JPH07502517A - Use of arylindoles for the treatment of psychosis - Google Patents
Use of arylindoles for the treatment of psychosisInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 精神病の治療のためのアリールインドールの使用本発明は、ある６位および／ま たは２位で置換されているｌ−アリールインドール誘導体またはその塩もしくは プロドラッグを、精神病の治療のための薬学的製剤を製造するために使用するこ とに関する。[Detailed description of the invention] Use of arylindoles for the treatment of psychosis The present invention relates to certain or a l-arylindole derivative substituted at the 2-position or a salt thereof or Prodrugs may be used to manufacture pharmaceutical preparations for the treatment of mental illness. Regarding.
発明の背景 ＤＡ受容体遮断薬の使用によるドパミン（ＤＡ）過剰活性を弱めることが、今日 、精神分裂病、特にその陽性の症状の治療における最も重要な原理である。ハロ ペリ）・−ル、シス（Ｚ）−フルペントチキソールおよびクロロプロマシンのよ うな「古典的精神安定薬」は、ＤＡ受容体遮断を介して抗精神病効果を引き起こ すと思われている。薬理学的に、このような化合物は、マウスまたはラットにお いてドパミン作動性化合物（すなわちメチルフエニダート、アポモルフイン、ア ンフェタミン）によって引き起こされる常開症に拮抗し、それらは−側柱６−０ ＨＤＡ障害を伴ってラットにおいてペルゴリドによって引き起ごされる旋回挙動 を抑制する。不運にも、重い錐体外路副作用（ＥＰＳ）（シストニー、長時１坐 ＴＪ［およびパーキンソニズム）の発生は、これらの精神安定薬を用いた長期治 療において非常に頻繁であり、臨床医学者の間に大きな関心を引き起こしている 。ＥＰＳは治療するのか難しく、不成功の治療はしばしば不十分な投薬コンプラ イアンスに導く。一般に不随意運動障害を伴うこれらの神経学上の副作用の中の いくつかは、草物の性質に相互的に関連し、ラットにカタレプシーを引き起こす （Ａｒｎｔ、ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｌ’、１９８１．２０ １ ３３１−１３３４）。Background of the invention Attenuating dopamine (DA) overactivity through the use of DA receptor blockers is currently being studied. , is the most important principle in the treatment of schizophrenia, especially its positive symptoms. Halo peri)-ole, cis(Z)-flupentothixol and chloropromacin. Eel, a “classic tranquilizer,” causes antipsychotic effects through DA receptor blockade. It is believed that Pharmacologically, such compounds can be used in mice or rats. and dopaminergic compounds (i.e. methylphenidate, apomorphine, apomorphine, antagonize the diastasis caused by amphetamine) and they are Circling behavior evoked by pergolide in rats with HDA impairment suppress. Unfortunately, severe extrapyramidal side effects (EPS) (cystony, sitting for long periods of time) The occurrence of TJ [and parkinsonism] may be due to long-term treatment with these tranquilizers. are very frequent in clinical practice and have caused great interest among clinicians. . EPS is difficult to treat, and unsuccessful treatment is often due to inadequate medication compliance. Lead to Ians. Among these neurological side effects commonly associated with involuntary movement disorders are Some correlate with herbaceous properties and cause catalepsy in rats. (Arnt, et al., Neuropharmacologl', 1981.20 1 331-1334).
ＥＰＣを引き起こさない、精神分裂病の治療に有効な少数の化合物を「非定型神 経安定薬Ｊと称している。クロザピンはこのような薬物である。クロザピンはヒ トの有効な神経安定薬であるが、薬物によって引き起こされる無顆粒球症の危険 のために、血液パラメーターの規則的な監視か必要とされ、それ故、その使用は 費用がかり制限される。薬理学的にはクロザピンは、ラットでカタレプシーを引 き起こさないし、また、薩歯動物でドパミン作動性化合物によって引き起こされ る常開症も阻害しない。クロザピンは動物研究において中枢のコリン作動性、セ ロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性受容体を遮断する。A small number of compounds effective in treating schizophrenia that do not cause EPC have been labeled as “atypical drugs.” It is called economical stabilizer J. Clozapine is such a drug. Clozapine is is an effective neuroleptic, but the risk of drug-induced agranulocytosis For this purpose, regular monitoring of blood parameters is required and therefore its use is Expensive and limited. Pharmacologically, clozapine has been shown to cause catalepsy in rats. is not caused by dopaminergic compounds and is also caused by dopaminergic compounds in rodents. It also does not inhibit the openness. Clozapine has been shown to induce central cholinergic and Blocks rotoninergic and noradrenergic receptors.
