JPH07504419A

JPH07504419A - Synthesis of Ioversol using a minimal excess of acetoxyacetyl chloride

Info

Publication number: JPH07504419A
Application number: JP5515135A
Authority: JP
Inventors: マッカーシー、ウィリアム・ゼット; ネラー、ミルズ・トーマス; リン、ユーリン; ウォレス、レベッカ・アバーナシー; ホワイト、ディビッド・ヒル
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-28
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1995-05-18
Also published as: CA2130829A1; EP0628024A1; AU3793293A; WO1993016981A1; EP0628024A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】最少過剰量のアセトキンアセチルクロリドを用いるイオバーソルの合成発明の分野本発明は、イオバーソル（Ｉｏｖｅｒｓｏｌ）の合成において最少過剰量のアセトキンアセチルクロリドを試薬として使用することに関する。[Detailed description of the invention] Synthesis of Ioversol using a minimum excess of acetyl chloride field The present invention provides a minimum excess amount of acetic acid in the synthesis of Ioversol. Relating to the use of toquin acetyl chloride as a reagent.

発明の背景イオバーソル（Ｉｏｖｅｒｓｏｌ）は、有用な非イオン性Ｘ−線造影剤として米国特許４．３９６．５９８号に開示されている。下記の構造：■ 式Ｉを有する５−アセトキンアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキンプロピル）−２，４，６−ドリヨウドーイソフタルアミドは、イオバーソルの製造における中間化合物である。式■の化合物とそのイオバーソルの製造における使用も、同様に米国特許４．３９６．５９８号に開示されており、引用して本明細沓の一部としている。５−アセトキシアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキンプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミドは、米国特許４．３９６．５９８号に開示されているように、アセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミドと下記の構造・式ＩＩの化合物の１．１．２−　ｈリククロエタン溶液に添加し、反応が完結するまで撹拌することにより、製造することが出来る。その後、反応混合物を１．１．２ −トリクロロエタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で抽出する。Background of the invention Ioversol is a useful non-ionic X-ray contrast agent. It is disclosed in National Patent No. 4.396.598. Structure below:■ Formula I 5-acetoquinacetamide-N,N'-bis(2,3-diacetoxy (propyl)-2,4,6-dryiodoisophthalamide is a product of Ioversol. It is an intermediate compound in manufacturing. In the production of the compound of formula ■ and its ioversol The use of It is included as part of the detailed shoe. 5-acetoxyacetamide-N, N'-bis(2 ,3-Diacetquinpropyl)-2,4,6-triiodeutrophthalamide is As disclosed in U.S. Pat. No. 4,396,598, acetoxyacetyl Lolide (AAC) is combined with N,N-tmethylacetamide and the following structure/formula II Add the compound of It can be manufactured by stirring. Then, the reaction mixture was divided into 1.1.2 - diluted with trichloroethane, aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution Extract with

１、１．２−　トリクロロエタンを用いる希釈操作は、これに代えて、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１．１．２−トリクロロエチレン、１，１．２−１−ジクロロエタン、１．１．１−１−ジクロロエタンおよびテトラクロロエチレンのような有機溶媒を用いて実施することも出来るが、これらに限定されるものではなく、シかし最も好ましいのは１．１．２−１−ジクロロエタンである。1,1.2- The dilution operation using trichloroethane can be replaced with carbon tetrachloride. dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1.1.2-t Lichloroethylene, 1,1.2-1-dichloroethane, 1.1.1-1-dichloro It can also be carried out using organic solvents such as loethane and tetrachloroethylene. Although possible, but not limited to, the most preferred are 1.1. 2-1-dichloroethane.

５−アセトキシアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミドを製造する方法は、当該技術分野ではよ（知られているが、これまで、上記の中間合成段階を実施するのに１００％過剰量のアセトキンアセチルクロリド（ＡＡＣ）の使用が必要とされていた。5-acetoxyacetamide-N, N'-bis(2,3-diacetoxypropyl The method for producing 2,4,6-trii-German phthalamide is described in the art. Although it is known that in the field, up to now it has taken up to 10 The use of 0% excess acetoquine acetyl chloride (AAC) was required. .

５−アセトキシアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミドを製造する中間合成段階において、アセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）の必要量を最小限にする改良方法が、これに代る、かつより費用効率の良いイオバーソルの製造法として望まれている。従って、これらの要求に応えることが本発明の目的である。5-acetoxyacetamide-N, N'-bis(2,3-diacetoxypropyl In the intermediate synthesis stage for producing Therefore, there is an improved method to minimize the amount of acetoxyacetyl chloride (AAC) required. , is desired as an alternative and more cost-effective method of producing Ioversol. Ru. It is therefore an object of the present invention to meet these demands.

