【発明の詳細な説明】
ルバン誘導体、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物本発明は、一般式、
の新規なルパン（ｌｕｐａｎｅ）誘導体、それらの塩、その製造及びそれらを含
有する製薬学的組成物に関する。
特願平１−１４３３８２号には、一般式、式中、Ｒ１及びＲ２は、ヒドロキシル
又はアシルオキシであり、Ｒ３は、特に、メチルである、
のベツリン（ｂｅｔｕｌｉｎ）誘導体が記載されている。これらの誘導体は、抗
癌分野で有用である。
一般式（１）において、
Ｒが、一般式、
式中、Ｒ′及びＲ”は、同一であるか又は相異なり、水素原子又はアルキル基で
あり、
Ｘは、結合であるか又はカルバモイル、Ｎ−メチルカルシくモイル、アミノカル
ボニル又はＮ−メチルアミノカルボニル基を表し、Ｙは、結合であるか又はフェ
ニレン基を表し、Ｒｏ及びＲ６６は、同一であるか又は相異なり、水素原子又は
アルキル基（Ｒ’及びＲ６１１は各単位−ＣＲ’Ｒ”−において必ずしも同一で
はないものと理解される）であるか、又はＲｅ′は、ヒドロキシル、ヒドロキシ
アルキル、フェニル、ベンジル、カルバモイルメチルであるか、又（よ、Ｙが結
合であり且つＸがカルバモイルであるときには、Ｒｏは、Ｘに含まれた窒素原子
と共に５員又は６員環を形成することができ、この環は酸素又は硫黄から選ばれ
た他のへテロ原子を更に含有することが可能であり、そして、
ｎ、ｍ及びｐは、ｍ＋ｎ＋ｐが４乃至１６であるような、０〜１６の整数である
、
の基であり、
Ｒｏは、メチル基であるか又はＲ３と共にメチレン基又はオキソ基を形成し、
Ｒ２は・ヒドロキシル、メチル又はヒドロキシメチル基である力１又１ま基、
ＣＨｚＯＲ’ ｚ、−ＣＨ，ＳＲ’ ｚ又は−ＧＨｚＮ）（Ｒ’ ｚ”Ｃあり、
Ｒ′２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アセトアミ
ドアルキル又はアセチルであり、又は、Ｒ２は、ヒドロキシアルキルもしくはカ
ルボキシヒドロキシアルキル基で置換されたアミノであるか又は、ジアルキルア
ミノ基であって、そのアルキル部分は、該アルキル部分が結合している窒素原子
と共に５員又は６員複素環を形成することができ、該複素環は、場合により酸素
、硫黄又は窒素から選ばれた他のへテロ原子を含有していてもよくそして場合に
よりＮ−アルキルを含有していてもよいジアルキルアミノ基であり、
Ｒ３は、水素原子であるか又は、虜又はＲ２と共に、メチレン基又はオキソ基を
形成し、
Ｒ４及びＲ６は、相異なり、そして、水素原子又はヒドロキシル基を表すか、又
はＲ４及びＲ５は一緒になって、オキソ、ヒドロキシイミノ又は随意に（カルボ
キシル基により、又はジアルキルアミノ基であって、そのアルキル部分は、該ア
ルキル部分が結合している窒素原子と共に５員又は６員複素環を形成することが
でき、該複素環は、場合により酸素、窒素又は硫黄から選ばれた他のへテロ原子
を含有していてもよくそして場合によりアルキル基で置換されていてもよいジア
ルキルアミノ基により）置換されていてもよいアルキルオキシイミノ基を形成し
、そして、Ｒ６及びＲ７は水素原子であるか、又は、Ｒ４とＲ３、及びＲ６とＲ
７は一緒になってオキソ基を形成する、一般式（Ｉ）のルパン誘導体及びその製
薬学的に許容しうる塩が存在する場合にはその製薬学的に許容しうる塩は、ＨＩ
Ｖウィルス（ヒト免疫不全ウィルス）に感染した細胞に対する細胞保護効果（ｃ
ｙｔｏｐｒ。
ｔｅｃｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）及びＨＩＶウィルスにおける逆転写酵素の生産
に対する抑制活性を示すことが今回見いだされた。
上記一般式において、アルキル基は、直鎖状又分岐状でありそして１〜４個の炭
素原子を含有するものと理解される。
本発明に従えば、一般式（１）の生成物は、一般式、Ｈ２Ｎ−Ｒ（ｍ）
式中、Ｒは上記のとおりであり、そしてもし適当ならば、その酸性官能基が前辺
て保護されている、
のアミノ酸を、一般式、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記のとおりである、の
酸の塩化物と反応させ、続いて、もし適当ならば、記号Ｒ′がアルキルであるエ
ステルに転化し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。
Ｒ２、Ｒ４又はＲ５がヒドロキシル基を表すか又は含有する場合には、ヒドロキ
シル基は前辺て保護されるものと理解される。これは、Ｒ２がカルボキシル基を
含有する場合又は１９位置における置換基−ＣＲ，Ｒ２Ｒ３がカルボキシル基で
ある場合も同様である。
アミノ酸と一般式（ＩＶ）の２０ （２９）−ルペンー２８−オイック酸［２０
（２９）−Ｉｕｐｅｎ−２８−ｏｉｃ ａｃｉｄ］との反応は、分子の残りの部
分を変化させない慣用の方法に従って行われる。
反応は、特に、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような窒素含
有有機塩基の存在下に、塩素化溶媒（クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、
ジクロロメタン）のような有機溶媒中で又はテトラヒドロフラン中又はこれらの
溶媒の混合物中で、１５℃乃至３０℃の温度で行われる。
一般式（ＩＩＩ）のアミノ酸の酸性官能基は、分子の残りの部分を変化させるこ
とな（導入及び除去することができる適合性の基により保護される。同様に、一
般式（ｒＶ）のルバン誘導体の基Ｒ２、Ｒ４又はＲ６は、分子の残りの部分に影
響を及ぼすことなく導入及び除去することができる適合性の基により保護される
。保護基は、例えば、Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ。
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、Ｊ、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａ ｔ １ｏｎ
ｓ （１９９１）又はＭｃＯｍｉｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｊｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７
３）により記載された基から選ぶことができる。同時に除去することができる保
護基を使用することは特に有利である。中性、塩基性又は酸性媒体中で除去する
ことができる基が選ばれるであろう。保護は、エステルの形態で有利に行われる
。この場合に、保護基の除去は、塩基性媒体中で、特に水酸化ナトリウム溶液の
存在下に１０℃乃至５０℃の温度で、加水分解により行われる。
例えば、ヒドロキシル基は、エステル（ホルミルオキシ、アセトキシ、ｌ−ブト
キシ、トリクロロアセチルオキシ、フェノキシアセチルオキシ、又はベンジルオ
キシ）として保護されるか、基−ＣＯＯＲａ （式中、Ｒａは随意に置換されて
いてもよいアルキル又はベンジル基である）との又はトリアルキルシリル基との
カーボネート形態において、ケトンとして保護されうる。酸保護基は、アルキル
基（メチル、エチル又はｔ−ブチル）、置換されたアルキル（トリクロロエチル
、ハロエチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、ベンジル、ニトロ基で置換され
たベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等）
、アルキルオキシアルキル（メトキシメチル）、テトラヒドロピラニル又はトリ
メチルシリルから選ぶことができる。
基Ｒがキラル中心を有する一般式（１）のルパン誘導体は、異性体形態を示す。
これらの異性体形態及びそれらの混合物は本発明の範囲内にあることは理解され
る。これらの形態の一方又は他方の製造は、出発アミノ酸の選択に依存する。
もし適当ならば、Ｒ′がアルキル基であるエステルへの転化は、分子の残りの部
分を変化させない慣用の方法に従って行われる。特に、転化は、ヨウ化アルキル
と反応させることにより行われる。
本発明に従えば、Ｒ４及びＲ５が一緒になって、ヒドロキシイミノ又は上記した
ような随意に置換されていてもよいアルキルオキシイミノ基を形成しそして他の
基が上記のとおりである一般式（Ｉ）のルバン誘導体は、一般式、
Ｒ８−０−ＮＨ２（Ｖ）
式中、Ｒ８は、水素原子又は随意に（カルボキシル基により、又はジアルキルア
ミノ基であって、そのアルキル部分は該アルキル部分が結合している窒素原子と
共に５員又は６員複素環を形成することができ、該複素環は、場合により酸素、
窒素又は硫黄から選ばれる他のへテロ原子を含有していてもよくそして場合によ
りアルキル基で置換されていてもよいジアルキルアミノ基により）置換されてい
てもよいアルキル基である、のヒドロキシルアミン又はその誘導体の１つを、Ｒ
４及びＲ６が一緒になってオキソ基を形成している一般式（１）のルバン誘導体
と反応さＲ８がカルボキシル基を含有する場合又は一般式（Ｉ）のルバン誘導体
がカルボキシル又はヒドロキシル基を含有する場合、後者は前辺て保護されるも
のと理解される。保護及び保護基の除去は、上記の方法に従って行われる。
反応は、一般式（ＩＶ）の誘導体の塩酸塩から、ピリジン中で反応混合物の還流
温度で又はアルコール中でアルカリ金属炭酸塩の存在下に反応混合物の還流温度
で有利に行われる。
本発明に従えば、Ｒ１及びＲ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子でありそして
他の基が上記のとおりである一般式（１）のルパン誘導体は、隅及びＲ３が一緒
になってメチレン基を形成しそしてＲ２が上記に定義したとおりである一般式（
１）のルパン誘導体の還元により得ることもできる。
還元は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない公知の方法により行われる。特に
、還元は、アルコール（例えばメタノール又はエタクール）のような溶媒中で１
５℃乃至２５℃の温度で大気圧で木炭上のバラジウムの存在下に接触水素化によ
り行われる。
もし適当ならば、反応を妨害する能力のある基は、前以て保護される。
保護及び保護基の除去は、上記の方法に従って行われる。
本発明に従えば、Ｒ６がヒドロキシル基であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ８が
水素原子でありそして他の基が上記のとおりである一般式（Ｉ）のルパン誘導体
は、Ｒ３及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成しそしてＲ１がメチル基である
一般式（Ｉ）のルパン誘導体の還元により得ることもできる。
還元は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない公知の方法により行われる。特に
、還元は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような溶媒中で塩化テトラブ
チルアンモニウム又は塩化テトラエチルアンモニウムの存在下に５０°Ｃから反
応混合物の還流温度までの温度で水素化ホウ素アルカリ金属（例えば水素化ホウ
素ナトリウム）により行われる。
もし適当ならば、反応を妨害する能力のある基は、前以て保護される。
保護及び保護基の除去は、上記の方法に従って行われる。
本発明に従えば、Ｒ，及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ１がヒドロ
キシル基でありそして他の基が上記のとおりである一般式（１）のルパン誘導体
は、Ｒ，及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成しそしてＲ２がメチル基である
一般式（１）のルパン誘導体の酸化により得ることもできる。
反応は、一般に、水性／有機媒体中で、特にジオキサン中で、−１０℃乃至２０
℃の温度で、次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩の作用、例えば、その場で生成させ
ることができる次亜臭素酸ナトリウムの作用により行われる。
もし適当ならば、反応を妨害する能力のある基は、前以て保護される。
保護及び保護基の除去は上記の方法に従って行われる。
本発明に従えば、Ｘ（基Ｒ中の）がカルバモイル基を表しそして他の基が上記の
とおりである一般式（１）のルパン誘導体は、一般式、式中、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ５５Ｒｓ及びＲ７は上記のとおりであり、Ｒ１は、一般式、
式中、ｎ及びＲ”は上記のとおりである、の基を表す、
のルバン誘導体から、一般式、
式中、Ｒ’ 、Ｒ’、Ｒ”、ｍ及びｐは上記のとおりである、のアミンと反応さ
せ、次いで、もし適当ならば、得られた酸をＲ′がアルキル基であるエステルに
転化し、そしてもし適当ならば保護基を除去することにより得ることもできる。
反応を妨害することができる基を表すか又は含有する基は前以て保護されるもの
と理解される。保護及び保護基の除去は、上記の如くして行われる。
一般式（■）のアミンの縮合は、好ましくは、該アミンの塩酸塩から行われる。
反応は、アミンを酸と縮合させるための慣用の方法に従って行われる。特に、縮
合は、塩素化された溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロ
ホルム）又はアミド（例えばジメチルホルムアミド）のような有機溶媒中で窒素
含有有機塩基（例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン又は１．５−ジア
ザビシクロし４゜３．０］ノヌー５−エン）のような酸受容体の存在下に行われ
る。カルボジイミド（例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド又は１− （３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）のような縮合
剤の存在下に且つ場合によりＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド）のような触媒の存在下、−２０°Ｃ乃至４０℃の温度て縮
合を行うことも可能である。
一般式（ｍ）のアミノ酸及び一般式（ｒＶ）のルパン誘導体は、実施例で下記の
如くして製造することができる。
特に、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がヒドロキシル又はメチル基でありそしてＲ
３が水素原子である一般式（ｒＶ）のルパン誘導体は、Ｒ２がヒドロキシル基で
ある一般式（Ｉ）の生成物の製造について上記した還元方法に従って製造するこ
とができる。
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成する一般式（
ＩＶ）のルパン誘導体は、Ａ、Ｖｙｓｔｒｃｉｌ ｅｔ ａｌ、。
Ｃｏｌ Ｉｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、３５，２９５ （１９
７０）に記載の方法に従って製造することができる。
Ｒ２がヒドロキシル基であり、Ｒ１及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成する
一般式（ＩＶ）のルバン誘導体は、対応するメチルケトンの酸化により、一般式
（Ｉ）の対応する生成物の製造について前記した方法と同様にして製造すること
ができる。かくして位置１９において得られた酸の保護は、下記の反応に使用す
るのに不可欠であると理解される。
Ｒ２がヒドロキシメチル基である一般式（ｒＶ）のルパン誘導体は、Ｒ２がブロ
モメチルでありそして必要に応じて基Ｒ４又はＲ５が前以て保護されている対応
する臭素化誘導体と酢酸銀を反応させることにより製造することができる。反応
は、例えば、トルエンのような有機溶媒中で、２０℃から反応混合物の還流温度
までの温度で有利に行われる。出発臭素化誘導体は、例えば、テトラブチルアン
モニウムトリプロミド又はＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤を、２０
（２９）−ルペンー２８−オイック酸の対応する誘導体と反応させることによ
り得ることができる。反応は、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のよ
うな塩素化された溶媒中で２５℃の領域の温度で行われる。
Ｒ２が置換されたアミノ基であり、Ｒ１及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成
する一般式（ｒＶ）のルパン誘導体は、対応するアミンを、Ｒ２がヒドロキシル
基であり、Ｒｏ及びＲ１が一緒になってオキソ基を形成する一般式（ｒＶ）のル
パン誘導体と反応させることにより製造することができる。反応は、分子の残り
の部分に影響を及ぼすことなく酸からアミドを得るための公知の方法により行わ
れる。製造は、特に、塩素化された溶媒中で一２０℃乃至４０°Ｃの温度でアミ
ンを一般式（ＩＶ）の酸の塩化物と反応させることにより行われる。反応を妨害
することができる官能基は前辺て保護されるものと理解され、特に、置換された
アミノ基がカルボキシヒドロキシアルキル基である場合に、カルボキシル基を保
護することは必要である。
Ｒ２が置換されたアミノ基であり、Ｒ５及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成
する一般式（ＩＶ）のルバン誘導体は、対応するアミンを、テトラ［トリフェニ
ルホスフィンコバラジウム及び窒素含有塩基の存在下に、Ｒ２がブロモメチル基
であるルパン誘導体と反応させることにより製造することができる。
Ｒ７が基−ＣＨ２０Ｒ’ ２又は−ＣＨ２５Ｒ′ 、でありモしてＲ９及びＲ３
が一緒になってメチレン基を形成する一般式（ＩＶ）のルバン誘導体は、Ｒ２が
ブロモメチルであるルバン誘導体から、対応するアルコキシド又はチオレートの
作用により製造することができる。
３α−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイック酸（３α−ベツリン
酸（３α−ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）及び位置２０又は３０で置換されて
いるその誘導体は、Ｗ、Ｈｅｒｚ、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｊｓｔｒｙ、↓１，３０
６１ （１９７２）に記載の方法に従って又はこの方法と同様にして得ることが
できる。
Ｒ４及びＲ３が一緒になってオキソ基を形成する一般式（ＩＶ）のルペン誘導体
は、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素原子及びヒドロキシル基を表す一般式（ｒＶ）
のルパン誘導体の酸化により製造することができる。酸化は、無水クロム酸のよ
うな酸化剤により有利に行われる。
Ｒ４とＲ３、及びＲ６及びＲ７が一緒になってオキソ基を形成する一般式（ＩＶ
）のルバン誘導体は、Ｒ４及びＲ，が−緒になってオキソ基を形成する一般式（
ＩＶ）のルバン誘導体の酸化により製造することができる。
Ｒ４及びＲ５が一緒になってヒドロキシイミノ又は随意に（カルボキシル基によ
り、又はジアルキルアミノ基であって、そのアルキル部分は、該アルキル部分が
結合している窒素原子と共に５員又は６員複素環を形成することができ、該複素
環は場合により酸素、窒素又は硫黄から選ばれる他のへテロ原子を含有していて
もよく且つ場合によりアルキル基で置換されていてもよいジアルキルアミノ基に
より）置換されていてもよいアルキルオキシイミノ基を形成する一般式（ｍＶ）
のルパン誘導体は、Ｒ４及びＲ６が一緒になって基 ＝Ｎ−０−Ｒ，を形成する
一般式（Ｉ）のルパン誘導体の製造について説明した方法と同様にして製造する
ことができる。
一般式（ｒＶ）ルパン誘導体の酸塩化物は、公知の方法に従って製造することが
できる。例えば、製造は、クロロホルム、ジクロロエタン又はジクロロメタンの
ような塩素化された溶媒中で塩化オキサリル又は塩化チオニルの反応により行わ
れる。
一般式（Ｖｌ）のルパン誘導体は、一般式（ｒＶ）の生成物から一般式（Ｉ）の
生成物の製造について説明した方法と同様にして製造することができる。
一般式（■）の生成物は、実施例において下記する方法に従って又はこの方法と
同様にして製造することができる。
一般式（Ｉ）の新規なルバン誘導体は、もし適当ならば、結晶化又はクロマトグ
ラフィーのような物理的方法により精製することができる。
本発明に従う生成物は、金属塩又は窒素含有塩基との付加塩にそれ自体公知の方
法に従って転化することができる。これらの塩は、金属塩基（例えばアルカリ金
属又はアルカリ土金属）、水性アンモニア又はアミンを、水又はアルコールのよ
うな適当な溶媒中で本発明に従う生成物と反応させることにより得ることができ
る。形成した塩は、溶液の随意の濃縮の後沈殿し、それはろ過により分離される
。
製薬学的に許容しつる塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム又は
リチウム）又はアルカリ土金属（マグネシウム又はカルシウム）との塩、アンモ
ニウム塩、窒素含有塩基（エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルア
ミ、ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒトセリルアミン、キニン、コリン、アル
ギニン、リシン、ロイシン又はンベンジルアミン）の塩を挙げることができる。
本発明に従う新規なルパン誘導体は、エイズ（後天性免疫不全症候群）及び関連
症候群［ＡＲＣ（エイズ関連合併症）］の予防及び処置に特に有用である。予防
は、ＨＩＶウィルスにさらされた患者、特に−次感染の後数カ月又は数年内に病
気が発生する危険のある無症候の血清陽性者（ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ５ｅ
ｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅｓ）の処置を意味する。
ＨＩＶの細胞変性効果の抑制剤、及び、細胞毒性又は細胞増殖抑制性のない濃度
での細胞培養物中の逆転写酵素の生産の抑制剤である本発明に従う生成物は、特
に有利である。
活性は、下記の試験で示される。
ＨＩＶウィルスの細胞変性効果に関する活性粉末としての生成物を、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）とｌ、ＩＪリシン塩基）の１：１９（容量：容量）の混合
物中に２ｍｌ当たり生成物２ｍｇ （約４ ｘ １０−’Ｍ）の濃度で溶解した
。１容量のＤＭＦを先ず加えそして生成物を出来る限り可溶化し、次いで、蒸留
水中のし一リシン塩基の４Ｘ１０−３Ｍ溶液９容量を加える。このようにして、
ＤＭＦ中の生成物の１０％ストック溶液が得られ、この溶液は、１に近いモル比
（生成物／リシン）を含む。試験は、ＣＥＭクローン１３リンフォブラストイト
系統（ＣＥＭ ｃｌｏｎｅ １３ １ｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄｌｉｎｅ）に
関して行う。等張性リン酸緩衝液（ＩＰＢ）中の試験されるべき生成物の溶液又
は対照の場合にはＩＰＢのみ２５μＩ／ウエルを９６ウエルのマイクロプレート
に入れる。生成物を、種々の濃度（しばしば８）で、濃度当たり６ウエルの割合
で検討した。次いで、ウシ胎児Ｍ１０％、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレ
プトマイシン１００μｇ／ｍ＋及びグルタミン２μモル／ｍｌを含有するＲＰＭ
Ｉ培地中のＣＥＭ細胞の懸濁液（８Ｘ １０’細胞／ｍ＋）１２５μｍを加えそ
してマイクロプレートを５％二酸化炭素を含有する雰囲気下に３７℃で１時間イ
ンキュベーションする。各濃度について、試験は２つの部分に分けられる。１つ
の部分（３ウエル）は抗ウィルス活性を決定するための感染した細胞に関するも
のであり、他の部分（３ウエル）は、生成物の細胞毒性を決定するために未感染
細胞に関するものである。次いで、第１系列（７）ｔ＋ノヲＨＩ Ｖ−１１，：
感染させ（２００〜３００ＴｃＩＤ、。を含有するＬＡＶ−１−ＢＲＵウィルス
の懸濁液１００μｍ／ウェル）、他の系列のものは上記のＲＰＭＩ培地１００μ
ｍを受け取る。７日間インキュベーションした後、細胞生存率を測定するために
細胞１００μｌを取り出す［Ｒ，Ｐａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ｖｉｒｏ
ｌ、Ｍｅｔｈ、、２０．３０９−３２１ （１９８８）に記載の方法の改変に従
って決定される］。等強性リン酸緩衝液１ｍｌ当たりＭＴＴ ［３−（４゜５−
ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド１７
ｍｇを含有する溶液１０μｌをこの抜き取った試料に加える。３７℃で３時間イ
ンキニベーションした後、上澄液を除去する。ＭＴＴは生きている細胞の内側で
のみホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）（青）の塩に転化される。次いで、イソプ
