JPH07505632A - ベンゾジアゼピン誘導体およびタンパク質もしくはポリペプチドと該誘導体との接合体 - Google Patents
ベンゾジアゼピン誘導体およびタンパク質もしくはポリペプチドと該誘導体との接合体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ベンゾジアゼピン誘導体およびタンパク質もしくはポリペプチドと該誘導体との
接合体
発明の分野
本発明は、流体試料(fluid sample)中のベンゾジアゼピンの選択
代謝産物を検出するための、イムノアッセイを含むリカンドレセブターアノセイ
の分野に関する。より詳しくは、本発明は、ベンゾジアゼピン代謝産物に対する
抗体の調製およびイムノアッセイ法において用いる新規ベンゾジアゼピン誘導体
、タンパク質もしくはポリペプチドと該誘導体との接合体(can jugat
e)および標識物(label)の合成法に関する。
発明の背景
ベンゾ/アセビ>11鎮静特性および精神安定特性を有する薬剤である。ベンゾ
7アセピンは、うつ病、不安症、不眠症および筋肉a撃を含む種々の疾患を治療
するために臨床上使用されている。この種のベンゾジアゼピン顛には、アルブラ
シラム、プロマセバム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼバム、フルラ
ゼパム、ハラセパム、ロラゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、
ブラセパム、ジアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムが含まれる。ベンゾシ
アセビンを乱用すると、その尿中での濃度を監視しなければならなくなる。ベン
ゾノアセビンは種々の誘導体に代謝され、代謝産物の大多数のものはグルクロニ
1として尿中に排泄される(例えば次の文献参tfE、 : C11n、 Ph
arm、 Ther、 、第19巻、第443頁(1976年)、^rz、 F
orsch、第22巻、第687頁(1972年)およびC11n、 Phar
m、 Ther、第20巻、第329頁(1976年))。
べ/ゾシアセビン代謝産物に対する抗体を調製するためには、抗原性のポリペプ
チドまたはタンパク質に共有結合し得るベンゾジアゼピン誘導体を合成する必要
かある。更に、この種のベンゾンアセビン誘導体は、抗体のスクリーニングおよ
びイムノアッセイ法において使用される種々のポリペプチド類、タンパク質類ま
たは標識物に共有結合する。また、この種のベンゾジアゼピン誘導体は、測定対
象となるベンゾジアゼピン代謝産物の構造に疑似する構造を有するべきである。
従って、タンパク類、ポリペプチドまたは標識物に共有結合するようなタイプの
ベンゾンアゼピン誘導体の選択および合成は非常に重要である。更に、ベンゾジ
アゼピン誘導体は、水溶液中において、安定に可溶化し得るものでなければなら
ない。
免疫化とイムノアッセイに使用されるベンゾンアゼピン誘導体とその接合体は、
米国特許第4.046.636号、同第4.083.948号、同第4.243
.654号および同第4.869.895骨品明細書に開示されている。
発明の概要
本発明は、ベンゾンアゼピン代謝産物に対する抗体の調製のための抗原(タンパ
ク質またはポリペプチド)と共有結合するように合成される新規なベンゾンアゼ
ピン誘導体に関する。得られる新規な抗原は、標準的方法を用いる抗体の製造に
使用することができる。タンパク質、ポリペプチドまたは標識物と共有結合した
抗体および該新規誘導体はイムノアッセイ法に使用することができる。
用語の定義
本発明において、および本明細書中に用いられている以下の用語は、特に言及し
ない限り、以下の意味を有する。
「薬剤」は、生物系に投与されたときに、自発的化学反応または酵素による触媒
反応もしくは代謝反応の結果、固有の活性を発現する化合物またはリガンドを意
味する。薬剤は、生物系によって、その誘導体に代謝されてもよい。薬剤および
その代謝産物の一般的な例としては、モルヒネ、バルビッール酸塩、テトラヒド
ロカンナビノール、フエンシクリンン、アンフェタミン類、メタアンフェタミン
類、アヘン剤、ベンゾノアセビン類、コカイン、エルトロン−3−グルクロニド
、プレグナンノオールーグルクロニド、コチニン、リセルグ酸ジエチルアミド、
プロポキノフェン、メタトン、アナホリノクステロイド類、三環式抗を剤が挙げ
られる。
「薬剤誘導体」は、リガンド誘導体、薬剤、薬剤代謝産物、または連結基に接合
した薬剤類似体を意味する。
「薬剤代謝産物」は、生化学的または代謝的経路における薬剤の上流または下「
標識物」は、シグナル発生成分、またはシグナルを発生し得る媒体、例えば、色
素や酵素等を意味する。標識物への薬剤誘導体の結合は、キレート化合物等にお
けるような共有結合、吸着作用、疎水的および/または静電的結合またはこれら
の共同作用および相互作用によっておこなうことができる。
「結合領域」は、リガンドに結合するレセプターの部分と結合した分子構造に関
する。より詳しくは、結合領域は、そのアミノ酸配列がタンノくり質の特定の部
位を表す天然または合成のポリペプチド、または該ポリペプチドをコードする核
酸に関する。該領域は、単独または他の領域と共同して、所望のりガント/レセ