近年、いくつかの報告で、薬物での繰り返した治療の際のラット脳中の腹側被１ 領域（ｖｅｎＩｒａＬＬｅｚｖＩｅｎＩａｌ ａｒｅａ （’Ｊ Ｔ Ａ））中 のＤ Ａ −Ｚ ニー ロンの自発的活性の阻害は、該薬物の神経安定可能性を 示すが、黒質部緻密層（ｓｕｂｓｔａｎＬＩａ ｎ１ｚｒａ ｐａｙｓ ｃｏｍ ｐａｃＩａ （Ｓ Ｎ Ｃ））中の活性の阻害は、ＥＰＳの発生の原因になるは ずであることが示唆されている。「古典的神経安定薬」は、両方の領域で、同一 の用量範囲で活性であるが、「非定型神経安定薬」は主としてＶＴＡ中のＤＡニ ューロンを不活性にする。クロザピンは、ＶＴＡ中でのみ活性であることを示さ れている（Ｂｕｎｎｅｙ ａｎｄ Ｇｒａｃｅ、 ＬＩｆｅ ５ｃＩｅｎｃｅ、 １９７８．２５．１７１５−１７２５． Ｗｈｉｌｅ ａｎｄ vａｎｇ。In recent years, several reports have shown that the ventral cortex in the rat brain upon repeated treatment with drugs In the area (venIraLLezvIenIal area ('J T A)) Inhibition of the spontaneous activity of DAA-Znealon may limit the neurostabilizing potential of the drug. However, the substan nigra pars compacta (substanLIa n1zra pays com Inhibition of the activity in pacIa (SNC) may cause the generation of EPS. It has been suggested that this is not the case. “Classical neuroleptics” are identical in both areas. ``atypical neuroleptics'' primarily affect DA nioblasts in the VTA. Makes Uron inactive. Clozapine has been shown to be active only in the VTA. (Bunney and Grace, LIfe 5cIence, 1978.25.1715-1725. While and vang.
５ｃｉｅ＊ｃｇ、 １９８３．２２１．１０５４−１０５７． Ｃｈｉｏｄｏ ａｎｄ Ｂｕｎｎｅｙ、 Ｊ−ＮｌｕｒＯ５ＣＩ＃ｎＣｅ−P９８５゜ ５．２５３９−２５４４．５ｋａｒｓｆｅｌｄｔ、Ｌｌｆｅ ５ｃＩｅｎｃｅ、 １９８Ｂ、 ４２．１０３７−１０４４）。5cie*cg, 1983.221.1054-1057. Chiodo and Bunney, J-NlurO5CI#nCe-P985゜ 5.2539-2544.5karsfeldt, Llfe 5cIence, 198B, 42.1037-1044).
ヨーロッパ特許第０２００３２２号に対応する米国特許第４．７１０．５００号 明細書は、場合により５位で置換されている１−アリール−３−ピペリジニル、 ｌ−アリール−３−（＋、２． ３． ６−チトラヒドロピリジニル）−または ｌ−アリール−３−ピペラジニルインドール誘導体類が強い５−ＨＴ２拮抗活性 を有することそしてそれらの多くはさらに生体内で強いＤ Ａ Ｄ を−拮抗活 性を有することを開示している。以前に、当該特許から知られた化合物の１つ、 すなわちセルチンドール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−［ １−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−エチル］−４−ピペリジル］ −１Ｈ−インドール−これは生体内で実質的にＣＡＤ２−拮抗活性を持たない５ − ＨＴ ＊拮抗物質である−は、驚くべきことに、脳のＶＴＡ中のＤＡニュー ロンのファイヤリング（「１０ｎｇ）を阻害することが見出された（我々自身の ＥＰ−ＡＩ−０３９２９５９号明細書を参照）。しかしながら、当該特許刊行物 はまた、米国特許第４．７１０．５００号明細書から知られた別の非常に密接に 関連した５ −ＨＴ２拮抗物質かＤへニューロンのファイヤリングを阻害しない ことも示している。US Patent No. 4.710.500 corresponding to European Patent No. 0200322 The specification describes 1-aryl-3-piperidinyl optionally substituted in the 5-position; l-Aryl-3-(+, 2. 3. 6-titrahydropyridinyl)- or l-Aryl-3-piperazinyl indole derivatives have strong 5-HT2 antagonistic activity and many of them also have strong DAD-antagonistic activity in vivo. Discloses that the person has a sexual identity. One of the compounds previously known from the patent, i.e. sertindole, 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-[ 1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)-ethyl]-4-piperidyl] -1H-indole - It has virtually no CAD2-antagonistic activity in vivo 5 - HT *antagonist - surprisingly affects the DA neuron in the VTA of the brain. (our own) was found to inhibit Ron's firing (10ng). (see EP-AI-0392959). However, the patent publication is also another very closely known from U.S. Pat. No. 4,710,500. Related 5 - HT2 antagonists do not inhibit neuron firing to D It also shows that.
ＥＰ−Ａ２−０４６５３９８号として公開された我々自身の同時係属中のヨーロ ッパ特許出願第９１６０１００５５．５号明細書は、一般式ｌ〔式中Ａｒはフェ ニル：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメ チルおよびシアノから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている フェニル、または２−チェニル、３−チェニル、２−フラニル、３−フラニル、 ２−オキサシリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４− ピリジルから選択されるヘテロ芳香族基であり；東線は任意の結合を示し。Our own co-pending European Union published as EP-A2-0465398 Patent Application No. 916010055.5 discloses the general formula l [where Ar is Nyl: halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, trifluorome substituted with one or more substituents selected from thyl and cyano Phenyl, or 2-chenyl, 3-chenyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-oxasilyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4- A heteroaromatic group selected from pyridyl; the east line indicates an optional bond.
Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキ ルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル−またはジアルキル−アミノ、 ンアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルチオであり；Ｘ′は上記 Ｘｌｉ換基からの置換基であるか；またはＸおよびＸ′は連結されて５〜７員の 炭素環状環を構成し；Ｒ１は水素、低級アルキルまたは、１つもしくは２つのヒ ドロキシ基で置換されている低級アルキルであるが、Ｘが水素またはフッ素であ る時にはＲ１は水素ではなく。X is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl ruthio, lower alkylsulfonyl, lower alkyl- or dialkyl-amino, is ano, trifluoromethyl or trifluoromethylthio; is a substituent from the Xli substituent; or X and X' are linked to form a 5- to 7-membered constitutes a carbocyclic ring; R1 is hydrogen, lower alkyl, or one or two hydrogen atoms. A lower alkyl substituted with a doxy group, but when X is hydrogen or fluorine. When R1 is not hydrogen.
Ｙは窒素または炭素であるが、Ｙから出ている点線が結合を示している時にはＹ は炭素であり。Y is nitrogen or carbon, but when the dotted line coming out from Y indicates a bond, Y is carbon.
Ｒは水素、または低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはシクロ アルキルメチル−それぞれ場合により１つまたは２つのヒドロキシ基で置換され ており、存在するいかなるヒドロキシ基も場合により２〜２４個の炭素原子を有 している脂肪族カルボン酸でエステル化されている−であるか、またはＲは式１ ａまたは１ｂ： （式中ｎは２〜６の整数であり。R is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl or cyclo Alkylmethyl - each optionally substituted with one or two hydroxy groups and any hydroxy group present optionally has from 2 to 24 carbon atoms. or R is esterified with an aliphatic carboxylic acid of formula 1 a or 1b: (In the formula, n is an integer of 2 to 6.
Ｗは酸素または硫黄であり。W is oxygen or sulfur.
Ｕは窒素または炭素であり。U is nitrogen or carbon.
Ｚは−（ＣＨ，）、−（ｍは２または３である）、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＯＣ’ Ａ＋−１−Ｃ３ＣＨ＋ −１１，２−フェニレンおよび、ハロゲンまたはトリフ ルオロメチルで置換されている１、２−フェニレンから選択され：■は酸素、硫 黄、Ｃ）−１２およびＮＲ’ （但しＲ′は水素、低級アルキル、低級アルケニ ル、ノクロアルキル基、シクロアルキルメチル基、１つもしくは２つのヒドロキ シ基で置換されている低級アルキルまたは１つもしくは２つのヒドロキシ基で置 換されている低級アルケニルである）から選択されｖｌは−０−Ｒ’ 、−３− Ｒ’ 、−ＣＨＲ’ ＲＳ＊たＩ；Ｌ−ＮＲ” Ｒ′であり；Ｒ１は水素、低級 アルキル、低級アルケニル、ノクロアルキル基、シクロアルキルメチル基、１つ もしくは２つのヒドロキシで置換されている低級アルキルまたは１つもしくは２ つのヒドロキシ基で置換されている低級アルケニルであり。Z is -(CH,), -(m is 2 or 3), -CH=CH-1-COC' A+-1-C3CH+-11,2-phenylene and halogen or trifle selected from 1,2-phenylene substituted with fluoromethyl: ■ is oxygen, sulfur Yellow, C)-12 and NR' (where R' is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl) , nochloroalkyl group, cycloalkylmethyl group, one or two hydroxyl groups, Lower alkyl substituted with a hydroxy group or substituted with one or two hydroxy groups lower alkenyl substituted), and vl is -0-R', -3- R', -CHR' RS*TAI; L-NR" R'; R1 is hydrogen, lower Alkyl, lower alkenyl, nocroalkyl group, cycloalkylmethyl group, one or lower alkyl substituted with two hydroxy or one or two It is a lower alkenyl substituted with two hydroxy groups.
そして Ｒ′およびＲ′は互いに無関係にＲ’ｌｌ換基から選択される。）て表される置 換基である。〕 で表される６位で置換されているおよび／または２位でアルキル置換されている インドールおよび２．３−７ヒトロインド一ル誘導体類を開示している。and R' and R' are independently selected from R'll substituents. ) It is a substituent. ] Substituted at the 6-position represented by and/or alkyl-substituted at the 2-position Indole and 2.3-7 human indole derivatives are disclosed.
