JPH07505885A - Platelet activating factor antagonist composition and method for treating interleukin-2-induced lung injury therewith - Google Patents
Platelet activating factor antagonist composition and method for treating interleukin-2-induced lung injury therewithInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子拮抗薬組成物およびそれによるインターロイキン−２誘発肺損 傷の治療方法 本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に有効量の血小板活性化因子拮 抗薬を投与することからなるかかる哺乳動物におけるインターロイキン−２誘発 肺損傷の治療方法に関する。[Detailed description of the invention] Platelet activating factor antagonist composition and interleukin-2-induced lung damage thereby How to treat wounds The present invention provides an effective amount of platelet activating factor antagonist for mammals including humans in need of treatment. Interleukin-2 induction in such mammals comprises administering an antidrug. Concerning methods of treating lung injuries.
発明の背景 ヒト組換えインターロイキン−２ （１−２）は、動物［エッチンガウゼン。Background of the invention Human recombinant interleukin-2 (1-2) can be obtained from animal [Ottingausen.
ニス・イー（Ｅｔｔｉｎｇｈａｕｓｅｎ． Ｓ． Ｅ．）ら、キャンサー・リサ ーチ（ Ｃ ａｎｃｅｒＲｅｓ．）、４６ ： ２７８４−２７９２ （１９８ ７）］およびヒト［ローセンパーグ。Ettinghausen.S.E. et al., Cancer Lisa (C ancerRes.), 46: 2784-2792 (198 7)] and humans [Rosenperg.
ニス・エイ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ． Ｓ． Ａ． ）ら、ニュー・イングランド ・ジャーナル・オブ・メディノン（Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．） ３１３ ：１ ４８５ （１９８５）］における腫瘍退縮を媒介することが判明し、現在、前進 術を行った転移性癌を有する患者のための新しい治療理学療法として研究下にあ る（ローゼンバーグ，ニス・エイしかしながら、ＩＬ−２の全身的使用は、微細 血管損傷および肺腺腫などの疾患にも関連している［クラウスナー，エフ・エル （ Ｃ ｌａｕｓｎｅｒ． Ｆ 、 Ｌ 、 ）ら、ジャーナル・オブ・アプラ イド・フィジオロノー（Ｊ 、 Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ）、且：１０ ３０−１０３７ （１９８８）およびローゼンノユタイン．エム（ Ｒｏｓｅｎ ｓｔｅｉｎ。Rosenberg. S.A. et al., New England ・Journal of Medinon (N.Eng.J.Med.) 313:1 485 (1985)] and is currently being advanced. A new therapeutic physical therapy is being investigated for patients with metastatic cancer who have had surgery. (Rosenberg, Nis A) However, systemic use of IL-2 is It is also associated with diseases such as vascular damage and pulmonary adenomas [Klausner, F.L. (Clausner.F,L,) et al., Journal of Apra. Ido Physiolnow (J, Appl. Physiol.), and: 10 30-1037 (1988) and Rosennoystein. M (Rosen stein.
Ｍ）、ツヤ−ナル・オブ・イムノロン−（ Ｊ 、 Ｉ ｍｍｕｎｏｌ． ）、 １３７：１７３５−１７４２ （１９８６）］ （以下、「肺損傷」と記す）。M), Glossy of Immunol (J, Immunol.), 137:1735-1742 (1986)] (hereinafter referred to as "lung injury").