ロパツール（塩化水素酸０゜０４モル／ｌを含有する）１００μｍを加えそして
マイクロプレートをホルマザンブルーが溶解するまで撹拌する。５４０μｍにお
ける吸光度をマイクロプレート中のＥＬＩＳＡ反応のための自動読み取り機で読
み取る。この吸光度は生きている細胞の量に比例する。
与えられた生成物の保護の程度（％）は、下記式ＯＤ（処理され且つ未感染の細
胞） −ＯＤ （未処理の感染細胞）により光学密度（ＯＤ）から決定される。
もし適当ならば、５０％抑制濃度を決定する。
結果は、０５μｇ／ｍｌ乃至３０μｇ／ｍｌの試験される生成物の濃度で、細胞
変性効果の有意な減少が得られることを示す。
本発明に従う生成物により与えられる保護の程度は、２０％乃至１００％である
。
本発明に従う生成物の５０％抑制濃度は、それが決定できる場合には、０．３０
μｇ／ｍｌ乃至１００μｇ／ｍｌである。
ＨＩＶウィルスの逆転写酵素の測定されたチャージ（ｍｅａｓｕｒｅｄ ｃｈａ
ｒｇｅ）当たりウィルス増殖の決定逆転写酵素の活性は、培養上澄液５０μ目二
対して直接測定される。
０、Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ、、ＡＩＤｓ Ｒｅ５ｅａｒｃｈａｎｄ Ｒ
ｅ ｔ ｒｏｖ １ｒｕｓ ４ （６）、４４１−４４８ （１９８８）に記載
の方法に従って、ＫＣｌ０．５Ｍ、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）５ｍＭ及びト
リトンＸ−１００，０，５％を含有する緩衝液１０μｌを、試験されるべき上澄
液の試料５０μｌを含有するすべてのマイクロウェルに加える。次いで、エチレ
ングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）１．２５ｍ
Ｍ、 トリスＨｅ１ｐＨ１２，５，０，１２５ｍＭ、ＭｇＣ＋２１２．５ｍＭ、
（”Ｈ）チミジン三リン酸塩（ＴＴＰ）３μＣｉ及びポリアデニル酸−チミジル
酸（ポリｒＡ−オリゴｄＴ）０．０５０Ｄ２６゜を含有する緩衝液４０μｌを加
える。マイクロプレートをプラスチックフィルムで覆いそして３７℃で６０分間
インキュベーションする。
６０％トリクロロ酢酸中のＮ ａ ４ Ｐ ２０□１２０ｍＭの水冷溶液２０μ
ｍを加えることにより反応を停止させ、そして試料を氷床上に１５分間置く。
細胞洗浄器（Ｓｋａ ｔ ｒｏｎ）を使用することにより、沈殿をガラス繊維上
でろ過し、フィルターを５％トリクロロ酢酸中のＮａ、Ｐ、０□１２ｍＭの溶液
で洗浄する。
フィルターを乾燥させそしてノンチレーティンダ液の添加の後放射能を計数する
。
試験した濃度（０，３０μｇ／ｍｌ 〜１００μｇ／ｍｌ）で２０％乃至１００
％のウィルスに関連した逆転写酵素生産の抑制が観察される。
Ｒが、一般式、
式中、Ｒ′及びＲ”は、同一であるか又は相異なり、水素原子又はアルキル基で
あり、
Ｘは、結合であるか又はカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル又はアミノカル
ボニル基を表し、
Ｙは、結合であるか又はフェニレン基を表し、Ｒｏ及びＲ０″は、同一であるか
又は相異なり、水素原子又はアルキル基（Ｒ’及びＲ６ａは各単位−ＣＲ’Ｒ０
６−において必ずしも同一ではないものと理解される）であるか、又はＲｏは、
ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、カルバモイルメチル
であるか、又は、Ｙが結合であり且つＸがカルバモイルであるときには、Ｒｏは
、Ｘに含まれた窒素原子と共に５員又は６員環を形成することができ、そして、
ｎ、ｍ及びｐは、ｍ＋ｎ＋ｐが４乃至１６であるような、０〜１６の整数である
、
の基を表し、
Ｒ５は、メチル基であるか又はＲ３と共にメチレン基又はオキソ基を形成し、
Ｒ２は、ヒドロキシル、メチル又はヒドロキシメチル基であるか又は基、−ＣＨ
！ Ｓ Ｒ’ ２又は−ＣＨ，ＮＨＲ’ ２であり、Ｒ′２は、アルキル、ヒド
ロキシアルキル、アセトアミドアルキル又はアセチルであり、又はＲ２は、ヒド
ロキシアルキルもしくはカルボキシヒドロキシアルキル基で置換されたアミノ基
であるか又は、ジアルキルアミノ基であって、そのアルキル部分は、該アルキル
部分が結合している窒素原子と共に５員又は６員複素環を形成することができ、
該複素環は、場合により他の窒素原子を含有していてもよくそして場合によりＮ
−メチル化されていてもよいジアルキルアミノ基であり、
Ｒ５は、水素原子であるか又は、Ｒ１又はＲ２と共に、メチレン基又はオキソ基
を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、相異なり、水素原子又はヒドロキシル基を表すか、又はＲ４と
Ｒ５は一緒になって、オキソ又は随意に（カルボキシル基により、又はジアルキ
ルアミノ基であって、そのアルキル部分は、該アルキル部分が結合している窒素
原子と共に５員又は６員複素環を形成することができ、該複素環は、場合により
メチル基により置換されていてもよい他の窒素原子を含有していてもよいジアル
キルアミノ基により）置換されていてもよいアルキルオキシイミノ基を形成し、
そして、Ｒ１及びＲ７は水素原子であるか、又は、Ｒ４とＲ５、及びＲ６とＲ１
が一緒になってオキソ基を形成し、アルキル基は直鎖状又は分岐状であり且つ１
〜４個の炭素原子を含有すると理解される、
の一般式（Ｉ）の生成物、及びそれらの塩が存在する場合には、それらの塩は、
特に興味深い。
これらの生成物の中でも、下記のものはなお特に活性である。
Ｎ’−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−８
−アミノオクタノイル］−β−アラニン、Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−
２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−アラ
ニン、Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−８−アミノオクタノイル］−り一トレオニン、Ｎ’−［Ｎ−［３β−ヒド
ロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−
Ｌ−スタチン、Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル
］−７−アミノへブチル−カルバモイル酢酸。
下記の実施例で本発明を説明するが、限定用として示されているもの６５０ｍｇ
の５−アミノベンクン酸メチル塩酸塩および次に１．０７０ｍ３のトリエチルア
ミンを５０ｃｍ３の塩化３β−アセトキシ−２ｏ（２９）−ルベラ−２８−オイ
ル（１，７ｇの３β−アセトキシ−２０（２９）−ルヘンー２８−オン酸から製
造された）のクロロホルム溶液に加えた。
溶液を次に２０℃付近の温度において２０時間撹拌した。６０ｃｍ３の蒸留水の
添加後に、有機相を分離しそして水相を合計４０ｃｍ３のクロロホルムで洗浄し
た。−緒にした有機相を合計４０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥上そして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾固
した。１．９ｇの黄色フオームが得られ、それを３８ｇのシリカ（０，０２−０
，０４５ｍｍ）を含有する直径２．２ｃｍのカラム上て１０ｃｍ３留分を集めな
がらンイソブロピル工−テルで溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の
２３留分を廃棄した後に、次の１７留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ
）で４０℃付近の温度において濃縮した。１．１ｇのＮ−［３β−アセトキン−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−５−アミノペンタン酸メチルがこのよ
うにして白色フオーム形で得られた（Ｒ，＝０．３５、シリカ薄膜クロマトグラ
フィー、溶離剤ニジイソプロピルエーテル）。
１８ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１．１ｇのＮ−［３β−アセトキシ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−５−アミノペンタン酸メチルの１８０
ｍ３のメタノールおよび９ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そして反
応混合物を２０℃付近の温度において１５時間撹拌した。混合物を４０ｃｍ３の
蒸留水で希釈し、そして再び約１５分間撹拌した。懸濁液を次に２１ｃｍ３の４
Ｎ塩酸を用いて２付近のｐＨまで酸性化した。１時間撹拌した後に、固体を濾過
により分離し、合計１０００ｍ３の蒸留水で塩化物イオンが除去されるまで（硝
酸銀試験）５回洗浄し、そして減圧下（１３，５Ｐａ）で２０’Ｃ付近の温度に
おいて乾燥した。８２０ｍｇのＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペン
ー２８−オイル］−５−アミノペンタン酸がこのようにして約１６０’Ｃで融解
する白色フオーム形で得られた。
塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベラ−２８−オイルは、Ｊ。
ブロヴイタ（Ｐｒｏｖｉｔａ）およびＡヴイストルシル（Ｖｙｓｔｒｃｉｌ）、
Ｃｏ１１ｅｃｔ。
Ｃｚｅｃｈ、 Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎｏ、旦、１２００ （１９７６）に従
い製造された。
実施例２
０．５３ｃｍ３のトリエチルアミンおよび３８０ｍｇの６−アミノヘキサン酸メ
チル塩酸塩を１ｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ルの５０ｃｍ３の塩化メチレン中溶液に加え、撹拌を２０℃付近の温度において
２０時間続け、そして次に１００ｃｍ３の蒸留水を加えた。有機相を分離しそし
て水相を合計７５ｃｍ３の塩化メチレンで抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度にお
いて濃縮乾固した。
得られた残渣をＨＰＬＣにより２５０ｍｇ留分を用いて２００ｇのｃｐｓ−グラ
フト化シリカ（０，０１ｍｍ）を含有する直径５ｃｍのカラム上で７５ｃｍ３留
分を集めなからアセトニトリル、水およびテトラヒドロフランの７５／１０／１
５ （容量）混合物で溶離して精製した。最初の３留分を廃棄し、次の２留分を
一緒にしそして減圧下（１３，５Ｐａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。
８３８ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］
−６−アミノヘキサン酸メチルがこのようにして白色フオーム形で得られた［Ｒ
，＝０．３、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エ
チル（８０−２０容量）］。
８００ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］
−６−アミノヘキサン酸メチルの１３ｃｍ３のメタノール、６゜５ｃｍ３のテト
ラヒドロフランおよび１．６ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液中溶液を２０°
Ｃ付近の温度において１５時間撹拌した。２ｃｍ３の５Ｎ塩酸および２０ｃｍ３
の蒸留水の添加後に、撹拌を３０分間続けた。固体を濾過により分離し、合計５
０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、そして空気中で乾燥した。７５０ｍｇのＮ−［３β
−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−６−アミノヘキサン酸
がこのようにして約１３５℃で融解する白色固体形で得られた。
実施例３
３２０ｍｇの７−アミノへブタン酸メチル塩酸塩および次に０．６２ｃｍ３のト
リエチルアミンを１ｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベラ−２８−
オイルの３０ｃｍ３のジクロロメタン中溶液に加えた。
溶液を次に２０℃付近の温度において２０時間撹拌し、そして溶媒を減圧下（２
，７ｋＰａ）で４０’Ｃ付近の温度において蒸発乾固した。得られた１、 ７７
ｇのベージュ色フオームを８０ｇのシリカ（０，０２−０゜０４５ｍｍ）を含
有する直径が３ｃｍのカラム上で６０ｃｍ”留分を集めながらシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの８０／２０（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーに
かけた。最初の２３留分を廃棄した後に、次の８留分を一緒にしそして減圧下（
２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において濃縮した。９３０ｍｇのＮ−［３β
−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブタン酸
メチルがこのようにして白色フオーム形で得られた。［Ｒ，＝０．２、シリカ薄
層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８０ ／−２０（
容量）］。
１．９ｃｍ３の７Ｎ水酸化ナトリウム溶液を９３０ｍｇのＮ−［３β−アセトキ
シ−２０（２９）−ルベラ−２８−オイル］−フーアミノへブタン酸メチルの７
０ｍ３のメタノールおよび１０ ｃ ｍ、”のテトラヒドロフラン中溶液に加え
、そして反応混合物を２０’Ｃ付近の温度において１５時間撹拌し、そして溶媒
を減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を４
０ｃｍ３の蒸留水中で希釈し、そして５Ｎ塩酸を用いて２付近のｐＨまて酸性化
した。２０分間撹拌した後に、固体を濾過により分離し、合計１００ｃｍ’の蒸
留水で洗浄し、そして減圧下（１３，５Ｐａ）で２０℃付近の温度において乾燥
した。７４０ｍｇのＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イル］−７−アミノへブタン酸がこのようにして得られ、それは約１３４℃で融
解した。
７−アミノへブタン酸メチルはＣ，Ｆ、ホーン（Ｈｏｒｎ）、Ｂ、Ｔ、フレウレ
（Ｆｒｅｕｒｅ）、Ｈ，ビンヤード（Ｖｉｎｅｙａｒｄ）およびＨ，Ｊ、デツカ
−（Ｄｅｃｋｅｒ）、アンゲヴアンドテ・ヘミイ（＾ｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｆｆｌ
、）１．ＬＡ−１５３１（１９６２）に従い製造された。
実施例４
０、５３ ｃｍ”のトリエチルアミンおよび４９０ｍｇの８−アミノオクタン酸
メチル塩酸塩を１ｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イルの５０ｃｍ３の塩化メチレン中溶液に加え、撹拌を２０℃付近の温度におい
て２０時間続けた。１００ｃｍ’の蒸留水の添加後に、有機相を分離し、水相を
合計７５ｃｍ’の塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度におい
て濃縮乾固した。得られた残渣をＨＰＬＣにより２５０ｍｇ留分を用いて３００
ｇのｃｐｓ−グララド化シリカ（０，０１５−０，０２０ｍｍ）を含有する直径
が５ｃｍのカラム上で７５ｃｍ３留分を集めなからアセトニトリル、水およびテ
トラヒドロフランの７０／１５／１５ （容量）混合物で溶離して精製した。
最初の３留分を廃棄し、次の２留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で
３５℃付近の温度において濃縮した。７５０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２
０（２９）−ルベンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸メチルがこのよう
にして白色フオーム形で得られた。［Ｒ，＝０゜３、シリカ薄層クロマトグラフ
ィー、溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル］ ８０−２０ （容量）。
７５０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−／ｌ／ベニ／−２８−オ
イル］−５−アミノオクタン酸メチルの１２ｃｍ”のメタノール、６ｃｍ”のテ
トラヒドロフランおよび１．５ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液中溶液を２０
℃付近の温度において１５時間撹拌した。１０ｃｍ’のメタノール、２ｃｍ”の
５Ｎ塩酸および次に２５ｃｍ３の蒸留水の添加後に、撹拌を２０℃付近の温度に
おいて３０分間続け、そして固体を濾過により分離し、合計５０ｃｍ”の蒸留水
で洗浄し、そして減圧下（１３，５Ｐａ）で４０°Ｃ付近の温度において乾燥し
た。７１０ｍｇのＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−５−アミノオクタン酸がこのようにして約１４０℃で融解する白色固体形
で得られた。
８−アミノオクタン酸メチル塩酸塩は下記の方法で得られた。
０．７ｃｍ３の塩化チオニルを１ｇの８−アミノオクタン酸の４０ｃｍ’のメタ
ノール中溶液に一２０℃付近の温度において加え、そして撹拌を２０℃付近の温
度において１２時間続けた。溶媒を減圧下（２゜７ｋＰａ）で３５℃付近の温度
において除去した。１．４８ｇの８−アミノオクタン酸メチル塩酸塩がこのよう
にして白色固体形で得られた。
実施例５
３１０ｍｇの１０−アミノデカン酸メチル塩酸塩および次に０．５３ｃｍ３のト
リエチルアミンを１１ｃｍ３の塩化３β−アセトキシ−２ｏ（２９）−ルペンー
２８−オイル（５５０ｍｇの３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−
オン酸から製造された）のクロロホルム溶液に加えた。溶液を次に２０℃付近の
温度において１５時間撹拌した。１５ｃｍ３の蒸留水の添加後に、反応混合物を
１時間撹拌し、有機相を分離しそして水相を合計２Ｑｃｍ３のクロロホルムで抽
出した。−緒にした有機相を合計２０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において濃
縮乾固した。７３０ｍｇの黄色フオームが得られ、それを３５ｇのシリカ（０，
０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径２．１ ｃｍのカラム上で５ｃｍ３留分
を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの６０／４０（容量）混合物で溶
離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の２１留分を廃棄した後に、次の１
７留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において濃
縮した。６００ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−
オイル］−１０−アミノデカン酸メチルがこのようにして白色フオーム形で得ら
れた。［Ｒ，＝０．７２、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤ニジクロヘキ
サン／酢酸エチル６０／４０（容量）］。
８．７ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を６００ｍｇのＮ−［３β−アセトキ
シ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−５−アミノデカン酸メチルの９ｃ
ｍ３のメタノールおよび４．５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そし
て反応混合物を２０℃付近の温度において１５時間撹拌した。混合物を４０ｃｍ
３の蒸留水で希釈し、そしてｌＱｃｍ３の４Ｎ塩酸を用いて酸性化した。１時間
撹拌した後に、１５ｃｍ３のエチルエーテルを加えそして有機相を単離した。水
相を合計３０ｃｍ３のエーテルで抽出した。−緒にした有機相を合計３０ｃｍ３
の蒸留水で洗浄し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において
蒸発乾固した。５５０ｍｇのＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル］−１０−アミノデカン酸がこのようにして得られ、それは約１０
０℃で融解した。
１０−アミノデカン酸メチル塩酸塩はドイツ特許出願第９７１，３９２号に従い
製造された。
実施例６
５８０ｍｇの１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩および次に０゜６２ｃｍ３
のトリエチルアミンを１．０３ｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペ
ンー２８−オイルの３０ｃｍ”のジクロロメタン中溶液に加えた。溶液を次に２
０℃付近の温度において４８時間攪拌し、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）
で２０℃付近の温度において蒸発乾固した。２ｇの黄色フオームが得られ、それ
を８０ｇのシリカ（０，０２−〇、０４５ｍｍ）を含有する直径２．７ ｃｍの
カラム上で２００ｍ３留分を集めながらジイソプロピルエーテルで溶離させるク
ロマトグラフィーにかけた。最初の１０留分を廃棄した後に、次の６留分を一緒
にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において濃縮した。１゜
２９ｇ（７）Ｎ−［３Ｂ−７セ１４−ン−２０（２９）−）Ｌペン−２８−オイ
ル］−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのようにして白色フオーム形で得ら
れた。
４．５ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１．２８ｇのＮ−［３β−アセトキ
シ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチル
の８０ｍ３のメタノールおよび１３ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液に加え、
反応混合物を２０℃付近の温度において２４時間撹拌し、そして溶媒を減圧下（
２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を６０ｃｍ”の
蒸留水中に懸濁させた。３．６ｃｍ’の５Ｎ塩酸を用いて酸性化を２付近のｐＨ
まで行った。２０分間撹拌した後に、固体を濾過により分離し、蒸留水で７付近
のｐＨとなるまで洗浄し、そして空気中で２０℃付近の温度において乾燥した。
１゜２ｇのＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
１１−アミノウンデカン酸がこのようにして白色固体形で得られ、それは約１１
５℃で融解した。
１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩はＨ，ザーン（Ｚａｈｎ）およびＪ。
クンデ（Ｋｕｎｄｅ）、ヘミッソエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、）、９４
．２４７０（１９６１）に従い製造された。
実施例７
２４３ｍｇの１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩および次に０゜２７０ｍ３
のトリエチルアミンを４５３ｍｇの塩化３α−アセトキシ−２０（２９）−ルベ
ンー２８−オイルを含有する２０ｃｍ３の５０１５０（容量）テトラヒドロフラ
ン／クロロホルム混合物に加えた。溶液を次に２０℃付近の温度において２０時
間撹拌し、そして溶媒を減圧下（２゜７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において蟇
発乾固した。残渣を６０ｃｍ３のエチルエーテルおよび２５Ｃｍ３の蒸留水の中
に加え、有機相を分離し、モして水相を合計２５ｃｍ３のエチルエーテルで抽出
しｔこ。−緒にした有機相を合計４５ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋ Ｐ ａ）で３０℃付近の温度蚤こ
おいて濃縮乾固した。６００ｍｇの得られた薄黄色フオームを５６ｇのシリカ（
０，０６３−０，２００ｍｍ）を含有する直径２．５ ｃｍのカラム上で７０ｍ
３留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８５／１５（容量）混合
