J=7.5.0.5Hz)製 造例61 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。4.37 (2H, q, J = 7.5Hz), 6.75 (IH, t, J = 7゜5 Hz), 6.83 (IH, d, J=O15Hz), 6.89 (IH, d, J =0, 5Hz), 7.42 (4H, s), 8.00 (IH, dd, J =7.5゜0.5Hz), 13 (IH, dd, J=7.5.0.5Hz) Example 61 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
3−アミノ−2−[N−[4−(2−シアノ−4−プロピル−1−ピロリル)ベ ンジル]アミノ]安息香酸エチル 5Hz)、 2.47 (2H,t、 J=7.5Hz)、 3.91 (2H ,bs)。3-Amino-2-[N-[4-(2-cyano-4-propyl-1-pyrrolyl)ben] ethyl]amino]benzoate 5Hz), 2.47 (2H, t, J=7.5Hz), 3.91 (2H , bs).
4、21 (2H,bs)、 4.26 (2H,q、 J=7.5Hz)、 6.47(IH,bs)、6.80 (IH,d、J=0.5Hz)、6.85 (11−1゜d、J=0. 5Hz)、6. 87−6、 92 (2H,m )、7. 3O−7718(5H,m) 製造例62 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。4, 21 (2H, bs), 4.26 (2H, q, J=7.5Hz), 6.47 (IH, bs), 6.80 (IH, d, J=0.5Hz), 6.85 (11-1°d, J=0.5Hz), 6. 87-6, 92 (2H, m ), 7. 3O-7718 (5H, m) Production example 62 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−4−プロピル−1−ピロリル)ペンジルコ−2−エ トキシ−4−ヘンズイミダゾールヵルポン酸エチルmp:105.5−110℃ 1.59 (2H,5extet、J=7.5Hz)、2.43 (2H,t、 、I=7、5Hz)、 4. 25 (2H,q、 J=7. 5Hz)、 5 . 70 (2H。3-[4-(2-cyano-4-propyl-1-pyrrolyl)penzylco-2-e Ethyl toxy-4-henzimidazolecarboxylate mp: 105.5-110℃ 1.59 (2H, 5extet, J=7.5Hz), 2.43 (2H, t, , I=7, 5Hz), 4. 25 (2H, q, J=7.5Hz), 5 .. 70 (2H.
s)、6.80 (2H,s)、 7.09 (2H,d、J=9.5Hz)。s), 6.80 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=9.5Hz).
7.19 (LH,t、J=7.5Hz)、7.30 (2H,d、J=95H z)、7.60 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)、7.74CIH, dd、 J=7.5.15Hz)製造例63 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。7.19 (LH, t, J = 7.5Hz), 7.30 (2H, d, J = 95H z), 7.60 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7.74CIH, dd, J=7.5.15Hz) Production example 63 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ベンジル]−2−プロ ポキシー4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルmp :106−108℃ (3H,s)、4.24 (2H,q、J−7,5Hz)、4.56 (2H, t。3-[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)benzyl]-2-pro Poxy 4-benzimidazolecarboxylic acid ethyl mp: 106-108℃ (3H, s), 4.24 (2H, q, J-7, 5Hz), 4.56 (2H, t.
J=7.5Hz)、5.71 (2H,s)、6.78 (2H,s)、7.1 1(2H,d、J=9.0Hz)、7.19 (IH,t、J=7゜5Hz)。J=7.5Hz), 5.71 (2H, s), 6.78 (2H, s), 7.1 1 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.19 (IH, t, J = 7°5Hz).
7.30 (2H,d、J=9.0)Iz)、7.61 (IH,dd、J=7 . 5゜0.5Hz)、7.75 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)製 造例64 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。7.30 (2H, d, J=9.0) Iz), 7.61 (IH, dd, J=7 .. 5゜0.5Hz), 7.75 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Example 64 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ベンジルコ−2−メト キシ−4−ヘンズイミダゾールカルボン酸エチルmp:159−167℃ s)、5.70(2H,s)、6.79(2H,s)、7.10<2H,d、J =9. 0Hz)、 7. 20 (IH,t、 J=8. 0Hz)、 7. 30 (2H。3-[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)benzylco-2-meth Ethyl xy-4-henzimidazolecarboxylate mp: 159-167℃ s), 5.70 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.10<2H, d, J =9. 0Hz), 7. 20 (IH, t, J=8.0Hz), 7. 30 (2H.
d、J=9.0Hz)、7.61 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)。d, J=9.0Hz), 7.61 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
7、 77 (IH,dd、J=8. 0. 015Hz)製造例65 製造例3と同様にして下記の化合物を得る。7, 77 (IH, dd, J=8.0.015Hz) Production example 65 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 3.
2−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(2−シアノ−4−メチ ル−1−ピロリル)ベンジル]アミノ]−3−二トロ安息香酸s)、6.81 (IH,s)、7.09−7.29 (4H,m)、7. 38(IH,bt、 J=8. 0Hz) 、 7. 83 (IH,bd、 J=8. 0Hz) 。2-[N-tert-butoxycarbonyl-N-[4-(2-cyano-4-methyl -1-pyrrolyl)benzyl]amino]-3-nitrobenzoic acid s), 6.81 (IH, s), 7.09-7.29 (4H, m), 7. 38 (IH, bt, J=8. 0Hz), 7. 83 (IH, bd, J=8.0Hz) .
8.08 (IH,bd、J=8.0Hz)製造例66 製造例7と同様にして下記の化合物を得る。8.08 (IH, bd, J=8.0Hz) Production example 66 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 7.
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[N−tert−ブトキン カルボニル−N−[4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ヘンリ(I H,d、J=i4.5Hz)、6.59 (IH,bs)、6.80 (IH。3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-[N-tert-butquine Carbonyl-N-[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)Henry (I H, d, J=i4.5Hz), 6.59 (IH, bs), 6.80 (IH.
d、J=0.5Hz)、6.84 (IH,d、J=0.5Hz)、7.19− 7.46(IH,m)、7.34(4H,s)、 7.60(IH,dd、J= 8、 0. 0. 5Hz) 、8. 33 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)製造例67 製造例2と同様にして下記の化合物を得る。d, J=0.5Hz), 6.84 (IH, d, J=0.5Hz), 7.19- 7.46 (IH, m), 7.34 (4H, s), 7.60 (IH, dd, J= 8, 0. 0. 5Hz), 8. 33 (IH, dd, J=8.0. 0. 5Hz) Production example 67 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 2.
3−アミノ−2−[N−[4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ヘン シル]アミノ]−1−ニトロヘンゼン0Hz)、 6. 80 (IH,d、 J=0. 5Hz)、 6. 86 (LH,d、 J=0、5Hz)、 6. 89−7.01 (2H,m鳳7.37 (4H9s)。3-amino-2-[N-[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)hen syl]amino]-1-nitrohenzene 0Hz), 6. 80 (IH, d, J=0. 5Hz), 6. 86 (LH, d, J=0, 5Hz), 6. 89-7.01 (2H, m 7.37 (4H9s).
7.40 (IH,dd、J=6.5,2.0Hz)製造例68 製造例4と同様にして下記の化合物を得る。7.40 (IH, dd, J=6.5, 2.0Hz) Production example 68 The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4.
3− [4−(2−シアノ−4−メチル−1−ピロリル)ペンジルコー2−エト キシー4−ニトロ−ベンズイミダゾールmp:166−169℃ s)、 6. 78 (IH,d、 J=0. 5Hz)、 6. 81 (I H,d、 J=0゜5Hz) 、 7. 10 (2H,d、 J二9.0Hz )、 7.23 (IH,t、 J=8.0Hz)、7.31 (2H,d、J =9.0Hz)、7.73 (H−1゜dd、J=8.0,0.5Hz)、8 .82 (IH,dd、J=8.0,0゜5Hz) 実施例1 3− [4−(3−シアノ−1−エチル−5−メチル−2−ピロリル)ペンジル コ−2−エトキン−4−ヘンズイミダゾールカルボン酸エチル(2゜356g) 、アジ化トリメチルスズ(3,19g)およびキシレン(24ml)の混合物を 120℃で39時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ=(溶出液:塩化メチレン/メタノール)で2回精製し2−エ トキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾール−5 −イル)−2−ビロリルコペンジルコー4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチ ル(1,87g)を無定形粉末として得る。3-[4-(2-cyano-4-methyl-1-pyrrolyl)penzylco-2-eth xy-4-nitro-benzimidazole mp: 166-169°C s), 6. 78 (IH, d, J=0.5Hz), 6. 81 (I H, d, J=0°5Hz), 7. 10 (2H, d, J29.0Hz ), 7.23 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.31 (2H, d, J =9.0Hz), 7.73 (H-1゜dd, J=8.0,0.5Hz), 8 .. 82 (IH, dd, J=8.0,0°5Hz) Example 1 3-[4-(3-cyano-1-ethyl-5-methyl-2-pyrrolyl)penzyl Ethyl co-2-ethquin-4-henzimidazolecarboxylate (2°356g) , a mixture of trimethyltin azide (3.19 g) and xylene (24 ml) The mixture was stirred at 120° C. for 39 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Transfer the residue to a silica gel column Purified twice by chromatography (eluent: methylene chloride/methanol) and Toxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazole-5 -yl)-2-virolylcopenzylco-4-benzimidazolecarboxylic acid ethyl (1,87 g) as an amorphous powder.
(3H,s)、3. 73 (2H,q、J=7Hz)、4. 24 (2H, q、J=7Hz)、4.70 (2H,q、J=7Hz)、5.69 (2H, s)、6゜63 (LH,s)、7.10 (2H,d、J=8Hz)、7.1 1 (IH,L。(3H,s), 3. 73 (2H, q, J=7Hz), 4. 24 (2H, q, J=7Hz), 4.70 (2H, q, J=7Hz), 5.69 (2H, s), 6°63 (LH, s), 7.10 (2H, d, J=8Hz), 7.1 1 (IH, L.
J=8Hz)、 7.16 (2H,d、 J=81−1z)、 7.56 ( IHldd、 J=8.IHz)、7.73 (IH,dd、J=8.IHz) 実施例2 2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾー ル−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸エチル(223mg)を0.IN水酸化ナトリウム水溶液(4,46m1)に 溶解する。溶液を凍結乾燥して2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メ チル−3−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4 −ベンズイミダゾールカルボン酸エチルのナトリウム塩(217mg)を無定形 粉末として得る。J=8Hz), 7.16 (2H, d, J=81-1z), 7.56 ( IHldd, J=8. IHz), 7.73 (IH, dd, J=8.IHz) Example 2 2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazo (5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarvone Ethyl acid (223 mg) was added to 0. IN sodium hydroxide aqueous solution (4.46ml) dissolve. The solution was lyophilized to give 2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl thyl-3-(IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4 - Amorphous sodium salt of ethyl benzimidazole carboxylate (217 mg) Obtained as a powder.
s)、3.38 (2H,q、J=7Hz)、3.98 (2H,q、J=7H z)、4.50 (2H,q、J=7Hz)、5.35 (2H,s)、6゜3 0 (IH,s)、6.79 (2H,d、J=8Hz)、6.97 (2H, d。s), 3.38 (2H, q, J = 7Hz), 3.98 (2H, q, J = 7H z), 4.50 (2H, q, J=7Hz), 5.35 (2H, s), 6°3 0 (IH, s), 6.79 (2H, d, J=8Hz), 6.97 (2H, d.
J=8Hz)、7.03 (LH,t、J=8Hz)、7.28 (IH,d、 J=8Hz)、7.58 (IH,d、J=8Hz)。J=8Hz), 7.03 (LH, t, J=8Hz), 7.28 (IH, d, J=8Hz), 7.58 (IH, d, J=8Hz).
実施例3 2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾー ル−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸エチル(465mg) 、IN水酸化ナトリウム水溶液(2,8m1)および エタノール(7,5m1)の混合物を80℃で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で 留去し、残渣を水(6ml)に溶解する。溶液のpH値をIN塩酸で4に調整す る。得られた沈澱を集め、水で洗浄し、エタノールから再結晶して2−エトキシ −3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾール−5−イル )−2−ピロリル]ヘンジル]−4−ヘンズイミダゾールカルボン酸(330m g)を無色結晶として得る。Example 3 2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazo (5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarvone Ethyl acid (465 mg), IN aqueous sodium hydroxide solution (2.8 ml) and A mixture of ethanol (7.5 ml) is stirred at 80° C. for 1 hour. Solvent under reduced pressure Evaporate and dissolve the residue in water (6 ml). Adjust the pH value of the solution to 4 with IN hydrochloric acid. Ru. The resulting precipitate was collected, washed with water, and recrystallized from ethanol to give 2-ethoxy -3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazol-5-yl )-2-pyrrolyl]henzyl]-4-henzimidazolecarboxylic acid (330m g) is obtained as colorless crystals.
mp:211−212℃ 7Hz)、4.60 (2H,q、J=7Hz)、5.69 (2H,s)、6 32 (IH,s)、7.02 (2H,d、J=8Hz)、7.18 (IH 9t。mp:211-212℃ 7Hz), 4.60 (2H, q, J=7Hz), 5.69 (2H, s), 6 32 (IH, s), 7.02 (2H, d, J=8Hz), 7.18 (IH 9t.
J=8Hz)、7.24 (2H,d、J=8Hz)、7.51 (IH,dd 、J=8.IHz)、7.68 (IH,dd、J=8.IHz)。J=8Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 7.51 (IH, dd , J=8. IHz), 7.68 (IH, dd, J=8.IHz).
実施例4 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。Example 4 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾー ル−5−イル)−2−ピロリル]ペンジルコー4−ベンズイミダゾールカルボン 酸の二ナトリウム塩 7Hz)、4.58 (2H,q、J=7Hz)、5.60 (2H,s)、6 ゜37 (IH,s)、 7.10−7.33 (6H)、 7.54 (IH ,dd、 J=8.1Hz)。2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazo (5-yl)-2-pyrrolyl]penzyl-4-benzimidazolecarvone Disodium salt of acid 7Hz), 4.58 (2H, q, J=7Hz), 5.60 (2H, s), 6 ゜37 (IH, s), 7.10-7.33 (6H), 7.54 (IH , dd, J=8.1Hz).
実施例5 2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾー ル−5−イル)−2−ピロリル]ヘンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸(47mg)、トリエチルアミン(0,3m1)およびテトラヒドロフラン( 2ml)の混合物にクロロギ酸エチル(0,1m1)を氷水浴内で滴下する。Example 5 2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazo (5-yl)-2-pyrrolyl]henzyl]-4-benzimidazolecarvone acid (47 mg), triethylamine (0.3 ml) and tetrahydrofuran ( Ethyl chloroformate (0.1 ml) is added dropwise to the mixture (2 ml) in an ice-water bath.
混合物を氷水浴内で15分間、続いて室温で1時間撹拌する。これに40%メチ ルアミン水溶液(0,05m1)を加え、室温で3時間撹拌する。溶媒を除去後 、残渣を薄層クロマトグラフィーで精製しN−メチル−2−エトキシ−3=[4 −[1〜エチル−5−メチル−3−(LH−テトラゾール−5−イル)−2−ピ ロリルコペンジル]−4−ペンズイミダゾ−ルカルボキシアミト7Hz)、 5 .50 (2H,s)、 6.36 (IH,s)、 6.98 (2H。The mixture is stirred in an ice-water bath for 15 minutes, then at room temperature for 1 hour. 40% methi on this Add aqueous solution of amine (0.05 ml) and stir at room temperature for 3 hours. After removing solvent , the residue was purified by thin layer chromatography to give N-methyl-2-ethoxy-3=[4 -[1-ethyl-5-methyl-3-(LH-tetrazol-5-yl)-2-py loryl copendyl]-4-penzimidazolecarboxyamito 7Hz), 5 .. 50 (2H, s), 6.36 (IH, s), 6.98 (2H.
d、 J=8Hz)、 7.10−7.23 (4H)、 7.60 (IH, dd、 J=8.2Hz)。d, J=8Hz), 7.10-7.23 (4H), 7.60 (IH, dd, J=8.2Hz).
実施例6 N−メチル−2−二トキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH −テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾ ールカルボキシアミド(16mg)を0.IN水酸化ナトリウム(0゜33m1 )および水(]、 m + )に溶解する。溶液を凍結乾燥してN−メチル−2 −エトキン−3−[4,−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾー ル−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボキ シアミドのナトリウム塩を無定形粉末として得る。Example 6 N-Methyl-2-nitoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH -tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazo of carboxyamide (16 mg). IN sodium hydroxide (0°33ml ) and water (], m + ). The solution was lyophilized to give N-methyl-2 -ethquin-3-[4,-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazole) (5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole carboxy The sodium salt of cyamide is obtained as an amorphous powder.