薬理学的試験において、当該化合物は、長期間の作用を有する非常に強い５−Ｈ Ｔ＋拮抗物質であることが見出され、従って、当該化合物は、不安、うつ病、睡 眠障害、片頭痛、精神分裂病の陰性の症状、およびパーキンソン病の治療に有用 であると主張された。さらに、当該化合物はトノ５ミン受容体親和性を欠いてし ）ることおよび生体内で物性ＤＡ拮抗活性に関して実質的に不活性であることが 見出された。使用した試験は、 ａ）試験管内でのラット皮質中の５−ＨＴ、受容体への３Ｈ−ケタンセリン結合 の阻害−これは、試験管内での５−ＨＴ２受容体に対する薬物の親和性について の試験である□、 ｂ）キバンン拮抗作用−これはラットでキパジンによって引き起こされる頭章縮 を阻害する薬物の能力の試験に基づく生体内での５−ＨＴ２拮抗効果についての 試験である□、 Ｃ）試験管内でのラット線条体中のＤＡＤｚ受容体への’Ｈ−スビペロン結合の 阻害−これは試験管内でのＤ Ａ Ｄ を受容体に対する薬物の親和性について の試験である□、 ｄ）−個性６−０ＨＤＡ障害を伴ってラットにおいてペルゴリドによって引き起 こされる旋回挙動の拮抗作用−これは生体内での急性の中枢ＤＡ拮抗効果につい ての極めて高感度の試験である□。In pharmacological tests, the compound was found to be a very potent 5-H compound with long-lasting effects. It was found to be a T+ antagonist and therefore the compound is useful for anxiety, depression, and sleep disorders. Useful in treating sleep disorders, migraines, negative symptoms of schizophrenia, and Parkinson's disease It was claimed that Furthermore, the compound lacks tono5min receptor affinity. ) and be substantially inactive in terms of physical DA antagonistic activity in vivo. discovered. The test used was a) 5-HT, 3H-ketanserine binding to receptors in rat cortex in vitro - This refers to the drug's affinity for 5-HT2 receptors in vitro. The test is □, b) Quivann antagonism - this is due to the head clumps caused by Quipazine in rats. 5-HT2 antagonistic effect in vivo based on testing of the drug's ability to inhibit It is an exam □, C) 'H-subiperone binding to DADz receptors in the rat striatum in vitro. Inhibition - This refers to the affinity of a drug for a DAD receptor in vitro. The test is □, d) - induced by pergolide in rats with personality 6-0HDA impairment The antagonism of the rotational behavior caused by This is an extremely sensitive test.
従って、５−ＩＴ、に対する抗精神病薬の親和性が、精神分裂病の陽性の症状に 及はす効果に相互的に関連していないという事実を考慮して（Ｐｅｒｏｕｔｋａ 、 Ｓ、Ｊ。Therefore, the affinity of antipsychotics for 5-IT may be associated with positive symptoms of schizophrenia. Taking into account the fact that the effects of , S., J.
ａｎｄ ５ｎｙｄｅｒ、Ｓ、Ｉｌ、： Ｒｅ１ＡＬｉｏｎｓｌ＋ｉｐ ｏｆ ｎ ｅｕｒｏｌｌＬｉｃ ｄｒｕｐ ｃ［ＣｃＬｓ ｌＩｔ ｂ窒≠奄氏@ｄｏｐａ ｍ ｉｎｅ、 ５ｅｒｏｔｏｎｉｎ、 ａｌｐｈａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、 ａｎ ｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｃｌ奄獅奄モ≠戟@ｐ。and 5nyder, S, Il,: Re1ALionsl+ip of n eurollLic drop c [CcLs lIt b Ni≠Yoshi@dopa m ine, 5erotonin, alpha-adrenergic, an d histamine receptors to cl Amashi Amanimo≠戟@p.
Ｌｅｎｃｙ、 ＡＩａ、Ｊ、ＰｓｙｃＮｉａｔｒｙ、 １９Ｂ０． Ｉ３７，１ ５１Ｂ−１５２２） 、それらは抗精神病効果をもっていないと思われていた。Lency, AIa, J, PsycNiatry, 19B0. I37,1 51B-1522), they were thought to have no antipsychotic effect.
発明の要約 驚くべきことに、今や、上記一般式■で表される６位で置換されているおよび／ または２位でアルキル置換されているインドールおよび２．３−ジヒドロインド ール誘導体か、ラットのＶＴＡ中のＤＡニューロンのファイヤリングを阻害する ことか見出された。Summary of the invention Surprisingly, it is now substituted at the 6-position represented by the above general formula or indole and 2,3-dihydroindo substituted with alkyl at the 2-position A drug derivative inhibits the firing of DA neurons in the VTA of rats. Something was discovered.
従って、本発明は、上で定義された一般式Ｉで表される化合物またはその薬学的 に妥当な酸付加塩を、ヒトの精神病の治療のための薬学的組成物の製造に使用す ることを提供する。Therefore, the present invention provides compounds of general formula I as defined above or their pharmaceutical suitable acid addition salts for use in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of psychosis in humans. provide that.
式■で表される６位で置換されているまたは２位でアルキル置換されている２、 ３−ジヒドロインドール誘導体の立体異性体およびプロドラッグの使用もまた本 発明に包含されている。2, which is substituted at the 6-position or alkyl-substituted at the 2-position, represented by the formula ■; The use of stereoisomers and prodrugs of 3-dihydroindole derivatives is also covered herein. covered by the invention.