プター結合対と同一または類似した結合の特性を示す。結合活性さえ示せば、こ
の種の領域の特定の配列や、特定の境界は重要ではない。同様に、これと関連に
おいては、結合活性させ示せば、結合特性には必然的にある範囲のアフィニティ
ー・アビシティ−(avidity)および特異性、またはこれらの併有特性が
含まれる。
「連結基」は、タンパク質、ポリペプチドまたは標識物と薬剤また(ま薬剤誘導
体との間の介在基を意味する。当業者には明らかなように、要求される化学構造
を完成するためには、各反応体は必要な反応性基を有していなければならない。
このような反応性基の代表的な組合せとしては、アミド結合を形成するアミノ基
とカルボキシル基との組合上エステル結合を形成するカルボニル基と水酸基との
組合せ、アルキルアミノ結合を形成するアミン基と)−ロケン化アルキルとの組
合せ、ジスルフィド類を形成するチオール類とチオール類との組合せおよびチオ
ニー子ル類を形成するチオール類とマレイミドまたは710ケン化アルキル組合
せ等が例示される。水酸基、カルボキシル基、アミノ基およびその他の官能基が
存在しない場合には、これらの官能基は既知の方法により導入してもよい。
同様に、当業者に明らかなように、広範囲の連結基を使用してもよい。連結構造
は、薬剤または薬剤誘導体をタンパク質、ポリペプチドまたは標識物に結合して
形成された安定な共有結合にすべきである。場合によっては、リガンドとレセプ
ターの所望の結合特性を高めるために、連結基が親水性または疎水性になるよう
に設計してもよい。共有結合は、リガンドと連結基を存在させる溶液状態に応じ
て安定にすべきである。一般に好ましい連結基は、1〜20個の炭素原子と0〜
10個のへテロ原子(NH,O,S)を含む分枝鎮状または直鎖状の基である。
前述のように限定しなくとも、化学的に適合性のある原子の組合せだけが連結基
を含むことは、当業者には自明のことである。化学的に適合性のある連結基とし
て許容されるものとしては、例えば、炭素−炭素結合と組合されたアミド基、エ
ステル基、チオエーテル基、チオエステル基、ケト基、ヒドロキシル基、カルボ
キシル基およびエーテル基が挙げられる。連結基を含む化学的に適合性のある他
の化合物は、この用語の定義の欄で説明しており、該説明をここにおける内容の
一部とする。
「ヒドロカルビル基」は、水素原子やその他の原子が結合した炭素鎖からなる有
機基を意味する。この用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ
ール基、飽和結合と不飽和結合を併用する基、炭素環およびこれらの任意の組合
せを含む。直鎖、分枝鎖、環状構造またはこれらの組合せもこの用語に含まれる
。
「アリール基」は、共役π電子系を有する環を少なくとも一つを有する芳香族基
を!味し、所望により置換されていてもよい炭素環式アリール基、ヘテロ環式ア
リール基およびビアリール基を含む。
「炭素環式アリール基」は、芳香環上の環原子が炭素原子である基を意味する。
炭素1式アリール基は、単環式の炭素環式アリール基および所望により置換され
たナフチル基を含む。
「単環式の炭素環式アリール基」は、所望により置換されてもよいフェニルを!
味し、好ましくは、フェニル基、または1〜3個の置換基、好ましくは、低級ア
ルキル基、ヒドロキシル、低級アルコキン基、低級アルカノイルオキシ基、/S
Sロジン子、/アノ基、トリノ\ロメチル基、低級アンルアミノ基、低級アミノ
基または低級アルコキノカルボニル基によって置換されたフェニル基である。
「所望により置換されたナフチル基」は、1−または2−ナフチル基、または、
好ましくは低級アルキル基、低級アルコキン基または/%ロゲン原子で置換され
た1−または2−ナフチルを意味する。
「ヘテロ環式アリール基」は、芳香環中の環原子として1〜3@のヘテロ原子を
有し、環原子の残りが炭素原子である基を意味する。適当なヘテロ原子としては
、酸素原子、硫黄原子および窒素原子が挙げられる。該ヘテロ環式アリール基と
しては、フラニル基、チェニル基、ビリノル基、ピロリル基、N−低級アルキル
ピロロ基、ピリミジル基、ピラジニル基およびイミダゾリル基等が例示されるが
、これらは所望により置換されていてもよい。
[所望により置換されたフラニル基]は、2−または3−フラニル基、または好
ましくは低級アルキル基または/Xロケン原子で置換された2−または3−フラ
ニル基を意味する。
「所望により置換されたピリジル基」は、2−、3−または4−ピリジル基、ま
たは、好ましくは低級アルキル基もしくはl\ロゲン原子で置換された2−、3
−または4−ビリノル基を意味する。
「所望により置換されたチェニル基」は、2−または3−チェニル基、または、
好ましくは低級アルキル基もしくは/\ロケンて置換された2−または3−チェ
ニル基を!味する。
「ビアリール基」は、フェニル環の結合点に対してオルト位、メタ位またはノく
う位(好ましくは、バラ位)が、先に定義した炭素環式アリールまたはへテロ環
式アリール基て置換されたフェニル基を意味する。ビアリール基は、 C 6H
z−Ar置換基(式中、Arはアリールを示す)で表すこともできる。
1アラルキル基」は、アリール基で置換されたアルキル基を!味する。適当なア