6、94 (2H,d、 J=8Hz)、 7.17−7、31 (2H)、 7.67(IH,dd、 J=8. 2Hz) 実施例7 2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾー ル−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸(85mg)、アジ化ジフェニルホスホリル(149mg) 、トリエチルア ミン(0,1m1)およびエタノール(2ml)の混合物を還流下に3時間加熱 する。減圧下で溶媒を留去後、残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し2−エト キシ−4−エトキシカルボニルアミノ−3−[4−[1−エチル−5−メチル− 3−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]ベンズイミ ダゾール(41mg)を無定形粉末として得る。6, 94 (2H, d, J=8Hz), 7.17-7, 31 (2H), 7.67 (IH, dd, J=8.2Hz) Example 7 2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazo (5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarvone Acid (85 mg), diphenylphosphoryl azide (149 mg), triethyla A mixture of min (0.1 ml) and ethanol (2 ml) was heated under reflux for 3 hours. do. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by thin layer chromatography to obtain 2-ethylate. xy-4-ethoxycarbonylamino-3-[4-[1-ethyl-5-methyl- 3-(IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]benzimine Dazole (41 mg) is obtained as an amorphous powder.
(3H,s)、3.65−3.90 (4H)、4.70 (2H,q、J=7 Hz)、5.47 (2H,s)、6.68 (IH,s)、6.93−7.4 0(6H)、7.53 (LH,d、J=8Hz)。(3H, s), 3.65-3.90 (4H), 4.70 (2H, q, J=7 Hz), 5.47 (2H, s), 6.68 (IH, s), 6.93-7.4 0 (6H), 7.53 (LH, d, J = 8Hz).
実施例8 2−エトキシ−4−エトキシカルボニルアミノ−3−[4−[1−エチル−5− メチル−3−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]ベ ンズイミダゾール(41mg)を0.IN水酸化ナトリウム(0,8mしおよび 水(1ml)に溶解する。溶液をミリポアフィルタ−で濾過し、凍結乾燥して、 2−エトキシ−4−エトキシカルボニルアミノ−3−[4−[1−エチル−5− メチル−3−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]ベ ンズイミダゾールのナトリウム塩を無定形粉末として得る。Example 8 2-Ethoxy-4-ethoxycarbonylamino-3-[4-[1-ethyl-5- Methyl-3-(IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]benzyl Nzimidazole (41 mg) at 0. IN sodium hydroxide (0.8 m and Dissolve in water (1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter, lyophilized, and 2-Ethoxy-4-ethoxycarbonylamino-3-[4-[1-ethyl-5- Methyl-3-(IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]benzyl The sodium salt of zuimidazole is obtained as an amorphous powder.
NMR(D20.δ) :0.85 (3H,t、 J=7Hz>、 t、 1 0 (3H。NMR (D20.δ): 0.85 (3H, t, J=7Hz>, t, 1 0 (3H.
t、J=7Hz)、1.32 (3H,t、J=7Hz)、2.19 (3H。t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.19 (3H.
s)、3.51 (2H,q、J=7Hz)、3.90 (2H,q、J=7H z)、’4.48 (2H,q、J=7Hz)、5.21 (2H,s)、6゜ 31 (IH,s)、6.82−7.17 (6H)、7.40 (IH,d、 J=8Hz)。s), 3.51 (2H, q, J = 7Hz), 3.90 (2H, q, J = 7H z), '4.48 (2H, q, J=7Hz), 5.21 (2H, s), 6° 31 (IH, s), 6.82-7.17 (6H), 7.40 (IH, d, J=8Hz).
実施例9 実施例5と同様にして下記の化合物を得る。Example 9 The following compound is obtained in the same manner as in Example 5.
N−メチル−2−エトキシ−3−[4−(1−エチル−5−メチル−3−(LH −テトラゾール−5−イル)−2−ピロリルコペンジル]−4−ベンズイミダゾ ールカルボヒドロキサム酸 NMR(CDCl a CD a OD) : 1. 10 (3H,t、 J =7Hz) 。N-Methyl-2-ethoxy-3-[4-(1-ethyl-5-methyl-3-(LH -tetrazol-5-yl)-2-pyrrolylcopenzyl]-4-benzimidazo carbohydroxamic acid NMR (CDCl a CD a OD): 1. 10 (3H, t, J =7Hz).
1、50 (3H,t、 J=7Hz)、 2. 32 (3H,s)、 3. 75 (3H。1, 50 (3H, t, J=7Hz), 2. 32 (3H, s), 3. 75 (3H.
t、J=7Hz)、a、80 (3H,s)、4.67 (2H,q、J−7H z)、5.65 (2H,s)、6.48 (IH,s)、7.09 (2H。t, J=7Hz), a, 80 (3H, s), 4.67 (2H, q, J-7H z), 5.65 (2H, s), 6.48 (IH, s), 7.09 (2H.
d、J=8Hz)、7.17−7.33 (3H)、7.59 (IH,dd、 J=8.1Hz)、7.75 (ILL dd、J=8.IHz)実施例1O N−メチル−2−エトキシ−3−C4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH −テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ペンジル]−4−ベンズイミダゾ ールカルボヒドロキサム酸(l1mg)を0.01N水酸化ナトリウム(4ml )に溶解し、凍結乾燥して、N−メチル−2−エトキシ−3−[4−[l−エチ ル−5−メチル−3−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベン ジル]−4−ベンズイミダゾールカルボヒドロキサム酸の二ナトリウム塩を白色 粉末として得る。d, J=8Hz), 7.17-7.33 (3H), 7.59 (IH, dd, J=8.1Hz), 7.75 (ILL dd, J=8.IHz) Example 1O N-Methyl-2-ethoxy-3-C4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH -tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]penzyl]-4-benzimidazo 0.01N sodium hydroxide (4 ml) ) and lyophilized to give N-methyl-2-ethoxy-3-[4-[l-ethyl -5-methyl-3-(IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]ben ]-4-benzimidazolecarbohydroxamic acid disodium salt as white Obtained as a powder.
NMR(D20.δ) :0.74 (2,2H,t、 J=7Hz) 、 0 .98(0,8H,t、J=7Hz)、1.36 (2,2H,t、J=7Hz )。NMR (D20.δ): 0.74 (2,2H,t, J=7Hz), 0 .. 98 (0,8H,t, J=7Hz), 1.36 (2,2H,t, J=7Hz ).
1.40 (0,8H,t、J=7Hz)、2.17 (2,2H,s)、2. 30(0,8H,s)、3.40 (1,4H,q、J=7Hz)、3.49 (3H。1.40 (0.8H, t, J=7Hz), 2.17 (2.2H, s), 2. 30 (0,8H,s), 3.40 (1,4H,q, J=7Hz), 3.49 (3H.
s)、3.69 (0,6H,q、J=7Hz)、4.49 (1,4H,q、 J=7Hz)、4.56 (0,6H,q、J=7Hz)、5.32 (1,4 H。s), 3.69 (0,6H,q, J=7Hz), 4.49 (1,4H,q, J=7Hz), 4.56 (0,6H,q, J=7Hz), 5.32 (1,4 H.
s)、5.58 (0,6H,s)、6.31 (0,7H,s)、6.37 (0゜3H,s)、6.78 (2H,d、J=8Hz)、6.96 (2H, d、J=8Hz)、7.02 (LH,t、J=8Hz)、7.13−7.33 (2H)。s), 5.58 (0,6H,s), 6.31 (0,7H,s), 6.37 (0°3H, s), 6.78 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=8Hz), 7.02 (LH, t, J=8Hz), 7.13-7.33 (2H).
7.51−7.61 (LH)。7.51-7.61 (LH).
実施例11 2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾー ル−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸(158mg) 、トリエチルアミン(0,06m1) 、塩化トリチル(1 00mg)および塩化メチレン(3ml)の混合物を室温で3時間撹拌する。混 合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣 を薄層クロマトグラフィー(展開液:酢酸エチル)で精製し2−エトキシ−3− [4−[1−エチル−5−メチル−3−(1−1−リチルーIH−テトラゾール ー5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸 (121mg)を白色固体として得る。Example 11 2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazo (5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarvone Acid (158 mg), triethylamine (0.06 ml), trityl chloride (1 00 mg) and methylene chloride (3 ml) is stirred at room temperature for 3 hours. Mixed The mixture is washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. residue was purified by thin layer chromatography (developing solution: ethyl acetate) to obtain 2-ethoxy-3- [4-[1-ethyl-5-methyl-3-(1-1-rityl-IH-tetrazole -5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid (121 mg) is obtained as a white solid.
mp:188−190℃ NMP (CDCI 3.δ) :1.03 (3H,t、 J=7Hz)、 1.47(3H,t、J=7Hz)、2.27 (3H,s)、3.70 (2 H,q、J=7Hz)、4.67 (2H,q、J=7Hz>、5.63 (2 H,s)、6゜44 (IH,s)、6.92 (2H,d、J=8Hz)、6 .96−7.34(18H)、7.50 (LH,dd、J=8.IHz)、7 .73(IH。mp:188-190℃ NMP (CDCI 3.δ): 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.47 (3H, t, J=7Hz), 2.27 (3H, s), 3.70 (2 H, q, J=7Hz), 4.67 (2H, q, J=7Hz>, 5.63 (2 H, s), 6°44 (IH, s), 6.92 (2H, d, J=8Hz), 6 .. 96-7.34 (18H), 7.50 (LH, dd, J=8.IHz), 7 .. 73 (IH.
dd、J=8.IHz) 実施例12 2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(1−トリチル−I H−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダ ゾールカルボン酸(118mg) 、シクロへキシル 1−ヨードエチル炭酸( 465mg)、炭酸カリウム(72mg)およびジメチルホルムアミド(3ml )の混合物を室温で3時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルと水の混合液中に 分配する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下で溶媒留去する。残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液:n− へキサン/酢酸エチル)で精製して2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5 −メチル−3−(1−)リチルーIH−テトラゾールー5−イル)−2−ピロリ ル]ペンジルコー4−ヘンズイミダゾールカルポン酸1−シクロへキシルオキシ カルボニルオキシエチル(74mg)を淡黄色油状物として得る。dd, J=8. IHz) Example 12 2-Ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(1-trityl-I H-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimida Zolecarboxylic acid (118mg), cyclohexyl 1-iodoethyl carbonate ( 465 mg), potassium carbonate (72 mg) and dimethylformamide (3 ml ) is stirred at room temperature for 3 hours. Add this mixture to a mixture of ethyl acetate and water. distribute. Extract the aqueous layer with ethyl acetate. Combine the organic layers and add magnesium sulfate to Dry and evaporate under reduced pressure. The residue was subjected to thin layer chromatography (developing solution: n- hexane/ethyl acetate) to give 2-ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5 -Methyl-3-(1-)lythyl-IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrroli 1-cyclohexyloxypenzyl-4-henzimidazolecarboxylic acid Carbonyloxyethyl (74 mg) is obtained as a pale yellow oil.
5.58 (IH,d、J=15Hz)、5.74 (IH,d、J=15Hz )。5.58 (IH, d, J = 15Hz), 5.74 (IH, d, J = 15Hz ).
6.50 (IH,s)、6.86−7.03 (8H)、7.11−7.33 (12H)、7.60 (IH,dd、J=8.IHz)、7.76 (IH。6.50 (IH, s), 6.86-7.03 (8H), 7.11-7.33 (12H), 7.60 (IH, dd, J=8.IHz), 7.76 (IH.
dd、J=8.1Hz) 実施例13 2−エトキシ−3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(l−)リチルーI H−テトラゾールー5−イルフー2−ピロリル]ベンジル]−4−ヘンズイミダ ゾールカルポン酸1−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチル(74mg ) 、シリカゲル(370mg)およびメタノール(7,4m1)の混合物を還 流下18時間加熱する。シリカゲルを吸引濾過で除去したのち、溶媒を減圧下で 留去する。残渣を薄層クロマトグラフィー(展開液二塩化メチレン/メタノール )で精製し水で粉末化して2−エトキシ−3,−[4−[1−エチル−5−メチ ル−3−(IH−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ヘンジル]−4− ヘンズイミダゾールカルボン酸(1−シクロへキシルオキシカルボニルオキシ) エチル(39mg)を無定形粉末として得る。dd, J=8.1Hz) Example 13 2-Ethoxy-3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(l-)lythyl-I H-tetrazole-5-ylfu-2-pyrrolyl]benzyl]-4-henzimida 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl zolecarboxylate (74 mg ), silica gel (370 mg) and methanol (7.4 ml) was refluxed. Heat under flow for 18 hours. After removing the silica gel by suction filtration, the solvent was removed under reduced pressure. To leave. The residue was subjected to thin layer chromatography (developing solution: methylene dichloride/methanol). ) and powdered with water to obtain 2-ethoxy-3,-[4-[1-ethyl-5-methyl -3-(IH-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]-4- Henzimidazole carboxylic acid (1-cyclohexyloxycarbonyloxy) Ethyl (39 mg) is obtained as an amorphous powder.
NMR(CDCl 3.δ):1.05−1.97 (19H)、 2.32 (3H。NMR (CDCl 3.δ): 1.05-1.97 (19H), 2.32 (3H.
s)、3. 73 (2H,q、J=7H,z)、4. 55 (IH,m)、 4. 70(2H,q、J=7Hz>、5.68 (IH,d、J=15Hz) 、5.80(IH,d、 J=15Hz)、 6. 63 (IH,s)、 6 . 88 (IH,q、 J=5Hz)、7.10−7.30 (5H)、、7 .66 (IH,dd、J=8゜IHz)、7.78 (IH,dd、J=8. IHz)実施例14 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。s), 3. 73 (2H, q, J=7H, z), 4. 55 (IH, m), 4. 70 (2H, q, J=7Hz>, 5.68 (IH, d, J=15Hz) , 5.80 (IH, d, J=15Hz), 6. 63 (IH, s), 6 .. 88 (IH, q, J=5Hz), 7.10-7.30 (5H), 7 .. 66 (IH, dd, J=8°IHz), 7.78 (IH, dd, J=8. IHz) Example 14 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[2−ブロモ−1−メチル−4−(IH−テトラゾール−5−イル )−3−ピロリルコペンジル]−2−エトキン−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸エチル mp:177−181’C NMR(DMSO=d6.δ) :1.13 (3H,t、 J=7.5Hz) 、 1゜41 (3H,t、J=7. 5Hz)、3. 70 (3H,s)、 4. 19 (2H。3-[4-[2-bromo-1-methyl-4-(IH-tetrazol-5-yl )-3-pyrrolylcopenzyl]-2-ethquine-4-benzimidazole carbo ethyl phosphate mp:177-181'C NMR (DMSO=d6.δ): 1.13 (3H, t, J=7.5Hz) , 1°41 (3H, t, J=7.5Hz), 3. 70 (3H, s), 4. 19 (2H.
q、J=7.5Hz)、4.62 (2H’、q、J=7.5Hz)、5.53 (2H,s) 、6. 91 (2H,q、J=7. 5Hz) 、7. 16 (2H,d。q, J=7.5Hz), 4.62 (2H', q, J=7.5Hz), 5.53 (2H, s), 6. 91 (2H, q, J=7.5Hz), 7. 16 (2H, d.
J=8.5Hz)、7.18 (IH,t、J=8.0Hz)、7.46 (I H。J=8.5Hz), 7.18 (IH,t, J=8.0Hz), 7.46 (I H.
dd、J=8.0. 1.0Hz) 、7. 62 (IH,s) 、7.70 (IH。dd, J=8.0. 1.0Hz), 7. 62 (IH, s), 7.70 (IH.
dd、J=8. 0. 1. 0Hz)実施例15 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8. 0. 1. 0Hz) Example 15 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[2−ブロモ−1−メチル−4−(IH−テトラゾール−5−イル )−3−ピロリルコペンシルコー2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸エチルのナトリウム塩 NMR(DMSO−d6.δ) :1.17 (3H,t、 J=7.5Hz) 、 1゜42 (3H,t、J=7. 5Hz)、3. 61 (3H,s)、 4.20 (21−1゜q、J=7.5Hz)、4.61 (2H,q、J=7 .5Hz)、5.50(2H,s)、6. 80 (2H,q、J=8. 5H z)、7. 18 (IH,t。3-[4-[2-bromo-1-methyl-4-(IH-tetrazol-5-yl )-3-pyrrolylcopencyl-2-ethoxy-4-benzimidazole carbo Sodium salt of ethyl phosphate NMR (DMSO-d6.δ): 1.17 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1°42 (3H, t, J=7.5Hz), 3. 61 (3H, s), 4.20 (21-1゜q, J=7.5Hz), 4.61 (2H,q, J=7 .. 5Hz), 5.50 (2H, s), 6. 80 (2H, q, J=8.5H z), 7. 18 (IH, t.