物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１０留分を廃棄した後に、
次の１７留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度にお
いて濃縮した。８１０ｍｇのＮ−［３α−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのようにして白色フオー
ム形で得られた。
５．３ｃｍ３０４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を約５分間にわたり４００ｇのＮ−［
３α−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウン
デカン酸メチルの７ｃｍ’のメタノールおよび３．５ ｃｍ’のテトラヒドロフ
ラン中溶液に加え、そして反応混合物を２０℃付近の温度において２４時間撹拌
した。混合物を３５ｃｍ３の蒸留水で希釈し、そして有機溶媒を減圧下（４，０
５ｋＰａ）で３０℃付近の温度において蒸発させた。次に水性懸濁液を６．８ｃ
ｍ’の４Ｎ塩酸を用いて１付近のｐＨまで酸性化した。１時間撹拌した後に水相
を５αｃｍ”のエチルエーテルで抽出した。有機相を分離しそして合計４５ｃｍ
”の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（４，０５ｋ
Ｐ ａ）で３０℃付近の温度において濃縮乾固した。３８４ｍｇの灰白色フオー
ムがこのようにして得られ、それを１２０ｍ３のジイソプロピルエーテル中に懸
濁させ、濾過により分離し、そして合計８ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗
浄した。固体（３２０ｍｇ）を１０ｃｍ”のジイソプロピルエーテル中に再懸濁
させ、３ｃｍ’のエチルエーテルを加え、そして混合物を１時間撹拌した。固体
を濾過により分離し、合計１０゜ｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄し、そし
て減圧下（１３，５Ｐａ）で３５°Ｃ付近の温度において乾燥した。２９０ｍｇ
のＮ−［３α−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−ア
ミノウンデカン酸がこのようにして白色固体形で得られ、それは約２２０℃で融
解した。
塩化３α−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイルは下記の方法で製
造できた。
２６７ｍｇの塩化オキサリルおよび４３７ｍｇの３α−アセチルベツリン酸の１
４ｃｍ３のクロロホルム中溶液を撹拌しながら２０°Ｃ付近の温度に１８時間保
ち、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で３０８Ｃ付近の温度において蒸発さ
せた。残渣を２αｃｍ３のシクロヘキサン中に加え、そして溶媒を減圧下で同一
条件下で蒸発乾固した。この操作を２回繰り返した。４５３ｍｇの塩化３α−ア
セトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイルがこのようにして得られた。
３α−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸は下記の方法で得られ
た。
４９０ｍｇの無水酢酸（３α−アセトキシ−２０（２９）−Ｊレベレ−２８−オ
ン）の４９ｃｍ３のエタノール中７０％溶液を還流下で４９ｃｍ３の４Ｎ水性ア
ンモニアの存在下で１時間３０分加熱しｔこ。懸濁液を約２０℃に冷却し、不溶
性物質を濾過により分離し、合計２００ｍ３の無水エタノールで洗浄し、そして
−緒にした濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において濃縮乾固
した。４５２ｍｇの３α−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オン酸が
クリーム色固体形で得られた。
無水酢酸（３α−アセトキン−２０（２９）−ルペンー２８−オン）１ま下記の
方法で製造できた。
４４５ｍｇの３α−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸（３α−
ベツリン酸）、１．１４ｇの酢酸ナトリウムおよび４．５ ｃｍ”の無水酢酸の
混合物を還流下で１時間１５分加熱した。溶液を次に約２０℃に冷却し、１５ｃ
ｍ３の蒸留水を次に滴々添加し、そして撹拌を１時間続けた。生成した固体を濾
過により分離し、そして合計２５ｃｍ’の蒸留水で洗浄した。残渣を次に５０ｃ
ｍ３のエチルエーテル中に溶解させ、１０ｃｍ’の蒸留水を加え、有機相を分離
し、１００ｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減
圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において濃縮した。５００ｍｇの無水
酢酸（３α−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン）がこのようにし
て白色フオーム形で得られた。
３α−ベツリン酸はＷ、ヘルツ（Ｈｅｒｚ）、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１１．３０６１ （１９７２）に従い得られた。
実施例８
６１０ｍｇの１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩および次に０゜６８ｃｍ’
のトリエチルアミンを２０ｃｍ３の塩化３−オキソ−２０（２９）−ルベンー２
８−オイル（Ｉｇの３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸から製造
された）のクロロホルム溶液に加えた。溶液を次に２０℃付近の温度において１
５時間撹拌した。４０ｃｍ’の蒸留水の添加後に、有機相を分離しそして水相を
合計３Ｑｃｍ’のクロロホルムで洗浄した。−緒にした有機相を合計３０ｃｍ”
の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰ
ａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾固した。１．５ｇの黄色フオームが得ら
れ、それを１５０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径３゜
５ｃｍのカラム上で２０ｃｍ’留分を集めながら塩化メチレンおよびメタノール
の９８／２（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の４
５留分を廃棄した後に、次の３０留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）
で５０℃付近の温度において濃縮した。１．１ｇのＮ−［３−オキソ−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのように
して白色フオーム形で得られた。
［Ｒ，＝０．５、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤ニジクロロメタン／エ
タノール（９８／２容量）］。
９９ｃｍの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を６００ｍｇのＮ−［３−オキソ−２０（
２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルの９ｃｍ’
のメタノールおよび４．５ｃｍ”のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そして反
応混合物を２０℃付近の温度において１７時間撹拌した。混合物を２０ｃｍ”の
蒸留水で希釈し、そして１２ｃｍ３の４Ｎ塩酸を用いて酸性化した。１５分間撹
拌した後に、懸濁液を２５ｃｍ”の酢酸エチルで処理し、そして有機相を分離し
た。水相を合計３０ｃｍ’の酢酸エチルで抽出し、−緒にした有機相を合計３０
ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下（１３
，５Ｐａ）で３０℃付近の温度において濃縮乾固した。３４０ｍｇのＮ−［３−
オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸が
このようにして約９０℃で融解する白色粉末形で得られた。
塩化３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイルは下記の方法で製造でき
た。
０．７６ｃｍ３の塩化オキサリルを撹拌しながら２ｇの３−オキソ−２０（２９
）−ルペンー２８−オン酸の４４ｃｍ３のクロロホルム中溶液に加え、そして撹
拌を２０℃付近の温度において２０時間続けた。溶媒を次に減圧下（２，７ｋＰ
ａ）で３５℃付近の温度において蒸発乾固した。
残渣を１０ｃｍ”のシクロヘキサン中に懸濁させそして溶媒を減圧下（２，７ｋ
Ｐａ）で３５℃付近の温度において蒸発乾固することにより、痕跡量の塩化オキ
サリルを除去した。２．２ｇの塩化３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−
オイルが黄色フオーム形で得られた。
３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸はＲ，カワグチ（Ｋａｗａｇ
ｕｃｈｉ）およびに、Ｗ、キム（ＫｉＩｌ）、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｏｃ、
Ｊｐｎ、、６０．１９４゜に従い製造された。
実施例９
３８０ｍｇの１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩および次に０゜５６ｃｍ３
のトリエチルアミンを８００ｍｇの塩化３ｏ−アセトキシ−３−オキソ−２０（
２９）−ルペンー２８−オイルの４０ｃｍ”のジクロロメタン中溶液に加えた。
溶液を次に２０’Ｃ付近の温度において１時間３０分撹拌し、そして溶媒を減圧
下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において蒸発乾固した。得られた残渣を
１２５ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径４ｃｍのカラム
上で２５ｃｍ”留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの６／４（容
量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。得られた最初の９留分を
廃棄した後に、次の６留分を減圧下（２，７ｋＰａ）で４５℃付近の温度におい
て濃縮乾固した。９６０ｍｇのＮ−［３０−アセトキシ−３−オキソ−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのように
して無色ラック形で得られた。
１．６ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を９３０ｍｇのＮ−［３０−アセトキ
シ−３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデ
カン酸メチルの１３ｃｍ３のメタノールおよび６．５ｃｍ３のテトラヒドロフラ
ン中溶液に加え、そして反応混合物を２０°Ｃ付近の温度において１５時間撹拌
した。混合物を１．３ｃｍ３の５Ｎ塩酸を用いて酸性化し、そして１００ｃｍ”
の蒸留水で希釈した。１時間撹拌した後に、固体を濾過により分離しそして合計
３０ｃｍ３の蒸留水で洗浄した。７３０ｍｇのＮ−［３０−ヒドロキシ−３−オ
キソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸がこ
のようにして得られ、それは１００℃付近の温度で融解した。
塩化３０−アセトキシ−３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイルは下
記の方法で製造できた。
０、２２ ｃｍ３の塩化オキサリルを撹拌しながら７７０ｍｇの３０−アセトキ
シ−３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸の３８５ｃｍ３のジクロ
ロメタン中溶液に加えた。２０℃付近の温度において１５時間撹拌した後に、溶
媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において蒸発させた。８００ｍ
ｇの塩化３０−アセトキシ−３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル
が白色フオーム形で得られ、それはさらに精製せずに使用された。
３０−アセトキシ−３−オキソ−２０（２９）−ルベラ−２８−オン酸は下記の
方法で得られた。
０℃に冷却されている１、６ｇの無水クロム酸の１．６ｃｍ’の蒸留水および１
６ｃｍ３のピリジン中溶液を、約３０分間にわたり、０°Ｃの２゜３４ｇの３０
−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベラ−２８−オン酸の２８
ｃｍ３のピリジン中溶液に滴々添加した。反応混合物を０℃において１時間、次
に２０℃付近の温度において１２時間撹拌し、そして２５０ｃｍ３の蒸留水で希
釈した。１００ｃｍ’の酢酸エチルを加え、そして有機相を分離した。水相を１
００ｃｍ”の酢酸エチルで２回抽出、有機相を一緒にし、合計２００ｃｍ”の蒸
留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ
）で４０℃付近の温度において蒸発乾固した。得られた残渣（２，４ｇ）を２０
０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径５ｃｍのカラム上で
８０ｃｍ”留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの６／４（容量）
混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。得られた最初の９留分を廃棄
した後に、次の８留分を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃
縮乾固した。１．５５ ｇの３０−アセトキシ−３−オキソ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オン酸がこのようにして白色フオーム形で得られた。
３０−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸は
下記の方法で製造できた。
４．４４ｇの３０−ブロモ−３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−
オン酸および２．０８ｇの酢酸銀の２５０ｃｍ３のトルエン中混合物を還流下で
３０分間加熱した。不溶性物質を熱時に濾過し、そして合計７５ｃｍ３の沸騰ト
ルエンですすいだ。−緒にした濾液を次に減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸発させた
。残渣（４，３２ｇ）を３５０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有
する直径６ｃｍのカラム上で１０Ｑｃｍ３留分を集めながらシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの７／３（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた
。得られた最初の１４留分を廃棄した後に、次の１１留分を減圧下（１３，５Ｐ
ａ）で４５℃付近の温度において濃縮した。２．３４ ｇの３０−アセトキシ−
３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸がこのようにして白色
フオーム形で得られた。［Ｒ＋”０．２６ ；シリカ薄層クロマトグラフィー；
溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０（容量）］。
］３０−ブロモー３β−ヒドロキシ２０（２９）−ルペンー２８−オン酸は下記
の方法で得られた。
４ｇの３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸および４．３２
ｇの三臭化テトラブチルアンモニウムの８０ｃｍ３のクロロホルムおよび８０ｃ
ｍ３のテトラヒドロフラン中溶液を２５℃付近の温度において２日間撹拌した。
反応混合物を連続的に５０ｃｍ３の蒸留水で２回、２５０ｍ３の０，１Ｎチオ硫
酸ナトリウムで２回、そして２５ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄し、そして次に無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。
有機相を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０８Ｃ付近の温度において蒸発させた。黄
色のペースト状固体が得られ（５，０１ｇ）、それを３５０ｇのシリカ（０，０
２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径６ｃｍのカラム上で５０ｃｍ３留分を集め
ながら塩化メチレンおよび酢酸エチルの９０／１０（容量）混合物で溶離させる
クロマトグラフィーにかけた。得られた最初の５留分を廃棄した後に、次の７０
留分を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において蒸発させた。４．４
４ｇの３０−ブロモ−３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸
がこのようにして白色固体形で得られた。［Ｒ，＝０．３；シリカ薄層クロマト
グラフィー；溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル９０／１０（容量）］。
実施例１０
５８０ｍｇの１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩および次に０゜６５ｃｍ３
のトリエチルアミンを２０ｃｍ３の塩化２．３−ジオキソ−２０（２９）−ルベ
ンー２８−オイル（Ｉｇの２．３−ジオキソ−２０（２９）−ルベンー２８−オ
ン酸から製造された）のクロロホルム溶液に加えた。
溶液を次に２０℃付近の温度において２４時間撹拌した。４Ｑｃｍ”の蒸留水を
加え、撹拌を１５分間続け、そして次に有機相を分離しモして水相を合計３０ｃ
ｍ３のクロロホルムで抽出した。−緒にした有機相を合計３０ｃｍ”の蒸留水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０
℃付近の温度において濃縮乾固した。
１．４ｇの黄色フオームが得られ、それを第１回目は７０ｇのシリカ（０，０２
−０，０４５ｍｍ）を含有する直径２．７ｃｍのカラム上で１０ｃｍ３留分を集
めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８ｏ／２０（容量）混合物で溶離さ
せるクロマトグラフィーにかけた。最初の３３留分を廃棄した後に、次の１２留
分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮し
た。７００ｍｇの得られた薄黄色部を再度７０ｇのシリカ（０，０２０−０，０
４５ｍｍ）を含有する直径２．８ｃｍのカラム上でクロマトグラフィーにかけた
。１５ｃｍ３留分を集めながら、塩化メチレンおよび酢酸エチルの９０／１０（
容量）混合物で溶離させた。最初の１４留分を廃棄し、次の７留分を一緒にしそ
して減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。
４７０ ｇ（７）Ｎ−［２，３−ジオキソ−２０（２９）−ルペ：ｚ−２８−オ
イル）−１１−アミノウンデカン酸メチルが黄色フオーム形で得られた。
［Ｒ，＝０．３７ ；シリカ薄層クロマトグラフィー；溶離剤：クロロポルム／
メタノール９５１５ （、容量）］。
７７ｃｍの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を４７０ｍｇのＮ−［２，３−ジオキソ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−１１−アミノウンデカン酸メチルの７
ｃｍ’のメタノールおよび３．５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そ
して反応混合物を２０℃付近の温度において１５時間撹拌した。混合物を１５ｃ
ｍ”の蒸留水で希釈し、９ｃｍ３の４Ｎ塩酸を用いて３−４のｐＨまで酸性化し
、撹拌を１５分間続け、そして３Ｑｃｍ’のクロロホルムを加えた。有機相を分
離した後に、水相を合計２０ｃｍ３のクロロホルムで抽出した。−緒にした有機
相を合計２０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
減圧下（２，７ｋＰａ）で４０°Ｃ付近の温度において濃縮した。残渣を２０ｃ
ｍ３の酢酸エチルおよび１０ｃｍ３のＩＮ塩酸中に加えることにより、無機塩を
除去した。水相を合計２０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出した。−緒にした有機相を
合計３０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧
下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮乾固した。４２０ｍｇの白
色フオームがこのようにして得られ、それを４０ｇのシリカ（０，０６０ｍｍ）
を含有する直径２．２ｃｍのカラム上でクロマトグラフィーにかけた。５ｃｍ’
留分を集めながら、クロロホルムおよびメタノールの９５１５（容量）混合物で
溶離させた。
最初の１６留分を廃棄した。次の６留分を一緒にしそして減圧下（１２゜５Ｐａ
）で３５℃付近の温度において濃縮した。２３０ｍｇのＮ−［２゜３−ジオキソ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸がこのよ
うにして白色フオーム形で得られ、それは約９０°Ｃて融解した（粘着性）。
塩化２，３−ジオキソ−２０（２９）−ルベンー２８−オイルは下記の方法で製
造できた。
０゜７２ｃｍ３の塩化オキサリルを撹拌しながら１ｇの２．３−ジオキソ−２０
（２９）−ルペンー２８−オン酸の２１ｃｍ３のクロロホルム中溶液に加え、そ
して撹拌を２０℃付近の温度において１８時間続けた。
溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣
を１０ｃｍ３のシクロヘキサン中に懸濁させ、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰ
ａ）で３０℃付近の温度において蒸発させた。この操作を２回繰り返した。９４
０ｍｇの塩化２．３−ジオキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイルが黄色フ
オーム形で得られた［Ｒ，＝０．６２；薄層クロマトグラフィー：溶離剤ニジク
ロヘキサン／酢酸エチル８０／２０（容量）］。
２．３−ジオキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸は下記の方法で得られ
た。
３．４８ｇのカリウムターシャリーーブトキシドを５．２７ｇの３−オキソ−２
０（２９）−ルペンー２８−オン酸の２４８ｃｍ３のターシャリーーブタノール
中溶液に加え、そして次に酸素流を２３時間にわたり２５℃付近の温度において
通した。３１ｃｍ’のＩＮ塩酸を次に加えた。
１５分間撹拌した後に、不溶性物質を濾過により除去し、そして−濾液を減圧下
（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を５０ｃｍ３
のシクロヘキサン中に加えそして溶媒を同一条件下で蒸発乾固し、この操作を３
回繰り返した。７．７ｇの得られたフオームを３８５ｇのシリカ（０，０２０−
０，０４５ｍｍ）を含有する直径４．５ｃｍのカラム上で５０ｃｍ３留分を集め
ながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８０／２０（容量）混合物で溶離させ
るクロマトグラフィーにかけた。得られた最初の２３留分を廃棄した後に、次の
９留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃
縮乾固した。３．３ｇの２．３−ジオキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オン
酸がこのようにして黄色フオーム形で得られた［Ｒ＋＝０．２ ；シリカ薄層ク