ラルキル基としては、ベンシル基およびピコリル基等が例示されるが、これらは
所望により置換されていてもよい。
「低級」は、ここでは有機基または有機化合物に関して用いる用語であって、そ
れぞれ7個まで、好ましくは4個まで、より好ましくは1個または2個の炭素原
子を有するものを意味する。このような基または化合物は、直鎖状または分枝鎖
状のいずれであってもよい。
(a)「アルキルアミノ基」、(b)「アリールアミノ基」および(C)「アラ
ルキルアミノ基」は、一般式−NRR’ で表される基において、(a)では、
Rがアルキル基を示し、Roが水素原子またはアルキル基を示す場合を意味し、
(b)ては、Rがアリール基を示し、Roが水素原子またはアリール基を示す場
合を!味し、(C)では、Rがアラルキル基を示し、Roが水素原子またはアラ
ルキル基を示す場合を意味する。
「アシル基」は、ヒドロカルビル−〇〇−またはHC〇−を意味する。
「アンルアミノ基」および「カルボキノアミノ基」は、RCONCR)−および
(RC02N−をそれぞれ意味し、Rは、それぞれ独立して、水素原子またはヒ
ドロカルビル基を示す。
「ヒドロカルビルオキ7カルボニルオキシ基」は、ROC (0)O−(Rは、
ヒドロカルビル基を示す)で表される基を示す。
[低級カルボアルコキノメチル基」または「低級ヒドロカルビルオキシカルボニ
メチル基」は、ヒドロカルビル−QC (0)CH2−を意味し、ヒドロカルビ
ル基は、10個以下の炭素原子を含む。
「カルボニル基」は、−C (0)−を意味する。
「カルボキサミド(carboxamideまたはcarboxamido)J
は、−CONH2を意味し、Rは、それぞれ独立して水素原子またはヒドロカル
ビル基を示す。
「低級ヒドロカルビル基」は、炭素原子数が10以下のヒドロカルビル基を意味
する。
「アルキル基」は、直鎖、分枝鎖または環式基を含む飽和脂肪族基を意味する。
「アルケニル基」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和ヒドロ
カルビル基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。
「アルキニル基」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和ヒドロ
カルビル基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。
「ヒドロ力ルビルオキシ力ルポニルアミソ基」は、ウレタン、ヒドロカルビル−
0−CONR−(Rは、水素原子またはヒドロカルビル基を示す)を意味し、そ
れぞれのヒドロカルビル基は相互に独立して選択される。
「ジ(ヒドロ力ルビルオキシカルボニル)アミノ基」は、(ヒドロカルビル−0
−Co)2N−を意味し、それぞれのヒドロカルビル基は、相互に独立して選択
される。
「ヒドロカルビルアミノ基」は、−NRR’ を意味し、Rは、ヒドロカルビル
基てあり、Roは、Rとは相互に独立して選択されるヒドロカルビル基または水
素原子を示す。
「メルカプト基」は、SHまたはその互変体を意味する。
「メチン基」は、H−Cを意味する。
「メチレン基」は、−CH2−を意味する。
「アルキレン基」は、2価の直鎖状または分枝状鎮飽和脂肪族基を意味する。
「オキシ基」は、−0−(酸素原子)を意味する。
「チオ基」は、−5−(硫黄原子)を意味する。
「ジスルフィド基」は、−5−S−を意味する。
「チオエステル基」は、−5−C−を意味する。
「チオエーテル基」は、C−5−Cを意味する。
「エステル基」は、RCORを意味する。
「アナライト(Analyte)Jは、検出および/または測定されるべき、天
然源または合成源の物質を意味する。該物質は、アナライトと特異的な相互作用
をする特異的な結合パートナ−を有する。
「リガンド」は、リガンドレセプターに対する結合パートナ−を意味する。試料
中のアナライトの存在を推定するのに用いてもよい物質には、特に限定的ではな
いが、ハプテン、ホルモン、抗原、抗体、デオキシリボ核酸(DNA) 、リボ
核酸(RNA) 、前記の物質の代謝産物、および診断上重要な物質であって、
特異的な結合パートナ−1すなわち、リガンド−レセプターアッセイにおけるリ
ガンドレセプターを有する天然源または合成源のその他の物質等が含まれる。
「レセプター」は、リガンド、一般的には抗体もしくはそのフラグメントまたは
アッセイの設計に応じたその他のりガントと結合し得るレセプターを意味する。
「リガンド−レセプターアッセイ」は、リガンドと特異的な相互作用をするりガ
ントレセプターと該リガンドとの複合体の形成によって検出され得るアナライト
のアッセイを意味する。リガンド−レセプターアッセイは拮抗的もしくは非拮抗
的であってもよく、また、均一もしくは不均一であってもよい。
「免疫原」は、免疫反応を発現させる化学的または生化学的構造、決定因子、抗
原またはその一部を意味し、例えば、ポリリジン、牛血清アルブミンおよび鍵穴
状透明ヘモノアニン(K L H)等が含まれる。
「抗原性」は、抗体の形成を誘発し得る化学的または生化学的構造、決定因子、
抗原またはその一部を!味する。
図面の説明
図1は、実施例1〜7において調製した化合物の構造式を示す。
好ましい嬰様の詳細な説明