J=8.0Hz)、7.18 (IH,s)、7.27 (2H,d、J=8゜ 5Hz)、7.43 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、7.69(I H,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)実施例16 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0Hz), 7.18 (IH, s), 7.27 (2H, d, J=8° 5Hz), 7.43 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.69 (I H, dd, J=8. 0. 0. 5Hz) Example 16 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[2−ブロモ−1−メチル−4−(IH−テトラゾール−5−イル )−3−ピロリル]ペンジルコー2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸 mp:178−180℃ NMR(DMS Od 6.δ) : 1.40 (3H,t、 J=7.5H z)、、 3゜69 (3H,s)、 4. 59 (2H,q、 J=7. 5Hz)、 5、 66(2H。3-[4-[2-bromo-1-methyl-4-(IH-tetrazol-5-yl )-3-pyrrolyl]penzyl-2-ethoxy-4-benzimidazole carbo acid mp:178-180℃ NMR (DMS Od 6.δ): 1.40 (3H, t, J=7.5H z),, 3°69 (3H,s), 4. 59 (2H, q, J=7. 5Hz), 5, 66 (2H.
s)、 6.97 (2H1d、 J=8.5Hz)、 7.16 (2H,d 、 J=8゜5Hz)、7. 19 (IH,t、J=8.0Hz)、 7. 53 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)、7. 61 (IH, s) 、7. 67 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)。s), 6.97 (2H1d, J=8.5Hz), 7.16 (2H,d , J=8°5Hz), 7. 19 (IH, t, J=8.0Hz), 7. 53 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz), 7. 61 (IH, s), 7. 67 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
実施例17 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。Example 17 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[2−ブロモ−1−メチル−4−(IH−テトラゾール−5−イル )−3−ピロリルコペンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸の二ナトリウム塩 s)、7.04 (2H,d、J=8.5Hz)、7.12 (2H,d、J= 85Hz)、7.21 (IH,t、、r=s、0Hz)、7.24−7.37 (2H,m)、7.51 (IH,dd、J=8.0,1.0Hz)実施例18 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。3-[4-[2-bromo-1-methyl-4-(IH-tetrazol-5-yl )-3-pyrrolylcopenzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carbo Disodium salt of acid s), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.12 (2H, d, J= 85Hz), 7.21 (IH, t,, r=s, 0Hz), 7.24-7.37 (2H, m), 7.51 (IH, dd, J=8.0, 1.0Hz) Example 18 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[4−クロロ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルm p・149−153℃ 4.61 (2H,q、J=7.5Hz)、5.56 (2H,s)、6.87 (IH,d、J=1.0Hz)、6.97 (2H,d、J=9.0Hz)、7 ゜20 (IH,t、J=8.OH2’J、7.21 (2H,d、J=9.0 Hz)。3-[4-[4-chloro-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro ethyl [lyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylate m p・149-153℃ 4.61 (2H, q, J=7.5Hz), 5.56 (2H, s), 6.87 (IH, d, J=1.0Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0Hz), 7 ゜20 (IH, t, J=8.OH2'J, 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz).
7.39 (IH,d、J=1.0Hz)、7y49 (LH,dd、J=8. 0゜0、5Hz) 、 7.70 (IH,dd、J=8.0.0.5Hz)実 施例19 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7.39 (IH, d, J=1.0Hz), 7y49 (LH, dd, J=8. 0゜0,5Hz), 7.70 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Actual Example 19 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[4−クロロ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リルコヘンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルの ナトリウム塩 4、61 (2H,q、 J=7.5Hz)、 5.51 (2H,s)、 6 .33(IH,d、 J=1.0Hz)、 6.85 (2H,d、 J=8. 5Hz)、 7゜03 (IH,d、 J=1.0Hz)、 7.09 (2H ,d、 J=8.5Hz)。3-[4-[4-chloro-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro ethyl cohenzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylate sodium salt 4, 61 (2H, q, J=7.5Hz), 5.51 (2H, s), 6 .. 33 (IH, d, J=1.0Hz), 6.85 (2H, d, J=8. 5Hz), 7°03 (IH, d, J=1.0Hz), 7.09 (2H , d, J=8.5Hz).
7、 20 (IH,t、 J=8.0Hz)、 7.47 (IH,dd、 J=8.0゜0、5Hz) 、 7.69 (IH,dd、 J=8.0.0. 5Hz)実施例2〇 −実施例3と同様にして下記の化合物を得る。7, 20 (IH, t, J=8.0Hz), 7.47 (IH, dd, J=8.0°0, 5Hz), 7.69 (IH, dd, J=8.0.0. 5Hz) Example 2〇 - The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[4−クロロ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ヘンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸mp:1 82−184℃ d、 J=、1.0Hz)、 7.04 (2H,d、 J=8.5Hz)、 7.18(IH,t、J=8.0Hz)、7.23 (2H,d、J=8.5H z)、7゜44 (IH,d、J=1.0Hz)、7.56 (IH,d、J= 8.0Hz)。3-[4-[4-chloro-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [ril]henzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylic acid mp:1 82-184℃ d, J=, 1.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.18 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5H z), 7°44 (IH, d, J=1.0Hz), 7.56 (IH, d, J= 8.0Hz).
7、69 (IH,d、 J=8.0Hz)実施例21 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 69 (IH, d, J=8.0Hz) Example 21 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[4−クロロ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ヘンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸のニナト J=1.0Hz)、6.98 (2H,d、J=8.5Hz)、7.06 (2 H。3-[4-[4-chloro-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro ninato of lyl]henzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carboxylic acid J=1.0Hz), 6.98 (2H, d, J=8.5Hz), 7.06 (2 H.
d、J=8.5Hz)、7.11 (IH,d、J=1.0Hz)、7.22( IH,t、 J=8.0Hz)、 7.28 (IH,dd、 J=8.0.1 .0Hz)、7.53 (IH,dd、J=8.0,1.0Hz)実施例22 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。d, J = 8.5Hz), 7.11 (IH, d, J = 1.0Hz), 7.22 ( IH, t, J=8.0Hz), 7.28 (IH, dd, J=8.0.1 .. 0Hz), 7.53 (IH, dd, J=8.0, 1.0Hz) Example 22 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
2−エトキシ−3−[4−[5−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルq、 J=7.5Hz)、4.65 (2H,q、J=7.5Hz)、5.69(2H ,s)、6.17 (IH,d、J=5Hz)、6.99−7.25(6H,m )、7.55 (IH,dd、J=7.0.5Hz)、7.66(IH,dd、 J=7.0.5Hz) 実施例23 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。2-Ethoxy-3-[4-[5-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylate ethyl q, J = 7.5Hz), 4.65 (2H, q, J = 7.5Hz), 5.69 (2H ,s), 6.17 (IH, d, J=5Hz), 6.99-7.25 (6H, m ), 7.55 (IH, dd, J=7.0.5Hz), 7.66 (IH, dd, J=7.0.5Hz) Example 23 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−(4−[5−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ペンシル]−4−ベンズイミダゾールカルボン(2H,q. J=7. 5Hz)、4.61 (2H,q, J=7.5Hz)。2-ethoxy-3-(4-[5-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]pencyl]-4-benzimidazolecarvone (2H, q. J=7. 5Hz), 4.61 (2H, q, J=7.5Hz).
5、53 (2H, s)、5. 91 (IH, d, J=5Hz)、6. 21 (LH。5, 53 (2H, s), 5. 91 (IH, d, J=5Hz), 6. 21 (LH.
d,J=5Hz)、6.85 (2H,d,J=9Hz)、7.04 (2H, d。d, J=5Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.04 (2H, d.
J=9Hz)、 7. 20 (IH. d, J=7 、5Hz) 、 7. 44 (IH。J=9Hz), 7. 20 (IH. d, J=7, 5Hz), 7. 44 (IH.
dd,J=7.5, IHz)、7.70 (IH,dd,J=7.5, IH z)実施例24 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=7.5, IHz), 7.70 (IH, dd, J=7.5, IH z) Example 24 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
2−エトキシ−3− [4− [5−メチル−2− (IH−テトラゾール−5 −イル)−1−ピロリル]ベンジル]ー4ーベンズイミダゾールカルボン酸mp :141−144 ℃ NMR (DMSO−d6,δ) : 1. 38 (3H, t, J=7. 5Hz) 。2-Ethoxy-3-[4-[5-methyl-2-(IH-tetrazole-5 -yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid mp :141-144℃ NMR (DMSO-d6, δ): 1. 38 (3H, t, J=7. 5Hz).
1、95 (3H,s)、4.60 (2H,q,J=7.5Hz)、5.70 (2)(、s)、6.66 (IH,d.J=5Hz)、6.80 (IH,d ,J=5Hz)、7.04 (2H.d.J=9Hz)、7.16 (2H,d ,J=9Hz)、7.19 (LH.d,J=8Hz)、7.52 (LH.d d,J=8、0.5Hz)、7.69 (IH,dd,J=8.0.5Hz)実 施例25 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。1, 95 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7.5Hz), 5.70 (2)(,s), 6.66 (IH, d.J=5Hz), 6.80 (IH, d. , J=5Hz), 7.04 (2H.d.J=9Hz), 7.16 (2H.d. , J=9Hz), 7.19 (LH.d, J=8Hz), 7.52 (LH.d d, J = 8, 0.5 Hz), 7.69 (IH, dd, J = 8.0.5 Hz) Actual Example 25 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3− [4− [5−メチル−2− (IH−テトラゾール−5 −イル)−1−ピロリル]ヘンジル]ー4ーヘンズイミダゾールカルボン酸の二 ナトリウム塩 mp:>285℃(dec.) NMR (DMSO−d6,δ) : 1. 28 (3H, t, J=7. 5Hz)。2-Ethoxy-3-[4-[5-methyl-2-(IH-tetrazole-5 -yl)-1-pyrrolyl]henzyl]-4-henzimidazolecarboxylic acid di sodium salt mp: >285℃ (dec.) NMR (DMSO-d6, δ): 1. 28 (3H, t, J=7. 5Hz).
1、91 (3H,s)、4.47 (2H,q,J=7.5Hz)、5.85 −5、95 (3H,m)、6.20 (IH,d,J=5Hz)、6.96 (IH。1, 91 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.5Hz), 5.85 -5, 95 (3H, m), 6.20 (IH, d, J=5Hz), 6.96 (IH.
d,J=8Hz)、6.98 (2H,d,J=9Hz)、7.1 1 (2H ,d。d, J = 8Hz), 6.98 (2H, d, J = 9Hz), 7.1 1 (2H ,d.
J=9Hz)、7. 30 (IH.dd, J=8,O、 5Hz)、7. 35(IH,dd,J=8.0.5Hz) 実施例26 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。J=9Hz), 7. 30 (IH.dd, J=8, O, 5Hz), 7. 35 (IH, dd, J=8.0.5Hz) Example 26 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4− [4−メチル−2− (IH−テトラゾール−5−イル)−1− ピロリル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチ ルmp:161−162.5℃ NMR (DMSO−、d6,δ) :1. 17 (3H, t, J=7. 5Hz)。3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1- ethyl pyrrolyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylate Lemp: 161-162.5℃ NMR (DMSO-, d6, δ): 1. 17 (3H, t, J=7. 5Hz).
1、41 (3H,t.J=7.5Hz)、2.10 (3H,s)、4.19 (2H,q,J=7.5Hz)、4.61 (2H,q,J=7.5Hz)。1, 41 (3H, t.J=7.5Hz), 2.10 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.5Hz), 4.61 (2H, q, J=7.5Hz).
5、56 (2H.s)、6.69 (IH,d,J=0.5Hz)、6.94 (2H,d,J=8.5Hz)、6.97 (IH,d,J=0.5Hz)。5, 56 (2H.s), 6.69 (IH, d, J=0.5Hz), 6.94 (2H, d, J=8.5Hz), 6.97 (IH, d, J=0.5Hz).
7、13 (2H,d,J=8.5Hz)、7.19 (IH.t.J=8。7, 13 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.19 (IH.t.J = 8.
0Hz)、7.48 (IH,dd,J=8.0,0.5Hz)、7.70(I H,dd,’J=8.0,0.5Hz)実施例27 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。0Hz), 7.48 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.70 (I H, dd, 'J = 8.0, 0.5 Hz) Example 27 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4− [4−メチル−2− (IH−テトラゾール−5−イル)−1− ピロリル]ヘンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸mp :183−184℃ NMR (DMSO−d6,δ) : 1. 39 (3H, t, J=7. 5Hz) 。3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1- pyrrolyl]henzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylic acid mp :183-184℃ NMR (DMSO-d6, δ): 1. 39 (3H, t, J=7. 5Hz).
2、09 (3H,s)、4.59 (2H,q,J=7.5Hz)、5.67 (2H.s)、6.70 (IH,d,J=0.5Hz)、6、99 (IH, d。2, 09 (3H, s), 4.59 (2H, q, J=7.5Hz), 5.67 (2H.s), 6.70 (IH, d, J=0.5Hz), 6, 99 (IH, d.
J=0.5Hz)、7.01 (2H,d,J=8.5Hz)、7.15 (2 H。J=0.5Hz), 7.01 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15 (2 H.
d.J=8.5Hz)、7.19 (IH,t,J=8.0Hz)、7.54( IH.dd,J=8.0.0.5Hz)、7.68 (IH,dd,J=8。d. J = 8.5Hz), 7.19 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.54 ( IH. dd, J=8.0.0.5Hz), 7.68 (IH, dd, J=8.
0、0.5Hz) 実施例28 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。0, 0.5Hz) Example 28 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸の二ナト リウム塩 mp:>280℃ NMR(DMSO−d6.δ) : 1.35 (3H,t、 J=7.5Hz ) 。3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [lyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carboxylic acid dinato lium salt mp:>280℃ NMR (DMSO-d6.δ): 1.35 (3H, t, J=7.5Hz ).
2.03 (3H,s)、4.48 (2H,q、J=7.5Hz)、5.86 (2H,s)、6.14 (IH,d、J=O15Hz)、6.66 (IH, d。2.03 (3H, s), 4.48 (2H, q, J=7.5Hz), 5.86 (2H, s), 6.14 (IH, d, J=O15Hz), 6.66 (IH, d.
J=0.5Hz)、6.95 (IH,t、J=8.0Hz)、6.96 (2 H。J = 0.5Hz), 6.95 (IH, t, J = 8.0Hz), 6.96 (2 H.
d、J=8.5Hz)、7.06 (2H,d、J=8.5Hz)、7.28( IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、7.31 (IH,dd、J=8゜0 .0.5Hz) 実施例29 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。d, J=8.5Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 7.28( IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.31 (IH, dd, J=8゜0 .. 0.5Hz) Example 29 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[5−ブロモー2− (IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピ ロリルコヘンジル]−2−エトキン−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチル NMR(CDCl a、δ) : 1.29 (3H,t、 J=7.5Hz) 、1.47(3H,t、J=7.5Hz)、4.21 (2H,q、J=7.5 Hz)。3-[4-[5-bromo-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pi ethyl cohenzyl]-2-ethquin-4-benzimidazolecarboxylate NMR (CDCl a, δ): 1.29 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.47 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.5 Hz).
4.59 (2H,q、J=7.5Hz)、5.68 (2H,s)、6.48 (IH,d、J=4.5Hz)、7.04 (2H,d、J=8.5Hz)。4.59 (2H, q, J=7.5Hz), 5.68 (2H, s), 6.48 (IH, d, J=4.5Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz).
7.11−7.23 (4H,m)、7.55 (IH,dd、J=8.0,0 ゜5Hz)、7.63 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施例30 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。7.11-7.23 (4H, m), 7.55 (IH, dd, J=8.0,0 ゜5Hz), 7.63 (IH, dd, J = 8.0, 0.5Hz) Example 30 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[5−ブロモ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ヘンジルコー2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸mp : 172. 5−177 ℃ NMR(DMSO−d6.δ) :1.37 (3H,t、 J=7.5Hz) 。3-[4-[5-bromo-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [ril] henzilco 2-ethoxy-4-benzimidazole carboxylic acid mp: 172. 5-177℃ NMR (DMSO-d6.δ): 1.37 (3H, t, J = 7.5Hz) .
4.59 (2H,q、J=7.5Hz)、5.72 (2H,s)、6.59 (IH,d、J=4.5Hz)、6.93 (IH,d、J=4.5Hz)。4.59 (2H, q, J=7.5Hz), 5.72 (2H, s), 6.59 (IH, d, J=4.5Hz), 6.93 (IH, d, J=4.5Hz).
7、 07 (2H,d、J=8. 5l−1z)、7. 14−7. 28 (3H,m)。7, 07 (2H, d, J=8.5l-1z), 7. 14-7. 28 (3H, m).
7、 56 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)、7. 69 ( IH,dd、J=8.0,0.5Hz) 実施例31 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 56 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz),7. 69 ( IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Example 31 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[5−ブロモ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リルコペンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸の二ナト リウム塩 mp+>280℃ NMR(DMSO−d6.δ) : 1.29 (3H,t、 J=7.5Hz ) 。3-[4-[5-bromo-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro Rilcopenzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carboxylic acid dinato lium salt mp+>280℃ NMR (DMSO-d6.δ): 1.29 (3H, t, J=7.5Hz ).
4.48 (2H,q、J=7.5Hz)、5.93 (2H,s)、6.30 (IH,d、J=4.0Hz)、6.40 (IH,d、J=4.0Hz)。4.48 (2H, q, J=7.5Hz), 5.93 (2H, s), 6.30 (IH, d, J=4.0Hz), 6.40 (IH, d, J=4.0Hz).
6.99 (IH,t、J=8.0Hz)、7.02 (2H,d、J=8゜5 Hz)、7.16 (2H,d、J=8.5Hz)、7.30 (IH,dd、 J=8.0.0.5Hz)、7.36 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz )実施例32 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。6.99 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.02 (2H, d, J = 8゜5 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.30 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz), 7.36 (IH, dd, J=8.0,0.5Hz ) Example 32 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[4−ブロモ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルm p:157−160 ℃ NMR(DMSO−d6. δ):1.17 (3H,t、J=7.5Hz)。3-[4-[4-bromo-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro ethyl [lyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylate m p: 157-160℃ NMR (DMSO-d6. δ): 1.17 (3H, t, J=7.5Hz).