ロマトグラフィー；溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル８ｏ／２０（容量）］
。
実施例１１
２８０ｍｇの１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩および０．２８ａｍ’のト
リエチルアミンを２５ｃｍ”の塩化３β、３０−ジアセトキシ−２０（２９）−
ルペンー２８−オイル（５６０ｍｇの３β、３０−ジアセトキシ−２０（２９）
−ルベンー２８−オン酸から製造された）のジクロロメタン中溶液に加えた。溶
液を次に２０℃付近の温度において１２時間撹拌した。１０ｃｍ３の蒸留水を次
に加えた。有機相を分離しそして次に合計２０ｃｍ”の蒸留水で洗浄した。−緒
にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ
）で３５℃付近の温度において濃縮乾固した。得られた無色部（７５０ｍｇ）を
１５ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１゜７ｃｍのカラ
ム上で１５ｃｍ”留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８０／２
０ （容量）で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。得られた最初の２留分
を廃棄した後に、次の５留分を減圧下（２２ｋＰａ）で４０℃付近の温度におい
て濃縮乾固した。６５０ｍｇのＮ−［３β、３０−ジアセトキシ−２０（２９）
−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのようにして
白色ラック形で得られた［Ｒ，＝０．２８、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶
離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル］ ８０／２０ （容量）。
１０ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を６５０ｍｇのＮ−［３β、３０−ジア
セトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸
メチルの１０ｃｍ’のメタノールおよび５ｃｍ”のテトラヒドロフラン中溶液に
加え、そして反応混合物を２０℃付近の温度において１８時間撹拌した。混合物
を５Ｎ塩酸溶液を用いて１−２付近のｐＨまで酸性化した。１時間撹拌した後に
、固体を濾過により分離しそして合計３０ｃｍ３の蒸留水で洗浄した。得られた
固体をジクロロメタンおよびエタノールの９０／１０（容量）混合物中に溶解さ
せた。不溶性物質を濾過し、そして濾液を減圧下（１３，５Ｐａ）で４０℃付近
の温度において濃縮した。このようにして油が得られ、それを２０ｃｍ”のエチ
ルエーテルと共に撹拌した。２０℃付近の温度において１２時間撹拌した後に、
生成した固体を濾過し、次に合計１０ｃｍ３のエチルエーテルですすぎ、そして
減圧下（１３，５Ｐａ）で乾燥した。４００ｍｇのＮ−［３β、３０−ジヒドロ
キシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸がこ
のようにして得られ、それは約１７４℃で融解した。
塩化３β、３０−ジアセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイルは下記の
方法で製造できた。
０．２２ｃｍ３の塩化オキサリルを５６０ｍｇの３β、３０−ジアセトキシ−２
０（２９）−ルペンー２８−オン酸の２５ｃｍ３のジクロロメタン中溶液に加え
た。２０℃付近の温度において１５時間撹拌した後に、溶媒を減圧下（２２ｋ
Ｐ ａ）で４０℃付近の温度において蒸発させた。
６００ｍｇの白色フオームが得られ、それはさらに精製せずに使用された。
３β、３０−ジアセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸は下記の方法
で得られた。
１．８ｇの３β−アセトキシ−３０−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
ン酸および８００ｍｇの酢酸銀の５０ｃｍ３のトルエン中懸濁液を２０℃付近の
温度において４８時間撹拌し、そして次に濾過した。
得られた溶液を次に減圧下（２ｋ Ｐ ａ）で濃縮乾固した。残渣を５０ｃｍ３
の酢酸エチル中に溶解させた。有機相を分離しそして合計６０ｃｍ３の蒸留水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に減圧下（２，７ｋＰａ）
で４０℃付近の温度において濃縮した。得られた白色固体（１，７ｇ）を３５ｇ
のシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１．７ ｃｍのカラム上
で１５ｃｍ”留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８０／２０（
容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。得られた最初の４留分
を廃棄した後に、次の１０留分を一緒にしそして減圧下（１３，５Ｐａ）で４０
℃付近の温度において濃縮乾固した。１１ｇの３β、３０−ジアセトキシ−２０
（２９）−ルペンー２８−オン酸がこのようにして白色フオーム形で得られ、そ
れは次の転化用に充分な純度であった。
３β−アセトキシ−３０−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸は下記
の方法で得られた。
２．５ｇの３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸および２４
１ｇの三臭化テトラブチルアンモニウムの５０ｃｍ３のクロロホルム中溶液を２
５℃付近の温度において５日間撹拌した。反応混合物を連続的に２５ｃｍ３の蒸
留水で２回、２５ｃｍ’の領ＩＮチオ硫酸ナトリウムで２回、そして２５ｃｍ３
の蒸留水で２回洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機相
を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾固した。黄色のペ
ースト状固体（４ｇ）が得られ、それを１００ｇのシリカ（０，０２−０，０４
５ｍｍ）を含有する直径３．２ ｃｍのカラム上で２０ｃｍ３留分を集めながら
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの８５／１５（容量）混合物で溶離させるクロ
マトグラフィーにかけた。得られた最初の５留分を廃棄した後に、次の１ｏ留分
を減圧下（１３，５Ｐａ）で４０℃付近の温度において蒸発させた。２．７ｇの
３β−アセトキシ−３ｏ−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸がこの
ようにして１９０’Ｃ付近の温度において融解する白色固体形で得られた。
３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸はブルックナー（Ｂｒ
ｕｃｋｎｅｒ）、コヴアシス（Ｋｏｖａｃｓ）およびコシズヵ（Ｋｏｃｚｋａ）
、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ０． Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、）、９４８（１９４８）に従い製造できた。
実施例１２
１９０ｍｇの１１−アミノウンデカン酸および３０８ｍｇのクロロトリメチルシ
ランの混合物を５０ｃｍ３のジクロロメタン中で還流下で３時間加熱した後に、
溶液を約２０’Ｃに冷却し、そして７５０ｍｇの塩化３０−アセトキシ−３−オ
キソ−２０（２９）−ルベンー２８−オイルおよび次に０．７２ｃｍ３のトリエ
チルアミンを加えた。撹拌を２０’Ｃ付近の温度において４８時間続け、そして
減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を１２
５ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径４ｃｍのカラム上で
５０ｃｍ３留分を集めながら塩化メチレン／メタノール８０／２０（容量）混合
物の存在下でで溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の２ｏ留分を廃棄
した後に、次の２０留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近
の温度において濃縮乾固した。３３０ｍｇのＮ−［３０−アセトキシ−３−オキ
ソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸がこの
ようにして白色フオーム形で得られた。
９０ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを３３０ｍｇのＮ−［３０−アセトキ
シ−３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデ
カン酸の１３ｃｍ３のメタノール中溶液に加え、そして次に約５分間にわたり、
１．４６ｃｍ３の塩化チタン（ＩＩＩ） １５％水溶液を滴々添加した。溶液を
撹拌しながら２０℃付近の温度に１５時間保ち、そして７５ｃｍ３の蒸留水、５
０ｃｍ３の酢酸エチルおよび１０ｃｍ３のＩＮ塩酸を加えた。有機相を分離し、
水相を合計３０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０’Ｃ付近の温度
において蒸発させた。得られた残渣（３７０ｍｇ）を１２５ｇのシリカ（０，０
２０、０４５ｍｍ）を含有する直径４ｃｍのカラム上で５０ｃｍ’留分を集めな
がらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの６０／４０（容量）混合物で溶離させる
クロマトグラフィーにかけた。最初の１０留分を廃棄し、次の７留分を一緒にし
そして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾固した。得ら
れた白色固体を０．５ｃｍ３のエタノール中に溶解させ、そして２２ｃｍ３の蒸
留水で希釈した。１０分間撹拌した後に、固体を濾過により分離し、合計２０ｃ
ｍ３の蒸留水で洗浄し、そして空気中で乾燥した。２６０ｍｇのＮ−［３β、３
０−ジヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウン
デカン酸メチルが約８０°Ｃで融解する白色固体形で得られた。
実施例１３
０．０３ｃｍ３の塩化オキサリルの５ｃｍ３のクロロホルム中溶液を１５０ｍｇ
の２０．２９．３０−トリノル−３β−アセトキシ−１９−［（２−アセトキシ
エチル）−カルバモイル］ルパンー２８−オン酸の１０ｃｍ３のクロロホルム中
溶液に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度において１２時間撹拌し、そして
次に減圧下（１５ｋＰａ）で濃縮した。
残渣を５ｃｍ３のクロロホルム中に加えた。８０ｍｇの１１−アミノウンデカン
酸メチル塩酸塩および０．０９ｃｍ’のトリエチルアミンを得られた溶液に加え
た。溶液を次に２０’Ｃ付近の温度において１２時間撹拌した。１０ｃｍ３の蒸
留水を加え、そして反応混合物を次に４Ｎ塩酸溶液により２付近のｐＨにした。
有機相を分離しそして水相を１５ｃｍ’のクロロホルムで２回抽出した。−緒に
した有機相を合計６０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウ
ム上で３時間乾燥し、そして濾過した。有機相を減圧下（１０ｋＰａ）で４０℃
付近の温度において濃縮乾固した。２００ｍｇの得られた薄黄色フオームを５０
ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径２．７ ｃｍのカラム
上でクロロホルム、メタノールおよび２８％水性アンモニアの２４／６／１（容
量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。濾液を減圧下（１３，５
Ｐａ）で濃縮乾固した。１２０ｍｇのＮ−＋２０．２９゜３０−トリノル−３β
−アセトキシ−１９−［（２−アセトキシエチル）カルバモイルコルパン−２８
−オイル）−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのようにして白色ラック形で
得られた［Ｒ，＝０．９０、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤：クロロホ
ルム／メタノール／２８％水性アンモニア２４／６／１ （容量）。
５ｃｍ’の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２００ｍｇのＮ−［２０，２９゜３０−
トリノル−３β−アセトキシ−１９−［（２−アセトキシエチル）カルバモイル
］ルバンー２８−オイル）−１１−アミノウンデカン酸メチルの１０ｃｍ３のメ
タノールおよび５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そして反応混合物
を２０°Ｃ付近の温度において１５時間撹拌した。反応混合物を次に４Ｎ塩酸を
用いて２付近のｐＨまで酸性化し、そして５０ｃｍ３の蒸留水で希釈した。２０
℃付近の温度において２時間撹拌した後に、固体を濾過により分離し、合計２０
ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、そして次に１０ｃｍ３のエタノール中に溶解させた。
得られた溶液を濾過し、そして濾液を減圧下（１３，５Ｐａ）で２０℃付近の温
度において濃縮乾固した。固体を１５ｃｍ３のエタノール中に３回加え、そして
溶液を減圧下で濃縮乾固した。固体残渣を５０ｃｍ３のクロロホルム中に懸濁さ
せた。懸濁液を４０℃付近の温度にし、そして熱時に濾過した。濾液を減圧下（
２０ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮した。残渣を５ｃｍ３のジイソプ
ロピルエーテルと共に粉砕し、濾過し、そして次に６ｃｍ３のジイソプロピルエ
ーテルですすいだ。固体を減圧下（１ｋＰａ）で４０℃付近の温度において乾燥
した。９０ｍｇのＮ−＋２０．２９．３０−トリノル−３β−ヒドロキシ−１９
−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ルバンー２８−オイル）−１１−
アミノウンデカン酸がこのようにして約１７００Ｃで融解する白色固体形で得ら
れた。
Ｎ−（２０，２９，３０−トリノル−３β−アセトキシ−１９−［（２−アセト
キシエチル）カルバモイルコルパン−２８−オイル）−１１−アミノウンデカン
酸は下記の方法で得られた。
３０ｍｇの４−ジエチルアミノピリジン、０．３５ ｃｍ３のトリエチルアミン
および０．１ｃｍ３の無水酢酸を４５０ｍｇの２０．２９．３０−トリノル−３
β−アセトキシ−１９−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ルバンー２
８−オン酸の６０ｃｍ’のクロロホルム中溶液に加えた。
反応混合物を２０℃付近の温度において７２時間攪拌し、そして次に４Ｎ塩酸を
用いて１−２付近のｐＨとした。有機相を分離しそして次に合計３０ｃｍ３の蒸
留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で１時間乾燥し、そして減圧下（４０，
５ｋＰａ）で４０’Ｃ付近の温度において濃縮した。固体残渣を５ｃｍ３のジイ
ソプロピルエーテルと共に粉砕し、濾過し、合計４ｃｍ３のジイソプロピルエー
テルですすぎ、そして次に減圧下（１００Ｐ ａ）で４０’Ｃ付近の温度におい
て乾燥した。３５０ｍｇの２０．２９．３０−トリノル−３β−アセトキシ−１
９−［（２−アセトキシエチル）カルバモイルコルパン−２８−オン酸がこのよ
うにして１９０℃付近の温度において融解する白色固体形で得られた。
２０．２９．３０−トリノル−３β−アセトキシ−１９−［（２−ヒドロキシエ
チル）カルバモイル］ルバンー２８−オン酸は下記の方法で得られた。
０．１１ｃｍ’の塩化オキサリルを５００ｍｇの２９．３０−ジノル−３β−ア
セトキシ−２０，２８−ルパンジオン酸の５０ｃｍ’のクロロポルム中溶液に加
えた。混合物を２０℃付近の温度において１２時間撹拌し、そして次に減圧下（
２０ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮した。残存固体を１５ｃｍ３のク
ロロホルム中に溶解さ也そして０．１８ｃｍ３のエタノールアミンの５ｃｍ３の
クロロホルム中溶液を１ｏ分間にわたり添加した。２０°Ｃ付近の温度において
３日間撹拌した後に、２０ｃｍ３の蒸留水を加え、そして次に４Ｎ塩酸溶液を用
いて混合物を１−２付近のｐＨにした。有機相を分離し、合計８０ｃｍ３の蒸留
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして次に減圧下（２
０ｋＰａ）で４０℃付近の温度において蒸発させた。６００ｍｇの得られた薄黄
色フオームを２０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１．
３ｃｍのカラム上でジクロロメタンおよびメタノールの９５１５ （容量）混合
物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。
最初の７留分を廃棄しそして次の１２留分を減圧下（１３，５Ｐａ）で濃縮乾固
した。２３０ｍｇの２０．２９．３０−１−ジノル−３β−アセトキシ−１９−
［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルコルパン−２８−オン酸がこのように
して白色フオーム形で得られた［Ｒ，＝０．３０；シリカ薄層クロマトグラフィ
ー：溶離剤；ジクロロメタン／メタノール９５１５（容量）］。
２９．３０−ジノル−３β−アセトキシ−２０，２８−ルパンジオン酸はＪ、Ｍ
、ガウダー（Ｇｕｉｄｅｒ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイ（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、）、３０２４ （１９５３）により記載さ
れている方法に従い得られた。
実施例１４
０．０５ｃｍ３の塩化オキサリルの５０ｍ３のクロロホルム中溶液を１分間にわ
たり３００ｍｇの２０．２９．３０−１−ジノル−３β−アセトキシ−１９−（
２−アセトキン−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ルパンー２８−
オン酸の２０ｃｍ３のクロロホルム中溶液に加えた。
反応混合物を２０℃付近の温度において１２時間撹拌し、そして次に減圧下（２
５ｋ Ｐ ａ）で濃縮した。残渣を１５ｃｍ３のクロロホルム中に加えた。、１
４０ｍｇの１１−アミノウンデカン酸メチル塩酸塩および０１５ｃｍ”のトリエ
チルアミンを得られた溶液に加えた。溶液を次に２０℃付近の温度において１２
時間撹拌した。１０ｃｍ３の蒸留水を加え、そして反応混合物を次に４Ｎ塩酸溶
液を用いて１付近のｐＨにした。有機相を分離しそして水相をｌＱｃｍ’のクロ
ロホルムで２回抽出した。
−緒にした有機相を合計３Ｑｃｍ３の蒸留水で洗浄し、そして次に無水硫酸マグ
ネシウム上で３時間乾燥し、そして濾過した。有機相を減圧下（２５ｋＰａ）で
４０℃付近の温度において濃縮乾固した。４５０ｍｇの得られた薄黄色ラックを
２０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１．７ｃｍのカラ
ム上でジクロロメタンおよびメタノールの９７．５／２．５ （容量）混合物で
溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１０留分を廃棄しそして次の１
５留分を減圧下（１３゜５Ｐａ）で濃縮乾固した。３００ｍｇの得られた固体を
５０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径２．８ ｃｍのカ
ラム上でクロロホルム、エタノールおよび２８％水性アンモニアの２４／１２／
１（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。１０ｃｍ３留分が
集められた。最初の７留分を廃棄しそして次の１０留分を減圧下（１３，５Ｐａ
）で濃縮乾固した。２００ｍｇのＮ−［２０，２９，３０−トリノル−３β−ア
セトキシ−１９−（２−アセトキシ−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイ
ル）ルパンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのようにし
て白色ランク形で得られた［Ｒ，＝０．８０、シリカ薄層クロマトグラフィー、
溶離剤：クロロホルム／メタノール／２８％水性アンモニア２４／６／１ （容
量）。
５ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２ＱＯｍｇのＮ−［２０，２９゜３０−
トリノル−３β−アセトキシ−１９−（２−アセトキシ−１−メトキシカルボニ
ルエチルカルバモイル）ルバンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メ
チルの１０ｃｍ３のメタノールおよび５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液に加
え、そして反応混合物を２０℃付近の温度において１５時間撹拌した。反応混合
物を次に４Ｎ塩酸を用いて２付近のｐＨまで酸性化し、そして５０ｃｍ’の蒸留
水で希釈した。混合物を２０℃付近の温度において２時間撹拌した。固体を濾過
により分離し、合計２５ｃｍ３の蒸留水で洗浄しそして空気中で乾燥した。１６
０ｍｇの固体を５ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１゜
２ｃｍのカラム上で１０ｃｍ’留分を集めながらクロロホルム、メタノールおよ
び２８％水性アンモニアの１２／６／１ （容量）混合物によるクロマトグラフ
ィーにかけた。最初の９留分を廃棄しそして次の１４留分を減圧下（１３，５Ｐ
ａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾固した。
残渣を５ｃｍ３のジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過し、合計５ｃｍ３のジエ
チルエーテルですすぎ、そして次に減圧下（１０ｋＰａ）で乾燥した。８０ｍｇ
の得られた固体を２０ｍ３のジオキサン中に溶解させ、そして次にＱ、５ｃｍ３
の４Ｎ塩酸水溶液および１５ｃｍ３の蒸留水を加えた。固体を濾過し、２ｃｍ３
の蒸留水で４回洗浄し、そして次に１００ｍ３のエタノール中に溶解させた。得
られた溶液を濾過し、そして次に減圧下（８ｋＰａ）で３５６Ｃ付近の温度にお
いて蒸発させた。エタノールの添加および蒸発は３回繰り返された。残渣を３０
Ｃｍ３のクロロホルムおよび３ｃｍ３のテトラヒドロフランの混合物中に溶解さ
せた。
溶液を濾過し、そして次に減圧下（８ｋ Ｐ ａ）で４０℃付近の温度においテ
濃縮した。残渣を５ｃｍ”のジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、濾過し、２
０ｍ３のジイソプロピルエーテルで３回すすぎ、そして次に減圧下（１３，５Ｐ
ａ）で乾燥した。５０ｍｇのＮ−［２０，２９，３０−トリノル−３β−ヒドロ
キシ−１９−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ルパンー
２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸がこのようにして２０８℃付近の温
度において融解する白色固体形で得られた。
２０．２９．３０−１−ジノル−３β−アセトキシ−１９−（２−アセトキシ−
１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ルパンー２８−オン酸は下記の方
法で得られた。
３０ｍｇの４−ジエチルアミノピリジン、０．３５ｃｍ３のトリエチルアミンお
よび０．２１ｃｍ”の無水酢酸を３００ｍｇの２０．２９．３０−トリノル−３
β−アセトキシ−１９−（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチルカル
バモイル）ルバンー２８−オン酸の２５ｃｍ３のクロロホルム中溶液に加えた。
反応混合物を２０℃付近の温度において１２時間撹拌した。２０ｃｍ３の蒸留水
を加え、そして次に４Ｎ塩酸を用いて２−３付近のｐＨとした。有機相を分離し
、次に合計６０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で１時間乾燥
し、そして減圧下（１５ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮した。２ｃｍ