本発明および式Ｉの定義の関係において、術語低級アルキル、低級アルコキン、 低級アルキルチオおよび低級アルキルスルホニルは、１〜４個の炭素原子を有す る直鎖または分枝の基を示している。このような基の例はメチル、エチル、１− プロピル、２−プロピル、ｌ−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル 、２−メチル−１−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｌ−プロポキシ、２−プロ ポキン、メチルチオ、エチルチオ、１−プロピルチオ、２−プロピルチオ、メチ ルスルホニル、エチルスルホニルなどである。術語低級アルケニルは、２〜４個 の炭素原子を有する基に関連している。In the context of the present invention and the definition of formula I, the terms lower alkyl, lower alkokene, Lower alkylthio and lower alkylsulfonyl have 1 to 4 carbon atoms Indicates a straight chain or branched group. Examples of such groups are methyl, ethyl, 1- Propyl, 2-propyl, l-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl , 2-methyl-1-propyl, methoxy, ethoxy, l-propoxy, 2-propyl poquin, methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, methi Examples include rusulfonyl and ethylsulfonyl. The term lower alkenyl has 2 to 4 of carbon atoms.
ノクロアルキルは、３〜８個の炭素原子からなる基であり、ハロゲンはフッ素、 塩素、臭素またはヨウ素を意味する。Nocroalkyl is a group consisting of 3 to 8 carbon atoms, and halogen is fluorine, means chlorine, bromine or iodine.
治療し得る精神病は、精神分裂病（精神分裂病の陽性の症状）に関連した精神病 および別の精神病ならびにデ病などの関連疾患である。Treatable psychosis is psychosis related to schizophrenia (positive symptoms of schizophrenia) and other mental illnesses and related diseases such as De disease.
本発明の化合物、またはその薬学的に妥当な塩の有効な一日量は０．０ｌ−１ｏ 、Ｏｍｇ／ｋｇである。−日量は、１回またはそれ以上の分割用量（ｓｕｂｄｏ ｓｅ）で投与され、従って当該化合物またはその塩の一回服用量は０．１０〜２ ００ｍｇである。本発明の組成物は、経口でまたは非経口で投与され得る形で、 例えば錠剤、カプセル剤、散剤、ンロノプ剤または注射剤の形で存在し得る。An effective daily dose of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 0.0l-1o , Omg/kg. - The daily dose is divided into one or more subdoses. se), thus the single dose of the compound or its salt is between 0.10 and 2 00mg. The composition of the invention can be administered orally or parenterally, For example, it may be present in the form of tablets, capsules, powders, tablets or injections.
本発明により使用される好ましい化合物は：６−クロロー１−（４−フルオロフ ェニル）−３−［１−［２−（２−イミダゾリジノノーｌ−イル）エチル］−４ −ピペリンル］−１８−インドール、化合物１． ６−クロロ−１−（４−フルオロフェニル’）−３−［＋−［１−［３−（２− プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］エチルコー４−ピペリノル］− ＩＨ−インドール、化合物２、および ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−［ｌ−［２−（ ２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル］−４−ピペリジル］ −１８−イン ドール、化合物３ である。Preferred compounds used according to the invention are: 6-chloro-1-(4-fluorophore) (enyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinonol-yl)ethyl]-4 -piperinyl]-18-indole, compound 1. 6-chloro-1-(4-fluorophenyl')-3-[+-[1-[3-(2- propyl)-2-imidazolidinon-1-yl]ethylco-4-piperinol]- IH-indole, compound 2, and 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3-[l-[2-( 2-imidazolidinone-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-18-yne doll, compound 3 It is.
我々の先行するＥＰ−Ａ２−０４６５３９８号明細書において、−個性６−０Ｈ ＤＡＩＩＪ害を伴ってラットにおいてペルゴリドによって引き起こされる回旋の 阻害についての試験によって示されているように、本発明において使用される化 合物は、生体内で急性抗ドパミン作動活性を示さず、′Ｈ−スピペロン結合試験 において示されているように、当該化合物は、試験管内でドパミン受容体に対す る親和性を実質的に有していない。従って、当該化合物は抗精神病効果を持って いないと思われていた。In our earlier specification EP-A2-0465398 - Personality 6-0H of rotation induced by pergolide in rats with DAIIJ harm. The compounds used in the present invention, as shown by tests for inhibition, The compound did not show acute antidopaminergic activity in vivo, and the 'H-spiperone binding test As shown in It has virtually no affinity for Therefore, the compound has antipsychotic effects. It was thought that he wasn't there.
しかしながら、当該化合物は、今や思いがけなく、電気生理学的に測定されるよ うに、繰り返した治療の際に脳のＶＴＡ中の自発的に活性なりＡニューロンのフ ァイアリングを阻害することが、従って抗精神病的なポテンシャルを有すること が見出された。However, the compound can now be unexpectedly measured electrophysiologically. However, during repeated treatments, spontaneous activation and activation of A neurons in the brain's VTA increased. inhibiting neuropsychiatric disease therefore has antipsychotic potential. was discovered.
当該化合物は、選択的、部分的に、ＳＮＣ領域中のＤＡニューロンのファイヤリ ングを実質的に阻害することなくＶＴＡ中のＤＡニューロンのファイヤリングを 阻害することが見出された。ＳＮＣ領域中の阻害効果が神経学上の副作用を示す ので、これらの化合物は、このような副作用か実質的にないと思われる。従って 、当該化合物は、精神病（すなわち精神分裂病の陽性の症状および別の発生の精 神病）の治療のための非常に有望な薬物であることが証明された。The compound selectively, in part, inhibits the firing of DA neurons in the SNC region. firing of DA neurons in the VTA without substantially inhibiting the firing of DA neurons in the VTA. was found to inhibit Inhibitory effects in the SNC region exhibit neurological side effects So these compounds seem to have virtually no such side effects. Therefore , the compound may be associated with psychosis (i.e., positive symptoms of schizophrenia and other developmental symptoms). It has proven to be a very promising drug for the treatment of debilitating diseases.