以下においては、抗体の生成およびイムノアッセイ法に一般的に用いられる新規
な化合物について説明する。これらの化合物は、ベンゾジアゼピン代謝産物の誘
導体である。タンパク質、ポリペプチドまたは標識物に共有結合させるためのベ
ンゾンアゼピン類似体の誘導化はアミド窒素原子または3°−ヒドロキシル基の
位!のいずれかにおいておこなわれる。タンパク質、ポリペプチドまたは標識物
とペンジノアゼピン誘導体との間の連結基の合成は、薬剤誘導体とレセプターと
の間に所望の結合が形成されるように設計される。例えば、該誘導体を、タンパ
ク質、ポリペプチドまたは標識物の表面からレセプターの結合領域へ変位させ一
般に、本発明による化合物は、次の一般式で表される:式中、Rは−FまたはC
Iを示し、
Roは−H1−CIまたは−N O2を示し、R“は次の群から選択される連結
基を示す式中、Aは、1〜20個の炭素原子および0〜10個のへテロ原子(N
H,01S)を有する分枝鎖状または直鎖状の連結基を示す。
更に、タンパク質もしくはポリペプチド分子もしくは標識物に対するアミド結合
、ジスルフィド結合、チオエーテル結合またはエステル結合を介し下前記の一般
式て表される化合物に誘導されるタンdり質もしくはポリペプチド分子もしくは
標識物、または、免疫原性のタンノくり質もしくはポリペプチド分子の一般式:
ま次の通りである:
式中、Pは、抗原性のタンパクもしくはポリペプチド、まt二重まタン/くり質
、ポリペプチドもしくは標識物を示し、
Xは1〜100の数を示し、
Rは−Fまたは−c1を示し、
R’バーH,−CI *り(:t NOzヲ示シ、R”は以下の群から選択され
る連結基を示す。
式中、Zは1〜20個の炭素原子および0〜10個のへテロ原子(NH,O。
S)を有する分枝鎖状または直鎖状の連結基を示す。
一般的には、本発明による化合物は、次式でも表される:式中、Rは−Fまたは
−CIを示し、
Roは−Hまたは−C1を示し、
Roは−Hまたは−CH3を示し、
R”は以下の群から選択される連結基を示す:式中、Aは1〜20個の炭素原子
および0〜lO個のへテロ原子(NH2O、S)を有する分枝鎖状または直鎖状
の連結基を示す。
更に、タンパク質もしくはポリペプチド分子もしくは標識物に対するアミド結合
、ジスルフィド結合、チオエーテル結合またはエステル結合を介して前記の一般
式で表される化合物に誘導されるタンパク質もしくはポリペプチド分子もしくは
標識物、または免疫原性のタンパク質もしくはポリペプチド分子の一般式は次の
通りである。
式中、Pは抗原性のタンパク質もしくはポリペプチド、またはタンパク質、ポリ
ペプチドもしくは標識物を示し、
Xは1〜100の数を示し、
R14−Fまたは−01を示し、
Roは−Hまたは−01を示し、
R”は−Hまたは−CH,を示し、
R”°は以下の群から選択される連結基を示す:式中、Aは1〜20個の炭素原
子および0〜10子のへテロ原子(N)1.0、S)を有する分枝鎖状または直
鎖状の連結基を示し、Bは、最終的にはタンノくり質、ポリペプチドまtこ1旧
漿識物l;結合する、以下の基からなる群より選される連結基を示す:式中、Z
は1〜20個の炭素原子および0〜10個のへテロ原子(NH,05S)を有す
る分枝鎖状または直鎖状の連結基を示す。
本発明による、最も好ましい化合物は次式で表される:式中、Rは−Fまたは−
C1を示し、
R’は H,−C1;4たは−NChを示L、R”は以下の群から選択される連
結基を示す。
式中、Aは、1〜20の炭素原子、および0〜10個のへテロ原子(NHSO。
S)を有する連結基であり、分枝鎖状でも直鎖状の連結基を示す。
更に、タンパク質もしくはポリペプチド分子もしくは標識物に対するアミド結合
またはエステル結合を介して前記の一般式で表される化合物に誘導される最も好
ましいタンパク質もしくはポリペプチド分子もしくは標識物、または免疫原性の
タンパク質もしくはポリペプチド分子は次式で表される。
式中、Pは、抗原性のタンパク質もしくはポリペプチド、またはタンパク質、ポ
リペプチドもしくは標識物を示し、
Xは1〜100の数を示し、
Rは−Fまたは−01を示し、
Roは−H17CIまたは−NO□を示し、Zは1〜20個の炭素原子および0
〜10個のへテロ原子(N H、○、S)を有する分枝鎖状または直鎖状の連結
基を示す。
本発明による最も好ましい化合物は次式でも表される。
式中、Rは−Fまたは−01を示し、
Ro は−01を示し、
R”は−Hまたは−CH,を示し、
R”は以下の群から選択される連結基を示す更に、タンパク質もしくはポリペプ
チド分子もしくは標識物に対するアミド結合またはエステル結合を介して前記の
一般式で表される化合物に誘導される最も好ましいタンパク質もしくはポリペプ
チド分子もしくは標識物または免疫原性のタンパク質もしくはポリペプチド分子
は次式で表される・式中、Pは抗原性のタンパク質もしくはポリペプチド、また
はタンパク質、ポリペプチドもしくは標識物を示し、
Xは1〜100の数を示し、
Rは−Fまたは−C1を示し、
Roは−C1を示し1
、 R”は−Hまたは−CH3を示し、Zは1〜20個の炭素原子および0〜1
0個のへテロ原子(NH,O,S)を有する分枝鎖状または直鎖状の連結基を示
す。
特に重要な化合物は、本明細書に記載の水溶性ペンジノアゼピン誘導体である。