ＩＬ−２輸液に関連する急性肺毒性が、リンパ球活性化［アンダーラン。ティ・ ディ（Ａｎｄｅｒ；ｏｎ． Ｔ． Ｄ． ）オブ・イムノロジー（ Ｊ 、 Ｉ ｍｍｕｎｏｌ． ）、１３８：１７７９−１７８５ （１９８７）］、］イン ターロイキンー１（ＩＬ−１）［ヌメロフ．アール・ビー（Ｎｕｍｅｒｏｆ． Ｒ． Ｐ．）ら、ンヤーナル・オブ・イムノロジー（ Ｊ 、 ［ ｗｕｎｏｌ ． ）、工４１：４２５０−４２５７ （１９８８）］または腫瘍壊死因子−α ［ヘルソブ，エイチ・イー（Ｈｅｌｓｏｐ。Acute pulmonary toxicity associated with IL-2 infusions is associated with lymphocyte activation [underrun. Tea D (Ander; on. T. D.) of Immunology (J, I mmunol. ), 138:1779-1785 (1987)], ]in Tarleukin-1 (IL-1) [Numeroff. R.B. (Numerof.) R. P. ) et al., Nyanal of Immunology (J, [wunol ．． ), Eng. 41:4250-4257 (1988)] or tumor necrosis factor-α [Helsop, H.E.
Ｈ．Ｅ．）ら、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ） ７４・１３７４−１３８０ （１９８ ９）およびネトウィン、シー・イー（Ｎｅｄｗｉｎ． Ｇ． Ｅ． ）ら、ジャ ーナル・オブ・イムノロン− （Ｊ．Ｉ＋ａｍｕｎｏ１．）１３５ ： ２４９ ２−２４９６ （１９８５）］などの炎症性媒介物の生産および補体カスケード ［ノイズ、エル・ジー（Ｔｈｉｊｓ， Ｌ． Ｇ． ）、ジャーナル・オブ・イ ムノロノー（Ｊ．ｒｍｍｕｎｏｌ．） １４４：２４１９−２４２４（１９９０ ）］などの体液系のｌ−２誘発活性化から生じることを提案した。H. E. ) et al., Blood 74, 1374-1380 (198 9) and Nedwin, C.E. et al., J.A. Nar of Immunolon- (J.I+amuno1.) 135: 249 2-2496 (1985)] and the complement cascade. [Thijs, L.G., Journal of I. J. rmmunol. 144:2419-2424 (1990 )] was proposed to result from l-2-induced activation of humoral systems such as
ＩＬ−２誘発肺損傷の実際のメカニズムは、現在知られていない。The actual mechanism of IL-2-induced lung injury is currently unknown.
ＰＡＦ （血小板活性化因子）は、動物およびヒトの炎症前細胞によって放出さ れる有効な脂質媒介物として知られているリン脂質アセチル−グリセリル−エー テル−ホスホリル−コリン（ＡＧＥＰＣ）である。これらの細胞は、炎症性反応 において含まれる、主に好塩基性および好中性顆粒細胞、マクロファージ（血液 および組織から）および血小板を含む。PAF (platelet activating factor) is released by pro-inflammatory cells in animals and humans. Phospholipid acetyl-glyceryl-ether is known as an effective lipid mediator. Ter-phosphoryl-choline (AGEPC). These cells are responsible for the inflammatory response Mainly basophilic and neutrophilic granule cells, macrophages (blood and tissues) and platelets.
ＰＡＦを阻害する化合物は、喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎およびじん麻疹など のアレルギー性、炎症性および過分泌性症状を含む種々の症状の治療、アンギナ 、血栓および発作を含む循環ショック、胃潰瘍、乾癖および心臓血管症状の治療 において有効性を有すると報告されている（１９９１年１１月１４日に発行され たＷｏ ９１／１７１６２）。Compounds that inhibit PAF can be used to treat asthma, arthritis, rhinitis, bronchitis, and hives. Treatment of various conditions including allergic, inflammatory and hypersecretory conditions of angina , treatment of circulatory shock, including blood clots and stroke, gastric ulcers, psoriasis and cardiovascular conditions (published on November 14, 1991) Wo 91/17162).
現在、ＰＡＦ阻害剤は、ＩＬ−２誘発肺損傷の治療において利用性を有すると知 られていない。PAF inhibitors are currently known to have utility in the treatment of IL-2-induced lung injury. It has not been done.