1.40 (3H,t、J=7.5Hz)、4.19 (2H,q、J=7゜5 Hz)、4.62 (2H,q、J=7.5Hz)、5.57 (2H,s)。1.40 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.19 (2H, q, J = 7゜5 Hz), 4.62 (2H, q, J=7.5Hz), 5.57 (2H, s).
6.90 (IH,d、J=1.0Hz)、6.97 (2H,d、J=8゜5 Hz)、7.20 (IH,t、J=8.0Hz)、7.21 (2H,d、J =8.5Hz)、7.42 (IH,d、J=1.0Hz)、7.49 (IH 。6.90 (IH, d, J = 1.0Hz), 6.97 (2H, d, J = 8゜5 Hz), 7.20 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.42 (IH, d, J = 1.0Hz), 7.49 (IH .
dd、J=8.0,0.5Hz)、7.71 (IH,dd、J=8.0,0゜ 5Hz) 実施例33 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8.0,0.5Hz), 7.71 (IH, dd, J=8.0,0° 5Hz) Example 33 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[4−ブロモ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ペンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸mp : 176−180℃ NMR(DMSO−d6. δ): 1.39 (3H,t、J=7.5Hz) 。3-[4-[4-bromo-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [Ryl]penzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylic acid mp: 176-180℃ NMR (DMSO-d6.δ): 1.39 (3H, t, J=7.5Hz) .
4.59 (2H,q、J=7.5Hz)、5.68 (2H,s)、6.83 (IHl d、 J=1. 5Hz) 、 7. 01 (2H,d、 J=8 . 5Hz) 。4.59 (2H, q, J=7.5Hz), 5.68 (2H, s), 6.83 (IHLd, J=1.5Hz), 7. 01 (2H, d, J=8 .. 5Hz).
7、 18 (IH,t、J=8.0Hz)、7.20 (2H,d、J=8゜ 5Hz)、7.39 (IH,d、J=1.5Hz)、7.55 (IH,dd 、J=8.0,0.5Hz)、7.69 (IH,dd、J=8.0,0.5H z)実施例34 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 18 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.20 (2H, d, J = 8° 5Hz), 7.39 (IH, d, J=1.5Hz), 7.55 (IH, dd , J=8.0,0.5Hz), 7.69 (IH, dd, J=8.0,0.5H z) Example 34 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[4−ブロモ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸の二ナト リウム塩 mp:>280℃ NMR(DMSO−d6.δ):1.34 (3H,t、 J=7.5Hz) 。3-[4-[4-bromo-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [lyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carboxylic acid dinato lium salt mp:>280℃ NMR (DMSO-d6.δ): 1.34 (3H, t, J=7.5Hz) .
4.48 (2H,q、J=7.5Hz)、5.88 (2H,s)、6.34 (IH,d、J=0.5Hz)、6.96 (IH,t、J=8.0Hz)。4.48 (2H, q, J=7.5Hz), 5.88 (2H, s), 6.34 (IH, d, J = 0.5 Hz), 6.96 (IH, t, J = 8.0 Hz).
7.02 (2H,d、J=8.5Hz)、7.07 (IH,d、J=0゜5 Hz)、7.10 (2H,d、J=8.5Hz)、7.29 (IH,dd、 J=8.0,0.5Hz)、7.32 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz )実施例35 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。7.02 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.07 (IH, d, J = 0゜5 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.29 (IH, dd, J=8.0,0.5Hz), 7.32 (IH, dd, J=8.0,0.5Hz ) Example 35 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[5−クロロ−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ビロ リルコヘンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルN MR(DMSO−d6.δ) :1. 13 (3H,t、 J=7.5Hz) 。3-[4-[5-chloro-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-biro ethyl cohenzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylate N MR (DMSO-d6.δ): 1. 13 (3H, t, J=7.5Hz) .
1.38 (3H,t、J=7.5Hz)、4.14 (2H,q、J=7゜5 Hz)、4.60 (2H,q、J=7.5Hz)、5.60 (2H,s)。1.38 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.14 (2H, q, J = 7゜5 Hz), 4.60 (2H, q, J=7.5Hz), 5.60 (2H, s).
6、50 (IH,d、 J=5Hz)、 6.91 (IH,d、 J=5H z)、 7゜00(2H,d、J=9Hz)、 7.10−7.37(3H,m )、 746 (IH,d、J=8Hz)、 7.70 (IH,d、J=8H z)実施例36 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。6, 50 (IH, d, J=5Hz), 6.91 (IH, d, J=5H z), 7°00 (2H, d, J=9Hz), 7.10-7.37 (3H, m ), 746 (IH, d, J=8Hz), 7.70 (IH, d, J=8H z) Example 36 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3−[4−[5−クロロ−2−(H(−テトラゾール−5−イル)−1−ビロリ ルコペンジルコー2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸mp・15 6−161℃ NMR(DMSO−d δ ) : 1. 46 (3H,t、J=7゜6・ 5Hz)、 4.59 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.71 (2H。3-[4-[5-chloro-2-(H(-tetrazol-5-yl)-1-viroli) Lucopenzylco-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylic acid mp・15 6-161℃ NMR (DMSO-d δ): 1. 46 (3H, t, J=7゜6・ 5Hz), 4.59 (2H, q, J=7.5Hz), 5.71 (2H.
s)、 6.51 (IH,d、J=5Hz)、 6.95 (IH,d、J= 5Hz)、 7. 08 (2H,d、J=9Hz)、 7. 14−7. 3 0(3H,m)、7.56 (IH,d、J=8Hz)、 7.70 (IH, d、J=8Hz) 実施例37 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。s), 6.51 (IH, d, J=5Hz), 6.95 (IH, d, J= 5Hz), 7. 08 (2H, d, J=9Hz), 7. 14-7. 3 0 (3H, m), 7.56 (IH, d, J=8Hz), 7.70 (IH, d, J=8Hz) Example 37 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[5−クロロ−2−(LH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リルコヘンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸の二ナト リウム塩 mp+>280℃(dec、) NMR(DMSO−d6.δ ) : 1.29 (3H,t、 J=7.5H z)。3-[4-[5-chloro-2-(LH-tetrazol-5-yl)-1-pyro Rilcohenzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carboxylic acid dinato lium salt mp+>280℃(dec,) NMR (DMSO-d6.δ): 1.29 (3H, t, J=7.5H z).
4.47 (2H,q、J=7.5l−1z)、 5.92 (2H,s)、 6゜22 (IH,d、J=5Hz)、6.46 (LH,d、J=5Hz)、 6゜98 (LH,t、J=8Hz)、 7.04 (2H,d、J=9Hz )。4.47 (2H, q, J=7.5l-1z), 5.92 (2H, s), 6゜22 (IH, d, J = 5Hz), 6.46 (LH, d, J = 5Hz), 6°98 (LH, t, J=8Hz), 7.04 (2H, d, J=9Hz ).
7、16 (2H,d、 J=9Hz)、7.31 (IH,br、 d、 J =8Hz)、7.35 (IH,br、 d、 J=5Hz)実施例38 3−アミノ−2−[[4−[1−エチル−5−メチル−3−(1−トリチル−I H−テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ヘンジル]アミノコ安息香酸エ チル(803,1mg)、酢酸(12ml)およびテトラメチルオルト炭酸(1 86,5μm)を室温で2時間窒素雰囲気下で撹拌する。次にこの混合物に水( 1ml)とクロロホルム(6ml)を加え、50℃で1.5時間撹拌する。7, 16 (2H, d, J = 9Hz), 7.31 (IH, br, d, J = 8Hz), 7.35 (IH, br, d, J = 5Hz) Example 38 3-amino-2-[[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(1-trityl-I H-tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]henzyl]aminocobenzoate chill (803.1 mg), acetic acid (12 ml) and tetramethyl orthocarbonate (1 86.5 μm) is stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen atmosphere. Then add water ( 1 ml) and chloroform (6 ml) were added, and the mixture was stirred at 50°C for 1.5 hours.
反応混合物を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出 液:酢酸エチル)で精製し3− [4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH −テトラゾール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−2−メトキシ−4− ベンズイミダゾールカルボン酸エチル(529,7mg)を淡橙色無定形物とし て得る。The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution 3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH -tetrazol-5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-2-methoxy-4- Ethyl benzimidazole carboxylate (529.7 mg) as a pale orange amorphous substance get it.
NMR(CDCl 3.δ ) :1. 11 (3H,t、 J=7.5Hz )、1゜30 (3H,t、J=7.5Hz)、2.32 (3H,s)、3. 72 (2H。NMR (CDCl 3.δ): 1. 11 (3H, t, J=7.5Hz ), 1°30 (3H, t, J=7.5Hz), 2.32 (3H, s), 3. 72 (2H.
q、J=7.5l−1z)、4.23 (2H1q、J=7.5Hz)、 4. 29L、3H,S)、 5.68 (2H,s)、6.64 (114,s)、 7.08(2H,d、J=8.5Hz)、 7.21 (IH,t、J=7. 5Hz)。q, J=7.5l-1z), 4.23 (2H1q, J=7.5Hz), 4. 29L, 3H, S), 5.68 (2H, s), 6.64 (114, s), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (IH, t, J=7. 5Hz).
7.26 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.58 (IH,dd、J=7 5.0.51(z)、 7.76 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)実 施例39 −2−ピロリル]ヘンジル]−2−メトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸 mp : 175−178 ℃ 4、 18(3H,s)、 5.70(2H,s)、6.32(IH,s)。7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.58 (IH, dd, J=7 5.0.51(z), 7.76 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Actual Example 39 -2-pyrrolyl]henzyl]-2-methoxy-4-benzimidazolecarvone acid mp: 175-178℃ 4, 18 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.32 (IH, s).
7.00 (2H,d、J=8.5Hz)、 7. 19 (IH,t、J=8 ゜0Hz)、 7.25 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.53 (IH 。7.00 (2H, d, J=8.5Hz), 7. 19 (IH, t, J=8 ゜0Hz), 7.25 (2H, d, J=8.5Hz), 7.53 (IH .
dd、J=8.0,0.5Hz)、 7.69 (IH,dd、J=8.0,0 ゜5Hz) 実施例40 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8.0,0.5Hz), 7.69 (IH, dd, J=8.0,0 ゜5Hz) Example 40 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[1−エチル−5−メチル−3−(LH−テトラゾール−5−イル )−2−ピロリル]ヘンジル]−2−メトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸の二ナトリウム塩 mp 〉280℃ 4.19(3H,s)、 5.59(2H,s)、6.37(IH,s)。3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(LH-tetrazol-5-yl )-2-pyrrolyl]henzyl]-2-methoxy-4-benzimidazole carbo Disodium salt of acid mp〉280℃ 4.19 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.37 (IH, s).
7.12 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.19 (2H,d、J=8゜ 5Hz)、 7.23 (IH,t、J=8.0l−1z)、 7.31 (I H。7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8° 5Hz), 7.23 (IH, t, J=8.0l-1z), 7.31 (I H.
dd、J=8. 0. 0. 5Hz’)、 7. 56(LH,dd、J=8 . 0. 015Hz) 実施例41 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8. 0. 0. 5Hz’), 7. 56 (LH, dd, J=8 .. 0. 015Hz) Example 41 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3−[4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾール−5−イル) −2−ピロリル]ヘンジル]−2−プロピルオキシ−4−ベンズイミダゾールカ ルボン酸エチル 5Hz)、 1.90 (2H,5extet、J=7.5Hz)、 2.31 (3H,s)、 3.71 (2H,q、J=7.5Hz)、4.24 (2H 。3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazol-5-yl) -2-pyrrolyl]henzil]-2-propyloxy-4-benzimidazolka Ethyl rubonate 5Hz), 1.90 (2H, 5extet, J=7.5Hz), 2.31 (3H, s), 3.71 (2H, q, J=7.5Hz), 4.24 (2H .
q、 J=7. 5Hz)、 4. 57 (2H,t、 J=7. 5Hz) 、 5. 68(2H,s)、 6.61 (IH,s)、 7.10 (2H ,d、J=8゜5Hz)、 7. 20 (IH,t、J=8. 0Hz)、 7. 25 (2H,d。q, J=7. 5Hz), 4. 57 (2H, t, J=7.5Hz) , 5. 68 (2H, s), 6.61 (IH, s), 7.10 (2H , d, J=8°5Hz), 7. 20 (IH, t, J=8.0Hz), 7. 25 (2H, d.
J=8.5Hz)、 7.56 (LH,dd、J=8.0,0.5Hz)。J=8.5Hz), 7.56 (LH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
7、 72 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)実施例42 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。7, 72 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Example 42 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[1−エチル−5−メチルー:3− (IH−テトラゾール−5− イル)−2−ピロリル]ベンジル]−2−プロピルオキシ−4−ベンズイミダゾ ールカルボン酸 mp:135−144 ℃ 5extet、J=7.0Hz)、 2.28 (3H,s)、3.69 (2 H。3-[4-[1-ethyl-5-methyl-:3-(IH-tetrazole-5- yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-2-propyloxy-4-benzimidazo carboxylic acid mp: 135-144℃ 5extet, J=7.0Hz), 2.28 (3H, s), 3.69 (2 H.
q、J=7. 5Hz)、4.49 (2H,t、J=7. 0Hz)、5゜7 0(2H,s)、 6.32 (IH,s)、 7.03 (2H,d、J=8 ゜5Hz)、 7.17 (IH,t、J=8.0Hz)、 7.23 (2H ,d。q, J=7. 5Hz), 4.49 (2H, t, J=7.0Hz), 5゜7 0 (2H, s), 6.32 (IH, s), 7.03 (2H, d, J=8 ゜5Hz), 7.17 (IH, t, J=8.0Hz), 7.23 (2H ,d.
J=8.5Hz)、 7.52 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)。J=8.5Hz), 7.52 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
7、 63 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)実施例43 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 63 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Example 43 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[1−エチル−5−メチル−3−(IH−テトラゾール−5−イル )−2−ピロリルコペンジル]−2−プロピルオキシ−4−ベンズイミダゾール カルボン酸の二ナトリウム塩 mp:>266 ℃(dec、) sextet、J=7.5Hz)、 2.23 (3H,s)、3.64 (2 H。3-[4-[1-ethyl-5-methyl-3-(IH-tetrazol-5-yl )-2-pyrrolylcopenzyl]-2-propyloxy-4-benzimidazole Disodium salt of carboxylic acid mp:>266℃ (dec,) sextet, J=7.5Hz), 2.23 (3H, s), 3.64 (2 H.
q、J=7.5Hz)、 4.39 (2H,t、J=7.5Hz)、 5.9 2(2H,s)、 6.09 (IH,s)、 6.?8 (IIも t、J= 8゜0Hz)、 7.08(2H,d、 J=8.5Hz)、 7.20(2H 。q, J=7.5Hz), 4.39 (2H, t, J=7.5Hz), 5.9 2 (2H, s), 6.09 (IH, s), 6. ? 8 (II also t, J= 8゜0Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20 (2H .
d、J=8.5Hz)、 7.30 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz) 。d, J=8.5Hz), 7.30 (IH, dd, J=8.0,0.5Hz) .
7.35 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施例44 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。7.35 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Example 44 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[4,5−ジメチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1 −ピロリルコペンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エ チル (3H,s)、 4.23 (2H,q、J=7.5Hz)、 4.66 (2 H。3-[4-[4,5-dimethyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1 -pyrrolylcopenzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylic acid ester Chill (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.5Hz), 4.66 (2 H.
q、J=7.5Hz)、 5.68 (2H,s)、 6.98 (IH,S) 。q, J=7.5Hz), 5.68 (2H, s), 6.98 (IH, S) .
7.08 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.14 (2H,d、J=8゜ 5Hz)、 7.19 (IH,t、J=8.0Hz)、 7.57 (LH。7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, d, J=8° 5Hz), 7.19 (IH, t, J=8.0Hz), 7.57 (LH.
dd、J=8.0.0.5Hz)、 7.69 (IH,dd、J=8.0,0 ゜5Hz) 実施例45 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8.0.0.5Hz), 7.69 (IH, dd, J=8.0,0 ゜5Hz) Example 45 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[4,5−ジメチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1 =ピロリル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸m p:> 260℃ 7.5Hz)、 5.91 (2H,s)、 6.18(IH,s)、 7.0 0(4H,s)、 7.08 (IH,t、J=8.0Hz)、 7.48 ( IH。3-[4-[4,5-dimethyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1 =pyrrolyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarboxylic acid m p:> 260℃ 7.5Hz), 5.91 (2H, s), 6.18 (IH, s), 7.0 0 (4H, s), 7.08 (IH, t, J=8.0Hz), 7.48 ( IH.
dd、J=8. 0. 0. 5Hz)、 7. 56 (IH,dd、J=8 . 0. 0゜5Hz) 実施例46 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8. 0. 0. 5Hz), 7. 56 (IH, dd, J=8 .. 0. 0゜5Hz) Example 46 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[5−クロロ−4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸エチル (2H,q、J=7.5Hz)、4. 57 (28,q、J=7.5Hz)。3-[4-[5-chloro-4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carbo ethyl phosphate (2H, q, J=7.5Hz), 4. 57 (28, q, J=7.5Hz).