ベンゾジアゼピン分子は疎水性を有するので、プラスチックやガラスの表面およ
びタンパク質に吸着する。従って、本発明によるベンゾジアゼピン誘導体は、カ
ルポジ酸基の該分子への導入によって該誘導体の水溶性が改善されるように合成
される。これは、免疫原とタンパク質との接合体を製造するときに特に重要であ
る。何故ならば、約1〜100種のペンジノアゼピン誘導体がタンパク質、ポリ
ペプチドまたは標識物に共有結合するからである。もし付加的な水溶性基、例え
ば、カルボン酸基や硫酸基がベンゾジアゼピン誘導体へ導入されないなら、高置
換度に起因して、タンパク質もしくはポリペプチド接合体または標識物が沈殿す
るようになる。更に、ベンゾンアゼピン分子中に水溶性基が存在しない場合には
、タンパク質またはポリペプチドに共有結合するベンゾジアゼピン誘導体は、タ
ンパク質表面に吸着するか、またはタンパク質の表面で相互作用するために、レ
セプターに結合し得るベンゾジアゼピン誘導体はほとんど得られなくなくる。従
って、共有結合したベンゾジアゼピン誘導体が相互作用するか、またはタンパク
質もしくはポリペプチドの表面に吸着する場合には、接合体に対するレセプター
の結合親和性は減少する。一般に、イムノアッセイにおいては、できるだけ高い
結合親和性が好ましい。何故ならば、これによって高感度で迅速なイムノアッセ
イが可能となるからである(例えば、米国特許第5.028.535号および同
第5゜089.391号各明細書参照)。本明細書に記載の新規なベンゾジアゼ
ピン誘導体は改善された水溶性を示す。
本明細書の実施例に記載の誘導体の合成に使用されたベンゾジアゼピン類はN−
デスアルキルフルラゼパムおよびロラゼパムである。これら誘導体を使用した理
由は、化学的連結基の合成に用いられるアミド窒素原子と3゛ −ヒドロキシル
基を有するからである。当業者には明らかなように請求核性攻撃を行い得るアミ
ド窒素原子を有する他のベンゾンアゼピン類、例えば、クロナゼバム、オキサゼ
パム、ロラセパムおよびプロマゼバムは、本明細書に教示のように、N−アルキ
ル化誘導体も生じ得る。
また、3゛ −ヒドロキシル基を有するベンゾジアゼピン、例えば、オキサゼパ
ムおよびテマゼパムは、本明細書で教示されるように、3゛ −ヒドロキシル基
のところで誘導体化され得る。
ベンゾンアゼピン誘導体は、チオール類またはチオールエステル類としても合成
されるので、タンパク質、ポリペプチドまたは標識物との共有結合は、例えば、
pH7のタンパク溶液中のような温和な条件の下で容易に行われる。薬剤誘導体
とチオールまたはチオールエステルの間の結合鎖は種々の長さであり得る。例え
ば、本明細書に記載のカルボン酸ベンゾジアゼピン誘導体は、例えば、ホモシス
ティンチオラクトンと反応し得る。また、カルボン酸ベンゾジアゼピン誘導体を
、最初に、種々の鎖長を有するアミノアルキルカルボン酸エステル、例えば、4
−アミノ酪酸メチルエステルと反応させ、該エステルを、ついで緩塩基溶液中加
水分解させ、得られたカルボン酸ベンゾジアゼピン誘導体を、更に、アミノアル
キルチオールエステル、例えば、ホモシスティンチオラクトンと反応させること
ができえる。チオールエステルは、弱塩基溶液、例えば、0.OIM〜0.1M
水酸化カリウム溶液中で加水分解させてチオール基を生成させ、該チオール基を
チオール反応性基、例えば、マレイミド、ハロゲン化アルキルまたはチオールと
反応させる。チオール反応性基は、一般に、タンパク質、ポリペプチドまたは標
識物中に存在するが、チオール薬剤をチオール反応性化合物と反応させた後にタ
ンパク質、ポリペプチドまたは標識物中に導入することができる。
タンパク質、ポリペプチドまたは標識物を、該分子中にマレイミドまたはハロゲ
ン化アルキルを導入する試薬と反応させる。これらの試薬および該試薬の使用方
法に関する知見は、イリノイ州、ロックフォード(Rockford)に住所を
有するのピアース社(Pierce)より入手できる。例えば、マレイミド基を
タンパク質、ポリペプチドまたは標識物に導入するためには、同社の市販品であ
るスクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カル
ボキシレート(SMCC)、スクシンイミンルー4−(p−マレイミドフェニル
)ブチレート(SMPH)またはm−マレイミド−ベンゾイル−N−ヒドロキノ
スクシンイミドエステル(MBS)を使用できる。ハロゲン化アルキルをタンパ
ク質、ポリペプチドまたは標識物に導入するためには、ピアース社の市販品であ
るN−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB
)を使用できる。
マレイミド、ハロゲン化アルキルまたはチオール等のチオール反応性基は、チオ
ール薬剤と反応させる前にタンパク質、ポリペプチドまたは標識物中に導入する
応させる前に、チオール反応性化合物と反応させることもてきる。また、ベンゾ
ノアセビンチオール誘導体を共有結合させるために、種々の鎖長を有するビス−
マレイミド化合物類を、チオールを有するタンパク質、ポリペプチドまたは標識
物と反応させることができる。逆に、ビス−マレイミド化合物をチオール誘導体
と反応させた後、チオールを有するタンパク質、ポリペプチドまたは標識物と反