上述し、また我々の先行するＥＰ−Ａ２−０４６５３９８号明細書中に既に示さ れているように、本発明中で使用される化合物は、強い中枢５−ＨＴｔ拮抗活性 を有している。このような活性は、精神分裂病の陰性の症状および睡眠の質に及 ぼすｉ、 ａ、効果を示しているので、本発明の組成物は、精神分裂病の陰性の 症状を軽減または緩和するおよび／または精神分裂病患者の睡眠の質を改善する さらに別の利点を有している。このような効果は抗精神病治療に関して非常に所 望される。As mentioned above and already shown in our earlier specification EP-A2-0465398, As described above, the compounds used in the present invention have strong central 5-HTt antagonistic activity. have. Such activity may affect negative symptoms of schizophrenia and sleep quality. Since the composition of the present invention has been shown to have a negative effect on schizophrenia, Reduce or alleviate symptoms and/or improve sleep quality in schizophrenia patients It has yet another advantage. Such effects are of great concern regarding antipsychotic treatment. desired.
一般式！で表される化合物は、我々の先行するＥＰ−Ａ２−０４６５３９８号明 細書による方法によって合成されることができ、式■で表される特定の化合物か その中に開示さている。General ceremony! The compound represented by our earlier EP-A2-0465398 A specific compound represented by the formula ■ that can be synthesized by a specified method It is disclosed therein.
当該化合物の薬学的に妥当な酸付加塩は、水性の混和性溶剤、例えばアセトンま たはエタノール中の非毒性の有機または無機酸と反応させ、次いで、濃縮および 冷却により塩を単離することによって、または水性の混和しない溶剤、例えばエ チルエーテルまたはクロロホルム中で過剰の酸と反応させる□その際所望の塩は 直接分離する□ことによって形成され得る。Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds can be prepared in an aqueous miscible solvent such as acetone or or a non-toxic organic or inorganic acid in ethanol, then concentrated and By isolating the salt by cooling or by adding an aqueous immiscible solvent, e.g. React with excess acid in methyl ether or chloroform □The desired salt is Can be formed by direct separation □.
このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、 エムボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレン −サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、 酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケ イ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ ン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸 およびテオフィリン酢酸、ならびに、８−ハロテオフィリン類、例えば８−プロ モーテオフィリンとの塩である。このような無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩である。もちろん、これらの塩 は、当該技術に周知の、適当な塩の古典的な複分解方法によっても製造され得る 。Examples of such organic salts are maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, Embonic acid, succinic acid, oxalic acid, bismethylene -Salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, Tartaric acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, Inamic acid, citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, itaco acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid and theophylline acetate, and 8-halotheophyllines, such as 8-pro- It is a salt with mortophylline. Examples of such inorganic salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, Salts with sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid. Of course, these salts may also be prepared by classical metathesis methods of suitable salts, well known in the art. .
以下、本発明を図面： 図１ それぞれ、脳のＶＴＡおよびＳＮＣ領域中のニューロンのファイヤリング に及はす本発明の化合物Ｎｏ、Ｉの阻害効果を示している、図２ それぞれ、脳 のＶＴＡおよびＳＮＣ領域中のニューロンのファイヤリングに及はす本発明の化 合物Ｎｏ、２の阻害効果を示している、図３ それぞれ、脳のＶＴＡおよびＳＮ Ｃ領域中のニューロンのファイヤリングに及はす関連化合物ハロペリドールの阻 害効果を示している、図４．それぞれ、脳のＶＴＡおよびＳＮＣ領域中のニュー ロンのファイヤリングに及はす関連化合物クロザピンの阻害効果を示しているに 関連して例によってさらに説明する。The following drawings illustrate the invention: Figure 1 Firing neurons in the VTA and SNC regions of the brain, respectively. Figure 2 shows the inhibitory effects of compounds No. and I of the present invention on the brain. Application of the invention to firing neurons in the VTA and SNC regions of Figure 3 shows the inhibitory effects of compounds No. 2 on brain VTA and SN, respectively. Inhibition of the related compound haloperidol on neuron firing in area C Figure 4 shows the harmful effect. neurons in the VTA and SNC regions of the brain, respectively. The related compound clozapine has shown to have an inhibitory effect on lon-firing. This will be further explained by way of example.