5.66(2H,s)、7.00(IH,s)、7.01 (2H,d、J=8 .5Hz)、 7.11 (2H,d、J=8.5Hz)、7.18 (IH。5.66 (2H, s), 7.00 (IH, s), 7.01 (2H, d, J=8 .. 5Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 7.18 (IH.
t、J=8.0Hz)、7.53 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)。t, J=8.0Hz), 7.53 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
7、 60 (IH,dd、J=8. 0.0. 5Hz)実施例47 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。7, 60 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Example 47 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3−[4−[5−クロロ−4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル) −1−ピロリル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸 mp : 150−160℃ 70(2H,s)、 6.82(IH,s)、 7.04(2H,d、J=8゜ 5Hz)、7. 17 (IH,t、J=8. 0Hz)、 7. 20 (2 H,d。3-[4-[5-chloro-4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl) -1-pyrrolyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarvone acid mp: 150-160℃ 70 (2H, s), 6.82 (IH, s), 7.04 (2H, d, J=8° 5Hz), 7. 17 (IH, t, J=8.0Hz), 7. 20 (2 H,d.
J=8.5Hz)、 7.55 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)。J=8.5Hz), 7.55 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
7、 68 (IH,dd、J=8.0.0. 5Hz)実施例48 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 68 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Example 48 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[5−クロロ−4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸の二ナトリウム塩 mp:> 260℃ 92(2H,s)、 6.29(IH,s)、 6.97(IH,t、J=8゜ 0Hz)、 7.01 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.14 (2H, d。3-[4-[5-chloro-4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carbo Disodium salt of acid mp:> 260℃ 92 (2H, s), 6.29 (IH, s), 6.97 (IH, t, J=8° 0Hz), 7.01 (2H, d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, d.
J=8.5Hz)、 7.30 (IH,dd、J=8.0.0.5Hz)。J=8.5Hz), 7.30 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz).
7.34 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施例49 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。7.34 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Example 49 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
3− [4−[4−クロロ−5−メチル−2−(LH−テトラゾール−5−イル )−1−ピOIJル]ヘンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカル ボン酸エチル (2H,q、J=7.5Hz)、4.61 (2H,q、J=7.5Hz)。3-[4-[4-chloro-5-methyl-2-(LH-tetrazol-5-yl )-1-piOIJl]henzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecal ethyl bonate (2H, q, J=7.5Hz), 4.61 (2H, q, J=7.5Hz).
5.67(2H,s)、7.05(IH,s)、7.08(2H,d、J−8、 5Hz)、7.12 (2H,d、 J=8.5Hz)、7.20 (IH。5.67 (2H, s), 7.05 (IH, s), 7.08 (2H, d, J-8, 5Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20 (IH.
t、J=8.0Hz)、7. 57 (IH,dd、J=8.0. 0. 5H z)。t, J=8.0Hz), 7. 57 (IH, dd, J=8.0.0.5H z).
7、66 (IH,dd、 J=8. 0.0. 5Hz)実施例50 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。7, 66 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Example 50 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[4−クロロ−5−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸 mp:156−159℃ 5Hz)、 5.69 (2H,s)、6.87 (IH,s)、 7.09( 4H,s)、7.20 (IH,t、 J=8.0Hz)、7.64 (IH。3-[4-[4-chloro-5-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carbo acid mp: 156-159℃ 5Hz), 5.69 (2H, s), 6.87 (IH, s), 7.09 ( 4H, s), 7.20 (IH, t, J=8.0Hz), 7.64 (IH.
dd、 J=8. 0.0.5Hz)、7.72 (IH,dd、 J=8.0 .05Hz) 実施例51 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=8. 0.0.5Hz), 7.72 (IH, dd, J=8.0 .. 05Hz) Example 51 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3−[4−[4−クロロ−5−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル) −1−ピロリル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸の二ナトリウム塩 mp:>260℃ 93 (2H,s)、 6.29(IH,s)、 6.98(IH,t、J−= 8゜0Hz)、 7.03 (2H,d、J=8.5Hz)、 7. 15 ( 2H,d。3-[4-[4-chloro-5-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl) -1-pyrrolyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazolecarvone Disodium salt of acid mp:>260℃ 93 (2H, s), 6.29 (IH, s), 6.98 (IH, t, J-= 8°0Hz), 7.03 (2H, d, J=8.5Hz), 7. 15 ( 2H,d.
J=8.5)(z)、 7.30 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)。J=8.5) (z), 7.30 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
7.35 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施例52 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。7.35 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Example 52 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
2−エトキシ−3−[4−[4−エチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチル5H z)、 2.58 (2H,q、J=7.5Hz)、 4.09 (2H,q。2-Ethoxy-3-[4-[4-ethyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylate ethyl 5H z), 2.58 (2H, q, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q.
J=7.5Hz)、 4.43 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.59( 2H,s)、 6.71 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.81 (2H 。J = 7.5Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.5Hz), 5.59 ( 2H, s), 6.71 (IH, d, J=0.5Hz), 6.81 (2H .
d、J=9.5Hz)、 6.90 (2H,d、J=9.5Hz)、 7.0 0(IH,d、J=0.5Hz)、 7.09 (IH,t、J=8.0Hz) 。d, J=9.5Hz), 6.90 (2H, d, J=9.5Hz), 7.0 0 (IH, d, J = 0.5Hz), 7.09 (IH, t, J = 8.0Hz) .
7.21 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、 7.48 (IH,d d。7.21 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.48 (IH, d d.
J=8.0.0.5Hz) 実施例53 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0.0.5Hz) Example 53 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
2−エトキシ−3−[4−[4−エチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸mp:17 8.5−180.5℃ J=7.5Hz)、 4.62 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.68( 2H,s)、 6.82 (2H,s)、 7.04 (2H,d、J=9゜5 Hz)、 7.11 (2H,d、J=9.5Hz)、 7.21 (IH,t 。2-Ethoxy-3-[4-[4-ethyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid mp: 17 8.5-180.5℃ J = 7.5Hz), 4.62 (2H, q, J = 7.5Hz), 5.68 ( 2H, s), 6.82 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=9゜5 Hz), 7.11 (2H, d, J=9.5Hz), 7.21 (IH, t .
J=8.0Hz)、 7.66 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)。J=8.0Hz), 7.66 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz).
7.70 (IH,dd、’J=8.0.0.5Hz)実施例54 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7.70 (IH, dd, 'J=8.0.0.5Hz) Example 54 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[4−エチル−2−(1)t−テトラゾール−5−イ ル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸の二ナト リウム塩 mp:> 250℃ 5Hz)、 4.48 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.84 (2H1 s)、 6.19 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.67 (III、d 、J=0.5Hz)、 6.95 (LH,L、J=7.5Hz)、 6.96 (2H1d、J=9.5Hz)、 7.06 (2H,d、J=9.5Hz) 、 7.29(IH,dd、J=7.5,0.5Hz)、 7.32 (IH, dd、J=7゜5.0.5Hz) 実施例55 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。2-Ethoxy-3-[4-[4-ethyl-2-(1)t-tetrazol-5-y 2)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole carboxylic acid lium salt mp:> 250℃ 5Hz), 4.48 (2H, q, J=7.5Hz), 5.84 (2H1 s), 6.19 (IH, d, J=0.5Hz), 6.67 (III, d , J=0.5Hz), 6.95 (LH, L, J=7.5Hz), 6.96 (2H1d, J=9.5Hz), 7.06 (2H,d, J=9.5Hz) , 7.29 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7.32 (IH, dd, J=7°5.0.5Hz) Example 55 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
2−エトキシ−3−[4−[4−プロピル−2−(LH−テトラゾール−5−イ ル)−1−ピロリル]ペンジル]−4−ヘンズイミダゾールカルボン酸エチルm p : 123−128℃ 5■Iz)、 1.67 (2H,5extet、J=7.5Hz)、 2.5 1(2H,t、J=7.5Hz)、 4.09 (2H,q、J=7.5Hz) 。2-Ethoxy-3-[4-[4-propyl-2-(LH-tetrazol-5-y ethyl)-1-pyrrolyl]penzyl]-4-henzimidazolecarboxylate m p: 123-128℃ 5■Iz), 1.67 (2H, 5extet, J=7.5Hz), 2.5 1 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.5Hz) .
4、 40 (2H,q、J=7. 5Hz)、 5. 60 (2H,s)、 6.71(IH,d、J=0.5Hz)、 6.80 (2H,d、J=9. 5Hz)。4, 40 (2H, q, J=7.5Hz), 5. 60 (2H, s), 6.71 (IH, d, J=0.5Hz), 6.80 (2H, d, J=9. 5Hz).
6.92 (2H1d、J=9.5Hz)、 6.99 (IH,d、J=O1 、5Hz>、 7. 07 (LH,t、 J=7. 5Hz)、 7. 21 (IH。6.92 (2H1d, J=9.5Hz), 6.99 (IH, d, J=O1 , 5Hz>, 7. 07 (LH, t, J=7.5Hz), 7. 21 (IH.
dd、J=7. 5. 0. 5Hz)、 7. 48(IH,dd、J=7. 5. 05Hz) 実施例56 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=7. 5. 0. 5Hz), 7. 48 (IH, dd, J=7. 5. 05Hz) Example 56 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
2−エトキシ−3−[4−[4−プロピル−2−(IH−テトラゾール−5−イ ル)−1−ピロリル]ペンジルコー4−ベンズイミダゾールカルボン酸mp:1 70.5−173℃ NMR(CDCI 3−CD30D、δ) :0.98 (3H,t、 J=7 ゜5Hz)、 1.49 (3H,t、J=7.5Hz)、 1.63 (2H 。2-Ethoxy-3-[4-[4-propyl-2-(IH-tetrazol-5-y )-1-pyrrolyl]penzyl-4-benzimidazolecarboxylic acid mp:1 70.5-173℃ NMR (CDCI 3-CD30D, δ): 0.98 (3H, t, J=7 ゜5Hz), 1.49 (3H, t, J=7.5Hz), 1.63 (2H .
5extet、 J=7.5Hz)、2.49 (2H,t、 J=7.5Hz )。5extet, J=7.5Hz), 2.49 (2H,t, J=7.5Hz ).
4、63 (2H,q、 J=7. 5Hz)、 5. 68 (2H,s)、 6゜80 (2H,s)、 7.04 (2H,d、J=9.0Hz)、 7 .11(2H,d、 J=9.0Hz)、7.21 (lH,t、 J=8.0 Hz)。4, 63 (2H, q, J=7.5Hz), 5. 68 (2H, s), 6゜80 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=9.0Hz), 7 .. 11 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.21 (lH, t, J = 8.0 Hz).
7.64 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、 7.70 (IH,d d。7.64 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.70 (IH, d d.
J=8.0,0.5Hz) 実施例57 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0,0.5Hz) Example 57 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[4−プロピル−2−(IH−テトラゾール−5−イ ル)−1−ピロリル」ベンジルコ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸の二ナト リウム塩 mp:>250℃ =7.5Hz)、 2.37(2H,t、J=7.5Hz)、 4.48(2H ,q、J=7.5Hz)、 5.85 (2H,s)、 6. 17 (IH。2-Ethoxy-3-[4-[4-propyl-2-(IH-tetrazol-5-y -1-pyrrolyl benzyl-4-benzimidazolecarboxylic acid lium salt mp:>250℃ = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.48 (2H , q, J=7.5Hz), 5.85 (2H, s), 6. 17 (IH.
d、J=0.5Hz)、 6.66 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.9 5(IH,t、J=8.0Hz)、 6.96 (2H,d、J=8.5Hz) 。d, J=0.5Hz), 6.66 (IH, d, J=0.5Hz), 6.9 5 (IH, t, J = 8.0Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.5Hz) .
7.04 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.29 (IH,d、J=8゜ 0Hz)、 7.31 (IH,d、J=8.0Hz)実施例58 2−エトキン−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸(500,0mg)、1.l’ −カルボニルジイミダゾール(354゜6 mg)およびテトラヒドロフラン(5mg)の混合物を室温で23時間窒素雰囲 気下で撹拌する。次にこの混合物にトリエチルアミン(650,3m1)および グリシンエチルエステル塩酸塩(610,5m1)を添加する。得られた懸洞液 を室温で11.5時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−〇−ヘキサン を溶出液とするカラムクロマトグラフィーで精製しN−エトキシカルボニルメチ ル−2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テト ラゾール−5−イル)−1−ピロリル]ヘンジル]−4−ペンズイミダゾールカ ルボキシアミト(352,4mg)を白色無定形物として得る。7.04 (2H, d, J=8.5Hz), 7.29 (IH, d, J=8° 0Hz), 7.31 (IH, d, J=8.0Hz) Example 58 2-ethquin-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo acid (500.0 mg), 1. l'-carbonyldiimidazole (354゜6 mg) and tetrahydrofuran (5 mg) at room temperature for 23 hours under nitrogen atmosphere. Stir under air. This mixture was then added with triethylamine (650,3ml) and Glycine ethyl ester hydrochloride (610,5ml) is added. Obtained suspension fluid Stir at room temperature for 11.5 hours and concentrate under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate-〇-hexane. Purified by column chromatography using N-ethoxycarbonylmethylene as eluent. -2-Ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetate) lazol-5-yl)-1-pyrrolyl]henzil]-4-penzimidazolka Ruboxiamide (352.4 mg) is obtained as a white amorphous material.
(2H,d、J=6.0Hz)、 4.12 (2H,q、J=7.5Hz)。(2H, d, J = 6.0Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.5Hz).
4.67(2H,q、J=7.5Hz)、 5.46(2H,s)、 6.12 (IH,t、J=6.0Hz)、 4.67 (IH,d、J=0.5Hz)。4.67 (2H, q, J=7.5Hz), 5.46 (2H, s), 6.12 (IH, t, J=6.0Hz), 4.67 (IH, d, J=0.5Hz).
6.78−6.83 (3H,m)、 6.91−7.00 (9H,m)、 707−7、 21 (2H,m)、 7. 19−7.68 (9H,m)実 施例59 実施例13と同様にして下記の化合物を得る。6.78-6.83 (3H, m), 6.91-7.00 (9H, m), 707-7, 21 (2H, m), 7. 19-7.68 (9H, m) Real Example 59 The following compound is obtained in the same manner as in Example 13.
N−エトキシカルボニルメチル−2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2− (IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイ ミダゾールカルボキシアミド mp・178−180.5℃ (2H,d、J=5.5Hz)、 4. 11 (2H,q、J=7.5Hz) 。N-ethoxycarbonylmethyl-2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2- (IH-tetrazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzi midazole carboxamide mp・178-180.5℃ (2H, d, J=5.5Hz), 4. 11 (2H, q, J=7.5Hz) .
4、 59(2H,q、J=7. 5Hz)、 5. 41 (2H,s)、 6. 68(IH,d、J=0.5Hz)、 6.97 (IH,d、J=0. 5Hz)。4, 59 (2H, q, J=7.5Hz), 5. 41 (2H, s), 6. 68 (IH, d, J=0.5Hz), 6.97 (IH, d, J=0. 5Hz).
7、 05 (2H,d、J=9. 0Hz)、 7. 09−7. 26 ( 2H,m)。7, 05 (2H, d, J=9.0Hz), 7. 09-7. 26 ( 2H, m).
7、 12 (2H,d、J=9. 01(z)、 7. 57 (IH,dd 、J=8゜0、 0. 5Hz)、 8. 82 (IH,t、J=5. 5H z)実施例60 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 12 (2H, d, J = 9. 01 (z), 7. 57 (IH, dd , J=8°0, 0. 5Hz), 8. 82 (IH, t, J=5. 5H z) Example 60 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ヘンズイミダゾールカルポン酸エチルのナ トリウム塩 mp:184−194℃ (2H,q、J=7.5Hz)、 4.61 (2H,q、J=7.5Hz)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-henzimidazolecarboxylate thorium salt mp: 184-194℃ (2H, q, J=7.5Hz), 4.61 (2H, q, J=7.5Hz).
5.48(2H,s)、 6.16(IH,d、J=0.5Hz)、 6.65 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.80 (2H,d、J=9.0Hz)。5.48 (2H, s), 6.16 (IH, d, J=0.5Hz), 6.65 (IH, d, J=0.5Hz), 6.80 (2H, d, J=9.0Hz).
7.02 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.19 (IH,t、J=8゜ 0Hz)、 7.46 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)、 7.69 (IH,dd、J=8.0,055Hz)実施例61 リルコベンジル]−2−プロポキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチル 2.09 (3H,s)、 4.19 (2H,q、J=7.5Hz)、 4. 51(2H,t、J=7.5Hz)、 5.53 (2H,s)、 6.70 (IH。7.02 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.19 (IH, t, J = 8° 0Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.69 (IH, dd, J=8.0,055Hz) Example 61 ethyl lylcobenzyl]-2-propoxy-4-benzimidazolecarboxylate 2.09 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.5Hz), 4. 51 (2H, t, J=7.5Hz), 5.53 (2H, s), 6.70 (IH.
d、J=0.5Hz)、 6.96 (2H,d、J=9.0Hz)、 6.9 7(IH,d、J=0.5Hz)、 7.14 (2H,d、J=9.0Hz) 。d, J=0.5Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 6.9 7 (IH, d, J=0.5Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz) .