応させることができる。一般的なビス−マレイミドとしては、ピアース社の市販
品であるビス−マレイミドヘキサン、ミズリー州、セントルイスに住所を有する
ノグマケミカル社(Sigma Chemical Co、 )の市販品である
N、No−ビス(3−マレイミドプロピオニル)−2−ヒドロキシ−1,3−プ
ロパンジアミンおよびウィスコンノン州、ミルウォーキーに住所を有するアルド
リッチ社(Aldrich Chem、 CO)の市販品である1、1’−(メ
チレンノー4.1−フェニレン)−ビスマレイミド等が例示される。また、チオ
ールベンゾンアゼピン誘導体を、チオールを有するポリペプチド、タンパク質ま
たは標識物の分子中に導入するために、該誘導体を該分子と反応させて/スルフ
ィドを形成させることができる。
抗体の生成並びにイムノアッセイ法における薬剤誘導体、免疫原並びにタンパク
質およびポリペプチド接合体の使用は、例えば、米国特許第4.046.636
号、同第4.243.654号、同第5.028.535号および同第5.08
9.391号各明細書に記載されている。
衷皇男
N−デスアルキルフルラゼパム(1,Og、3.5X1(I”モル、オールチッ
ク社(A11techAssoc、) (ディアフィールド・イリノイ)の市販
品)を、無水ジメチルホルムアミド(35m l )中に溶解させた。該溶液中
に微粉状無水炭酸カリウム(0,54g、3.9X10−3モル)を添加し、つ
いで臭化酢酸エチル(0゜65g、3.9X10−”モル)を加えた。反応フラ
スコ内をアルゴンガスで洗浄した後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶
媒を真空下で除去することによって、黄色油状残渣を得た。該残渣にエタノール
(45m l )を添加し、ついで脱イオン水(35ml)を加えた。さらに水
酸化カリウム溶液(IN、9m1)を加えた後、1時間室温で撹拌した。エタノ
ールを真空下で除去した。水溶液のpHを塩酸(6N)を用いて3,0調整した
。ジエチルエーテル(50ml)を該酸性溶液に加えた。有機層を脱イオン水で
抽出しく2X40ml) 、抽出物を無水硫酸マグネ7ウムを用いて乾燥した。
乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去することによって、生成物とし
て黄色沈殿物を0.9g得た。
実施例2
N−[2−(2−アミノ−4−チオールブタン酸チオラクトン)−アセトアミド
]−フルラゼバムの合成
N−カルポキンメチルフルラゼパム(0,9g、2.6X10−3モル)を無水
ジメチルホルムアミド(3Qm l )中に溶解させた。該溶液中にdl−ホモ
システィンチオラクトンヒドロクロリド(0,44g、2.9xlO”モル)を
添加し、ついて無水ビリンン(0,48g、6.1xlO−3モル)および1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボンイミドヒドロクロリド(
0,59g。
3、lX10−3モル)を加えた。反応フラスコ内をアルゴンガスで洗浄した後
、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、エチルアル
コール(20ml)を共沸混合物と残余ツメチルホルムアミドに加えた。この残
渣を0.5Mリン酸カリウム(pH7,0)(40ml)と酢酸エチル(40m
l )の間に分配した。有機層を脱イオン水で洗浄しく40m1xl) 、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去した後、溶媒
を真空下で除去した。ジエチルエーテル(20m l )を残渣に加え、溶液を
濾過処理番二付すN−(/スティン)アセトアミドーフルラゼノくムの合成N−
(2−(2−アミノ−4−チオールブタン酸チオラクトン)アセトアミド〕−フ
ルラゼバム(0,01g、2.2xlO”モル)をジメチルホルムアミド混合溶
液(7 0/3 0、v/v)0.67ml中に溶解させた。該溶液1こ水酸イ
ヒカリウム溶液(0.45ml、0.25N)を加え、この溶液を室温で30秒
間放置シタ。次イテ、リン数カ1功ム緩衝液(0.11ml,0.5M,pH7
)を加え、溶液のpHを塩酸(IN)を用いて7〜7.5に調整しこ。溶液中の
標8己化合物は、チオール反応性基を有する化合物、例えば、溶液中で遊離の状
態1;あるか、またはタンパク質、ポリペプチドもしくは標識物と結合した状態
のマレイミド、ハロゲン化アルキルまたはチオールとの反応に使用した。
無水ジメチルホルムアミド(100ml)中にロラゼ<ム(3.21g, 1.
OX 1 0−2モル)を溶解させた溶液中に、撹拌下で、無水炭酸力’)ラム
粉末(1。
52g、1.1X10−2モル)を添加し、ついでヨードメタン(0.69ml
、1。
I X 1 0−2モル)を加えた。この混合物を室温で20時間撹拌しtニ。
溶媒を真空下で蒸発させた後、残直を水(100ml)で処理し、室温で2時間
撹拌した。
得られた明黄色の微細な固体を濾過により捕集し、真空下で幸と燥させること(
こよって、淡黄色の固体としてロルメタゼ<ム(融点 201〜203°C)3
.3g(収率 98%)を得た。
0−力ルボキノメチルロルメタゼl←ムの合成ロルメタゼバム(3.3g,9.