発明の概要本発明は、アセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を、従来技術が教示する１００％過剰量用いるのではなく、たった約７ないし３６％過剰量、好ましくは１２％過剰量しか用いないイオバーソルの製造方法である。この操作は、５−アミノ −Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（１）の溶媒溶液で始まる。化合物１は、溶媒を幾分か蒸留除去して、不純物を除去および／または低減することにより、この反応で用いるために調製することが出来るが、これに代えて、溶媒溶液を蒸留せずに直接、この反応に使用することも出来る。その後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）とアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を、５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’− ビス（２゜３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−）リョウドイソフタルアミド（１）工ないし３グラム、好ましくは１．７２グラムあたりに適当な溶媒５ミリリツトル以下、好ましくは１ミリリツトルを加えたものに添加し、高濃度溶液を形成する。Summary of the invention The present invention utilizes acetoxyacetyl chloride (AAC), which the prior art teaches. Rather than using a 0% excess, only about a 7 to 36% excess, preferably 12 This is a method for producing Ioversol using only a % excess amount. This operation is performed using 5-amino -N, N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triio Begin with a solvent solution of German phthalamide (1). Compound 1 has some distillation of the solvent used in this reaction by removing and/or reducing impurities. Alternatively, the solvent solution can be prepared directly without distillation. It can also be used in reactions such as Then, N,N-dimethylacetamide (DM AC) and acetoxyacetyl chloride (AAC), 5-amino-N, N'- Bis(2゜3-diacetoxypropyl)-2,4,6-) rhodoisophthala Appropriate solvent per 3 grams, preferably 1.72 grams of mid(1) Add less than a milliliter, preferably 1 milliliter, to a highly concentrated solution. Form a liquid.

この高濃度溶液は、次いである温度、従来技術の教示する３７℃ではなく、４０ ℃ないし６６℃の範囲内、好ましくは最適温度５０℃で反応が完結するまで撹拌する。塩酸が、この反応の廃棄物として生成する。溶液中に存在するＤＭＡＣは、緩やかな塩基性であり、それ故に、生じた塩酸と反応してＤＭＡＣ−ＨＣｌ複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する。有機溶媒で希釈後、反応溶液を重炭酸ナトリウム水性溶液および塩化ナトリウム水性溶液で、場合により反復抽出する。得られた５−（アセトキシアセトアミド）−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（２）は、更に精製することなく、下記の反応式１に図説した反応に従い、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３ −ジヒドロキシプロピル’Ｉ　−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２，４，６−ドリヨウドイソフタルアミド（イオバーソル）（４）の製造における中間体として用いることが出来る。たった１２％過剰量のＡＡＣの使用により製造した最終生成物、イオバーソル（４）は、約９５％の純度を有しており、その純度レベルに達するのに従来必要と信じられていた１００％過剰量のＡＡＣを用いて製造したものと比較して、同等ないしそれ以上の純度である。This highly concentrated solution is then heated to a temperature of 40° C., rather than 37° C. as taught by the prior art. Stir in the range of ℃ to 66℃, preferably at the optimum temperature of 50℃ until the reaction is completed. do. Hydrochloric acid is produced as a waste product of this reaction. DMAC present in solution is , is mildly basic and therefore reacts with the resulting hydrochloric acid to form a DMAC-HCl complex. Form a complex. After dilution with organic solvent, the reaction solution was diluted with sodium bicarbonate. Extract optionally repeatedly with aqueous sodium chloride solution and aqueous sodium chloride solution. profit 5-(acetoxyacetamide)-N,N'-bis(2,3-diacetamide) Cypropyl)-2,4,6-triiodermanphthalamide (2) was further purified. According to the reaction illustrated in reaction formula 1 below, N,N'-bis(2,3 -dihydroxypropyl'I -5-[N-(2-hydroxyethyl)glycol ]-2,4,6-Dryiodoisophthalamide (Ioversol) (4) It can be used as an intermediate in the production of Only 12% excess AAC The final product, Ioversol (4), prepared by the use of 100% excess of what was previously believed to be necessary to reach that level of purity. The purity is equivalent to or higher than that produced using the same amount of AAC. .