３のジオキサンおよび２０ｃｍ３の水を得られた無色固体に加えた。粉砕および
０６Ｃ付近の温度への冷却後に、固体を濾過し、５ｃｍ３の蒸留水で３回洗浄し
、そして次に減圧下（１００Ｐａ）で４０℃付近の温度において乾燥した。３０
０ｍｇの２０．２９．３０−１−ジノル−３β−アセトキシ−１９−（２−アセ
トキン−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ルパンー２８−オン酸が
このようにして１８０°Ｃ（１近の温度において融解する白色固体形で得られた
。
２０．２９．３０−トリノル−３β−アセトキン−１９−（２−ヒドロキシ−１
−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ルパンー２８−オン酸は下記の方法
で得られた。
０．３８ｃｍ３の塩化オキサリルを１．８ｇの２９．３０−ジノル−３β−アセ
トキシ−２０，２８−ルパンジオン酸の１５０ｃｍ３のクロロホルム中溶液に加
えた。混合物を２０℃付近の温度において１２時間撹拌し、そして次に減圧下（
２０ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮した。
残存固体を４０ｃｍ３のクロロホルム中に溶解させ、そして７ＱＱｍｇのＬ−セ
リン酸メチル塩酸塩およびｌ’、 ５ ｃ ｍ３のトリエチルアミンの溶液を１
０分間にわたり加えた。２０℃付近の温度において１２時間撹拌した後に、５０
ｃｍ３の蒸留水を加え、そして次に４Ｎ塩酸溶液を用いて混合物を１−２付近の
ｐＨにした。有機相を分離し、３０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧下（２０ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮
乾固した。６００ｍｇの得られた薄黄色フオームを５０ｇのシリカ（０，０２−
０，０４５ｍｍ）を含有する直径２．４ｃｍのカラム上で１／１（容量）酢酸エ
チル／ジクロロメタン混合物により溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最
初の１４留分を廃棄しそして次の９留分を減圧下（１３，５Ｐａ）で濃縮乾固し
た。８００ｍｇのこのようにして得られた固体を１０ｃｍ３のアセトニトリルと
共に粉砕し、濾過し、アセトニトリルで２回洗浄し、そして減圧下（１３，５Ｐ
ａ）で乾燥した。８００ｍｇの２０．２９．３０−トリノル−３β−アセトキン
−１９−［２−ヒドロキシ−１−（メトキシカルボニル）エチルカルバモイル］
ルバンー２８−オン酸がこのようにして白色フオーム形で得られ、それは２３０
６Ｃ付近の温度において融解した。
実施例１５
２．２ｃｍ３のトリエチルアミンおよび１．９４ｇの１１−アミノウンデカン酸
メチル塩酸塩を１９５ｃｍ３の塩化３ｏ−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキ
ソ−２８−ルパノイルの塩化メチレン溶液に加えた。
溶液を次に２０°Ｃ付近の温度において７２時間撹拌した。反応混合物を１００
ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、そして有機相を１５０ｃｍ”の蒸留水で３回
洗浄した。−緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で３時間乾燥した。有機相を
減圧下（２゜７ ｋ Ｐ ａ）で５０℃付近の温度において濃縮乾固した。得ら
れた薄黄色油（５，７ｇ）をシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直
径４ｃｍおよび高さ６０ｃｍのカラム上で連続的に留分１−５０に関してはシク
ロヘキサンおよび酢酸エチルの７０／３０（容量）混合物でそしてその後の留分
に関してはシクロヘキサンおよび酢酸エチルの５０１５０（容量）混合物で溶離
させるクロマトグラフィーにかけた。１００ｃｍ３留分が集められた。最初の３
０留分を廃棄しそして次の３２留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で
３５℃付近の温度において濃縮した。５ｇのこのようにして得られた白色フオー
ムを１００ｃｍ３のジイソプロピルエーテルと共に２回粉砕し、そして次に減圧
下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において乾燥した。４．７５ｇのＮ−（
３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ルパノイル）−１１−ア
ミノウンデカン酸メチルがこのようにして白色フオーム形で得られた［Ｒ，＝０
．２３、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル
８／２（容量）。
１０ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を７００ｍｇのＮ−（３０−ツルー３β
−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ルバノイル）−１１−アミノウンデカン酸
メチルの１５０ｍ３のメタノールおよび１５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液
に加え、そして反応混合物を２０℃付近の温度において４８時間撹拌した。反応
混合物を２０℃付近の温度において撹拌しながら、１００ｍ３のメタノールおよ
び１０ｃｍ３のテトラヒドロフランの混合物を連続的に３回そして２４時間間隔
で加えた。反応混合物を次に４Ｎ塩酸を用いて２付近のｐＨまで酸性化した。１
５０ｃｍ３の蒸留水を加えた。２０℃付近の温度において２時間撹拌した後に、
固体を濾過により分離し、合計１８０ｃｍ３の蒸留水で洗浄しそして減圧下（１
３，５Ｐａ）で２０°Ｃ付近の温度において乾燥した。５００ｍｇの白色固体が
このようにして得られた。水相を合計２００ｃｍ３のジクロロメタンで抽出した
。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に減圧下（１
３，５Ｐａ）で２０℃付近の温度において蒸発させた。１５０ｍｇの薄黄色油が
このようにして得られた。固体および油を一緒にし、そしてシリカ（０，０２−
０，０４５ｍｍ）を含有する直径２ｃｍおよび高さ４０ｃｍのカラム上で１０ｃ
ｍ３留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの５０１５０ （容量）
混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１５留分を廃棄した。
次の１０留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度にお
いて濃縮した。４００ｍｇの薄黄色油がこのようにして得られた。
この油を１．５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に溶解させた。２０℃付近の温度
において２０分間撹拌した後に、１．５ｃｍ３および１０ｃｍ３のジイソプロピ
ルエーテルを２０分間間隔て加えた。固体を濾過により分離し、そして減圧下（
１３，５Ｐａ）で４０°Ｃ付近の温度において乾燥した。２００ｍｇのＮ−（３
０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ルパノイル）−１１−アミ
ノウンデカン酸がこのようにして約１５０℃で融解する白色固体形で得られた。
塩化３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ルバノイルは下記の
方法で得られた。
１．５ｃｍ３の塩化オキサリルを５分間にわたり１５０ｃｍ３の３０−ツルー３
β−アセトキシ−２０−オキツルパン酸のジクロロメタン中溶液に加えた。溶液
を次に２０℃付近の温度において２０時間撹拌した。
反応混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾固した
。得られた白色フオームを２００ｃｍ３のシクロヘキサンと共に２回粉砕した。
固体を濾過しそして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０８Ｃ付近の温度において乾燥
した。３．７ｇの塩化３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ル
パノイルがこのようにして白色フオーム形で得られた。
３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキツルパン酸はＡ、ヴイストルシス（
Ｖｙｓｔｒｃｉｌ）およびＭブデシンシ−（Ｂｕｄｅｓｉｎｓｙ）、Ｃｏ１１ｅ
ｃｔ、 Ｃｚｅｃｈ、 Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、３５．２９５ （１９７０
）に従い製造された。
実施例１６
３７０ｍｇの１２−アミノドデカン酸メチル塩酸塩および次に０．４０ｍ３のト
リエチルアミンを６６０ｍｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイルの１３．２ ｃｍ３のクロロホルムおよび１３ｃｍ３のテトラヒド
ロフラン中溶液に加えた。溶液を２０℃付近の温度において２０時間撹拌し、そ
して溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で３５°Ｃ付近の温度において蒸発させた。
残渣を６０ｃｍ３のエチル二一テルおよび２５ｃｍ’の蒸留水で処理した。有機
相を分離し、モして水相を合計４０ｃｍ３のエチルエーテルで抽出した。−緒に
した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で
３０’Ｃ付近の温度において濃縮乾固した。８６０ｍｇの得られたクリーム色フ
オームを５２ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径２ｃｍの
カラム上で７ｃｍ”留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８０／
２０（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の７留分を
廃棄した。次の７留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の
温度において濃縮した。６５０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−
ルペンー２８−オイル］−１２−アミノドデカン酸メチルがこのようにして白色
フオーム形で得られた。
８．１ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を約５分間にわたり・５７０ｍｇのＮ
−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１２−アミノ
ドデカン酸メチルの９ｃｍ”のメタノールおよび４．５Ｃｍ”のテトラヒドロフ
ラン中溶液に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度において２０時間撹拌し、
そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において蒸発させた。
混合物を４０ｃｍ３の蒸留水で希釈し、そして４Ｎ塩酸を用いて１付近のｐＨま
で酸性化した。２０℃付近の温度において１５時間撹拌した後に、１２０ｃｍ３
のエチルエーテルを加えそして有機相を分離した。水相を５０ｃｍ３のエチルエ
ーテルで抽出し、−緒にした有機相を合計７５ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度
において蒸発乾固した。残渣を９ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に懸濁させ
、固体を濾過により分離し、合計４ｃｍ’のジイソプロピルエーテルで洗浄し、
そして減圧下（１３，５Ｐａ）で３０℃付近の温度において乾燥した。４７０ｍ
ｇの約１８２℃で融解するＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２
８−オイル］−１２ゴミノドデカン酸がこのようにして得られた。
１２−アミノドデカン酸メチルはＨ，ザーン（Ｚａｈｎ）およびＨ，Ｄ、ストペ
ー（Ｓｔｏｐｅｒ）、ヘミッシエ’ベリヒテ（Ｃｈｅｗ、 Ｂｅｒ、）、１旦（
１ｏ）、３２５１ （１９６５）に従い製造された。
実施例１７
０．２４ｃｍ３のトリエチルアミンおよび５００ｍｇの１６−アミツヘキサデカ
ン酸メチル塩酸塩を８２０ｍｇの塩化３β−アセトキシ−２゜（２９）−ルベン
ー２８−オイルの２０ｃｍ’の知ロホルムおよび２０ｃｍ３のテトラヒドロフラ
ンからなる混合物中の溶液に加えた。２０℃付近の温度において２０時間撹拌し
た後に、４０ｃｍ３の蒸留水を加えそして有機相を分離した。水相を合計７５ｃ
ｍ３のクロロホルムで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において蒸発させ
た。得られた残渣を第１回目は１５０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）
を含有する直径４ｃｍのカラム上で１０ｃｍ３留分を集めながらシクロヘキサン
および酢酸エチルの８０／２０（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィー
にかけた。最初の８ｏ留分を廃棄した。次の２３留分を一緒にしそして減圧下（
２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。５６８ｍｇのベージュ色
フオームがこのようにして得られ、それを第２回目のクロマトグラフィーにがけ
た（４ ｃｍの直径を有するカラム＋１５０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５
ｍｍ）、３０ｃｍ’留分）。
溶離剤系は塩化メチレンおよびメタノールの９９／１ （容量）混合物かラナっ
ていた。最初の３０留分を廃棄し、次の６留分を一緒にしそして減圧下（２，７
ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。得られた３６３ｍｇを第３回目
は２０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１．７ ｃｍの
カラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８０／２０（容量）混合物で溶離
させることによるクロマトグラフィーにかけた。３ｃｍ３留分が集められた。最
初の１３留分を廃棄した。
次の１７留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度にお
いて濃縮乾固した。３８０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペ
ンー２８−オイル］−１６−アミツヘキサデカン酸メチルがこのようにして白色
フオーム形で得られた［Ｒ，＝０．３ニジリ力薄層クロマトグラフィー；溶離剤
：塩化メチレン／酢酸エチル９７／３（容量）］。
３８０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］
−１６−アミツヘキサデカン酸メチルの５ｃｍ３のメタノール、２、５ ｃｍ’
のテトラヒドロフランおよび０．６２ｃｍ’の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合
物中の溶液を２０°Ｃ付近の温度において１５時間撹拌した。溶媒を次に減圧下
（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において蒸発乾固した。白色残渣を２５ｃ
ｍ’の蒸留水中に懸濁させた。１ｃｍ３の５Ｎ塩酸を加え、そして撹拌を２０分
間続けた。固体を濾過により分離し、合計５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、そして
減圧下（１３，５Ｐａ）で２０℃付近の温度において乾燥したつ得られた固体を
２０ｃｍ３の蒸留水中に懸濁させ、そして濾過した。２９２ｍｇのこのようにし
て得られた酸を２０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１
７ｃｍのカラム上で２ｃｍ３留分を集めながらシクロヘキサン、酢酸エチルおよ
び塩化メチレンの５０／４０／１０ （容量）混合物で溶離させるクロマトグラ
フィーにより精製した。最初の１ｏ留分を廃棄し、次の９留分を一緒にしそして
減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において濃縮乾固した。２８０ｍｇ
のＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１６−ア
ミツヘキサデカン酸がこのようにして約８５℃で融解する白色固体形で得られた
。
１６−アミツヘキサデカン酸メチルは下記の方法で製造できた。
１．３ｇの１６−フタルイミドヘキサデカン酸メチルの５０ｃｍ３のメタノール
中溶液を８０℃付近の温度において１７ｏｍｇのヒドラジン水和物の存在下で３
時間撹拌した。溶液を約２０°Ｃに冷却し、そして２ｃｍ３の５Ｎエーテル性塩
酸を加えた。溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で３５°Ｃ付近の温度において蒸発
させた。残渣を５０ｃｍ”の蒸留水中に加えた。固体を濾過により分離した。濾
液を減圧下で３５℃付近の温度において濃縮乾固した。３２０ｍｇの白色固体が
得られた。濾過により分離され固体を合計２５ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、２０ｃ
ｍ”の蒸留水中に懸濁させ、そして１ｃｍ３の５Ｎ塩酸を加えた。１５分間撹拌
した後に、結晶を濾過により分離し、２０ｃｍ３のＩＮ塩酸および２０ｃｍ３の
蒸留水で洗浄した。濾液の蒸発後に得られた３２０ｍｇ部分と一緒にされたこの
バッチ（１，２ｇ）を３０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する
直径２ｃｍのカラム上で２０ｃｍ３留分を集めながらクロロホルムおよびメタノ
ールの９０／１０（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最
初の３留分を廃棄し、次の６留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸
発させた。残渣を２０ｃｍ３の飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁させ、そし
て１５分間撹拌した。
固体を濾過により分離し、合計５Ｑｃｍ”の蒸留水で洗浄し、そして減圧下（１
３，５Ｐａ）で２０℃付近の温度において乾燥した。５００ｍｇの１６−アミツ
ヘキサデカン酸メチルがこのようにして白色固体形で得られた。
１６−フタルイミドヘキサデカン酸メチルは下記の方法で製造された。
０．８９Ｃｍ３のアジドジカルボン酸エチルの２．６ｃｍ”のテトラヒドロフラ
ン中溶液を１．３６ｇの１６−ヒトロキシヘキサデカン酸メチル、８４７ｍｇの
フタルイミドおよび１．４９ｇのトリフェニルホスフィンの２．６ｃｍ３のテト
ラヒドロフラン中混合物に滴々添加した。撹拌を２０℃付近の温度において１５
時間続け、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において蒸
発させた。５．４ｇの得られた残渣を１００ｇのシリカ（０，０２０−０，０４
５ｍｍ）を含有する直径３ｃｍのカラム上で塩化メチレンで溶離させるクロマト
グラフィーにかけた。最初の１８留分を廃棄し、次の３６留分を一緒にしそして
減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において蒸発乾固した。１．５ｇの
１６−フタルイミドヘキサデカン酸メチルがこのようにして白色固体形で得られ
た。
実施例１８
０．３１Ｃｍ３のトリエチルアミンおよび６６０ｍｇの１７−アミツヘブタデカ
ン酸メチル塩酸塩を１ｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８
−オイルの２０ｃｍ３のクロロホルムおよび２０ｃｍ’のテトラヒドロフランの
混合物中の溶液に加えた。２０６Ｃ付近の温度において２０時間撹拌した後に、
４Ｑｃｍ３の蒸留水を加えた。有機相を分離しモして水相を合計１００ｃｍ３の
クロロホルムで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で３０℃付近の温度において除去し
た。得られた残渣を第１回目は１００ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）
を含有する直径４ｃｍのカラム上でクロマトグラフィーにかけた。溶離混合物は
９５１５（容量）塩化メチレンおよび酢酸エチルからなっておりそして留分は３
Ｑｃｍ３であった。最初の５留分を廃棄した後に、次の１９留分を一緒にしそし
て減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。７５０ｍｇの
このようにして得られた白色フオームを第２回目は４０ｇのシリカ（０，０２−
０，０４５ｍｍ）を含有する直径２゜２ｃｍのカラム上で塩化メチレンおよび酢
酸エチルの９８／２（容量）混合物で溶離しそして１０ｃｍ３の留分を集めるク
ロマトグラフィーにかけた。最初の１６留分を廃棄した後に、次の１７留分を一
緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３０°Ｃ付近の温度において濃縮乾固し
た。
得られた５４０ｍｇを第３回目は４０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）
を含有する直径２ｃｍのカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８０／２
０ （容量）混合物で溶離しそして５ｃｍ３の留分を集めるクロマトグラフィー
にかけた。最初の４留分を廃棄した後に、次の１０留分を一緒にしそして３０℃
付近の温度において（２，７ｋ Ｐ ａ）で濃縮乾固した。得られた４４３ｍｇ
を最後に２０ｇのシリカ（０，０２０−０，０４５ｍｍ）を含有する直径１．４
ｃｍのカラム上で５ｃｍ３の留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の８０／２０ （容量）混合物で溶離するクロマトグラフィーにかけた。最初の
２留分を廃棄した後に、次の７留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で
３０℃付近の温度において濃縮乾固した。２１０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイルー１７−アミツヘブタデカン酸メチルが
白色フオーム形で得られた［Ｒ，＝０．４、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶
離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０（容量列。
２１０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイルー
１７−アミツヘプタデカン酸メチルの２．７ｃｍ３のメタノール、１．３ｃｍ３
のテトラヒドロフランおよび０．３４ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液中溶液
を２０℃付近の温度において１５時間撹拌した。溶媒を次に減圧下（２，７ｋＰ
ａ）で３０℃付近の温度において除去した。
残渣を１２．５ｃｍ３の蒸留水中に溶解させ、そして０．５ｃｍ３の５Ｎ塩酸を
加えた。２０分間撹拌した後に、固体を濾過により分離し、合計５０ｃｍ３の蒸
留水で洗浄し、そして減圧下（１３，５Ｐａ）で２０℃付近の温度において乾燥
した。１９４ｍｇのこのようにして得られた酸を２０ｇのシリカ（０，０２０−
０，０４５ｍｍ）を含有する直径１．７ ｃｍのカラム上で５ｃｍ３留分を集め
ながらシクロヘキサン、酢酸エチルおよび塩化メチレンの５０／４０／１０ （
容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１０留分を廃棄
し、次の９留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度に
おいて濃縮乾固した。得られた固体を２０ｃｍ３の蒸留水中に￥濁させ、そして
濾過により分離した。２２０ｍｇのＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ル
ベラ−２８−オイル−１フーアミツヘブタデカン酸がこのようにして約８２°Ｃ
で融解する白色固体形で得られた。