発明の概要 本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に有効量の血小板活性化因子拮 抗薬を投与することからなるかかる哺乳動物におけるインターロイキン−２誘発 肺損傷の治療方法に関する。Summary of the invention The present invention provides an effective amount of platelet activating factor antagonist for mammals including humans in need of treatment. Interleukin-2 induction in such mammals comprises administering an antidrug. Concerning methods of treating lung injury.
ＰＡＦ活性を有する化合物は、以下の化合物である：これは、５−［（２−クロ ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１０−メチル−３−［（４−モルホリニル） カルボニル］−２Ｈ，７Ｈ−ンクロペンタ［４，５］チエノ［３，２−ｆｌ［１ ，２，４］ トリアゾロ［４，３−ａｌ［１，４１ジアゼピンである。この化合 物（よ、血小板活性化因子拮抗活性を有するとして、１９８８年１月２７日に公 開された欧州出願番号筒２５４２４５−Ａ号に開示されており、クレームに挙（ ｆられてＬ嘱これは、３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ− チェノ［３，２−ｆコ［１，２，４］１−リアゾｏ−［４，３−ａｌ［１，４］ −ジアゼピン−２−イルコ〜１−（４−モルホリニル）−１−プロパノンであり 、血小板活性化因子拮抗活性を有するとして、Ｌｌ、Ｓ特許第４９６８７９４号 に開示されてＬ）る。Compounds with PAF activity are the following compounds: lophenyl)-3,4-dihydro-10-methyl-3-[(4-morpholinyl) carbonyl]-2H,7H-nclopenta[4,5]thieno[3,2-fl[1 ,2,4] triazolo[4,3-al[1,41 diazepine. This compound It was announced on January 27, 1988 that it has platelet activating factor antagonistic activity. It is disclosed in the filed European Application No. 254245-A, and the claims ( This is 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6H- Cheno[3,2-fco[1,2,4]1-lyazo-[4,3-al[1,4] -diazepin-2-ylco~1-(4-morpholinyl)-1-propanone , Ll, S Patent No. 4968794 as having platelet activating factor antagonistic activity. It is disclosed in L).
Ｃ） これは、テトラヒドロ−４，７，８，１０メチル−（クロロ−２フエニル）−６ −［（ノメトキノ−３，４フェニル）チオコメチルチオカルボニル−９ピリド［ ４°。C) This is tetrahydro-4,7,8,10methyl-(chloro-2-phenyl)-6 -[(nomethoquino-3,4phenyl)thiocomethylthiocarbonyl-9pyrido[ 4°.
３−４．５］チｚ、；［３，２−ｆ］トリアゾｏ−１，２，４［４，３−ａ］ン アゼピン−１，４（以下、化合物Ｃと称する）であり、特異的な血小板活性化因 子拮抗薬としてＵ、Ｓ特許第５．０４９．５５９号に開示されている。3-4.5] z,;[3,2-f]triazo-1,2,4[4,3-a] Azepine-1,4 (hereinafter referred to as compound C), a specific platelet activator It is disclosed as a child antagonist in U.S. Patent No. 5.049.559.
これは、（＋）Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）３−（３ピリジル）−ＬＨ，３ Ｈピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７カルポキシアミドであり、血小板活性化 因子拮抗活性を有するとしてＵ、Ｓ、特許第４．７８３．４７２号に開示されて おり、クレームに挙げられている。This is (+)N-(3-benzoylphenyl)3-(3pyridyl)-LH,3 H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7carpoxyamide, platelet activation Disclosed in U.S. Patent No. 4.783.472 as having factor antagonistic activity and is cited in the complaint.
本明細書で使用する場合、「治療する」なる語は、予防学的および治療学的治療 を意味する。As used herein, the term "treat" refers to prophylactic and therapeutic treatment. means.