7.20 (IH,t、J=8.0Hz)、 7.49 (IH,dd、J=8 ゜0.0.5Hz)、 7.70 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実 施例62 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。7.20 (IH, t, J=8.0Hz), 7.49 (IH, dd, J=8 ゜0.0.5Hz), 7.70 (IH, dd, J=8.0,0.5Hz) Actual Example 62 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
3− [4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ヘンジル]−2−プロポキシ−4−ヘンズイミダゾールカルポン酸(28 ,t、J=7.5Hz)、 5.68 (2H,s)、 6.70 (IH。3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [ril]henzyl]-2-propoxy-4-henzimidazolecarboxylic acid (28 , t, J=7.5Hz), 5.68 (2H, s), 6.70 (IH.
d、J=0.5Hz)、 6.99 (IH,d、J=0.5Hz)、 7.0 0(2H,d、J=9.0Hz)、 7.16 (2H,d、J=9.0Hz) 。d, J=0.5Hz), 6.99 (IH, d, J=0.5Hz), 7.0 0 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0Hz) .
7、 19 (IH,t、J=8. 0Hz)、 7. 56 (IH,dd、 J=8゜0.0.5Hz)、 7.67 (IH,dd、J=8.0,0.5H z)実施例63 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 19 (IH, t, J=8.0Hz), 7. 56 (IH, dd, J=8゜0.0.5Hz), 7.67 (IH, dd, J=8.0,0.5H z) Example 63 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
3− [4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ベンジル]−2−プロポキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸の二ナ トリウム塩 t、J=7.5Hz)、5.85 (2H,s)、6.14 (IH,d、J= 0゜5Hz)、 6.64 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.97 (I H,t。3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [lyl]benzyl]-2-propoxy-4-benzimidazole carboxylic acid thorium salt t, J=7.5Hz), 5.85 (2H, s), 6.14 (IH, d, J= 0゜5Hz), 6.64 (IH, d, J=0.5Hz), 6.97 (I H,t.
J=8.0Hz)、 6.97 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.07( 2H,d、J=9.0Hz)、 7.28 (LH,dd、J=8.0.0゜5 Hz)、 7.32 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)0、5Hz)、 7.67 (H(、dd、 J=8.0.0.5Hz)実施例64 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。J = 8.0Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.07 ( 2H, d, J=9.0Hz), 7.28 (LH, dd, J=8.0.0゜5 Hz), 7.32 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) 0, 5Hz), 7.67 (H(, dd, J=8.0.0.5Hz) Example 64 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
2−メトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリルコペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エチルmp :151−153℃ =7.5Hz)、 5.54 (2H,s)、 6.68 (IH,d、J=0 ゜5Hz)、 6.93 (2H,d、J=9.0Hz)、 6.96 (LH ,d。2-methoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolylcopenzyl]-4-benzimidazolecarboxylate ethyl mp :151-153℃ =7.5Hz), 5.54 (2H, s), 6.68 (IH, d, J=0 ゜5Hz), 6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 6.96 (LH ,d.
J=0.5Hz)、 7.14 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.20( IH,t、、r==s、0Hz)、 7. 48 (IH,del、J=8. 0. 05Hz)、 7.71 (LH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施 例65 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。J=0.5Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.20( IH, t, , r==s, 0Hz), 7. 48 (IH, del, J=8. 0. 05Hz), 7.71 (LH, dd, J=8.0, 0.5Hz) implemented Example 65 The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
2−メトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−・ニーベンズイミダゾールカルボン酸mp:1 81−184.5℃ 6.98 (2H,d、J=9.01lz)、 7.00 (IH,d、J=0 5Hz)、 7.14 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.20 (IH, t。2-methoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-nibenzimidazolecarboxylic acid mp: 1 81-184.5℃ 6.98 (2H, d, J=9.01lz), 7.00 (IH, d, J=0 5Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.20 (IH, t.
J=8.0Hz)、7.57 (11−1,dd、 J=8.0.0.5Hz) 。J=8.0Hz), 7.57 (11-1, dd, J=8.0.0.5Hz) .
7、 70 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)実施例66 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7, 70 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz) Example 66 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−メトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸のニナト6 .65 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.97 (IH,t、J=8゜0 Hz)、 6.98 (4H,s)、 7.30 (IH,dd、J=8.0゜ 0.5Hz)、 7.32 (IH,dd、J=8.0,015Hz)実施例6 7 実施例12と同様にして下記の化合物を得る。2-methoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole carboxylic acid ninato 6 .. 65 (IH, d, J = 0.5Hz), 6.97 (IH, t, J = 8゜0 Hz), 6.98 (4H, s), 7.30 (IH, dd, J=8.0° 0.5Hz), 7.32 (IH, dd, J=8.0,015Hz) Example 6 7 The following compound is obtained in the same manner as in Example 12.
2−二トキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−)リチルーIH−テトラゾ ール−5−イル)−2−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸1−(シクロへキシルオキシカルボニルオキシ)エチル12 (3H,s) 、 4.57 (IH,m)、 4.62 (2H,q、J=7゜5Hz)、 5.56 (IH,d、J=20Hz)、 5.65 (IH,d、J=20H z)、 6.63 (IH,br、s)、 6.79−7.42(21H,m) 、 7.49 (IH,dd、J=7.5 and IHz)。2-nitoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-)lythyl-IH-tetrazo (5-yl)-2-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl ester 12 (3H,s) , 4.57 (IH, m), 4.62 (2H, q, J=7°5Hz), 5.56 (IH, d, J=20Hz), 5.65 (IH, d, J=20H z), 6.63 (IH, br, s), 6.79-7.42 (21H, m) , 7.49 (IH, dd, J=7.5 and IHz).
7.75 (IH,dd、J=8 and 1Hz)実施例68 実施例13と同様にして下記の化合物を得る。7.75 (IH, dd, J=8 and 1Hz) Example 68 The following compound is obtained in the same manner as in Example 13.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリルコペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボンクロへキシル オキシカルボニルオキシ)エチル18 (3H,s)、 4.39−4.76 (3H,m)、 5.60 (IH。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolylcopenzyl]-4-benzimidazole carbon chlorhexyl oxycarbonyloxy)ethyl 18 (3H,s), 4.39-4.76 (3H, m), 5.60 (IH.
d,J=17.5Hz)、 5.72 (IH,d.J=17.5Hz)、 6 。d, J=17.5Hz), 5.72 (IH, d.J=17.5Hz), 6 .
74 (LH. m)、6. 78 (IH, q, J=4Hz)、6. 9 4 (IH。74 (LH.m), 6. 78 (IH, q, J=4Hz), 6. 9 4 (IH.
m)、 6.95 (2H,d,J=9Hz)、 7.02 (2H,d.J= 9Hz)、 7.18 (IH,t,J=7、5Hz)、 7.58 (Ill 。m), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d.J= 9Hz), 7.18 (IH, t, J=7, 5Hz), 7.58 (Ill .
dd,J=7.5 and 0.5Hz)、 7.62 (IH,dd,J=7 。dd, J=7.5 and 0.5Hz), 7.62 (IH, dd, J=7 .
5 and 0.5Hz) 実施例69 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。5 and 0.5Hz) Example 69 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(シク ロへキシルオキシカルボニルオキシ)エチルのナトリウム塩0、5Hz)、6. 64 (IH,d、 J=0.5Hz); 6.79 (IH。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid Sodium salt of lohexyloxycarbonyloxy)ethyl 0.5Hz), 6. 64 (IH, d, J=0.5Hz); 6.79 (IH.
q、J=5.0Hz)、 6.82 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.0 2(2H,d、J=9.0Hz)、 7.20 (LH,t、J=7.5Hz) 。q, J=5.0Hz), 6.82 (2H, d, J=9.0Hz), 7.0 2 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.20 (LH, t, J = 7.5Hz) .
7.46 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)、 7.73 (IH,d d。7.46 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7.73 (IH, d d.
J=7.5,0.5Hz) 実施例70 実施例12と同様にして下記の化合物を得る。J=7.5, 0.5Hz) Example 70 The following compound is obtained in the same manner as in Example 12.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ペンジルコー4−ヘンズイミダゾールカルポ ン酸1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル5Hz)、2.12 (3H,s )、 4.19 (2H,q、J=7.5Hz)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]penzyl-4-henzimidazole carpo 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl carbonate 5Hz), 2.12 (3H, s ), 4.19 (2H, q, J = 7.5Hz).
4.63(2H,q、J=7.5Hz)、 5.50(s、0.88)、 5゜ 61 (s、1.2H)、 6. 53−6. 65 (2H,m)、 6.7 8−7゜44 (21H,m)、 7.60 (IH,dd、J=9.IHz) 、 7.76(IH,dd、J=9.IHz) 実施例71 実施例13と同様にして下記の化合物を得る。4.63 (2H, q, J=7.5Hz), 5.50 (s, 0.88), 5° 61 (s, 1.2H), 6. 53-6. 65 (2H, m), 6.7 8-7゜44 (21H, m), 7.60 (IH, dd, J=9.IHz) , 7.76 (IH, dd, J=9.IHz) Example 71 The following compound is obtained in the same manner as in Example 13.
2−エトキシ−3−[4−(4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ヘンズイミダゾールカルボン酸1−(エト キシカルボニルオキシ)エチル NMR(CDCl δ) : 1. 22 (3H,t、 J=7. 5Hz) 。2-Ethoxy-3-[4-(4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl) )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-henzimidazolecarboxylic acid 1-(etho (xycarbonyloxy)ethyl NMR (CDCl δ): 1. 22 (3H, t, J=7.5Hz) .
3′ 1、47 (3H,t、 J=7.5Hz)、1.54 (3H,d、 J=5 ゜5Hz)、 2.17 (3H,s)、 4.13 (2H,q、J=7゜5 Hz)、 4.57 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.60 (IH,d 。3' 1, 47 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.54 (3H, d, J = 5 ゜5Hz), 2.17 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7゜5 Hz), 4.57 (2H, q, J=7.5Hz), 5.60 (IH, d .
J=15゜5Hz)、 5.77 (IH,d、J=15.5Hz)、 6.7 0−6.83 (2H,m)、 6.94 (2H,d、J=9.0Hz)、 6゜95 (IH,d、J=0.5Hz)、 7.02 (2H,d、J=9゜ 0Hz)、 7.17 (IH,t、J=7.5Hz)、 7.59 (IH。J=15°5Hz), 5.77 (IH, d, J=15.5Hz), 6.7 0-6.83 (2H, m), 6.94 (2H, d, J=9.0Hz), 6゜95 (IH, d, J=0.5Hz), 7.02 (2H,d, J=9゜ 0Hz), 7.17 (IH, t, J=7.5Hz), 7.59 (IH.
dd、J=7. 5. 0. 5Hz)、 7. 63 (LH,dd、J=7 . 5. 0゜5Hz) 実施例72 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=7. 5. 0. 5Hz), 7. 63 (LH, dd, J=7 .. 5. 0゜5Hz) Example 72 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル〕−4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(エト キシカルボニルオキシ)エチルのナトリウム塩5H2)、 2.04 (3H, s)、 4. 16 (2H,q、J=7゜5Hz)、 4. 61 (2H, q、 J=7. 5Hz)、 5. 49 (2H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(eth Sodium salt of oxycarbonyloxy)ethyl 5H2), 2.04 (3H, s), 4. 16 (2H, q, J=7°5Hz), 4. 61 (2H, q, J=7. 5Hz), 5. 49 (2H.
s)、6.16(IH,d、 J=0.5Hz)、6.63(IH,d、 J= 0.5Hz)、 6.79 (IH,q、J=5.5Hz)、 6.81 (2 I−I。s), 6.16 (IH, d, J=0.5Hz), 6.63 (IH, d, J= 0.5Hz), 6.79 (IH, q, J=5.5Hz), 6.81 (2 I-I.
d、J=8.5Hz)、 7.00 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.2 1(IH,t、J=7.5Hz)、 7.47 (IH,dd、J=7.5,0 ゜5Hz)、 7. 73 (IH,dd、J=7. 5. 0. 5Hz)実 施例73 3− [4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロ リル]ベンジル]−2−エトキシ−4−ベンズイミダゾールカルボン酸(400 mg)の塩化メチレン(5ml)中懸濁液を撹拌し、トリエチルアミン(150 μl)および塩化トリチル(302mg)を室温で加え、得られた懸濁液を同温 で12時間撹拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和食塩水で洗浄する。d, J=8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.5Hz), 7.2 1 (IH, t, J = 7.5Hz), 7.47 (IH, dd, J = 7.5, 0 ゜5Hz), 7. 73 (IH, dd, J=7.5.0.5Hz) Actual Example 73 3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)-1-pyro [lyl]benzyl]-2-ethoxy-4-benzimidazole carboxylic acid (400 A stirred suspension of triethylamine (150 mg) in methylene chloride (5 ml) was stirred. μl) and trityl chloride (302 mg) were added at room temperature, and the resulting suspension was stirred at the same temperature. Stir for 12 hours. The mixture is diluted with methylene chloride and washed with saturated brine.
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して2−二ドキン−3− [4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾール−5−イル)− 1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸(706mg) を無定形固体として得る。この化合物はこれ以上精製することなく次の段階で使 用される。The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 2-nidoquine-3- [4-[4-Methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazol-5-yl)- 1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid (706 mg) obtained as an amorphous solid. This compound can be used in the next step without further purification. used.
実施例74 2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(iトリチル−IH−テトラゾー ル−5−イル)−1−ピロリル]ペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸(706mg)のN、 N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を撹拌し 、炭酸カリウム(373mg)およびピバル酸ヨードメチル(327mg)を室 温で添加し、得られた不均質混合物を同温で4時間撹拌する。混合物を酢酸エチ ルで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび飽和塩化ナトリウムの各水溶液で洗浄 する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル、/ n−ヘキサン(l:3→1・2v/v)を溶出液とするフラッシュクロマトグラ フィーで精製し2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル− IH−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミ ダゾールカルボン酸ピバロイルオキシメチル(647mg)を無色無定形物とし 7.5Hz)、 5.65 (2H,br、s)、 6.80 (2H,s)。Example 74 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(itrityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]penzyl]-4-benzimidazolecarvone A solution of acid (706 mg) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was stirred. , potassium carbonate (373 mg) and iodomethyl pivalate (327 mg) were added to the room. The mixture is added at room temperature and the resulting heterogeneous mixture is stirred at the same temperature for 4 hours. Mixture with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride and saturated sodium chloride aqueous solutions. do. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate, / Flash chromatography using n-hexane (l:3→1・2v/v) as eluent 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl- IH-tetrazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimi Pivaloyloxymethyl dazole carboxylate (647 mg) as a colorless amorphous substance 7.5Hz), 5.65 (2H, br, s), 6.80 (2H, s).
6、 56−7、 44 (20H,m)、 7. 63 (LH,dd、J= 8 ando、5Hz)、 7.77 (IH,dd、J=8 and 0.5 Hz)実施例75 2−エトキシ−3’−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラ ゾール−5−イル)−1−ピロリル]へンジル]−4−ベンズイミダゾールカル ボン酸ピバロイルオキシメチル(788mg)の混合物(テトラヒドロフラン/ 酢酸/水=2=4・1.14m1)中溶液を室温で3時間続いて50℃で2時間 撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残留溶媒はトルエンで共沸除去する。残渣を 酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1v/v)および酢酸エチル(2回)を溶出液 とするフラッシュクロマトグラフィーで精製して無定形固体を得、これを水(1 0ml)中に懸濁し、室温で3時間激しく撹拌する。固体を濾別し乾燥して2− エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)− 1−ピロリル]ヘンジルコー4−ヘンズイミダゾールカルボン酸ピバロイルオキ シメチル(216mg)を淡褐色無定形固体として得る。6, 56-7, 44 (20H, m), 7. 63 (LH, dd, J= 8 ando, 5Hz), 7.77 (IH, dd, J=8 and 0.5 Hz) Example 75 2-ethoxy-3'-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetra sol-5-yl)-1-pyrrolyl]henzyl]-4-benzimidazolecal A mixture of pivaloyloxymethyl bonate (788 mg) (tetrahydrofuran/ The solution in acetic acid/water = 2 = 4 1.14 ml was heated at room temperature for 3 hours and then at 50°C for 2 hours. Stir. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residual solvent is azeotropically removed with toluene. residue Eluent was ethyl acetate/n-hexane (1:1 v/v) and ethyl acetate (2 times). Purification by flash chromatography to give an amorphous solid, which was dissolved in water (1 0 ml) and stir vigorously for 3 hours at room temperature. The solid is filtered and dried to give 2- Ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)- 1-pyrrolyl]henzimidazolecarboxylic acid pivaloyloxy Simethyl (216 mg) is obtained as a light brown amorphous solid.
mp:81−90.5℃ 5Hz)、 5.61 (2H,s)、 5.79 (2H,s)、 6.78 (IH,br、s)、 6.94 (LH,s)、 6.97(2H,d、J= 9Hz)、 7.05 (2H,d、J=9Hz)、 7.17 (LH,t、 J=7Hz)、 7.59 (2H,d、J=7Hz)実施例76 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。mp:81-90.5℃ 5Hz), 5.61 (2H, s), 5.79 (2H, s), 6.78 (IH, br, s), 6.94 (LH, s), 6.97 (2H, d, J= 9Hz), 7.05 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (LH, t, J=7Hz), 7.59 (2H, d, J=7Hz) Example 76 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)〜1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル7. 5Hz)、 4.81 (2H,s)、 5. 63 (2H,s)、 6. 69(IH,s)、 6.77−6.85 (2H,m)、 6.93−7.0 9(8H,m)、 7.18−7.36(IIH,m)、 7.60 (IH, dJ=7. 5Hz>、 7. 80 (IH,dJ=7. 5Hz)実施例7 7 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl) to 1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl phosphoric acid7. 5Hz), 4.81 (2H, s), 5. 63 (2H, s), 6. 69 (IH, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.93-7.0 9 (8H, m), 7.18-7.36 (IIH, m), 7.60 (IH, dJ=7. 5Hz>, 7. 80 (IH, dJ=7.5Hz) Example 7 7 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(LH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ヘンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸(5−メチ ル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル(2H,s)、 5 .16 (2H,s)、 6.79 (IH,d、J=0゜5Hz)、 6.9 1 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.93 (2H,d。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(LH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]henzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid (5-methy -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl (2H,s), 5 .. 16 (2H, s), 6.79 (IH, d, J=0°5Hz), 6.9 1 (IH, d, J=0.5Hz), 6.93 (2H, d.