１７−アミツヘブタデカン酸メチルは下記の方法で製造された。
０．３７ｃｍコの塩化チオニルを２３ｃｍ３の一２０℃に冷却されているメタノ
ールに加え、そして９８０ｍｇの１７−アミツヘブタデカン酸を加えた。溶液を
２０℃付近の温度において１２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ
）で４０℃付近の温度において除去した。１゜０８ｇの１７−アミツヘブタデカ
ン酸メチル塩酸塩がこのようにして白色固体形で得られた。
１７−アミツヘブタデカン酸は下記の方法で製造できた。
３．４ｇの１７−フタルイミドヘプタデカン酸の６００ｍ３のメタノール中溶液
を８０℃付近の温度において１．６７ｇのヒドラジン水和物の存在下で１時間撹
拌した。溶液を約２０℃に冷却し、そして固体を濾過により分離しそして空気中
で乾燥した。残渣（１，９２ｇ）を１８０ｃｍ”の蒸留水中に加えた。固体を濾
過により分離し、合計４５ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、そして減圧下（１３，５Ｐ
ａ）で４０℃付近の温度において乾燥した。９８０ｍｇの１７−アミツヘブタデ
カン酸が白色固体形で得られた。
１７−フタルイミドヘプタデカン酸は下記の方法で製造された。
２ｇの１７−ブロモヘプタデカン酸を４０ｃｍ’のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中の２．１４ ｇのカリウムフタルイミドに加え、そして混合物を８０℃付近
の温度に６時間加熱した。溶液を約２０℃に冷却し、それを１００ｃｍ３の蒸留
水中に注ぎ、そして１０ｃｍ’の２Ｎ塩酸を滴々添加した。生成した固体を１１
１ｉ５により分離した。５．１３ｇの残渣が得られ、それを２５０ｇのソリ力（
０，０２０−０，０４５ｍｍ）を含有する直径４ｃｍのカラム上で塩化メチレン
およびメタノールの９５１５（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーに
かけた。最初の４留分を廃棄し、次の３留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋ
Ｐａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾固した。３．３９ｇの１７−フタルイ
ミドヘプタデカン酸がこのようにして白色固体形で得られた。
実施例１９
１．１ｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル（Ｉｇ
の３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オン酸から製造された）の
５０ｃｍ３のジクロロメタン中溶液を０．５４ ｇの１１−アミノ−２，２−ジ
メチルウンデカン酸メチルおよび０．２８ｃｍ”のトリエチルアミンの５ｏｃｍ
３のジクロロメタン中溶液に加えた。溶液を２０℃付近の温度において１５時間
撹拌した。１００ｃｍ３のジクロロメタンを加えた。有機相を合計３００ｃｍ３
の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ
）で４０℃付近の温度において濃縮乾固した。２ｇの得られた油をシリカ（０，
０２−００４５ｍｍ）を含有する直径３ｃｍおよび高さ５０ｃｍのカラム上で５
ｏｃｍ３の留分を集めながらジクロロメタンおよび酢酸エチルの９５１５（容量
）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１２留分を廃棄し、
次の４留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で６０℃付近の温度におい
て濃縮した。得られた黄色油を１００ｃｍ３のジクロロメタン中に溶解させた。
有機相を合計１５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して次に減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮した。１１ｇ
の得られた黄色油をソリ力（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径２ｃｍ
および高さ４０ｃｍのカラム上て５０Ｃｍ３留分を集めながらジクロロメタンで
溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の２５留分を廃棄した。
次の２１留分を一緒にしそして減圧下（１３，５Ｐａ）で４０℃付近の温度にお
いて濃縮した。０．８０ｇのＮ−［３β−アセトキシ−２ｏ（２９）−ルペンー
２８−オイル］−１１−アミノ−２，２−ジメチルウンデカン酸メチルが白色ラ
ック形で得られた［Ｒ，＝０．１２ ；シリカ薄層クロマトグラフィー：溶離剤
ニジクロロメタン］。
１９ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を約５分間にわたり１．４ｇのＮ−［３
Ｂ−７セトキシー２０（２９） −ルヘン−２８−オイル］−１１−アミノー２
．２−ジメチルウンデカン酸メチルの４０ｃｍ”のメタノールおよび４０ｃｍ３
のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そして反応混合物を２０℃付近の温度にお
いて４８時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ塩酸を用いて２付近のｐＨまで酸性化
し、そして次に２００ｃｍ３の蒸留水を加えた。３０分間撹拌した後に、水相を
分離し、固体を濾過により分離しそして合計９０ｃｍ３の蒸留水ですすいだ。濾
液を１００ｃｍ３の酢酸エチル中に加えた。有機相を硫酸マグネシウム上で２時
間乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０’Ｃ付近の温度において蒸発乾
固した。１．４ｇの得られた白色フオームを、シリカ（０，０２−０，０４５ｍ
ｍ）を含有する直径２．７ｃｍおよび高さ３６ｃｍのカラム上で５０ｃｍ３留分
を集めながら連続的にジクロロメタン（留分１−２５）、ジクロロメタンおよび
酢酸エチルの９５１５（容量）混合物（留分２６−８０）、並びにジクロロメタ
ンおよび酢酸エチルの９／１（容量）混合物（留分８ｌ−１２０）で溶離させる
クロマトグラフィーにかけた。最初の９５留分を廃棄した。次の２ｏ留分を一緒
にしそして減圧下（２゜７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮した。１ｇ
のこのようにして得られた白色フオームを１５ｃｍ’のｎ−へブタンと共に粉砕
し、濾過し、合計２０ｃｍ３のｎ−へブタンで洗浄し、そして次に減圧下（１３
，５Ｐａ）で４０℃付近の温度において乾燥した。７５０ｍｇのＮ−［３β−ア
セトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−１１−アミノ−２，２−ジ
メチルウンデカン酸がこのようにして得られ、それは１２０℃付近の温度におい
て融解した。
１１−アミノ−２，２−ジメチルウンデカン酸メチルは下記の方法で製造された
。
１５．４ｇの１１−フタルイミド−２，２−ジメチルウンデカン酸メチルおよび
２．３３ｃｍ３の９８％ヒドラジン水和物の５００ｃｍ３のメタノール中溶液を
１２時間にわたり２０°Ｃ付近の温度において撹拌した。
３２ｃｍ３の５Ｎメタノール性塩酸を加えた。溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で
４０℃付近の温度において蒸発させた。残渣を１５０ｃｍ’の蒸留水中に加えた
。２０分間撹拌した後に、固体を濾過により分離しそして合計９Ｑｃｍ’の蒸留
水で洗浄した。水相を１０％炭酸ナトリウム溶液により９−１０付近のｐＨとし
、合計５００ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして次に減圧下（２，７ｋＰａ）で４０°Ｃ付近の温度において１縮
した。残渣を１５Ｃｍ”のメタノールおよび５００ｍ３のジエチルエーテルの混
合物の中に加えた。ｌＱｃｍ３の５Ｎメタノール性塩酸を加え、そして混合物を
減圧下（２，７ｋＰａ）で４０°Ｃ付近の温度において蒸発乾固した。得られた
黄色油を１００ｃｍ３の蒸留水中に加えた。２ｃｍ３の４Ｎ塩酸を加え、そして
混合物を次に１０％炭酸ナトリウム溶液により９−１０付近のｐＨとした。合計
４５０ｃｍ３の酢酸エチルを用いる抽出を行った。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に減圧下（１３，５Ｐａ）で４
０℃付近の温度において濃縮乾固した。６．８ｇの１１−アミノ−２，２−ジメ
チルウンデカン酸メチルがこのようにして黄色の粘着性油彩で得られた［Ｒ，＝
０．５４ ；シリカ薄層クロマトグラフィー；溶離剤：クロロホルム／メタノー
ル／２８％水性アンモニア２４／６／１（容量）］。
１１−フタルイミド−２，２−ジメチルウンデカン酸メチルは下記の方法で得ら
れた。
１２．３ｇの１１−ブロモ−２，２−ジメチルウンデカン酸メチルの７０ｃｍ’
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を７０ｃｍ３のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の８．２ｇのカリウムフタルイミドに加え、そして混合物を８０℃付近
の温度に３時間加熱した。溶液を２０”Ｃ付近の温度に冷却し、そして次に１４
００ｃｍ３の蒸留水中に注いだ。４Ｎ塩酸を用いて２付近のｐＨまで酸性化を行
い、そして次に合計１０００ｃｍ３の酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機相
を合計４５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄腰硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に
減圧下（１３，５Ｐａ）で６０℃付近の温度においてＩｇ縮した。１５．４ ｇ
の１１−フタルイミド−２，２−ジメチルウンデカン酸メチルがこのようにして
薄黄色の粘着性油彩で得られた［Ｒ，＝０．３８ ；シリカ薄層クロマトグラフ
ィー：溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル８／２（容量）］。
］１１−ブロモー２．２−ジメチルウンデカン酸メチは下記の方法で得られた。
１１０ｃｍ３のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液を２５分間にわた
り、−７８℃に冷却されている２５ｃｍ３のジイソプロピルアミンの９０ｃｍ３
のテトラヒドロフラン中溶液に加えた。混合物を一７８℃付近の温度に１時間そ
のままにした。１８．５ｃｍｊのイソ酪酸メチルを２５分間にわたり加えた。混
合物を一７０℃付近の温度において１時間撹拌し、その後、７０．４ｇの１．９
−ジブロモノナンの４５ｃｍ”のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。混合物を
一７０℃付近の温度においてそのまま撹拌し、そして次に２０℃付近の温度にお
いて１２時間撹拌した。混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度に
おいて濃縮した。２００ｃｍ３のＩＮ塩酸を加え、そして次に２５０ｃｍ”のジ
クロロメタンを用いる抽出を行った。有機相を連続的に合計１６０ｃｍ”のＩＮ
塩酸、合計１６０ｃｍ’の蒸留水、３０ｃｍ３の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および最後に合計８０ｃｍ’の蒸留水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に減圧下（２，７ｋ Ｐａ）で
５０℃付近の温度において濃縮した。１２０−１３０’Ｃの間で蒸留する留分を
集めながら、７４ｇの得られた橙色油を減圧下（２０Ｐａ）で蒸留した。３３．
２ｇのこのようにして得られた油を減圧下（１０Ｐａ）で再蒸留した。１１４−
１２２℃の間で蒸留する留分を集めた。
２５ｇの１１−ブロモ−２，２−ジメチルウンデカン酸メチルがこのようにして
得られた。
実施例２０
１ｇ（７）Ｎ−［３−オキソ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−
アミノウンデカン酸メチルおよび４４０ｍｇのアミノオキシ酢酸メチル塩酸塩の
２０ｃｍ３のピリジン中溶液を還流下で３時間加熱し、そして次に溶液を２０℃
付近の温度に冷却しそして１００ｃｍ’の蒸留水および５０ｃｍ３の酢酸エチル
で処理した。有機相を分離し、水相を合計１００ｃｍ”の酢酸エチルで抽出し、
有機抽出物を一緒にし、合計５０Ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において蒸発
させた。得られた残渣を２００ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有
する直径５ｃｍのカラム上で３０ｃｍ’の留分を集めながらシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの８０／２０ （容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーに
かけた。最初の１１留分を廃棄し、次の１６留分を一緒にしそして減圧下（２，
７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。このようにして得られた９４
０ｍｇの油を２段階ＨＰＬＣにより３００ｇのＣ＋ｓ ７５７ト化シリカ（０，
０１５−０，０２５ｍｍ）を含有する直径５ｃｍのカラム上でアセトニトリル、
水およびテトラヒドロフランの５０／３０／１５ （容量）混合物および次に６
５／２０／１５ （容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最
初の１８留分を廃棄し、次の２留分を一緒にしそして減圧下（１３，５Ｐａ）で
３５℃付近の温度において濃縮乾固した。４５０ｍｇのＮ−［３−（メトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−ア
ミノウンデカン酸メチルが無色ラック形で得られた［Ｒ，＝０．４ ；酢酸エチ
ル（７５／２５容量）］。
４５４ｍｇのＮ−［３−（メトキシカルボニルメトキシイミノ）−２０（２９）
−ルベンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルの６ｃｍ’のメタ
ノール、３ｃｍ３のテトラヒドロフランおよび０．７７ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナト
リウム溶液中溶液を２０℃付近の温度において１５時間撹拌し、そして１０ｍ３
の５Ｎ塩酸で酸性化した。２時間撹拌した後に、固体を濾過により分離し、合計
３０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、そして減圧下（１３，５ｋＰａ）で４０℃付近の
温度において乾燥した。
３２ＱｍｇのＮ−［３−（カルボニルメトキシイミノ）−２０（２９）−ルペン
ー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸（ＺおよびＥ異性体類の混合物）
がこのようにして約１００’Ｃで融解する白色固体形で得られた。
実施例２１
１、３５ ｇ（１）Ｎ−［３−オキソ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］
−１１−アミノウンデカン酸メチルおよび２１０ｍｇの２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）エトキシアミンの２５ｃｍ３のピリジン中溶液を還流下で１時間
加熱し、そして次に溶液を２０℃付近の温度に冷却した。
２００ｃｍ３の蒸留水を加え、そして次に１１ｃｍ３のＩＮ水酸化ナトリウム溶
液および１００ｃｍ３の酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水相を合計２０
０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を一緒にし、合計６０ｃｍ３の蒸留
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（１３，５ｋＰａ
）で３５℃付近の温度において蒸発させた。得られた残渣（１，６５ｇ）を２０
０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径５ｃｍのカラム上で
３０ｃｍ３の留分を集めながら酢酸エチルおよびメタノールの５０１５０（容量
）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１７留分を廃棄し、
次の１８留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度にお
いて濃縮した。１．３４ｇのＮ−＋３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル
）エトキシイミノ］−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−１１−アミノウ
ンデカン酸メチルがこのようにして白色フオーム形で得られた［Ｒ，＝０．３；
シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５０１５０
容量）Ｊｏ
ｌ、３４ｇのＮ−＋３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシイミ
ノ］−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−１１−アミノウンデカン酸メチ
ルの２０ｃｍ３のメタノール、１０ｃｍ３のテトラヒドロフランおよび１．０５
ｃｍ”の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液中溶液を２０℃付近の温度において１５時間
撹拌し、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において除去
した。２５ｃｍ”の酢酸エチルを次に加え、固体を濾過により分離し、そして合
計１５ｃｍ”の酢酸エチルで洗浄した。７６０ｍｇのＮ−（３−［２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エトキシイミノ］−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イル）−１１−アミノウンデカン酸（ＺおよびＥ異性体類の混合物）が約９７℃
で融解するベージュ色固体形で得られた。
実施例２２
１ｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１
−アミノウンデカン酸メチルの５０ｃｍ３のエタノール中溶液を大気圧および２
０℃付近の温度において０．１ｇの５（重量）％炭素上パラジウムの存在下で４
時間にわたり水素化した。触媒を濾過し、合計３０ｃｍ３の無水エタノールで洗
浄し、そして濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０６Ｃ付近の温度において蒸発
乾固した。８１０ｍｇの得られた無色油を１００ｇのシリカ（０，０２−０，０
４５ｍｍ）を含有する直径４ｃｍのカラム上で３０ｃｍ３の留分を集めながらシ
クロヘキサン、塩化メチレンおよび酢酸エチルの８０／１０／１０ （容量）混
合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１７留分を廃棄した後に
、次の６留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度にお
いて濃縮した。６００ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ−２８−ルパノイル］−１
１−アミノウンデカン酸メチルおよびエチルの５０１５０混合物が無色油の形で
得られた［Ｒ，＝０．５；シリカ薄層クロマトグラフィー；溶離剤ニジクロヘキ
サン／酢酸エチル８０／２ （Ｏ容量）］。
６６００ｍのＮ−［３β−アセトキシ−２８−ルパノイル］−１１−アミノウン
デカン酸メチルの４．３ｃｍ’のメタノールおよび８．５ｃｍ３のテトラヒドロ
フラン中溶液を１ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、２０℃付近の温
度において１５時間撹拌し、０．９ｃｍ３の４Ｎ塩酸を用いて３−４付近のｐＨ
まで酸性化し、そして２５ｃｍ３の蒸留水で希釈した。１５時間撹拌した後に、
固体を濾過により分離し、そして合計５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、そして大気
圧で２０℃付近の温度において乾燥した。４１０ｍｇのＮ−［３β−アセトキシ
−２８−ル）（ノイル］−１１−アミノウンデカン酸がこのようにして得られ、
それは約１１０−１１５℃で融解した。
実施例２３
１．４ｇのＮ−（３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキ′ノー２８−ルパ
ノイル）−１１−アミノウンデカン酸メチル、１００ｍｇの水素化ホウ素ナトリ
ウムおよび７００ｍｇの塩化テトラブチルアンモニウムの１２０ｃｍ３のトルエ
ン中溶液を還流点付近の温度に加熱した。９時間後に、１００ｍｇの水素化ホウ
素ナトリウムおよび７００ｍｇの塩化テトラブチルアンモニウムを加え、そして
温度を還流点付近の温度（こ９時間保った。１００ｍｇの水素化ホウ素ナトリウ
ムおよび７００ｍｇの塩化テトラブチルアンモニウムを再度加えた後に、生じた
混合物を還流点付近の温度に２４時間加熱した。ＩＣｍ３の蒸留水を加え、そし
てこの温度を保った。８時間後に、１００ｍｇの水素化ホウ素ナトＩＪウムおよ
び７００ｍｇの塩化テトラブチルアンモニウムを連続的に３回８時間間隔で加え
た。溶液を次に２０℃付近の温度において４８時間撹拌した。
次に５０ｃｍ３の蒸留水を１時間にわたり加えた。有機相を分離し、水相を合計
８０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出し、−緒にした有機相を合計９０ｃｍ”の蒸留水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で２時間乾燥しそして減圧下（２，７ｋＰａ
）で４５℃付近の温度において蒸発乾固した。
得られた残渣を８０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径３
ｃｍのカラム上で５０ｃｍ３の留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの６／４（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１
２留分を廃棄しそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮
した。８００ｍｇのこのようにして得られた固体を２０ｃｍ３のジエチルエーテ
ル中に溶解させた。エーテル溶液を連続的に１０ｃｍ３の２Ｎ塩酸溶液で洗浄し
そして次に１０ｃｍ３の蒸留水で４回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において濃縮乾
固した。
５００ｍｇのＮ−（３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−ヒドロキシ−２８−
ルパノイルＪ−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのようにして白色フオーム
形で得られた。
５００ｍｇのＮ−（３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−ヒドロキシ−２８−
ルバノイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルの１０ｃｍ３のメタノール、５
ｃｍ３のテトラヒドロフランおよび５ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液中溶液
を２０°Ｃ付近の温度において１２時間撹拌した。
懸濁液を次に４Ｎ塩酸を用いて約１−２付近のｐＨまで酸性化し、そして次に２
０ｃｍ３の蒸留水により希釈した。３０分間撹拌した後に、固体を濾過により分
離し、連続的に１０ｃｍ３の蒸留水で５回そして５ｃｍ’のジエチルエーテルで
３回洗浄し、そして次に減圧下（１３，５Ｐａ）で４０℃付近の温度において乾
燥した。４００ｍｇのこのようにして得られた４００ｍｇの固体を５ｃｍ３のジ
オキサン中に溶解させた。
１５０ｍ３の蒸留水を得られた溶液に加えた。得られた白色固体を濾過し、３ｃ
ｍ３の１７３（容量）ジオキサン／蒸留水混合物で２回洗浄し、そして次に減圧
下（１３，５Ｐａ）で４０℃付近の温度において乾燥した。２５０ｍｇの約１７