ＡＡＣ＝アセトキンアセチルクロリドＤＭＡＣ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドＴＣＥ＝１．１．２−　トリクロロエタンＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド本発明に従う、イオバーソルの他の製造法、即ち、７ないし３６％、好ましくは１２％程度の最少過剰量のアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を用いる別の方法では、通常、イオバーソル製造において５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２゜３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（１）の前駆体となる５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２゜４．６−トリヨウドイツフタルアミド（５）の乾燥品を使用する。従って、この方法は、イオパーソル（４）の製造において、２つの反応工程を合わせて１つの簡略化された反応工程、即ち、５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（１）の製造工程とするものである。この工程節約かつ時間節約方法は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＤＭＡＣ）とアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を５ −アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６− ）リョウドイソフタルアミド（５）に添加し、反応が完結するまで撹拌することにより、始まる。（必ずしもではないが、４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として用い、ＤＭＡＣおよびＡＡＣと共に化合物（５）に添加しても良い。）塩酸がこの反応の廃棄物として生成する。有機溶媒で希釈後、反応溶液を重炭酸ナトリウム水性溶液と塩化ナトリウム水性溶液で（場合により反復）抽出する。生じた５−アセトキシアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４゜６−トリヨウドイツフタルアミド（６）のペンタアセテート誘導体は、更に精製せずに、下記の反応式２に図説した反応に従い、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２、４，６−）リョウドイソフタルアミド（イオバーソル）（４）の製造に用いることが出来る。AAC = acetoquine acetyl chloride DMAC=N,N-dimethylacetamide TCE=1.1.2-trichloroe Tan DMSO = dimethyl sulfoxide Other methods of preparing Ioversol according to the invention, namely 7 to 36%, preferably Another method using a minimum excess of acetoxyacetyl chloride (AAC) of the order of 12% In the process, 5-amino-N,N'-bis(2 ゜3-Diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodeutrophthalamide (1 ) 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropylene) A dried product of 2°4.6-triio-German phthalamide (5) is used. subordinate Therefore, this method combines two reaction steps in the production of Iopersol (4). All in one simplified reaction step, i.e. 5-amino-N,N'-bis(2, 3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodeutrophthalamide (1) This is the manufacturing process. This process-saving and time-saving method is 5 tyl-acetamide (DMAC) and acetoxyacetyl chloride (AAC) -amino-N, N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- ) Add to rhodoisophthalamide (5) and stir until the reaction is complete. It begins. (4-dimethyl-aminopyridine (DM AP) as a catalyst and added to compound (5) together with DMAC and AAC. Also good. ) Hydrochloric acid is produced as a waste product of this reaction. After diluting with organic solvent, the reaction solution solution with aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution (possibly repeated) Extract. The resulting 5-acetoxyacetamide-N,N'-bis(2,3-di pen of (acetoxypropyl)-2,4゜6-triio-German phthalamide (6) The taacetate derivative can be prepared without further purification by following the reaction illustrated in Scheme 2 below. , N, N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2-hydro [oxyethyl) glycolamide]-2,4,6-) rhodoisophthalamide (Ioversol) It can be used for the production of (4).

ＡＡＣ＝アセトキシアセチルクロリドＤＭＡＣ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジンＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド上記製法はいずれも、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５ −［Ｎ−４２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］　−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（イオバーソル）の製造に使用される中間合成段階において、反応溶液濃度の増加および反応温度の増大により、１００％過剰量のアセトキシアセチルクロリドの必要性を排除する利点を有する。１００％過剰量のアセトキシアセチルクロリドの必要性の排除は、製造費用を削減し、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシブロビル’Ｉ　−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２，４，６−１−リョウドイソフタルアミド（４）の代替製造ルートを提供するのに、重要である。加えて、無水酢酸の必要性も同様に、反応式２に図説した製法により排除され、これにより更に製造費用を削減する。AAC = Acetoxyacetyl chloride DMAC=N,N-dimethylacetamide DMAP=4-dimethylaminopyridi DMSO = dimethyl sulfoxide In both of the above production methods, N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5 -[N-42-hydroxyethyl)glycolamide]-2,4,6-triyo During the intermediate synthesis steps used in the production of Udelphthalamide (Ioversol) By increasing the concentration of the reaction solution and increasing the reaction temperature, 100% excess amount of acetate can be obtained. It has the advantage of eliminating the need for xyacetyl chloride. 100% excess amount of acetate Eliminating the need for toxyacetyl chloride reduces manufacturing costs and increases the (2,3-dihydroxybrobyl'I-5-[N-(2-hydroxyethyl ) Glycolamide]-2,4,6-1-Ryodoisophthalamide (4) This is important in providing alternative manufacturing routes. In addition, the need for acetic anhydride as well , is eliminated by the manufacturing method illustrated in Reaction Equation 2, which further reduces manufacturing costs. .