J=8.5Hz)、 7.04 (2H,d、J=8゜5Hz)、 7.17( IH,t、J=7.5Hz)、 7.56 (IH,d、J=7.5Hz)。J = 8.5Hz), 7.04 (2H, d, J = 8゜5Hz), 7.17 ( IH, t, J = 7.5Hz), 7.56 (IH, d, J = 7.5Hz).
7.58 (IHld、J=7.5Hz)実施例78 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。7.58 (IHld, J=7.5Hz) Example 78 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸(5−メチ ル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルのナトリウム塩mp :153−174℃ 7.5Hz)、 5.13 (2H,s)、 6.17 (IH,d、J=05 Hz)、 6゜66 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.81 (2H,d 。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid (5-methyl Sodium salt of 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl mp :153-174℃ 7.5Hz), 5.13 (2H, s), 6.17 (IH, d, J=05 Hz), 6°66 (IH, d, J=0.5Hz), 6.81 (2H, d .
J=8.5Hz)、 7.01 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.20( IH,t、J=8.0Hz)、 7.48 (IH,dd、J=8.0.05H z)、 7.72 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施例79 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。J=8.5Hz), 7.01 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20( IH, t, J=8.0Hz), 7.48 (IH, dd, J=8.0.05H z), 7.72 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Example 79 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ヘンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸2−(シクロへキシルオキシカルポニルオキシ)エチル(4H,m>、 5 .49 (4/3H,s)、 5.61 (2/3H,s)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]henzyl]-4-benzimidazole carbo 2-(cyclohexyloxycarponyloxy)ethyl (4H, m>, 5 .. 49 (4/3H, s), 5.61 (2/3H, s).
6.53−6.69 (4H,m)、 6.77−7.46 (17H,m)。6.53-6.69 (4H, m), 6.77-7.46 (17H, m).
7、 57−7、 64 (IH,m)、 7. 72−7. 82 (2H, m)、 801 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施例80 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。7, 57-7, 64 (IH, m), 7. 72-7. 82 (2H, m), 801 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Example 80 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ヘンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸2−(シク ロへキシルオキシ力ルポニルオキシ)エチルmp:81.5−90.5℃ 4.32 (2H,m)、 4.34−4.43 (2H,m)、 4.47− 4゜69 (IH,m)、 4.61 (2H,q、J=7.5Hz)、 5. 61(2H,s)、 6.76(IH,s)、 6.92(IH,s)、 6. 98(2H,d、 J=8.5Hz)、7.07 (2H,d、 J=8.5H z)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]henzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 2-(sic Hexyloxy (polonyloxy)ethyl mp: 81.5-90.5℃ 4.32 (2H, m), 4.34-4.43 (2H, m), 4.47- 4°69 (IH, m), 4.61 (2H, q, J=7.5Hz), 5. 61 (2H, s), 6.76 (IH, s), 6.92 (IH, s), 6. 98 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5H z).
7、 19 (IH,t、J=8.011z)、 7.57 (IH,d、J= 8゜0Hz)、 7.68 (IH,d、J=8.0Hz)実施例81 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。7, 19 (IH, t, J=8.011z), 7.57 (IH, d, J= 8°0Hz), 7.68 (IH, d, J=8.0Hz) Example 81 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ペンジルコー4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸1−(プロピオニルオキシ)エチル5Hz)、 2.13(3H,s)、 2.30(2H,q、J=7゜5Hz)、4.62 (2H,q、 J=7.5 Hz)、5.50 (215H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]penzyl-4-benzimidazolecarbo 1-(propionyloxy)ethyl acid 5Hz), 2.13(3H,s), 2.30 (2H, q, J = 7° 5Hz), 4.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.50 (215H.
s)、 5.61 (815H,s)、 6.55−6.64 (IH,m)。s), 5.61 (815H, s), 6.55-6.64 (IH, m).
6、 78−7. 04 (11H,m) 、 7.10−7. 42 (11 H,m) 。6, 78-7. 04 (11H, m), 7.10-7. 42 (11 H, m).
7、 58 (IH,dd、J=8. 0. 0. 5Hz)、 7. 77 (IH,dd。7, 58 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz), 7. 77 (IH, dd.
J=8.0,0.5Hz) 実施例82 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0,0.5Hz) Example 82 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(プロ ピオニルオキシ)エチル mp:88−96℃ 5Hz)、 2.17 (3H,s)、 2.29 (2H,q、J=7゜5H z)、 4.58 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.59 (IH,d。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(pro pionyloxy)ethyl mp:88-96℃ 5Hz), 2.17 (3H, s), 2.29 (2H, q, J=7゜5H z), 4.58 (2H, q, J=7.5Hz), 5.59 (IH, d.
J=16.5Hz)、 5.83 (IH,d、J=16.5Hz)、 6.7 4(IH,d、J=0.5Hz)、 6.88 (IH,q、J=5.5Hz) 。J=16.5Hz), 5.83 (IH, d, J=16.5Hz), 6.7 4 (IH, d, J = 0.5Hz), 6.88 (IH, q, J = 5.5Hz) .
6.93 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.97 (2H,d、J=9゜ 0Hz)、 7.04 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.18 (IH, t。6.93 (IH, d, J=0.5Hz), 6.97 (2H, d, J=9° 0Hz), 7.04 (2H, d, J=9.0Hz), 7.18 (IH, t.
J=8.0Hz)、 7.56−7.68 (2H,m)実施例83 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0Hz), 7.56-7.68 (2H, m) Example 83 The following compound is obtained in the same manner as in Example 1.
2−エトキン−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ヘンジル]−4−二トロペンズイミダゾール(2H,s)、 6. 77 (IH,d、 J=0. 5Hz)、 6. 93 (IH。2-ethquin-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]henzyl]-4-nitropenzimidazole (2H,s), 6. 77 (IH, d, J=0.5Hz), 6. 93 (IH.
d、J=0.5Hz)、 7.00 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.1 2(2H,d、J=9.0Hz)、 7.22 (IH,t、J=8.0Hz) 。d, J=0.5Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 7.1 2 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.22 (IH, t, J = 8.0Hz) .
7.67 (LH,dd、J=8.0,0.5Hz)、 7.78 (LH,d d。7.67 (LH, dd, J=8.0, 0.5Hz), 7.78 (LH, d d.
J=8.0,0.5Hz) 実施例84 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0,0.5Hz) Example 84 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−二トロヘンズイミダゾールのナトリウム塩 (2H,s)、 6.17 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.69 (I H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-nitrohenzimidazole sodium salt (2H, s), 6.17 (IH, d, J=0.5Hz), 6.69 (I H.
d、J=0.5Hz)、 6.84 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.0 3(2H,d、J=9.0Hz)、 7.30 (IH,t、J=8.0Hz) 。d, J=0.5Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.0 3 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.30 (IH, t, J = 8.0Hz) .
7、 74 (IH,dd、J=8. 0. 0.5Hz)、 7.88 (I H,dd。7, 74 (IH, dd, J=8.0.0.5Hz), 7.88 (I H, dd.
J=8.0,0.5Hz) 実施例85 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0,0.5Hz) Example 85 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸1−(ピバロイルオキシ)エチル(3H,s)、 4.63 (2H,q、 J=7.5Hz)、 5.62 (2H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo 1-(pivaloyloxy)ethyl (3H, s), 4.63 (2H, q, J=7.5Hz), 5.62 (2H.
s)、 6. 61 (IH,s)、 6. 78−7. 06 (12H,m )、 7゜11−7.43 (IOH,m)、 7.57 (IH,dd、J= 8.0.05Hz>、 7.76 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz)実 施例86 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。s), 6. 61 (IH, s), 6. 78-7. 06 (12H, m ), 7゜11-7.43 (IOH, m), 7.57 (IH, dd, J= 8.0.05Hz>, 7.76 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Actual Example 86 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ペンジルコー4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(ピバ ロイルオキシ)エチル mp:91−99℃ (3H,s)、4.43−4.65(2H,m)、5.60(IH,d、J=1 5.5Hz)、 5.78 (IH,d、J=15.5Hz)、 6.74(I H,d、J=0. 5Hz)、6.83 (IH,g、J=5.5Hz)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]penzyl-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(piva loyloxy)ethyl mp:91-99℃ (3H, s), 4.43-4.65 (2H, m), 5.60 (IH, d, J=1 5.5Hz), 5.78 (IH, d, J = 15.5Hz), 6.74 (I H, d, J=0. 5Hz), 6.83 (IH, g, J = 5.5Hz).
6.93 (IH,d、J=0.5Hz)6.96 (2H,d、J=9゜0H z)、7.02 (2H,d、J=9.0Hz)、7.17 (IH,t、J= 7.5Hz)、 7.56 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)、7.6 0(IH,dd、J=7.5,0.5Hz)実施例87 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。6.93 (IH, d, J=0.5Hz) 6.96 (2H, d, J=9°0H z), 7.02 (2H, d, J=9.0Hz), 7.17 (IH, t, J= 7.5Hz), 7.56 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7.6 0 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Example 87 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリルコペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル1、 54−1. 96 (4H,m)、 2. 12 (3H,s)、 2. 20−2゜38 (IH ,m)、 4.61 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.60(2H,s) 、 6.60 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.80 (2H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolylcopenzyl]-4-benzimidazole carbo 1-(cyclohexylcarbonyloxy)ethyl carbonate 1, 54-1. 96 (4H, m), 2. 12 (3H, s), 2. 20-2゜38 (IH , m), 4.61 (2H, q, J=7.5Hz), 5.60 (2H, s) , 6.60 (IH, d, J=0.5Hz), 6.80 (2H.
d、J=9.0Hz)、 6.87−7、 05 (8H,m)、 7. 12 −.7゜43 (12H,m)、 7.56 (IH,dd、J=7.5,0. 5Hz)。d, J=9.0Hz), 6.87-7, 05 (8H, m), 7. 12 −. 7°43 (12H, m), 7.56 (IH, dd, J=7.5, 0. 5Hz).
7、 76 (IH,dd、J=7. 5. 0. 5Hz)実施例88 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。7, 76 (IH, dd, J=7.5.0.5Hz) Example 88 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボンクロヘキシル カルボニルオキシ)エチルmp:89−98℃ 53−1.89 (4H,m)、2. 11−2.31 (IH,m)、2. 16(3H,s)、4.58 (2H,q、J=7.5Hz)、5.59 (I H,d。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbonchlorhexyl Carbonyloxy)ethyl mp: 89-98℃ 53-1.89 (4H, m), 2. 11-2.31 (IH, m), 2. 16 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.5Hz), 5.59 (I H,d.
J=16.0Hz)、5.80 (IH,d、J=16.0Hz)、 6.76 (LH,d、J=0.5Hz)、 6.87 (IH,q、J=5.5Hz)。J=16.0Hz), 5.80 (IH, d, J=16.0Hz), 6.76 (LH, d, J=0.5Hz), 6.87 (IH, q, J=5.5Hz).
6.92 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.94 (2H,d、J=90 Hz)、 7.02 (2H,d、J=9.0Hz)7.18 (IH,t、J =7.5Hz)、 7.60 (LH,dd、J=7.5,0.5Hz)、7. 61(IH,dd、J=7.5,0.5Hz)実施例89 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。6.92 (IH, d, J=0.5Hz), 6.94 (2H, d, J=90 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0Hz) 7.18 (IH, t, J =7.5Hz), 7.60 (LH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7. 61 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Example 89 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(14リチルーIH−テトラゾー ル−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸1−(イソブチリルオキシ)エチル5Hz)、 1.45 (3H,t、J= 7.5Hz)、 2.13 (3H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(14 lythyl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarvone 1-(isobutyryloxy)ethyl acid 5Hz), 1.45 (3H, t, J= 7.5Hz), 2.13 (3H.
s)、2.52 (IH,5eptet、J=6.5Hz)、 4.61 (2 H。s), 2.52 (IH, 5eptet, J=6.5Hz), 4.61 (2 H.
Q、J=7.5Hz)、 5. 61 (2H,s)、 6.60 (IH,d 、J=0.5Hz)、 6.82 (2H,d、J=9.0Hz)、 6.83 (IH。Q, J=7.5Hz), 5. 61 (2H, s), 6.60 (IH, d , J=0.5Hz), 6.82 (2H, d, J=9.0Hz), 6.83 (IH.
d、J=0.5Hz)、6.87−7.06 (9H,m)、 7.10−74 4 (IOH,m、)、 7.59 (IH,dd、J=8.0,0.5Hz) 。d, J=0.5Hz), 6.87-7.06 (9H, m), 7.10-74 4 (IOH, m,), 7.59 (IH, dd, J=8.0, 0.5Hz) .
7.76 (LH,dd、J=8.0,0.5Hz)実施例90 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。7.76 (LH, dd, J=8.0, 0.5Hz) Example 90 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリルコペンジル]−4−ヘンズイミダゾールカルポン酸1−(イソ ブチリルオキシ)エチル mpニア9−83.5℃ 1.48(3H,d、J=5.5Hz)、 2.16(3H,s)、2.50( IH,5eptet、J=6.5Hz)、 4.49−4.64 (2H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolylcopenzyl]-4-henzimidazolecarboxylic acid 1-(iso butyryloxy)ethyl mpnia 9-83.5℃ 1.48 (3H, d, J=5.5Hz), 2.16 (3H, s), 2.50 ( IH, 5eptet, J=6.5Hz), 4.49-4.64 (2H.
m)、 5.59(lH,d、J=16.0Hz)、 5.80(IH,d、J =16.0Hz)、 6.74 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.86( IH,q、J=5.5Hz)、 6.95 (IH,d、J=0.5Hz)。m), 5.59 (IH, d, J = 16.0Hz), 5.80 (IH, d, J = 16.0Hz), 6.74 (IH, d, J = 0.5Hz), 6.86 ( IH, q, J = 5.5Hz), 6.95 (IH, d, J = 0.5Hz).
6.96 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.03 (2H,d、J=9゜ 0Hz)、 7.18 (IH,t、J=8.0Hz)、 7.61 (2H, d。6.96 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.03 (2H, d, J = 9° 0Hz), 7.18 (IH, t, J=8.0Hz), 7.61 (2H, d.
J=8.0Hz) 実施例91 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。J=8.0Hz) Example 91 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリルコペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸1−(アセトキシ)エチル (3H,s)、 4. 62 (2H,q、J=7. 5Hz)、 5.62 (2H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolylcopenzyl]-4-benzimidazole carbo 1-(acetoxy)ethyl acid (3H,s), 4. 62 (2H, q, J=7.5Hz), 5.62 (2H.
s)、 6.62 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.78−7.06(1 2H,m)、 7.12−7. 41 (IOH,m)、 7. 60 (IH 。s), 6.62 (IH, d, J=0.5Hz), 6.78-7.06 (1 2H, m), 7.12-7. 41 (IOH, m), 7. 60 (IH .
dd、J=7. 5. 0. 5Hz)、 7. 77 (IH,dd、J=7 . 5. 0゜5Hz) 実施例92 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=7. 5. 0. 5Hz), 7. 77 (IH, dd, J=7 .. 5. 0゜5Hz) Example 92 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ヘンズイミダゾールカルポン酸1−(アセ トキシ)エチル mp:85−93.5℃ (3H,s)、 4.60 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.59 (I H。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-henzimidazolecarboxylic acid 1-(acetic acid Toxy)ethyl mp:85-93.5℃ (3H, s), 4.60 (2H, q, J=7.5Hz), 5.59 (I H.
d、J=16.0Hz)、 5.88 (11−I、d、J=16.0Hz)、 6゜75 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.83 (IH,q、J=5 ゜5Hz)、 6.95 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.95 (2H ,d。d, J=16.0Hz), 5.88 (11-I, d, J=16.0Hz), 6゜75 (IH, d, J = 0.5Hz), 6.83 (IH, q, J = 5 ゜5Hz), 6.95 (IH, d, J=0.5Hz), 6.95 (2H ,d.
J=9.0Hz)、 7.03 (2H,d、J=9.0Hz)、7.19(I H,t、J=7. 5Hz)、7.61 (IH,dd、J=7.5.0゜5H z)、 7.65 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)実施例93 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。J = 9.0Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.19 (I H, t, J=7. 5Hz), 7.61 (IH, dd, J=7.5.0゜5H z), 7.65 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Example 93 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−二〇トキ:ノー3− [4−[4−メチル−2−(1−)リチルーIH−テ トラゾール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ヘンズイミダゾール カルポン酸1−(ブチリルオキシ)エチル5Hz)、 1. 53−1. 75 (2H,m)、 2. 12 (3H,s)。2-20 Toki: No 3-[4-[4-methyl-2-(1-)lythyl-IH-te] torazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-henzimidazole 1-(butyryloxy)ethyl carboxylate 5Hz), 1. 53-1. 75 (2H, m), 2. 12 (3H, s).