０℃で融解するＮ−（３０−ツルー３β−ジヒドロキシ−２８−ルバノイル］−
１１−アミノウンデカン酸がこのようにして得られた。
実施例２４
０．７ｃｍ３の臭素を一５℃に冷却されている２、６ｇの水酸化ナトリウムの１
００ｍ３の蒸留水中溶液に加えた。反応混合物を一５℃において１５分間撹拌し
、そして次に１２ｃｍ３のジオキサンを加えた。得られた溶液を約１０分間にわ
たり、２．３ｇのＮ−（３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−
ルバノイル）−１１−アミノウンデカン酸メチルの５Ｑｃｍ３のジオキサン中溶
液に加えた。溶液を１０６Ｃ付近の温度において１５時間撹拌し、そして次に０
．５ｇの亜硫酸ナトリウムの５ｃｍ３の蒸留水中溶液を加えそして混合物を４Ｎ
塩酸を用いて１付近のｐＨまて酸性化した。３０分後に、混合物を５０ｃｍ３の
蒸留水で希釈し、そして固体を濾過により分離し、合計５０ｃｍ３の蒸留水て洗
浄し、そして空気中で大気圧で２０°Ｃ付近の温度において乾燥した。
２ｇのこのようにして得られた白色固体を１０ｃｍ３のジオキサンおよび５ｃｍ
３の蒸留水の混合物の中に溶解させた。混合物を２００Ｃ（呼返の温度に４８時
間放置した。固体を濾過し、連続的に２０ｍ３のジオキサンですすぎ、５ｃｍ３
のジエチルエーテルで２回すすぎ、そして次に減圧下（１３，５Ｐａ）で４０℃
付近の温度において乾燥した。８００ｍｇの約１６０°Ｃで融解するＮ−（３０
−ツルー３β−ヒドロキシ−２０−オキソ−２８−ルパノイル］−１１−アミノ
ウンデカン酸メチルがこのようにして得られた。
Ｎ−（３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ルパノイル）−１
１−アミノウンデカン酸メチルは下記の方法で製造できた。
２．２ｃｍ’のトリエチルアミンおよび１．９４ｇの１１−アミノウンデカン酸
メチル塩酸塩を、１９５ｃｍ３の塩化３ｏ−ツルー３β−アセトキシ−２０−オ
キソ−２８−ルバノイルのジクロロメタン中溶液に加えた。溶液を次に２０℃付
近の温度において７２時間撹拌した。反応混合物を１００ｃｍｊの蒸留水で希釈
した。有機相を１５０ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出した。−緒にした有機
相を硫酸マグネシウム上で３時間乾燥し、乾燥剤を濾過し、そして合計９０ｃｍ
３のジクロロメタンですすいだ。−緒にした有機相を減圧下（２，７ｋＰａ）で
５０℃付近の温度において濃縮乾固した。５，７ｇの得られた薄黄色油をシリカ
（０゜０２−０．０４５ｍｍ）を含有する直径４ｃｍおよび高さ６０ｃｍのカラ
ム上で留分１−５０に関してはシクロヘキサンおよび酢酸エチルの７０／３０（
容量）混合物でそしてその後の留分に関してはシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の５０１５０（容量）混合物で連続的に溶離させるクロマトグラフィーにかけた
。１００ｃｍ３留分が集められた。最初の３０留分を廃棄し、次の３２留分を一
緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。５
ｇのこのようにして得られた白色フオームを１００ｃｍ３のジイソプロピルエー
テルと共に２回粉砕し、そして次に減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度
におし１て乾燥した。４．７５ｇのＮ−（３０−ツルー３β−アセトキシ−２０
−オキソ−２８−ルバノイル］−１１−アミノウンデカン酸メチルがこのように
して白色フオーム形で得られた［Ｒ＋＝０．２３；シリカ薄層クロマトグラフィ
ー；溶離剤；シクロヘキサン／酢酸エチル８／２（容量）］。
］塩化３０−ツルー３β−アセトキシ２０−オキソ−２８−ルノ々ノイルは下記
の方法で得られた。
１．５ｃｍ３の塩化オキサリルを５分間にわたり１５０ｃｍ３の３０−ツルー３
β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ル／＜ノン酸のジクロロメタン中溶液に
加えた。溶液を次に２０℃付近の温度において２０時間撹拌した。反応混合物を
減圧下（２，７ｋＰａ）で４０°Ｃ付近の温度において濃縮乾固した。得られた
白色フオームを２００ｃｍ”のシクロヘキサンと共に２回粉砕し、そして次に溶
媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度において蒸発乾固した。３，７
ｇの塩化３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ルパノイルがこ
のようにして白色フオーム形で得られた。
３０−ツルー３β−アセトキシ−２０−オキソ−２８−ルパン酸はＡ。
ヴイストルシルおよびＭブデシンシー、Ｃｏ１１．ｅｃｔ、 Ｃｚｅｃｈ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕ４２０ｍｇの８−アミノオクタン酸メチル塩酸塩、２４０
ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、７６０ｍｇの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩およびＩＣｍ３のト
リエチルアミンを１ｇのＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８
−オイル］−β−アラニンの１００ｃｍ’のジクロロメタン中溶液に加えた。溶
液を２０℃付近の温度において１２時間撹拌し、そして次に１００ｃｍ”の蒸留
水を加えた。有機相を分離しモして水相を合計１５０ｃｍ３の塩化メチレンで抽
出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒
を減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において除去した。得られた残渣
（１，４ｇ）を１２５ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径
４ｃｍのカラム上で５０ｃｍ”留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの６０／４０（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。
最初の３６留分を廃棄し、次の１５留分を一緒にしそして減圧下（２゜７ｋＰａ
）で３５℃付近の温度において濃縮した。１．１ｇのＮ −［Ｎ −（３β−ア
セトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−３−アミノプロピオニル］
−８−アミノオクタン酸メチルが白色フオーム形で得られた［Ｒ＋＝０．５、シ
リカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤：塩化メチレン／メタノール９０／１０
（容量）］。
１．１ｇのＮ−［Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイ
ル）−３−アミノプロピオニル］−８−アミノオクタン酸メチルの１５ｃｍ”の
メタノール、７．５ｃｍ”のテトラヒドロフランおよび１，９ｃｍ”の４Ｎ水酸
化ナトリウム溶液中溶液を２０℃付近の温度において１５時間撹拌し、そして次
に２０ｃｍ３のメタノール、３ｃｍ’の５Ｎ塩酸および５０ｃｍ３の蒸留水を加
えた。３０分間撹拌した後に、生成した固体を濾過により分離し、合計５０ｃｍ
’の蒸留水で洗浄し、そして減圧下（１３，５Ｐａ）で４０℃付近の温度におい
て乾燥した。８４５ｍｇ（７）Ｎ−［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−
ルペンー２８−オイル）−３−アミノプロピオニル］−８−アミノオクタン酸が
このようにして約１１５℃で融解する白色固体形で得られた。
Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−３−アミノ
プロピオン酸は下記の方法で製造できた。
１９０ｍｇの３−アミノプロピオン酸および４１０ｍｇのクロロトリメチルシラ
ンの混合物を５Ｑｃｍ”のジクロロメタン中で還流下で３時間加熱した後に、溶
液を約２０°Ｃに冷却し、そして１ｇの塩化３−アセトキシ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイルの３０ｃｍ３のジクロロメタン中溶液を加え、そして次に０
．８１ ｃｍ３のトリエチルアミンの１５ｃｍ’のジクロロメタン中溶液を加え
た。撹拌を２０℃付近の温度において１５時間続け、そして溶媒を減圧下（２，
７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を２５０ｇのソリ力
（０，０２−０２−０Ｏ４５を含有する直径５ｃｍのカラム上で５０ｃｍ”留分
を集めなから９０／１０ （容量）塩化メチレン／メタノール混合物で溶離させ
るクロマトグラフィーにかけた。最初の９留分を廃棄し、次の１５留分を一緒に
しそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５°Ｃ付近の温度におし）で濃縮乾固した
。１．０４ｇのＮ−［３β−アセＩ・キシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイ
ル］−３−アミノプロピオン酸がこのようにして白色フオーム形で得られた［Ｒ
，＝０．３ ；シリカ薄層クロマトグラフィー：溶離剤 塩化メチレン／メタノ
ール９０／１０（容量）］。
実施例２６
４１０ｍｇの８−アミノオクタン酸メチル塩酸塩、２４３ｍｇの１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物、６９０ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および０．５ｃｍ３のトリエチルアミンを１
ｇのＮ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル）グリシン
の１００ｃｍ’のジクロロメタン中溶液に加えた。溶液を２０℃付近の温度にお
いて１２時間撹拌し、そして次に１００ｃｍ３の蒸留水を加えた。有機相を分離
しそして水相を合計１５Ｑｃｍ３の塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を一緒
にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）
で３５℃付近の温度において除去した。得られた残２ｉ！（１，２６ｇ）を２０
０ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径５ｃｍのカラム上で
５Ｑｃｍ３留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの５０１５０（容
量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。最初の１７留分を廃棄し
、次の２７留分を一緒にしそして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度に
おいて濃縮した。１．２ｇのＮ−［Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ル
ベンー２８−オイル）グリシル］−８−アミノオクタン酸メチルが白色フオーム
形で得られた［Ｒ，＝０．２、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤ニジクロ
ヘキサン／酢酸エチル５０１５０ （容量）］。
１．２ｇのＮ−［Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイ
ル）グリシル］−８−アミノオクタン酸メチルの１７ｃｍ３のメタノール、３．
５ｃｍ３のテトラヒドロフランおよび２．１．ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液中溶液を２０°Ｃ付近の温度において１５時間撹拌し、そして次に２０ｃｍ３
のメタノール、４ｃｍ３の５Ｎ塩酸および５００ｍ３の蒸留水を加えた。有機相
を分離し、そして水相を合計２００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）
で３５℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を４ｃｍ３のエタノール中に溶
解させそして４Ｑｃｍ３の蒸留水を加えた。３０分間撹拌した後に、固体を濾過
により分離し、合計５０ｃｍ”の蒸留水で洗浄し、そして減圧下（１３゜５Ｐａ
）で４０℃付近の温度において乾燥した。８８３ｍｇのＮ−［Ｎ−（３β−ヒド
ロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）グリシル］−８−アミノオクタ
ン酸がこのようにして約１３０°Ｃで融解する白色固体形で得られた。
Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）グリシンは下
記の方法で製造できた。
８３０ｍｇのグリシンおよび２．２８ｇのクロロトリメチルシランの混合物を３
００ｃｍ３のジクロロメタン中で還流下で６時間３０分加熱した後に、溶液を約
２０℃に冷却し、そして５．１°７ｇの塩化３−アセトキシ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイルおよび次に３．５４ｃｍ３のトリエチルアミンを加えた。撹
拌を２０℃付近の温度において４８時間続け、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰ
ａ）で３５℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を２５０ｇのシリカ（０，
０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径５ｃ、ｍのカラム上で５０ｃｍ’留分を
集めながら９０／１０（容量）塩化メチレン／メタノール混合物で溶離させるク
ロマトグラフィーにかけた。最初の１０留分を廃棄し、次の１５留分を一緒にし
そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮乾固した。１．
０４ｇのＮ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイノいグリ
シンがこのようにして白色フオーム形で得られた［Ｒ１＝０．３；シリカ薄層ク
ロマトグラフィー、溶離剤：塩化メチレン／メタノール９０／１０ （容量）］
。
実施例２７
２５０ｍｇのグリシン酸メチル塩酸塩、２４０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物、６９０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩および０．５ｃｍ”のトリエチルアミンを１．１３ｇの
Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノ
オクタン酸の１００ｃｍ３のジクロロメタン中溶液に加えた。溶液を２０℃付近
の温度において１２時間撹拌し、そして次に１００ｃｍ３の蒸留水を加えた。有
機相を分離しモして水相を合計１５０ｃｍ”の塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下（２，
７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において除去した。得られた残渣（１，３ｇ）を
１２５ｇのシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含有する直径４ｃｍのカラム
上で５０ｃｍ３留分を集めながらシクロヘキサンおよび酢酸エチルの３０／７０
（容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけた。
最初の１５留分を廃棄し、次の１７留分を一緒にしそして減圧下（２゜７ｋＰａ
）で３５℃付近の温度において濃縮した。１．２ｇのＮ−（３β−アセトキシ〜
２０（２９）−ルベンー２８−オイル）−８−アミノオクタノイルグリジン酸メ
チルが白色フオーム形で得られた［Ｒ，＝０．３、シリカ薄層クロマトグラフィ
ー、溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル５０１５０（容量）］。
１．２ｇのＮ−［Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイ
ル）−８−アミノオクタノイルコグリシン酸メチルの１７ｃｍ３のメタノール、
８．５ｃｍ３のテトラヒドロフランおよび２．１ｃｍ３の４Ｎ水酸化ナトリウム
溶液中溶液を２０℃付近の温度において１５時間撹拌し、そして次にｌＱｃｍ３
のメタノール、２．５ｃｍ３の５Ｎ塩酸および４０ｃｍ”の蒸留水を加えた。３
０分間撹拌した後に、固体を濾過により分離し、合計５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄
し、そして２０℃付近の温度において空気中で乾燥した。１．０３ ｇｃ）Ｎ−
［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル）−８−アミ
ノオクタンイルコグリシン酸がこのようにして約１３２℃で融解する白色固体形
で得られた。
Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノ
オクタン酸は下記の方法で製造できた。
３３０ｍｇの８−アミノオクタン酸および４１０ｍｇのクロロトリメチルシラン
の混合物を５０ｃｍ”のジクロロメタン中で還流下で３時間加熱した後に、溶液
を約２０°Ｃに冷却し、そして１ｇの塩化３β−アセトキシ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイルおよび次に鉤８１ｇのトリエチルアミンを加えた。撹拌を２
０°Ｃ付近の温度において１５時間続け、そして溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）
で３５℃付近の温度において蒸発乾固した。残渣を２００ｇのシリカ（０，０２
−０，０４５ｍｍ）を含有する直径５ｃｍのカラム上で５０ｃｍ”留分を集めな
から６０／４０（容量）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離させるクロマ
トグラフィーにかけた。最初の１８留分を廃棄し、次の３１留分を一緒にしそし
て減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮乾固した。１．１ｇ
のＮ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル）−８−アミ
ノオクタン酸がこのようにして白色フオーム形で得られた［Ｒ，＝０．４；シリ
カ薄層クロマトグラフィーを溶離剤；シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０（
容量）］。
０．４ｇの４−アミノフェニル酢酸メチルおよび次に０．３１ｇの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを１゜０５ｇのＮ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−
ルペンー２８−オイル）−４−アミツブクン酸の６０ｃｍ３のテトラヒドロフラ
ン中溶液に加えた。２０℃付近の温度において１５時間撹拌した後に、０．８４
ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）＝３−エチルカルボジイミドおよび次
に１ｃｍ３のトリエチルアミンを加えた。溶液を２０℃付近の温度において２４
０時間撹拌した。反応混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）で４０℃付近の温度にお
いて蒸発させた。
１００ｃｍ３のジクロロメタンを残存しているペースト状固体に加えた。
有機相を合計１５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下（２，７ｋ Ｐ ａ）で４０℃付近の温度において蒸発させた。得ら
れたクリーム色固体（１，４ｇ）をシリカ（０，０２−０゜０４５ｍｍ）を含有
する直径２ｃｍおよび高さ４０ｃｍのカラム上で７０ｃｍ３留分を集めながらシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの１／１（容量）混合物で溶離させるクロマトグ
ラフィーにかけた。最初の８留分を廃棄し、次の２留分を一緒にしそして減圧下
（２，７ｋＰａ）で４０６Ｃ付近の温度において濃縮した。７５０ｍｇのＮ−［
Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−４−アミノ
ブタノイル］−４−アミノフェニル酢酸メチルが薄黄色の粘着性部の形で得られ
た［Ｒ，＝０．６９、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離剤ニジクロヘキサン
／酢酸エチル１／１（容量）］。
１１０ｃｍの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を約５分間にわたり１．１ｇのＮ−［Ｎ
−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−４−アミノブ
タノイル］−４−アミノフェニル酢酸メチルの２０ｃｍ’のメタノールおよび２
０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そして反応混合物を２０℃付近の
温度において７２時間撹拌した。反応混合物を５Ｎ塩酸を用いて２付近のｐＨま
で酸性化し、そして次に１１００Ｃ’の蒸留水を加えた。３時間撹拌した後に、
固体を濾過により分離し、そして合計１００ｃｍ”の蒸留水ですすいだ。固体を
３０ｃｍ”のジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、濾過し、合計３Ｑｃｍ”の
ジイソプロピルエーテルですすぎ、そして次に減圧下（１３，５Ｐａ）で４０℃
付近の温度において乾燥した。５００ｍｇのＮ−［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２
０（２９）−ルペンー２８−オイル）−４−アミノブタノイル］−４−アミノフ
ェニル酢酸がこのようにして得られ、それは１９０℃付近の温度で融解した（ベ
ースト状）。
Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−４−アミノ
ブタン酸は下記の方法で製造できた。
０．７ｇの４−アミノ酪酸および１．６８Ｃｍ３のクロロトリメチルシランの混
合物を１８０ｃｍ”のクロロホルム中で還流下で４時間加熱した後に、溶液を約
２０°Ｃに冷却し、そして３．３ｇの塩化３−アセトキシ−２０（２９）−ルペ
ンー２８−オイルの９０ｃｍ３のクロロホルム中溶液および次に３ｃｍ”のトリ
エチルアミンを加えた。撹拌を２０℃付近の温度において３０時間続けた。反応
混合物を合計４５０ｃｍ”の蒸留水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において蒸発乾
固した。得られた残渣（４，３ｇ）をシリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を含
有する直径３ｃｍおよび高さ４０ｃｍのカラム上で５０ｃｍ３留分を集めながら
ジクロロメタンおよびメタノールの９５１５（容量）混合物で溶離させるクロマ
トグラフィーにかけた。最初の６留分を廃棄し、次の４４留分を一緒にしそして
減圧下（２，７ｋＰａ）で３５℃付近の温度において濃縮した。２．３ｇのＮ−
［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−４−アミツブク
ン酸がこのようにして白色フオーム形で得られた［Ｒ，＝０．５１；シリカ薄層
クロマトグラフィー；溶離剤ニジクロロメタン／メタノール９／１（容量）］。
］４−アミノフェニル酢酸メチは、Ｈ，サルコツスキー（Ｓａｌｋｏｗｓｋｉ）
、ヘミッシｚ”ベリヒテ（ＣｈｅＩＩｌ、 ｌ１ｅｒ、）、ス旦、１９１７、（
１８９５）に従い得られた。
実施例２９
４−アミノメチル安息香酸メチル０．４ ｇ１次いで１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．３１ ｇを、テトラヒドロフラン１００ｃｍ３中のＮ−（３β−ア
セトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−４−アミツブクン酸１．０
５ｇの溶液に添加する。温度約２０℃で１５分間撹拌後、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．８４ｇ、次いでトリエチ