発明の詳細な説明５−アセトキ／アセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（２）は、本発明に従い、まず５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６− ）リョウドイソフタルアミド（１）から溶媒の幾分かを蒸留除去して、それらから溶媒不純物を低減および／または除去することにより製造出来る。この化合物１から溶媒を蒸留することは、任意である。次いで、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）と７ないし３６％過剰量、しかし、好ましくは１２％過剰量のアセトキシアセチルクロリドを予め蒸留した溶液に加え、好ましくは５０℃でアシル化反応が完結するまで撹拌する。最適温度は、４０℃ないし６６℃の範囲内であるが、下記の表１に例示した実験結果に基づき、最も好ましいのは、５０℃ であると決定した。Detailed description of the invention 5-acetoxy/acetamide-N, N'-bis(2,3-diacetoxypropylene) )-2,4,6-trii-German phthalamide (2) according to the invention 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6- ) By distilling off some of the solvent from rhodoisophthalamide (1), It can be produced by reducing and/or removing solvent impurities. this compound Distilling the solvent from 1 is optional. Then, N,N-dimethylacetoacetate DMAC in a 7 to 36% excess, but preferably a 12% excess. Acetoxyacetyl chloride is added to the pre-distilled solution and heated preferably at 50°C. Stir until the silation reaction is complete. Optimal temperature is between 40℃ and 66℃ However, based on the experimental results illustrated in Table 1 below, the most preferable temperature is 50°C. It was decided that

調節したファクター　特性実施　ＡＡＣ温度　Ｇ　ＰＭＬ　エリア１ナンバー（出発物質ｇ十溶媒１１）（反応％）１　１．５７０　４０．００　０．６７０　４９．３０２　１．５７０　４０．００　０．６７０　５２．００３　１．５７０　６０．００　０．６７０　７４．００４　１．５７０　４１．００　０．４００　１１１１．００５　１．５７０　４０．００　１．０００　６６．９０６　１．５７０　４０．００　１．０００　６５．００７　１．０５０　５０．００　１．０００　？０．１０８　１．１００　５０．００　１．０００　６９．４０９　１．１１０　５１．００　１．２５０　８４．２０１０　２．２３０　５１．００　１．２５０　９７．７０１１　１．１１０　６２．００　１．５２０　８３．４０１２　１．６７０　６２．００　１．５２０　９３．４０１３　１．０５０　４０．００　１．６７０　６６．２０１４　１．０５０　５０．００　１．６７０　９０．３０１５、　２．０００　４０．００　１．２８０　８０．５０１６　０．９７０　５４．００　１．９４０　８７．００１７　１．２２０　５０．００　１．１９０　８６．８０１８　１．０５０　５０．００　１．６２０　８８．９０表１アンル化後に得られる溶液は、非常に粘り気があるので、希釈して流動性を高め、扱い易くする。有機溶媒、例えばトルエン、含ハロゲン化炭素化合物溶媒または含クロル化炭素化合物（ｃｈｌｏｒｏｃａｒｂｏｎ）溶媒などを用いて希釈する。このような希釈するのに適した溶媒の例には、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロポルム、１．２−ジクロロエタン、１．１．２−　トリクロロエチレン、１．１．２−ジクロロエタン、１．１．１−　トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレンもある力（、これらに限定されるものではなく、好ましくは１．１．２−トリクロロエタンである。Adjusted factor characteristics Implementation AAC temperature G PML area 1 number (starting material g 10 solvent 11) ( Reaction%) 1 1.570 40.00 0.670 49.302 1.570 40.00 0.670 52.003 1.570 60.00 0.67 0 74.004 1.570 41.00 0.400 1111.005 1.570 40.00 1.000 66.906 1.570 40.00 1.000 65.007 1.050 50.00 1.000? 0.1 08 1.100 50.00 1.000 69.409 1.110 51 ．． 00 1.250 84.2010 2.230 51.00 1.250 97.7011 1.110 62.00 1.520 83.4012 1. 670 62.00 1.520 93.4013 1.050 40.00 1.670 66.2014 1.050 50.00 1.670 90.3 015, 2.000 40.00 1.280 80.5016 0.970 54.00 1.940 87.0017 1.220 50.00 1.1 90 86.8018 1.050 50.00 1.620 88.90 Table 1 The solution obtained after unruling is very viscous, so dilute it to increase its fluidity. , make it easier to handle. Organic solvents such as toluene, halogenated carbon compound solvents or is diluted with a chlorocarbon solvent, etc. Ru. Examples of suitable solvents for such dilutions include carbon tetrachloride, dichloromethane, , chloroporum, 1.2-dichloroethane, 1.1.2-trichloroethylene , 1.1.2-dichloroethane, 1.1.1-trichloroethane and tetra Chloroethylene also has a certain force (including, but not limited to, preferably 1. 1.2-trichloroethane.