2.29 (2H,t、J=7.5Hz)、 4.62 (2H,q、J=75 Hz)、 5.61(2H,s)、 6.61(IH,d、J=05Hz)、 6.76−7.07(12H,m)、 7.10−7.=13(IOH,m)、 7.58 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)、 7゜77 (IH, dd、J=7.5,0.5Hz)実施例94 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。2.29 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.62 (2H, q, J = 75 Hz), 5.61 (2H, s), 6.61 (IH, d, J=05Hz), 6.76-7.07 (12H, m), 7.10-7. =13(IOH,m), 7.58 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7°77 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Example 94 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(ブチ リルオキシ)エチル mpニア7−81’C 1、51(3H,d、J=5. 5Hz)、 2. 17 (3H,s)、 2 ゜23(2H,t、J=7.5Hz)、 4.58 (2H,q、J=7.5H z)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(butyl lyloxy)ethyl mpnia 7-81'C 1, 51 (3H, d, J=5.5Hz), 2. 17 (3H, s), 2 ゜23 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.58 (2H, q, J = 7.5H z).
5.60 (IH,d、J=16.0Hz)、5.84 (IH,d、J=16 ゜0Hz)、 6.76 (IH,d、J=0. 5Hz)、 6. 87 ( IH,q。5.60 (IH, d, J = 16.0Hz), 5.84 (IH, d, J = 16 ゜0Hz), 6.76 (IH, d, J=0.5Hz), 6. 87 ( IH,q.
J=5.5Hz)、 6.95 (2H,d、J=9.0Hz)、 6.97( IH,d、J=0.5Hz)、 7.02 (2H,d、J=9.0Hz)。J = 5.5Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0Hz), 6.97 ( IH, d, J = 0.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz).
7、18 (IH,t、 J=7.5Hz)、7.61 (2H,d、 J=7 ゜5Hz) 実施例95 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。7, 18 (IH, t, J = 7.5Hz), 7.61 (2H, d, J = 7 ゜5Hz) Example 95 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−)ジチル−ll−1−テト ラゾール−5−イル)−1−ピロリル]ペンジルコー4−ベンズイミダゾールカ ルボン酸1−(ベンゾイルオキシ)エチル(2H,q、J=7.5Hz)、 5 .62 (2H,s)、 6.57 (IH。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-)dityl-ll-1-tet 4-benzimidazolka 1-(benzoyloxy)ethyl rubonate (2H, q, J=7.5Hz), 5 .. 62 (2H, s), 6.57 (IH.
d、J=0.5Hz)、 6.77 (2H,d、J=9.0Hz)、 6.8 1−6. 97 (9H,m)、 7. 11−7. 57 (14H,m)、 7. 63(IH,dd、J=7. 5. 0. 5Hz)、 7. 76 (IH,dd、J=75.0.5Hz)、 8.00 (2H,dd、J=7. 5,0.5Hz)実施例96 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。d, J=0.5Hz), 6.77 (2H, d, J=9.0Hz), 6.8 1-6. 97 (9H, m), 7. 11-7. 57 (14H, m), 7. 63 (IH, dd, J=7.5.0.5Hz), 7. 76 (IH, dd, J=75.0.5Hz), 8.00 (2H, dd, J=7. 5,0.5Hz) Example 96 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキン−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(ベン ゾイルオキシ)エチル mp:93−103.5℃ (2H,q、J=7.5Hz)、 5.57 (IH,d、J=17.0Hz) 。2-ethquin-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]penzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(ben zoyloxy)ethyl mp:93-103.5℃ (2H, q, J=7.5Hz), 5.57 (IH, d, J=17.0Hz) .
5、 79 (IH,d、J=17. 0Hz)、 6. 70 (IH,d、 J=0゜5Hz)、 6.84 (2H,d、J=8.5Hz)、6.89 ( 2H,d、J=8.5Hz)、 6.95 (LH,d、J=0.5Hz)、 7.09−7゜22(2H,m)、 7.29−7.41(2H,m> 7.4 7(IH,d。5, 79 (IH, d, J=17.0Hz), 6. 70 (IH, d, J = 0゜5Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.89 ( 2H, d, J=8.5Hz), 6.95 (LH, d, J=0.5Hz), 7.09-7゜22 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m>7.4 7 (IH, d.
J=7.5Hz)、 7.57 (11(、t、J=7.5Hz)、7.64( LH,d、J=7.5Hz)、 7.89 (2H,d、J=7.51(z ) 実施例97 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。J=7.5Hz), 7.57(11(,t, J=7.5Hz), 7.64( LH, d, J = 7.5Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.51 (z) Example 97 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−11−1−テト ラゾール−5−イル)−1−ビロリルコベンジル]−4−ベンズイミダゾールカ ルボン酸プロピオニルオキシメチル (2H,Q、J=7.5Hz)、4.63 (2H,q、J=7.5Hz)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-11-1-tetate) lazol-5-yl)-1-virolylcobenzyl]-4-benzimidazolka Propionyloxymethyl rubonate (2H, Q, J=7.5Hz), 4.63 (2H, q, J=7.5Hz).
5.62 (2H,s)、 5.80 (2H,s)、 6.56−7.06( 12H,m)、 7.10−7.43 (IOH,m)、 7.64 (IH。5.62 (2H, s), 5.80 (2H, s), 6.56-7.06 ( 12H, m), 7.10-7.43 (IOH, m), 7.64 (IH.
dd、J=7. 5. 0. 5Hz)、 7. 77 (IH,dd、J=7 . 5. 0゜5Hz) 実施例98 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。dd, J=7. 5. 0. 5Hz), 7. 77 (IH, dd, J=7 .. 5. 0゜5Hz) Example 98 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(LH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸プロピオニ ルオキシメチル (2H,q、J=7.5Hz)、 4.56 (2H,q、J=7.5Hz)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(LH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid propionylate oxymethyl (2H, q, J=7.5Hz), 4.56 (2H, q, J=7.5Hz).
5.62(2H,s)、 5.79(2H,s)、 6.77(IH,d、J= 0.5Hz)、 6.94 (IH,d、J=0.5Hz)、 6.96 (2 H。5.62 (2H, s), 5.79 (2H, s), 6.77 (IH, d, J= 0.5Hz), 6.94 (IH, d, J=0.5Hz), 6.96 (2 H.
d、J=9. 0Hz)、7. 06 (2H,d、J=9. 0Hz)、 7 . 18(IH,t、J=7. 5Hz)、 7. 60 (IH,dd、J= 7. 5. 0゜5Hz)、 7.62 (LH,dd、J=7.5,0.5H z)実施例99 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。d, J=9. 0Hz), 7. 06 (2H, d, J=9.0Hz), 7 .. 18 (IH, t, J=7.5Hz), 7. 60 (IH, dd, J= 7. 5. 0゜5Hz), 7.62 (LH, dd, J=7.5, 0.5H z) Example 99 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−1−リチルーIH−テトラ ゾールー5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカル ボン酸シクロへキシルカルボニルオキシメチル1、79−1.96 (2H,m )、2.13 (3H,s)、 2.20−2゜38 (IH,m)、 4.6 2 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.62(2H,s)、5.79 (2 H,s)、6.66 (IH,d、 J=0゜5Hz)、 6.81 (2H, d、J=9. 0Hz)、 6. 83 (IH,d。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-1-lythyl-IH-tetra sol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecal Cyclohexylcarbonyloxymethyl bonate 1, 79-1.96 (2H, m ), 2.13 (3H, s), 2.20-2゜38 (IH, m), 4.6 2 (2H, q, J=7.5Hz), 5.62 (2H, s), 5.79 (2 H, s), 6.66 (IH, d, J=0°5Hz), 6.81 (2H, d, J=9. 0Hz), 6. 83 (IH, d.
J=0.5Hz)、 6.87−6.99 (6H,m)、 7.03 (2H 。J=0.5Hz), 6.87-6.99 (6H, m), 7.03 (2H .
d、J=9.0Hz)、 7.12−7.44 (IOH,m)、 7.63( IH,dd、J=7. 5. 0. 5f(z)、 7. 78 (IH,dd 、J=7゜5.0.5Hz) 実施例100 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。d, J=9.0Hz), 7.12-7.44 (IOH, m), 7.63 ( IH, dd, J=7. 5. 0. 5f(z), 7. 78 (IH, dd , J=7°5.0.5Hz) Example 100 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリルコヘンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸シクロへキ シルカルボニルオキシメチル 1、 79−1. 93 (2H,m)、 2. 17 (3H,s)、 2. 20−2゜39 (IH,m)、 4.56 (2H,q、J=’7.5Hz )、 5.61(2H,s)、 5.76 (2H,s)、 6.77 (IH ,d、J=0゜5Hz)、 6.93 (IH,d、J=0.5Hz)、 6. 94 (2H,d。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolylcohenzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid cyclohexyl sylcarbonyloxymethyl 1, 79-1. 93 (2H, m), 2. 17 (3H, s), 2. 20-2゜39 (IH, m), 4.56 (2H, q, J = '7.5Hz ), 5.61 (2H, s), 5.76 (2H, s), 6.77 (IH , d, J=0°5Hz), 6.93 (IH, d, J=0.5Hz), 6. 94 (2H, d.
J=9.0Hz)、 7.03 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.17( IH,t、J=7. 5Hz)、 7. 57 (IH,dd、J・=7. 5 . 0゜5Hz)、 7.59 (LH,dd、J=7.5,0.5Hz)実施 例101 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。J = 9.0Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.17 ( IH,t,J=7. 5Hz), 7. 57 (IH, dd, J.=7.5 .. 0゜5Hz), 7.59 (LH, dd, J=7.5, 0.5Hz) implementation Example 101 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(i)リチルーIH−テトラゾー ルー5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン 酸シクロへキシルオキシカルボニルオキシメチル実施例102 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(i) lythyl-IH-tetrazole (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarvone Acid cyclohexyloxycarbonyloxymethyl Example 102 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸シクロへキ シルオキシカルボニルオキシメチル 実施例103 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid cyclohexyl syloxycarbonyloxymethyl Example 103 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸エトキシカルボニルオキシメチル実施例104 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo Ethoxycarbonyloxymethyl phosphate Example 104 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(LH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸エトキシカ ルボニルオキシメチル 実施例105 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(LH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid ethoxyca rubonyloxymethyl Example 105 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキン−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸tert−ブトキシカルボニルオキシメチル実施例106 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。2-ethquin-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo tert-butoxycarbonyloxymethyl phosphoric acid Example 106 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ヘンジルコー4−ベンズイミダゾールカルボン酸tert− ブトキシカルボニルオキシメチル 実施例107 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]henzirko4-benzimidazolecarboxylic acid tert- butoxycarbonyloxymethyl Example 107 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ヘンシル〕−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸2−(フタリド−3−イリデン)エチル実施例108 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]hensyl]-4-benzimidazolecarbo 2-(phthalid-3-ylidene)ethyl phosphate Example 108 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ヘンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸2−(フタ リド−3−イリデン)エチル 実施例109 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]henzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 2-(lid Lido-3-ylidene)ethyl Example 109 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−ニドキン−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IN−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸1−(1−メチルピペリジル)カルボニルオキシエチル実施例110 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。2-nidoquin-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IN-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo 1-(1-methylpiperidyl)carbonyloxyethyl acid Example 110 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(1− メチルピペリジル)カルボニルオキシエチル実施例111 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(1- Methylpiperidyl)carbonyloxyethyl Example 111 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テトラゾ ール−5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボ ン酸1−(シクロペンチルカルボニルオキシ)エチル2.13 (3H,、s) 、 2.61−2.77 (IH,m)、 4.62(2H,q、J=7.5H z)、 5.62 (2H,s)、 6.63 (IH。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-tetrazo (5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarbo 1-(cyclopentylcarbonyloxy)ethyl carbonate 2.13 (3H,,s) , 2.61-2.77 (IH, m), 4.62 (2H, q, J=7.5H z), 5.62 (2H, s), 6.63 (IH.
d、J=0.5Hz)、 6.77−7.05 (12H,m)、 7.11− 7.43 (IOH,m)、 7.59 (IH,dd、J=7.5,0゜5H z)、7.77 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)実施例112 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。d, J=0.5Hz), 6.77-7.05 (12H, m), 7.11- 7.43 (IOH, m), 7.59 (IH, dd, J = 7.5, 0゜5H z), 7.77 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Example 112 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル )−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸1−(シク ロペンチルカルボニルオキシ)エチル5Hz)、 2.16 (3H,s)、 2.57−2.75 (IH,m)。2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl )-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 1-(pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid Lopentylcarbonyloxy)ethyl 5Hz), 2.16 (3H, s), 2.57-2.75 (IH, m).
4.57 (2H,q、J=7.5Hz)、 5.60 (IH,d、J=16 ゜5Hz)、 5.81 (LH,d、J=16.5Hz)、 6.75 (I H。4.57 (2H, q, J = 7.5Hz), 5.60 (IH, d, J = 16 ゜5Hz), 5.81 (LH, d, J = 16.5Hz), 6.75 (I H.
d、J=0.5Hz)、 6.87 (IH,q、J=5.5Hz)、 6.9 4(IH,d、J=0.5Hz)、 6.96 (2H,d、J=9.0Hz) 。d, J=0.5Hz), 6.87 (IH, q, J=5.5Hz), 6.9 4 (IH, d, J = 0.5Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0Hz) .
7.02 (2H,d、J=9.0Hz)、 7.18 (IH,t、J=7゜ 5Hz)、 7.60 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)、 7.62 (IH,dd、J=7.5,0.5Hz)実施例113 実施例74と同様にして下記の化合物を得る。7.02 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.18 (IH, t, J = 7° 5Hz), 7.60 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7.62 (IH, dd, J=7.5, 0.5Hz) Example 113 The following compound is obtained in the same manner as in Example 74.
(1)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−1−リチルーIH− テトラゾールー5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾー ルカルボン酸イソブチリルオキシメチル (2)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−)リチルーIH−テ トラゾールー5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾール カルボン酸ブチリルオキシメチル (3)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−1−リチルーIH− テトラゾールー5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾー ルカルボン酸(5−tert−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4 −イル)メチル (4)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(ll−リチルーIH−テ トラゾールー5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾール カルボン酸(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ チル (5)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−1−リチルーIH− テトラゾールー5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾー ルカルボン酸メトキシカルボニルメチル (6)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(1−トリチル−IH−テ トラゾール−5−イル)−1−ピロリル]ペンジルコー4−ベンズイミダゾール カルボン酸2−イソブトキシカルボニル−2−ペンテニル実施例114 実施例75と同様にして下記の化合物を得る。(1) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-1-lythyl-IH- Tetrazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole isobutyryloxymethyl carboxylate (2) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-)lythyl-IH-te torazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole Butyryloxymethyl carboxylate (3) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-1-lythyl-IH- Tetrazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole carboxylic acid (5-tert-butyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4 -yl)methyl (4) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(ll-lythyl-IH-te torazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole Carboxylic acid (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methane Chill (5) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-1-lythyl-IH- Tetrazol-5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazole Methoxycarbonylmethyl carboxylate (6) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(1-trityl-IH-te torazol-5-yl)-1-pyrrolyl]penzyl-4-benzimidazole 2-isobutoxycarbonyl-2-pentenyl carboxylate Example 114 The following compound is obtained in the same manner as in Example 75.
(1)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5 −イル)−1−ピロリル]ヘンシル]−4−ヘンズイミダゾールカルボン酸イソ ブチリルオキシメチル (2)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5 −イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸ブチ リルオキシメチル (3)2−エトキシ−3−[4−(11−メチル−2−(IH−テトラゾール− 5−イル)−1−ピロリル]ベンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸( 5−tert−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル (4)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5 −イル)−1−ピロリル]ヘンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸(5 −フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル(5)2− エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5−イル)− 1−ピロリルコペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸メトキシカルボ ニルメチル (6)2−エトキシ−3−[4−[4−メチル−2−(IH−テトラゾール−5 −イル)−1−ピロリルコペンジル]−4−ベンズイミダゾールカルボン酸2− イソブトキシカルボニル−2−ペンテニル(1) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazole-5 -yl)-1-pyrrolyl]hensyl]-4-henzimidazolecarboxylic acid iso Butyryloxymethyl (2) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazole-5 -yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid Ryloxymethyl (3) 2-ethoxy-3-[4-(11-methyl-2-(IH-tetrazole- 5-yl)-1-pyrrolyl]benzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid ( 5-tert-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl (4) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazole-5 -yl)-1-pyrrolyl]henzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid (5 -phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl (5) 2- Ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazol-5-yl)- 1-pyrrolylcopenzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid methoxycarbo Nylmethyl (6) 2-ethoxy-3-[4-[4-methyl-2-(IH-tetrazole-5 -yl)-1-pyrrolylcopenzyl]-4-benzimidazolecarboxylic acid 2- isobutoxycarbonyl-2-pentenyl
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