薬理学 本発明において使用される化合物を、次のような信頼性の高い周知の薬理学的方 法によって試験した： ＶＴＡおよびＳＮＣ領域中のＤＡ細胞ファイヤリングの阻害この試験モデルを使 用して、繰り返した経口治療の際のＶＴＡおよびＳＮＣ中の自発的活性ＤＡニュ ーロンに及ぼす効果を調べる。ＶＴＡ中の多数の活性ＤＡニューロンの阻害は、 化合物の抗精神病効果を示し、ＳＮＣ中の多数の活性ＤＡニューロンの阻害は神 経学上の副作用の発生を示している。pharmacology The compounds used in the present invention can be prepared using reliable and well-known pharmacological methods such as: Tested by: Inhibition of DA cell firing in the VTA and SNC region using this test model. spontaneously active DA neurons in the VTA and SNC upon repeated oral treatments. - Examine the effect on Ron. Inhibition of a large number of active DA neurons in the VTA Indicating antipsychotic effects of the compound, inhibition of a large number of active DA neurons in the SNC This indicates the occurrence of economic side effects.
それ以上の情報については５ｋａｒｓｆｅｌｄｔ、 Ｔ、： Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ＋＋ａｃｏ１．１４５．２３９−２４３ （＋９８８）−その情報は引 用によって本明細書中に組み入れらる−を参照のこと。For further information please refer to 5karsfeldt, T: Eur, J, Phar++aco1.145.239-243 (+988) - The information is See, herein incorporated by reference.
実験の開始時に体重が２５０ｇのラットを使用する。試験化合物での経口治療の ２１日後、ラットに麻酔をかけて、定位器具にのせる。種々の用量の試験化合物 で治療されたラットの数群を使用する。穴（３Ｘ３ｍｍ）を頭骨にあける。ＤＡ ニューロン活性の記録は、単一胴体ガラス電極を用いて行なう。それぞれ８つの 電極侵入が、ＶＴＡおよびＳＮＣになされる。実験からのデータはほぼポアソン 分布と見なされ得るニューロンの総数からなる。データは、未治療動物中の活性 ニューロン数の活性ＤＡニューロン％として示されている。結果を図１〜２に示 す。さらに化合物３は２２μｍｏｌ／ｋｇの用量でＶＴＡ中で１９％まで、そし てＳＮＣ中で９％まで、また、４．４μｍｏｌ／ｋｇの用量でＶＴＡ中で２２％ まで、そしてＳＮＣ中で３％までファイヤリングを阻害した。Rats weighing 250 g at the beginning of the experiment are used. of oral treatment with test compound. After 21 days, rats are anesthetized and placed in a stereotaxic device. Test compound at various doses Using several groups of rats treated with. Drill a hole (3x3mm) in the skull. D.A. Recordings of neuronal activity are performed using a single body glass electrode. 8 each Electrode penetration is made to VTA and SNC. Data from experiments are almost Poisson Consists of the total number of neurons that can be considered as a distribution. Data show activity in untreated animals. The number of neurons is shown as % active DA neurons. The results are shown in Figures 1-2. vinegar. Additionally, compound 3 increased up to 19% in the VTA at a dose of 22 μmol/kg, and up to 9% in SNC and 22% in VTA at a dose of 4.4 μmol/kg. and inhibited firing by up to 3% in SNC.
既知の物質であるクロザピンおよびハロペリドールを比較のために試験に含めた 。これらの既知の物質についての結果を、それぞれ図３〜４に示す。The known substances clozapine and haloperidol were included in the study for comparison. . The results for these known substances are shown in Figures 3-4, respectively.
杭！ 我々の同時係属中のＥＰ−Ａ２−０４６５３９８号明細書に記載されているよう に、本発明により使用されるインドールおよび２．３−ジヒドロインドール誘導 体は一般にナノモル親和性で５−ＨＴ、受容体に強く結合する（”Ｈ−ケタンセ リン結合試験）か、それらはＤ Ａ Ｄ を受容体に対する親和性を実質的にも たない（’Ｈ−スピペロン結合試験）。キパジン阻害試験は、本インドール化合 物が良好な経ロパイオアヘイラビリティーで長い作用期間、生体内での強い中枢 ５−ＨＴ、拮抗作用を有していることを示した。さらに、当該化合物は、−個性 ６−０ＨＤＡ障害を伴ってラットにおいてペルゴリドによって引き起こされる回 旋の阻害によって測定されるような−その試験は、生体内でのＤ Ａ Ｄ を拮 抗活性についての極めて高感度の試験である（＾ｒｎｔ、 Ｊ、 ａｎｄ Ｊ、 ＨｙＬＬｅｌ、 Ｊ、 Ｎｅｕｒａｌ、 Ｔｒａｎｓｍ、。Pile! As set out in our co-pending specification EP-A2-0465398 Indole and 2,3-dihydroindole derivatives used according to the invention The body generally binds strongly to 5-HT receptors with nanomolar affinity (“H-ketans Phosphorus binding tests) or they substantially reduce the affinity of DAD for receptors. ('H-spiperone binding test). The quipazine inhibition test was performed using this indole compound. The product has good transropaiorheilability, long duration of action, and strong central role in the body. It was shown to have an antagonistic effect on 5-HT. Furthermore, the compound has -personality Pergolide-induced depression in rats with 6-0HDA impairment The test antagonizes DAD in vivo - as measured by inhibition of mobilization. It is a very sensitive test for anti-activity (^rnt, J, and J, HyLLel, J., Neural, Transm.