希釈後、溶媒を重炭酸ナトリウム水溶液（好ましく（嘘、約１０−１５％の重炭酸ナトリウムを含有する）および／または塩化ナトＩＪウム水溶液（好ましく１よ、約１０−１５％塩化ナトリウムを含有する）で（場合；こより複数回）抽出する。After dilution, replace the solvent with an aqueous sodium bicarbonate solution (preferably, about 10-15% bicarbonate). sodium chloride) and/or an aqueous sodium chloride solution (preferably 1 (containing about 10-15% sodium chloride) (if multiple times) do.

これにより、通常、約２５ないし３０ノ（−セント（ま固体で、１．１．２−トＩＪククロエタン中５−アセトキンアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３− ジアセトキシプロピル）−２，４，６−ドリヨウドイソフタルアミド（２）の混合物を生じる。This usually results in approximately 25 to 30 cents (1.1.2 cents) of solids. 5-acetoquinacetamide-N,N'-bis(2,3- Mixture of diacetoxypropyl)-2,4,6-dolyiodoisophthalamide (2) produces a compound.

得られた５−アセトキシアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）　−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（２）ｌｔ、これを中間体として用いて、上記反応式１に図説したように、Ｎ、Ｎ”−ビス（２，３ −ジヒドロキンプロピル’）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２゜４．６−トリヨウドイツフタルアミド（イオノ＜−゛ノル）（４）を製造すること力鳴出来る。アセトキノアセチルクロリド（ＡＡＣ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）および所望により４−ジメチルアミノビ１ノジン（ＤＭＡＰ）と共に撹拌する５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３− ジヒドロキシプロピル）−２，４゜６−トリヨウドイツフタルアミド（５）ｈＸらのＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキ／プロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グ１ノコールアミドコー２゜４、６−　トリヨウドイツフタルアミド（イオノ（−゛ノル）（４）の製造も、同様１；、上記反応式２に図説したように、イオノ＜−゛ノルを製造する中間体として使用出来る。The obtained 5-acetoxyacetamide-N,N'-bis(2,3-diacetamide) cypropyl)-2,4,6-triiodeutermanphthalamide (2)lt, this As illustrated in Reaction Scheme 1 above, N,N''-bis(2,3 -dihydroquinepropyl')-5-[N-(2-hydroxyethyl)glycol amide]-2゜4.6-triiodeutermanphthalamide (iono<-゛nor) (4 ). Acetoquinoacetyl chloride (AAC), N, N-dimethylacetamide (DMAC) and optionally 4-dimethylaminobi 5-amino-N,N'-bis(2,3- dihydroxypropyl)-2,4゜6-triiodeutermanphthalamide (5)hX N,N'-bis(2,3-dihydroxy/propyl)-5-[N-(2-hydro (roxyethyl)g1 nocolamidoco2゜4,6-triyodeutrophthala The production of mido(iono(-ynor) (4) is also similar to 1; as illustrated in reaction formula 2 above. As such, it can be used as an intermediate for producing iono<--nor.

以上記載した本発明は、更に以下の実施例；二よって伊１示説明されるｈ＜、それによって限定されることを意図するものではなＬ）。The present invention described above is further illustrated in the following Examples; (L) is not intended to be limited by this.

リョウドイソフタルアミド（２１４，０６ｇ）の１．１．２−　トリクロロエタン（ＴＣＥ）溶液、即ち、５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−１−リョウドイソフタルアミド約２００ｇのＴＣＥ１４．０６ｇまたは１０１ＩＬ溶液を調製した。次いで、Ｎ、Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＤＭＡＣ）５８．５ｍＬおよびＴＣＥ４８．５ｍＬをフラスコに添加した。そのフラスコを５０℃まで加熱し、３５．０３ｇのＡＡＣを加えて、反応が完結するまで、反応物を撹拌した。1.1.2-trichloroetha of rhodoisophthalamide (214,06g) (TCE) solution, i.e., 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxychloride) Cypropyl)-2,4,6-1-Ryodoisophthalamide Approximately 200 g of TCE A 14.06g or 101IL solution was prepared. Then, N,N-dimethyl-a Add 58.5 mL of cetamide (DMAC) and 48.5 mL of TCE to the flask. added. Heat the flask to 50°C, add 35.03g of AAC, and incubate. The reaction was stirred until the reaction was complete.

その後、反応混合物を１．１．２−　トリクロロエタン（２３６＋Ｌ）で希釈し、約１０％重炭酸ナトリウム水溶液（９８７！ＩＬ　Ｈ＊Ｏ：　９８．７ｇ　ＮａＨＣＯｓ）および１０％塩化ナトリウム水溶液（４１５１１Ｌ　Ｈ２Ｏ：　４１．５ｇ　ＮａＣ１）で抽出した。Then, the reaction mixture was diluted with 1.1.2-trichloroethane (236+L). , about 10% aqueous sodium bicarbonate solution (987!IL H*O: 98.7g N aHCOs) and 10% aqueous sodium chloride solution (41511L H2O: 4 Extracted with 1.5g NaCl).