8xlO−3モル)をチオニルクロリド(40ml、5.5X10”モル)で処
理し、得られた溶液を1時間撹拌しなら還流した。
過剰のチオニルクロリドは、トルエン(120ml)の添加しておよび蒸留器の
頭部温度が110℃に達するまで蒸留することにより除去した。溶液を冷却して
、残余溶媒をメチルグリコレート(8ml,1.OXlo−1モル)で処理し、
混合物を90℃で30分間撹拌することによって、赤色均質溶液を得た。冷却後
、過剰のメチルグリコレートを真空下で蒸発させ、残渣をメチルアルコール(5
0ml)で処理した。得られた溶液をIN水酸化カリウム溶液(50ml)で処
理し、1分間撹拌後、溶液を真空下で蒸発a縮した。残余溶液を水(60ml)
で処理し、次いでジエチルエーテル(2X60ml)で洗浄した後、溶液のpH
を、6N塩酸(8ml)を滴加して2〜3に調整した。混合物をジエチルエーテ
ル(50ml)で処理した後、室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過に
より捕集し、水(30ml)とジエチルエーテル(30ml)で洗浄した後、真
空下で乾燥させることによって、灰白色の固体として0−カルボキシメチルロル
メタゼパムを1.3g(収率:34%)得た。
無水ジメチルホルムアミド25ml中に〇ーカルボキシメチルロルメタゼバム(
1.3g,3.3X10−’モル)とdl−ホモシスティンチオラクトンヒドロ
クロリド(06g、3.9X10°3モル)を溶解させた溶液中に撹拌下で、無
水ピリジン(0. 6 6m l、8.2X10−3モル)を添加し、ついで1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
(0. 8 2 g。
4、3X10−3モル)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下において、室温
で6時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残直にエチルアルコール(2
0ml)を加えて蒸発する処理を2回おこなった。残渣を0.5Mリン酸カリウ
ム10 1Mホウ酸カリウム緩衝液(pH7)(20ml)で処理した後、エチ
ル酢酸で抽出した(2X40ml)。抽出した全有機層を水(20ml)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過した。濾液を真空下で蒸
発させ、残漬をジエチルエーテル(15ml)で処理することによって生成した
固体を濾過により補集することによって、ベージュ色の固体として3−0− C
2− (2−アミノ−4−チオブタン酸チオラクトン)−アセトアミド]ーロル
メタゼパムを1.5+g(収率.95%)を得た。
実施例7
3−O=<ノステイン)アセトアミド]ーロルメタゼバムの合成3−0− [2
− (2−アミノ−4−チオールブタン酸チオラクトン)アセトアミド]ーロル
メタゼパム(0. 0 1 g、2.OXlo−’モル)をジメチルホルムアミ
ド0.4ml中に溶解させ、該溶液に水0.51mlを加え、次いで水酸化カリ
ウム溶液(0.1ml、IN)を加えた溶液を室温で1分間放置した。次いでリ
ン酸カリウム緩衝液(0.2ml、0. 5M, p H 7)を加えた溶液の
pHを塩酸(IN)でpH7〜7.5に調整した。溶液中の標記化合物は、チオ
ール反応性基を有する化合物、例えば、溶液中で遊離の状態にあるか、またはタ
ンパク質、ポリペプチドもしくは標識物と結合した状態のマレイミド、ハロゲン
化アルキルまたはチオールとの反応に使用した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.次式で表される化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Rは−Fまたは−C1を示し、R′は−H、−C1または−NO2を示 し、R′′は下記の群より選ばれる連結基を示す:▲数式、化学式、表等があり ます▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります ▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼. ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼(式中、Aは、1〜20個の炭素原子および0〜 10個のヘテロ原子(NH、O、S)を有する分枝鎖状または直鎖状の連結基を 示す。)]2.次式で表される化合物に誘導標識物、タンパク質もしくはポリペ プチド分子または免疫性のタンパク質もしくはポリペプチド分子:▲数式、化学 式、表等があります▼ [式中、Pは抗原性のタンパク質もしくはポリペプチド、またはタンパク質、ポ リペプチドもしくは標識物を示し、 R は−Fまたは−C1を示し、 R′は−H、−C1または−NO2を示し、X は1〜100の数を示し、 R′′は以下の群より選ばれる連結基を示す:▲数式、化学式、表等があります ▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼(式中、 Aは1〜20個の炭素原子および0〜10個のヘテロ原子(NH、O、S)を有 する分枝鎖状または直鎖状連結基を示し:Bは、最終的にはタンパク質、ポリペ プチドまたは標識物に連結する、以下の群より選ばれる連結基を示す: ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、 化学式、表等があります▼(式中、Zは1〜20個の炭素原子および0〜10個 のヘテロ原子(NH、O、S)を有する分枝状鎖または直鎖状の連結基を示す) )]3.請求項2記載の化合物を含む抗原に応答して調製されるレセプター。 4.次式で表される化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R は−Fまたは−C1を示し、R′は−Hまたは−C1を示し、 R′′は−Hまたは−CH3を示し、 R′′′は以下の群より選ばれる連結基を示す:▲数式、化学式、表等がありま す▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼ .▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲ 数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式 、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼(式中、Aは 1〜20個の炭素原子および0〜10個のヘテロ原子(NH、O、S)を有する 分枝状鎖または直鎖状の連結基を示す。)]5.次式で表される化合物に誘導さ れる標識物、タンパク質もしくはポリペプチド分子または免疫性タンパク質もし くはポリペプチド分子:▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Pは抗原性タンパク質もしくはポリペプチドまたはタンパク質、ポリペ プチドもしくは標識を示し、 X は1〜100の数を示し、 R は−Fまたは−C1を示し、 R′は−Hまたは−C1を示し、 R′′は−Hまたは−CH3を示し、 R′′′は以下の群より選ばれる連結基を示す:▲数式、化学式、表等がありま す▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼(式中 、Aは1〜20個の炭素原子および0〜10個のヘテロ原子(NH、O、S)を 有する分枝鎖状または直鎖状の連結基を示し、Bは、最終的にはタンパク質、ポ リペプチドまたは標識物に連結される、以下の群より選ばれる連結基を示す: ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、 化学式、表等があります▼(式中、Zは1〜20個の炭素原子および0〜10個 のヘテロ原子(NH、O、S)を有する分枝鎖状または直鎖状の連結基を示す) )]6.