本明細書で使用する場合、ｒＵＪなる語は、製造者（すなわち、ニューシャーシ ー州ナットリーのホフマンーラ・ロック（Ｈｏｆｆｍａｎ −Ｌａ Ｒｏｃｋｅ ））によって詳述されたようなＩＬ−２活性の単位を意味する。As used herein, the term rUJ refers to the manufacturer's (i.e., new chassis) -Hoffman-La Rocke of Nutley, State )) means a unit of IL-2 activity as detailed by.
血小板活性化因子の拮抗薬である化合物は、インターロイキン−２（ＩＬ−２） 誘発肺損傷において有用であることが見いだされた。Compounds that are antagonists of platelet activating factor include interleukin-2 (IL-2) It was found to be useful in induced lung injury.
化合物Ｃを、そのＩＬ−２誘発肺損傷の治療におけるｉｎ ｖｉｖｏ効カにつぃ て試験した。実験を行うために、使用前に、組換えヒトＩＬ−２にュージャージ ー州ナットリーのホフマンーラ・ロッ／ユから入手した）を［Ｌ−２１０’Ｕ当 たり０．９％ＮａＣ１１ｍｌで再構成した。前記投与量１０’ｔＪを１０倍希釈 して、■Ｌ−２の投与量１０’を調製した。０．９％ＮａＣ１中６４％ＤＭＳＯ に化合物Ｃを溶解させて、５ｍｇ／ｍｌの濃度にした。雄性スブラーグードウー リイーラット（マサチューセノツ州つイルミントンのチャールズ・リバー（Ｃｈ ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）から入手した）を標準的なカゴの中に３つのグループ に分けて収容し、殺すまで、１２時間暗／明サイクルで、温度制御室（２２℃） 中で、任意に食物および水を摂取させた。Compound C was investigated for its in vivo efficacy in treating IL-2-induced lung injury. It was tested. To perform the experiment, add recombinant human IL-2 to the jersey before use. (obtained from Hoffmann La Roch/Yu, Nutley, State) [L-210'U] The mixture was reconstituted with 11 ml of 0.9% NaC. Dilute the above dose 10'tJ 10 times Thus, a 10' dose of L-2 was prepared. 64% DMSO in 0.9% NaCl Compound C was dissolved in the solution to a concentration of 5 mg/ml. male sublar goudoo Lee Rat (Charles River, Illumington, Massachusetts) (Ch. arles River) in three groups in a standard basket. Housed separately in a temperature-controlled room (22°C) on a 12-hour dark/light cycle until sacrificed. Inside, food and water were available ad libitum.
ベンドパルビタール（３０ｍｇ／ｋｇＳｉ、 ９． ）で麻酔した後、該動物を 任意に３つのグループに分けた。After being anesthetized with bendoparbital (30 mg/kg Si, 9.), the animal was Randomly divided into three groups.
グループＩ ＩＬ−２１０’Ｌｌ／ｋｇ（ｎ＝１４）（本明細書で使用する場合 、ｒｎＪなる語は、ラットの数を意味する）、１０’Ｕ／ｋｇ（ｎ＝１８）また は賦形剤（ｎ＝１２）を１時間静脈内輸液した（マサチューセノツ州すウス・ナ チックのバーバード・アパレイタス（Ｈａｒｖａｒｄ ａｐｐａｒａｕｓ）のノ リンノ・インフュージョン・ポンプ（ｓｙｒｉｎｇｅ １ｎｆｕｓｉｏｎ ｐｕ ｍｐ） ２２）。Group I IL-210'Ll/kg (n=14) (as used herein , rnJ means the number of rats), 10'U/kg (n=18) or vehicle (n = 12) was infused intravenously for 1 hour (N = 12, Massachusetts). Chick's Harvard Apparaus syringe 1nfusion pu mp) 22).
グループ■ ポーラス注射によってＩＬ−２１０’Ｕ／ｋｇを投与し、次いで、 ＩＬ−２１０’Ｕ／ｋｇを１時間静脈内注射しくｎ＝６）、賦形剤処理動物を対 照として供した（ｎ＝６）。Group ■ IL-210'U/kg was administered by porous injection, then IL-210'U/kg was intravenously injected for 1 hour (n=6) and vehicle-treated animals were This was used as a reference (n=6).