得られた５−アセトキンアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（２）の溶液は、更に精製する必要は無い。The obtained 5-acetoquinacetamide-N,N'-bis(2,3-diacetamide) The solution of cypropyl)-2,4,6-triiodeutrophthalamide (2) is further No need to refine.

実施例２゜５−アセトキシアセトアミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス［２，３−ジ（アセトキシアセトキシプロピル）　］　−２，４，６−１−リョウドイソフタルアミドの調製Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５，２ｍ１）　、４−ジメチルアミノピリジン（，００５ｇモル、０．６１ｇ）および粒状５−アミノ−Ｎ、Ｎ−ビス（２，３ −ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨウドイツフタルアミド（０，１ｇモル、７０．５ｇ）を、５００１１１の３つ首丸底フラスコに入れる。混合物を撹拌し、約５５℃まで加熱して、固体を溶解する。アセトキンアセチルクロリド（０，５５ｇモル、７．４５ｇ）を撹拌しなからゆっ（りと加え、反応温度を４０−６６℃に調節する。Example 2゜ 5-acetoxyacetamide-N, N'-bis[2,3-di(acetoxyacetamide) Preparation of -2,4,6-1-rhodoisophthalamide N , N-dimethylacetamide (75,2ml), 4-dimethylaminopyridine (,005 gmol, 0.61 g) and particulate 5-amino-N,N-bis(2,3 -dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodermanphthalamide (0,1 g moles, 70.5 g) into a 500111 three neck round bottom flask. blend Stir and heat to about 55°C to dissolve the solids. acetoquin acetyl chloride (0.55 g mol, 7.45 g) was added slowly without stirring, and the reaction temperature was increased. Adjust to 40-66°C.

完全に加えた後、反応が完結するまで、即ち約３時間、反応溶液を約５０℃で撹拌する。After complete addition, the reaction solution was stirred at about 50°C until the reaction was complete, i.e. about 3 hours. Stir.

反応が完結した後、１．１．２−１−ジクロロエタン（ＴＣＥ）（約１５２＋１）を加え、溶液をほぼ３倍に希釈し、その溶液を撹拌し、約２０℃まで冷ます。After the reaction is completed, 1.1.2-1-dichloroethane (TCE) (approximately 152+1 ) to dilute the solution approximately 3 times, stir the solution and cool to approximately 20°C.

撹拌と冷却を続け、重炭酸ナトリウム水溶液（約０．６モル、１３％ｖ／ｖ溶液中５２ｇ）を撹拌したＴＣＥ溶液にゆっくりと、温度を２７℃以下に保つ割合で加える。３ｏ　分間撹拌後、ＴＣＥ、ＤＭＡＣ５ＡＡＣ，５−７ミ／−Ｎ、Ｎ− ｔ’Ｘ　（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，８−）リョウドイソフタルアミドを含有する反応混合物を分液ロートに移し、有機層を水層から分離する。有機層を同様の方法で１０％ｗ／ｖ塩化ナトリウム溶液で洗浄する。得られた生成物のＴＣＥ溶液は、上記反応式２に示したようにＮ、Ｎ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２，４，６−ドリヨウドインフタルアミド（イオバーソル）に転化するのに適している。Continue stirring and cooling and add an aqueous solution of sodium bicarbonate (approximately 0.6 M, 13% v/v solution). (52g) was slowly added to the stirred TCE solution at a rate that kept the temperature below 27℃. Add. After stirring for 3 o minutes, TCE, DMAC5AAC, 5-7mi/-N, N- t'X (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,8-) Ryodoisophtha Transfer the reaction mixture containing Ruamide to a separatory funnel and separate the organic layer from the aqueous layer. . The organic layer is washed in a similar manner with 10% w/v sodium chloride solution. obtained The TCE solution of the product is N,N-bis(2,3-di hydroxypropyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)glycolamide ]-2,4,6-Dryiodoinphthalamide (Ioversol) Are suitable.