請求項5記載の化合物を含む抗原に応答して調製されるレセプター。 7.次式で表される化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R は−Fまたは−C1を示し、R′は−H、−C1または−NO2を 示し、R′′は以下の群より選ばれる連結基を示す:▲数式、化学式、表等があ ります▼.▲数式、化学式、表等があります▼(式中、Aは1〜20個の炭素原 子および0〜10個のヘテロ原子(NH、O、S)を有する分枝鎖状または直鎖 状の連結基を示す。)8.次式の化合物に誘導される標識物、タンパク質もしく はポリペプチド分子または免疫性のタンパク質もしくはポリペプチド分子:▲数 式、化学式、表等があります▼ [式中、Pは抗原性タンパク質もしくはポリペプチドまたはタンパク質、ポリペ プチドもしくは標識物を示し; X は1〜100の数を示し、 R は−Fまたは−Clを示し、 R′は−H、−Clまたは−NO2を示し、Zは1〜20個の炭素原子および0 〜10個のヘテロ原子(NH、O、S)を有する分枝鎖状または直鎖状の連結基 を示す。]9.請求項8記載の化合物類を含む抗原に応答して調整されるレセプ ター。 10.次式で表される化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R は−Fまたは−Clを示し、R′は−Clを示し、 R′′は−Hまたは−CH3を示し、 R′′′は以下の群より選ばれる連結基を示す:▲数式、化学式、表等がありま す▼.▲数式、化学式、表等があります▼11.次式で表される化合物に誘導さ れる標識物、タンパク質もしくはポリペプチド分子またはた免疫性のタンパクま たはポリペプチド分子:▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Pは抗原性のタンパク質もしくはポリペプチドまたはタンパク質、ポリ ペプチドもしくは標識物を示し、 X は1〜100の数を示し、 R は−Fまたは−C1を示し、 R′は−Clを示し、 R′′は−Hまたは−CH3を示し、 Z は1〜20個の炭素原子および0〜10個のヘテロ原子(NH、O、S)を 有する、分枝鎖状または直鎖状の連結基を示す。]12.請求項11記載の化合 物を含む抗原に応答して調製されるレセプター。
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US6037455A (en) * | 1992-11-09 | 2000-03-14 | Biosite Diagnostics Incorporated | Propoxyphene derivatives and protein and polypeptide propoxyphene derivative conjugates and labels |
DE19503320A1 (de) * | 1995-02-02 | 1996-08-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Benzodiazepinkonjugate |
AU5374996A (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-16 | Cantab Pharmaceuticals Research Limited | Hapten-carrier conjugates for use in drug-abuse therapy |
US5773003A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-30 | Immulogic, Inc. | Hapten-carrier conjugates for use in drug-abuse therapy and methods for preparation of same |
US5710256A (en) * | 1995-04-03 | 1998-01-20 | Biosite Diagnostics Incorporated | Methadone derivatives and protein and polypeptide methadone derivative conjugates and labels |
US6803040B1 (en) * | 1995-08-22 | 2004-10-12 | Biosite, Inc. | Derivatives of tricyclic antidepressants and protein and polypeptide tricyclic antidepressant derivative conjugates and labels |
US5706829A (en) * | 1996-06-06 | 1998-01-13 | Creighton University | Method for treating neurocardiogenic syncope |
US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
US7202092B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-04-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Indinavir derivatives useful in immunoassay |
US10266534B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-04-23 | The Johns Hopkins University | Peripherally restricted GABA positive allosteric modulators for the treatment of irritable bowel syndrome and other ailments of the peripheral nervous system |
CN105601576A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-05-25 | 山东新华制药股份有限公司 | 氯甲西泮的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH538492A (de) * | 1970-10-07 | 1973-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
US4046636A (en) * | 1974-06-20 | 1977-09-06 | Syva Company | Diazepam enzyme conjugates |
DK0386644T3 (da) * | 1989-03-10 | 1997-10-13 | Hoffmann La Roche | Reagenser til bestemmelse af lægemidler |
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