グループ■ 化合物Ｃ（１０ｍｇ／ｋｇ、１．Ｐ、） （ｎ＝６）または化合物 Ｃ賦形剤（ｎ＝６）による前治療の３０分後、静脈内注射によってＩＬ−２１０ ’Ｕ／＋ｔｇを１時間投与した。Group ■ Compound C (10mg/kg, 1.P,) (n=6) or compound Thirty minutes after pretreatment with C vehicle (n=6), IL-210 was administered by intravenous injection. 'U/+tg was administered for 1 hour.
実験期間の最後に、左肺を取り出し、アッセイするまで、ドライアイス上ですぐ に冷凍させた。解凍した後、肺を計量して、湿重量を測定した。肺を８０℃で３ ６時間乾燥させた後、乾燥重量を測定し、肺の湿重量から肺の乾燥重量を引いて 、肺の含水量を算出した。At the end of the experimental period, remove the left lung and place immediately on dry ice until assayed. It was frozen. After thawing, the lungs were weighed to determine wet weight. 3. Lungs at 80℃ After drying for 6 hours, the dry weight was measured and the dry weight of the lungs was subtracted from the wet weight of the lungs. , the water content of the lungs was calculated.
湿（４８５±４１ｇ）、乾燥（９２±４ｍｇ）および湿−乾燥（肺の含水量、３ ９３±４ ｍｇ）肺重量は、対−（賦形剤処理）グループの間で差異がなかった 。ＩＬ−２は、投与依存性方法で、湿（Ｐ＜０．０５）、乾燥および湿−乾燥（ Ｐ（００１）肺重量を増加させた。しかしながら、湿−乾燥／乾燥比は、変化し ないままであった。化合物Ｃによる前治療は、応答を予防した（Ｐ＜０．０５） 。Wet (485 ± 41 g), dry (92 ± 4 mg) and wet-dry (lung water content, 3 (93 ± 4 mg) lung weights were not different between the vs. (vehicle-treated) groups. . IL-2 was detected in a dose-dependent manner in wet (P<0.05), dry and wet-dry ( P(001) increased lung weight. However, the wet-dry/dry ratio varies. There remained no. Pretreatment with Compound C prevented response (P<0.05) .
前記実験の結果は、明らかに、！Ｌ−２誘発肺横傷の治療に対する血小板活性化 因子拮抗薬の治療的利用性を示す。The results of the above experiment are clear! Platelet activation for the treatment of L-2-induced lung lateral injury Demonstrates the therapeutic utility of factor antagonists.
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、Ｉ Ｌ−２誘発肺損傷の治療に有用な 血小板活性化因子拮抗薬およびその医薬的に許容される塩または水和物または溶 媒和物を記載する。The present invention is useful for the treatment of IL-2-induced lung injury in mammals including humans. Platelet activating factor antagonists and their pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solutions Describe the solvate.
血小板活性化因子拮抗薬またはその医薬的に許容される塩または水和物または溶 媒和物は、公知の技術に従って、血小板活性化因子拮抗薬またはその医薬的に許 容される塩または水和物または溶媒和物を慣用の医薬的に許容される担体または 希釈剤とを合わせることによって調製された慣用の投与形態で患者に投与するこ とができる。Platelet activating factor antagonist or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solution The solvate is prepared according to known techniques by the platelet activating factor antagonist or its pharmaceutically acceptable agent. The salt or hydrate or solvate may be carried in a conventional pharmaceutically acceptable carrier or It can be administered to a patient in a conventional dosage form prepared by combining with a diluent. I can do it.