本発明の方法は、費用が少なく、より容易に実行でき、かつ同程度ないしより僅かな不純物しか生じない。従って、本発明を記載して、特許請求する：又去〕ドフフロントページの続き（７２）発明者　リン、ニーリンアメリカ合衆国６３０１７ミズーリ州、チェスターフイールド、ポルティコ・コート３３３番（７２）発明者　ウォレス、レベツカ・アバ−ナシ−アメリカ合衆国６３１２０ミズーリ州、マンチェスター、サニートウリー・レーン１制４番（７２）発明者　ホワイト、ディピッド・ヒルアメリカ合衆国６３０１１ミズーリ州、ボールウィン、ガーデンウェイ・ドライブ８７７番The method of the present invention is less expensive, easier to implement, and comparable to or less expensive. Only kana impurities are produced. Therefore, this invention is described and claimed: or Leaving ] de centre Continuation of front page (72) Inventor Lin, Neelin Portico Co., Chesterfield, Missouri 63017, United States Route 333 (72) Inventor Wallace, Rebecca Abernathy - United States 63120 Manchester, Missouri, Sunny Towley Lane 1 No. 4 (72) Inventor White, Dipid Hill Bowlow, Missouri 63011 USA Inn, 877 Gardenway Drive

Claims

[Claims]

1. a. N,N-dimethylacetamide, reduced excess acetoxyacetamide chloride, 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)- 2,4,6-triiodoisophthalamide and an organic solvent to form a reaction mixture React under reaction production conditions: b. 5-acetoxyacetamide-N,N'-bis-(2,3-diacetoxypamide) 2,4,6-triiodoisophthalamide. 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2,4, 6-triiodoisophthalamide to 5-acetoxyacetamide-N,N'- Bis(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthala A method of producing mido.

2.5-acetoxyacetamide-N,N-bis-(2,3-diacetoxypro Before recovering the 2,4,6-triiodoisophthalamide, 2. The method according to claim 1, wherein the compound is diluted with an organic solvent.

3.5-acetoxyacetamide-N,N'-bis-(2,3-diacetoxypamide) Before recovering the (ropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, the reaction The method according to claim 1, wherein the mixture is diluted with an organic solvent and extracted with an aqueous solution. .

4. The claimed reaction mixture is produced at a temperature within the range of 40°C to 66°C. The method described in Scope 1.

5. A method according to claim 1, wherein the reaction mixture is produced at a temperature of 50°C. .

6. The claim is that the excess amount of acetoxyacetyl chloride is about 7 to 36%. The method described in item 1.

7. Claim 1, wherein the excess amount of acetoxyacetyl chloride is 12%. The method described in section.

8. The 5-amino-N,N'-bis-(2,3-diacetoxypropyl)-2 ,4,6-triiodoisophthalamide and the organic solvent in a highly concentrated solution, 2. A method according to claim 1, wherein said reaction mixture is produced.

9. The 5-amino-N,N'-bis-(2,3-diacetoxypropyl)-2 , 4,6-triodoisophthalamide per 1 to 3 grams of the organic Add up to 5 milliliters of solvent and stir to form a highly concentrated solution. 2. A method according to claim 1, wherein the method is used to produce a reaction mixture.

10. The 5-amino-N,N'-bis-(2,3-diacetoxypropyl)- For every 1,72 grams of 2,4,6-triiodoisophthalamide, the organic 1 ml of solvent is added and stirred to form a highly concentrated solution and the reaction mixture is stirred to form a highly concentrated solution. A method according to claim 1, which is used to produce a compound.

11. The organic solvents may be the same or different, and may include carbon tetrachloride, dichloromethane, etc. chloroform, toluene, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-tric Loloethylene, 1,1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane and and tetrachlorethylene. The method described in Section 1.

12. Claim 1, wherein the organic solvent is 1,1,2-trichloroethane. Method described.

13. Claim 3, wherein said aqueous solution is an aqueous sodium bicarbonate solution. Method.

14. The person according to claim 3, wherein the aqueous solution is a sodium chloride aqueous solution. Law.

15. The aqueous solution is diluted with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with an aqueous sodium chloride solution. A method according to claim 3.

16. The 5-amino-N,N'bis(2,3-diacetoxypropyl)-2, 4,6-Triiodoisophthalamide can be removed by distillation to reduce solvent impurities or 2. The method of claim 1, wherein: is removed.

17. a. N,N-dimethylacetamide, about 7-36% excess acetoxy Cetamide, 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)- 2,4,6-triiodoisophthalamide and an organic solvent to form a reaction mixture. and b. 5-acetoxyacetamide-N , N'-bis-(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodoy 5-amino-N,N'bis(2, 5 from 3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide -acetoxyacetamide-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl) - A method for producing 2,4,6-triiodoisophthalamide.

18.5-acetoxyacetamide-N,N'-bis(2,3-diacetoxypamide) Before recovering the (ropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, the reaction 18. The method of claim 17, wherein the mixture is diluted with an organic solvent.