１９８６、６７、２２５−２４０）−生体内での中枢抗ドパミン作動活性を持た ないことが見出された。1986, 67, 225-240) - possesses central antidopaminergic activity in vivo. It was found that there was no.
ＶＴＡおよびＳＮＣ中のＤＡニューロンのファイヤリングの阻害についての試験 は、それぞれ、本発明において使用される化合物がＶＴＡ中のファイヤリングを 阻害することを示した。図１〜２、そして化合物３についてのデータかられかる ように、試験化合物は、ＶＴＡ中のファイヤリングの部分的阻害を引き起こした が、それらは、適切な用量でＳＮＣ領域中の活性を実質的に持っていなかった。Testing for inhibition of firing of DA neurons in the VTA and SNC respectively, the compounds used in the present invention reduce firing in VTA. was shown to inhibit From Figures 1-2 and the data for compound 3, As such, the test compound caused a partial inhibition of firing in the VTA. However, they had virtually no activity in the SNC region at appropriate doses.
図３〜４から、ハロペリドールは両方の領域中で等しい効力でファイヤリングを 阻害するが、本発明の化合物に似たクロザピンは、高い用量でしか活性でないに もかかわらず、ＶＴＡ中で部分的、選択的にファイヤリングを阻害することが明 らかである。From Figures 3-4, haloperidol causes firing with equal potency in both regions. clozapine, which is similar to the compound of the invention, is only active at high doses. Nevertheless, it is clear that firing is partially and selectively inhibited in VTA. It is clear.
処方例： 本発明により製造される化合物についての典型的な処方例は次の通りである；１ ）遊離塩基として計算して０．５ミリグラムの化合物１を含む錠剤・化合物１ ０． ５ｍｇ ラクトース １８ｍｇ ポテトスターチ ２７ｍｇ サッカロース ５８ｍｇ ソルビトール ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０． ５ｍｇ２）遊離塩基として計算して５０ミリ グラムの化合物１を含む錠剤：化合物１ ５． ０ｍｇ ラクトース １６ｍｇ ポテトスターチ ４５ｍｇ サッカロース １０６ｍｇ ソルビトール ６ｍｇ タルク ９ｍｇ ゼラチン ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ３）ンロツプ剤（１ミリリツトルあたり ）：化合物２ １０．０ｍｇ ソルビトール ５００ｍｇ トラガカント ７ｍｇ グリセロール ５０ｍｇ メチル−パラベン １ｍｇ プロピル−パラベン Ｏ，１ｍｇ エタノール ０．００５ｍ１ 水 合計 １ｍ１ ４）注射剤（１ミリリツトルあたり）：化合物２ ２０． ０ｍｇ 酢酸 １７．９ｍｇ 滅菌水 合計 １ｍ１ ５）注射剤（１ミリリツトルあたり） 化合物１ ５０． ０ｍｇ ソルビトール ４２．９ｍｇ 酢酸 ０．６３ｍｇ 水酸化ナトリウム ２２ｍｇ 滅菌水 合計 １ｍｌ 他のいかなる１学的錠剤化アジュバントも、それらが活性成分と適合性であれば 使用され得、さらに別の組成および剤形は、神経安定薬、例えばクロペンチキソ ール、フルベンチキソールまたはフルフェナジンについて現在用いられているも のと同様であり得る。Prescription example: Typical formulation examples for compounds produced according to the present invention are as follows; 1 ) Tablets/Compound 1 containing 0.5 milligrams of Compound 1 calculated as free base 0. 5mg Lactose 18mg Potato starch 27mg Sucrose 58mg Sorbitol 3mg Magnesium stearate 0. 5mg2) 50ml calculated as free base Tablet containing grams of Compound 1: Compound 1 5. 0mg Lactose 16mg Potato starch 45mg Saccharose 106mg Sorbitol 6mg Talc 9mg Gelatin 4mg Magnesium stearate 0.6mg3) Locomotive agent (per 1ml) ): Compound 2 10.0mg Sorbitol 500mg Tragacanth 7mg Glycerol 50mg Methyl-paraben 1mg Propyl-paraben O, 1mg Ethanol 0.005ml Water total 1m1 4) Injection (per milliliter): Compound 2 20. 0mg Acetic acid 17.9mg Sterilized water total 1ml 5) Injection (per milliliter) Compound 1 50. 0mg Sorbitol 42.9mg Acetic acid 0.63mg Sodium hydroxide 22mg Sterile water total 1ml Any other monochemical tabletting adjuvants, provided they are compatible with the active ingredient. Still other compositions and dosage forms that can be used include neuroleptics such as clopenthixo currently used drugs for alcohol, flubenxol or fluphenazine. It can be similar to .
当該化合物はもちろんそれらの非毒性の酸塩と、別の活性成分、特に別の神経安 定薬、感情抑制薬、トランキサイザ、鎮痛薬などとの組み合わせもまた本発明の 範囲内にある。The compounds may of course contain their non-toxic acid salts and other active ingredients, especially other neuroleptics. Combinations with regular medications, emotion suppressants, tranquilizers, analgesics, etc. are also applicable to the present invention. within range.
補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年６月１７日Copy and translation of written amendment) Submission form (Article 184-8 of the Patent Act) June 17, 1994
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