医薬的に許容される担体または希釈剤の形態および特徴が投与経路および他の良 く知られている変化するものによって指示されることは、当業者によって認識さ れる。血小板活性化因子拮抗薬あるいはその医薬的に許容される塩または水和物 または溶媒和物は、ＴＬ誘発肺損傷を予防または緩和するのに充分な量を、ヒト を含む哺乳動物に投与する。The form and characteristics of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent will depend on the route of administration and other considerations. As will be recognized by those skilled in the art, as indicated by well-known variables, It will be done. Platelet activating factor antagonist or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate or the solvate in humans in sufficient amounts to prevent or alleviate TL-induced lung injury. administered to mammals containing
血小板活性化因子拮抗薬の投与経路は、限定されないが、通常、経口または非経 口、好ましくは経口である。The route of administration of platelet activating factor antagonists is usually, but not limited to, oral or parenteral administration. Orally, preferably orally.
本明細書で使用する非経口なる用語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内 、経皮、膣内または腹腔的投与を含む。非経口投与の皮下および筋肉的形態が一 般に好ましい。毎日の非経口投与方針は、全体重１ｋｇ当たり約０．０１１ｇ〜 約２０ｍｇ、最も好ましくは、約０ 、１ ｍｇ／ｋｇ〜約５ｓｇ／ｋｇである 。好ましくは、各非経口投与単位は、約２−ｇ〜約１５０■ｇの量の活性成分を 含有する。As used herein, the term parenteral includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intrarectal , including transdermal, intravaginal or intraperitoneal administration. Subcutaneous and intramuscular forms of parenteral administration are Generally preferred. Daily parenteral administration strategy is approximately 0.011 g/kg total body weight ~ about 20 mg, most preferably about 0,1 mg/kg to about 5 sg/kg . Preferably, each parenteral dosage unit contains an amount of active ingredient from about 2-g to about 150 g. contains.
経口投与される場合に活性である血小板活性化因子は、液剤、例えば、７０ツブ 剤、懸濁液剤もしくは乳剤、錠剤、カプセル剤またはロゼンノ剤として製剤化す ることができる。Platelet activating factors that are active when administered orally can be administered in liquid form, e.g. Formulated as a tablet, suspension or emulsion, tablet, capsule or lozenge. can be done.
液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有する 、化合物またはその医薬的に許容される塩の、エタノール、グリセリン、非水性 溶媒、例えばポリエチレングリコール、油または水などの好適な液体担体中懸濁 液または溶液からなる。Liquid formulations generally contain suspending agents, preservatives, flavoring or coloring agents , the compound or its pharmaceutically acceptable salt, in ethanol, glycerin, non-aqueous Suspension in a suitable liquid carrier such as a solvent, e.g. polyethylene glycol, oil or water. Consisting of liquid or solution.
錠剤形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用的に使用されるいずれかの 好適な医薬担体を使用して調製することができる。Compositions in tablet form can be prepared using any of the methods conventionally used for preparing solid formulations. Can be prepared using a suitable pharmaceutical carrier.
カプセル形態の組成物は、慣用の被包手段を使用して調製することができる。Compositions in capsule form can be prepared using conventional encapsulation means.
例えば、標準的な担体を使用して活性成分を含有するペレットを調製し、次いで 、ゼラチン硬カプセル中に充填することができ；別法としては、水性ガム、セル ロース、ノリケートまたは油などの好適な医薬担体を使用して分散物または懸濁 液を調製し、次いで、該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填する ことができる。For example, a pellet containing the active ingredient is prepared using a standard carrier and then can be filled into hard gelatin capsules; alternatively, aqueous gums, cells Dispersion or suspension using a suitable pharmaceutical carrier such as loin, nolicate or oil. Prepare a liquid and then fill the dispersion or suspension into soft gelatin capsules. be able to.
毎日の経口投与方針は、全体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ａ＋ ｇ／ｋｇであるのが好ましい。各経口投与単位は、約２ｉ＋ｇ〜約１５０■ｇの 量の活性成分を含有するのが好ましい。Daily oral dosage regimen is about 0.01 mg/kg to about 20a+ per kg of total body weight. Preferably, it is g/kg. Each oral dosage unit contains about 2i+g to about 150g of the active ingredient.