19.5-acetoxyacetamide-N,N'-bis(2,3-diacetoxypamide) Before recovering the (ropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, the reaction The method according to claim 17, wherein the mixture is diluted with an organic solvent and extracted with an aqueous solution. Law.

20. The claimed reaction mixture is produced at a temperature within the range of 40°C to 66°C. The method according to scope item 17.

21. The method according to claim 17, wherein the reaction mixture is produced at a temperature of 50°C. Law.

22. Claim 1, wherein the excess amount of acetoxyacetyl chloride is 12%. The method according to item 17.

23. The 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2 ,4,6-triiodoisophthalamide and the organic solvent in a highly concentrated solution, 18. The method of claim 17 for producing the reaction mixture.

24. The 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2 , 4,6-triiodoisophthalamide per 1 to 3 grams of the organic solvent. Add up to 5 ml of the medium and stir to form a highly concentrated solution, then add the reaction mixture. 18. The method according to claim 17, which is used for producing a compound.

25. The 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2 , 4,6-triiodoisophthalamide per 1.72 grams of the organic solvent. Add 1 ml of medium and stir to form a highly concentrated solution, and the reaction mixture 18. The method according to claim 17, which is used for producing.

26. The organic solvents may be the same or different, and may include carbon tetrachloride, dichloromethane, etc. chloroform, toluene, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-tric Loloethylene, 1,1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane and and tetrachlorethylene. The method according to item 17.

27. Claim 17, wherein the organic solvent is 1,1,2-trichloroethane. The method described in section.

28. Claim 19, wherein the aqueous solution is an aqueous sodium bicarbonate solution. the method of.

29. Claim 19, wherein the aqueous solution is an aqueous sodium chloride solution. Method.

30. The aqueous solution is diluted with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with an aqueous sodium chloride solution. 20. The method of claim 19.

31. The 5-amino-N,N'-pis(2,3-diacetoxypropyl)-2 ,4,6-triiodoisophthalamide by distilling off solvent impurities. The method according to claim 17, wherein the solvent impurities are removed or removed. Law.

32. a. N,N-dimethylacetamide, reduced excess acetoxyacetamide Thyl chloride, 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide and an organic solvent to form a reaction mixture. and b. 5-acetoxyacetamide- N,N'-pis-[2,3-di(acetoxypropyl)]-2,4,6-triyo Recover pentaacetate derivative of udoisophthalamide 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropylene) comprising a step of )-2,4,6-triiodoisophthalamide to 5-acetoxyacetamide Do-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triio A method for producing a pentaacetate derivative of doisophthalamide.

33.5-acetoxyacetamide-N,N'-bis-(2,3-diacetoxy Pentaacetate derivatization of (propyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide Claim 32, wherein the reaction mixture is diluted with an organic solvent before recovering the body. Method described.

34.5-acetoxyacetamide-N,N'-bis-(2,3-diacetoxy Pentaacetate derivatization of (propyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide Before collecting the body, the reaction mixture is diluted with an organic solvent and extracted with an aqueous solvent. 33. The method of claim 32.

35. Claiming that the reaction mixture is produced at a temperature within the range of 40°C to 66°C. The method according to item 32.

36. 33. The method of claim 32, wherein the reaction mixture is produced at 50<0>C.

37. The claim is that the excess amount of acetoxyacetyl chloride is about 7 to 36%. The method according to item 32.

38. Claim 1, wherein the excess amount of acetoxyacetyl chloride is 12%. The method according to item 32.

39. The 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2 ,4,6-triodoisophthalamide and a highly concentrated solution of the organic solvent, 33. The method of claim 32, wherein a reaction mixture is produced.

40. The 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2 , 4,6-triiodoisophthalamide per 1 to 3 grams of the organic Add up to 5 milliliters of solvent and stir to form a highly concentrated solution, 33. The method of claim 32 used to produce a mixture.

41. The 5-amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- For every 1.72 grams of 2,4,6-triiodoisophthalamide, the organic 1 ml of solvent is added and stirred to form a highly concentrated solution, and the reaction mixture is 33. The method of claim 32 for use in producing a product.

42. The organic solvents may be the same or different, and may include carbon tetrachloride, dichloromethane, etc. chloroform, toluene, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-tric Loloethylene, 1,1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane and and tetrachlorethylene. The method according to item 32.

43. Claim 32, wherein the organic solvent is 1,1,2-trichloroethane The method described in section.

44. Claim 34, wherein the aqueous solution is a sodium chloride aqueous solution. the method of.

45. Claim 34, wherein the aqueous solution is an aqueous sodium bicarbonate solution. How to put it on.

46. The aqueous solution is an aqueous sodium bicarbonate solution followed by an aqueous sodium chloride solution. 35. The method of claim 34.