活性成分を単独で投与することができるが、それを医薬組成物として提供するの が好ましい。While the active ingredient can be administered alone, it is difficult to present it as a pharmaceutical composition. is preferred.
血小板活性化因子拮抗薬あるいはその医薬的に許容される塩または水和物または 溶媒和物の個々の最適な投与量および投与間隔は、治療される正確な症状の性質 および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者によ って決定され、このような最適な投与量および投与間隔は、慣用の技術によって 決定することができることは、当業者によって認識される。また、好適な治療単 位、すなわち、１日当たりまたは治療期間中に投与される血小板活性化因子拮抗 薬あるいはその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物の投与回数が 慣用の治療単位決定試験を使用して当業者によって確定され得ることは、当業者 によって判断される。Platelet activating factor antagonist or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate or The individual optimal dosage and dosing interval of the solvate will depend on the nature of the precise condition being treated. and extent, form, route and site of administration, and depending on the particular patient being treated. such optimal dosages and intervals can be determined by conventional techniques. It will be recognized by those skilled in the art that this can be determined. Also, the preferred treatment i.e., platelet activating factor antagonists administered per day or during the treatment period. The number of doses of the drug or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate is Those skilled in the art can determine this using conventional therapeutic unit determination tests. judged by.
さらなる詳細な説明なしで、前記説明を使用して、当業者は、本発明を最も充分 に利用することができると思われる。したがって、以下の実施例は、単なる説明 として解釈され、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。Without further elaboration, one skilled in the art can, using the foregoing description, understand the present invention to the fullest extent. It seems that it can be used for. Therefore, the following examples are merely illustrative. and is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
下記第１表に示す割合で各成分を標準的な２片からなるゼラチン硬カプセルに充 填することによって、血小板活性化因子拮抗薬を投与するための経口投与形態を 調製する。Fill standard two-piece hard gelatin capsules with each ingredient in the proportions shown in Table 1 below. oral dosage forms for administering platelet activating factor antagonists by Prepare.
化合物Ｃ２５−ｇ ラクトース ５５ｍｇ タルク １６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ 実施例２−注射用非経ロ組成物 水中１０容量％プロピレングリコール中で１５重量％の化合物Ｃを撹拌すること によって、血小板活性化因子拮抗薬を投与するための注射用形態を調製する。Compound C25-g Lactose 55mg Talc 16mg Magnesium stearate 4mg Example 2 - Parenteral composition for injection Stirring 15% by weight of Compound C in 10% by volume propylene glycol in water Injectable forms for administering platelet activating factor antagonists are prepared by.
実施例３−錠剤組成物 下記筒■表に示すンユークロース、硫酸カルシウムニ水和物および血小板活性化 因子拮抗薬を混合し、所定の割合で１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化させる。Example 3 - Tablet composition Euclose, calcium sulfate dihydrate, and platelet activation shown in the table below The factor antagonist is mixed and granulated with a 10% gelatin solution in the predetermined proportions.
湿顆粒をスクーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し 、スクーンし、錠剤に圧縮する。Scoop the wet granules, dry and mix with starch, talc and stearic acid. , scoop and compress into tablets.
化合物Ｃ２０＋１ｇ 硫酸カルシウムニ水和物 ３０−ｇ ンユークロース ４ｍｇ ステアリン酸 ０．５腸ｇ 前記説明および実施例は、本発明およびその好ましい具体例を充分に説明してい るが、本発明は、特定の記載した具体例に限定されず、以下の請求の範囲の範Compound C20+1g Calcium sulfate dihydrate 30-g Nyukrose 4mg Stearic acid 0.5 g The foregoing description and examples fully illustrate the invention and its preferred embodiments. However, the invention is not limited to the particular described embodiments, but rather within the scope of the following claims.
Claims (20)
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