ルアミン１ｃｍ”を添加する。その溶液を温度約２０℃で７２時間撹拌する。そ
の反応混合液を、温度約４０℃、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。ジク
ロロメタン１０Ｑｃｍ”を、その残留ペースト状固形物に添加する。その有機相
を、蒸留水全量１５０ ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして温
度約４０℃減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られたクリーム状固形物
（１，４ｇ）を、シリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）を充填した直径２ｃｍ、
高さ４０ｃｍのカラムにおいて、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの１／１（容
量）混合液で溶出するクロマトグラフィーを画分７９ｃｍ３を集めながら行う。
最初の１５画分を捨て、続く２４両分を一緒にして、温度約４０℃減圧下（２，
７ｋ Ｐ ａ）で濃縮する。メチル Ｎ−［Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル）−４−アミノブタノイル］−４−アミノメチル安
息香酸１．１５ｇを、白色泡状の形で得る［Ｒ，＝０．１５ ；シリカ薄層クロ
マトグラフィー：溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１／１（容量）］。
４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５ｃｍ３を、メタノール３０ｃｍ３およびテトラヒ
ドロフラン３０ｃｍ３中のメチル Ｎ−［Ｎ−（３β−アセトキシ−２０（２９
）−ルペンー２８−オイル）−４−アミノブタノイル］−４−アミノメチル安息
香酸１，１ｇの溶液に、はぼ５分以上かけて添加し、そしてその反応混合液を温
度約２０℃で２４時間撹拌する。その反応混合液を、５Ｎ塩酸を用いて約ｐＨ２
に酸性とし、次いで蒸留水１５０ｃｍ３を添加する。３時間撹拌後、固形物を濾
別し、蒸留水全量１５０ｃｍ’で洗浄する。その固形物を、ジイソプロピルエー
テル３０ｃｍ３で粉砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテル全量７５ｃｍ”で洗
浄し、次に、温度約４０°Ｃで減圧下（１３，５Ｐａ）で乾燥する。このように
して、温度１８０−１９０℃の範囲で融解（ペースト状）するＮ−［Ｎ−（３β
−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）＝４−アミノブタノイル
］−４−アミノメチル安息香酸９００ｍｇを得る。
４−アミノメチル安息香酸メチルは、次の方法で得ることができる：塩化チオニ
ル３．３ｃｍ３を、温度約−３０℃に冷却したメタノール３Ｑｃｍ３に１０分以
上かけて添加するっ温度約−２３℃で３０分間、撹拌を続け、次いで４−アミノ
メチル安息香酸４．７ｇを添加する。その混合液を、温度約２０°Ｃに戻るまて
１時間以上放置する。その混合液をメタノール１５ｃｍ！で処理し、撹拌を温度
約２０℃で１５時間続ける。
その固形物を濾別し、メタノール全量９０ｃｍ３、次いでジエチルエーテル全量
１５０ｃｍ３で洗浄する。固形物を、温度約２０℃減圧下（１３，５Ｐａ＞で乾
燥する。このようにして、４−アミノメチル安息香酸メチル３．２ｇを、温度約
２７０℃で融解する白色固体の形で得る。
実施例３０〜４９
次の誘導体類は、実施例２７と同様にして作成された：Ｎ’ −［Ｎ−［３β−
ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル
］−β−アラニンは、Ｎ−［３β−アセトキン−２０（２９）−ルペンー２８−
オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル β−アラニンから作成された、
Ｍ、ｐ、＝１３８℃、’ （Ｙ＝５１％）。
Ｎ’−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−８
−アミノオクタノイル］−Ｌ−アスノくラギン酸は、Ｎ−［３β−アセトキン−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびジベンジ
ル し−アスノくラギン酸から作成された、Ｍ。
ｐ、＝１４０℃、（Ｙ＝４７％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−フェニルグリシンは、Ｎ−［３β−アセトキシ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル
Ｌ−フェニルグリシンから作成された、Ｍ。
ｐ、＝１３５℃、（Ｙ＝４５％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−アラニンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（
２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびベンジル し−
アラニンから作成された、Ｍ、ｐ、＝１２０℃、（Ｙ＝３４％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｄ−セリンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル Ｄ−セリ
ンから作成された、Ｍ、ｐ、＝２５２℃、（Ｙ＝８％）。
ナトリウム Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８
−オイル］−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−ホモセリンは、Ｎ−［３β−アセ
トキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸および
α−アミノ−γ−ブチロラクトンから作成された、Ｍ、ｐ、＝１３０℃、（Ｙ＝
４５％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｄ、Ｌ−イソセリンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル
Ｄ、Ｌ−イソセリンから作成された、Ｍ、ｐ、＝１４０°Ｃ，（Ｙ＝５６％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３１９−１： ドｏキシ−２０（２９） −ルペンー２８−オ
イル］−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−リジンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル
Ｎ−１−リフルオロアセチル−し−リジンがら作成された、（Ｙ＝１６％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−アスパラギンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−２
０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびｐ−ニトロ
ベンジ／ＩＩ／ ｔ、−アスパラギン酸がら作成された、Ｍｌ）、＝１２０°Ｃ
１（Ｙ＝３４％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］サルコシンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２９
）−ルベンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびエチル サルコシン
から作成された、Ｍ、ｐ、＝１２０℃、（Ｙ＝８５％）。
Ｎ” −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−プロリンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（
２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル Ｌ−プ
ロリンから作成された、Ｍ、ｐ、＝１４２℃、（Ｙ＝７２％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−フェニルアラニンは、Ｎ−［３β−アセトキシ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル
Ｌ−フェニルアラニンから作成された、Ｍ。
ｐ、＝１１６℃、（Ｙ＝’５８％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−バリンは、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２
９）−ルベンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル Ｌ−バリ
ンから作成された、Ｍ、り、＝１４５℃、（Ｙ＝８０％）。
（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオン酸は、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル］−８−アミノオクタン酸およびメチル （２Ｓ、３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸から作成された、Ｍ、ｐ、＝
１２０℃、（Ｙ＝５８％）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
４−アミノブチリル］−６−アミノヘキサン酸は、Ｎ−［３β−アセトキシ−２
０（２９）−ルペンー２８−オイル］−４−アミノ酪酸および６−アミノヘキサ
ン酸メチルから作成された、Ｍ、ｐ、＝１４０°Ｃ１（Ｙ＝ １００％）。
Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−４−アミノ
酪酸は、３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル クロリドお
よび４−アミノ酪酸から作成された［Ｒ，＝０．４３ニジリ力薄層クロマトグラ
フィー；溶離液：塩化メチレン／メタノール９０／１０（容量）］。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
５−アミノペンタノイル］−５−アミノペンタン酸は、Ｎ−［３β−アセトキシ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−５−アミノペンタン酸および５−ア
ミノペンタン酸メチルから作成された、Ｍ、ｐ。
＝１３２℃、（Ｙ＝８５％）。
Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−５−アミノ
ペンタン酸は、３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル クロ
リドおよび５−アミノペンタン酸から作成された［Ｒ，＝０．５１ ；シリカ薄
層クロマトグラフィー：溶離液：塩化メチレン／メタノール９０／１０（容量）
］。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミツヘブタノイル］−３−アミノプロピオン酸は、Ｎ−［３β−アセトキ
シ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブタン酸および３−
アミノプロピオン酸メチルから作成された、Ｍ。
ｐ、＝１９４℃、（Ｙ＝３６％）。Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイル］−７−アミノへブタン酸は、３β−アセトキシ−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル クロリドおよび７−アミノへブタン酸から作成さ
れた［Ｒ，＝０．２６：シリカ薄層クロマトグラフイー；溶離液ニジクロヘキサ
ン／酢酸エチル６０／４０（容量）］。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
６−アミノヘキサノイル］−４−アミノ酪酸は、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０
（２９）−ルペンー２８−オイル］−６−アミノヘキサン酸および４−アミノ酪
酸メチルから作成された、Ｍ、ｐ、＝２０６℃、（Ｙ＝１０％）。
Ｎ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−６−アミノ
ヘキサン酸は、３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル クロ
リドおよび６−アミノヘキサン酸から作成された［Ｒ，＝０．２ ；シリカ薄層
クロマトグラフィー；溶離液ニジクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０（容量）
］。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−３−アミノプロピオン酸は、Ｎ−［３β−アセトキ
シ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸および３−
アミノプロピオン酸メチルから作成された、Ｍ、ｐ、＝１３８℃、（Ｙ＝５１％
）。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−４−アミノ酪酸は、Ｎ−［３β−アセトキシ−２０
（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸および４−アミノ酪
酸メチルから作成された、Ｍ、ｐ、＝１６８℃、（Ｙ＝２３％）。
実施例５Ｏ
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−スレオニンは、次の方法で得ることができる：
ベンジル し−スレオニン へミオキザレート４７０ｍｇ、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物２４０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩６００ｍｇおよびトリエチルアミン０．８８ｃｍ
”を、アルゴン気流下でジクロロメタン５０ｃｍ’中のＮ−［３β−アセトキシ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタン酸１ｇ溶液に添
加する。
その溶液を温度約２０℃で１２時間撹拌し、次いで蒸留水６０ｃｍ３を添加する
。その有機相を分別し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして温度約４５℃で
減圧下（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物（１，３６ｇ）を、シリ
カ（０，０２−０，０４５ｍｍ）１００ｇを充填した直径４ｃｍのカラムにおい
て、シクロヘキサンおよび酢酸エチル３０／７０（容量）の混合液で溶出するク
ロマトグラフィーを両分４０ｃｍ’を集めながら行う。最初の１ｏ画分を捨て：
続＜１０画分を一緒にして、温度約４５℃減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮する。
このようにして１．１２ｇの白色泡状物を得、それをメタノール１３．５ｃｍ’
、テトラヒドロフラン６．７０ｍ３および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．４ｃｍ
３の混合液に溶解する。温度約２０℃で１５時間撹拌後、５Ｎ塩酸１゜４ｃｍ”
および蒸留水１５ｃｍ３を添加する。そのメタノールを温度約４５℃減圧下（２
，７ｋＰａ）で除去する。３０分間撹拌後、得られた固形物を濾別し、蒸留水全
量３５ｃｍ”で洗浄し、温度約２０’Ｃで風乾する。このようにしてＮ’ −［
Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノ
オクタノイル］−Ｌ−スレオニン８８０ｍｇを、１３０℃近辺で融解する白色固
体の形で得る。
実施例５１
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクタノイル］−Ｌ−スタチンは、次の方法で得ることができる：
メチル Ｌ−スタチン塩酸塩２１１ｍｇ１１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物１０５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩２９８ｍｇおよびトリエチルアミン０．３８ｃｍ’を、ジクロロメタ
ン３０ｃｍ”中のＮ−［３β−アセトキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−８−アミノオクタン酸５００ｍｇ溶液に添加する。その溶液を温度約２０
°Ｃで１８時間撹拌し、次いで蒸留水５０ｃｍ”を添加する。その有機相を分別
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして温度約４０℃で減圧下（２，７ｋＰ
ａ）蒸発乾固する。得られた残留物（５７０ｍｇ）を、メタノール１５ｃｍ３、
テトラヒドロフラン１０ｃｍ’および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｃｍ”の混
合液に溶解する。温度約２０℃で１５時間撹拌後、メタノール５ｃｍ３、次いで
５Ｎ塩酸ＩＱｃｍ’および蒸留水５ｃｍ３を添加する。その混合液をジエチルエ
ーテル６００ｍ３で抽出する。その有機相を分別し、蒸留水全量３０ｃｍ３で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして温度約４０℃で減圧下（４，０ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。その残留物（５２０ｍｇ）をジエチルエーテル１０ｃｍ’
に懸濁する。１時間撹拌後、その固形物を濾別し、ジエチルエーテル５ｃｍ’で
洗浄し、温度約２０℃減圧下（１３，５Ｐａ）で乾燥する。このようにしてＮ’
−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−
アミノオクタンイル］−１，−スタチン３４０ｍｇを、１５８℃近辺で融解する
白色固体の形で得る。
メチル Ｌ−スタチンは、Ｙ、Ｔａｋｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、。
３１ （２）、 ２１７．１９９０に記載された方法により作成することができ
る。
実施例５２
その作成は、実施例１１と同様にして実施される。
Ｎ−［３β、３０−ジヒドロキ’１−２０ （２９）−／ｌ／ペンー２８−オイ
ル］−１０−アミノデカン酸は、３β、３０−ジアセトキシ−２ｏ（２９）−ル
ペンー２８−オイル クロリドおよび１ｏ−アミノデカン酸メチルから作成され
る、Ｍ、ｐ、＝１３０−１４０’Ｃ，（Ｙ＝１４％）。
実施例５３
その作成は、実施例１１および実施例２７と同様にして実施され、そＬｒＮ’
−［Ｎ−［３β、３０−’）ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル
］−８−アミノオクタノイル］グリシンが作成される、Ｍ、ｐ、＝１５４℃、（
Ｙ＝８３％）。
実施例５４
メチル Ｎ−［３β、３０−ジヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−１０−アミノデカン酸は、次の方法で得られるー：Ｎ、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６ｃｍ”中のＮ−［３β、３０−ジヒドロキシ−２０（２９）−ルベ
ラ−２８−オイル］−１０−アミノデカン酸７６０ｍｇ、ヨウ化メチル０．４８
ｃｍ’および１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０１ウンデク−７−ニン０．
４５ｃｍ’の溶液を、温度約２０℃で４時間撹拌する。蒸留水６０ｃｍ３および
クロロホルム２５ｃｍ３を添加後、その有機相を分別除去する。その水相をクロ
ロホルム全量２５ｃｍ”で抽出する。合体した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして温度約４０’Ｃて減圧下（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた
黄色オイル（１，３４ｇ）を、シリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）９０ｇを充
填した直径３．２ｃｍのカラムにおいて、ジクロロメタンおよび酢酸エチル５０
１５０（容量）の混合液で溶出するクロマトグラフィーを両分ＩＱｃｍ’を集め
ながら行う。最初の５２画分を捨て：続く１４両分を一緒にして、温度約３５℃
減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた８００ｍｇの白色泡状物をメ
タノール８ｃｍ”に溶解し、蒸留水８ｃｍ３を滴下する。３０分間撹拌後、得ら
れた結晶を濾別し、蒸留水全量１０ｃｍ３で洗浄し、そして温度約３０℃減圧下
（１３，５ｋＰａ）で乾燥する。このようにしてメチル Ｎ−［３β、３０−ジ
ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−１０−アミノデカン酸８
００ｍｇを、１００°Ｃ近辺で融解する白色固体の形で得る。
実施例５５および５６
実施例５４と同様な作成を実施して、次の生成物が作成される：メチル Ｎ’
−［Ｎ−［３β、３０−ジヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］
−８−アミノオクタノイル］グリシンは、Ｎ’ −［Ｎ−［３β、３０−ジヒド
ロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル〕−８−アミノオクタノイル］グ
リシンアシドから作成された、Ｍ。
ｐ、＝１１５℃、（Ｙ＝７７％）。５６）メチル Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒド
ロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］グ
リシンは、Ｎ’−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イル］−８−アミノオクタノイル］グリシンアンドから作成された、Ｍ、ｐ、＝
１００℃、（Ｙ＝９０％）。
実施例５７
実施例１９と同様な作成を実施して、次の生成物が作成される二Ｎ−［３β、３
０−ジヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノ−２
，２−ジメチルウンデカン酸は、メチル １１−アミノ−２，２−ジメチルウン
デカン酸および３β、３０−ジヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイ
クアシドから作成される、Ｍ、ｐ、＝１９０℃。
実施例５８
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−７−アミツ
ヘプチルカルバモイル酢酸は、次の方法で得られるニアーアミツヘプチルカルバ
モイル酢酸エチル１．３ ｇ、次いでトリエチルアミン１．１ｃｍ’を、攪拌し
ながら、クロロホルム６０ｃｍ３中の３β−アセトキシ−２０（２９）−ルベン
ー２８−オイル クロリド３゜５ｇ溶液に添加する。温度約２５°Ｃで１２時間
撹拌後、蒸留水５０ｃｍ３を添加し、その有機相を分別除去し、モして水相をク
ロロホルム全量２５ｃｍ３で抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水全量４０ｃ
ｍ”で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を温度約３５°Ｃで減
圧下（２，７ｋＰａ）ｍ発させる。得られたベージュ色泡状物（１，８ｇ）を、
シリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）９０ｇを充填した直径３ｃｍのカラムにお
いて、酢酸エチルおよびシクロヘキサン７５／２５（容量）の混合液で溶出する
クロマトグラフィーを画分１０ｃｍ３を集めながら行う。最初の４２画分を捨て
：続く１５画分を一緒にして、温度約３５℃減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮する
。得られた残留物（８３０ｍｇ）をメタノール８ｃｍ３、テトラヒドロフラン４
ｃｍ３および４Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．７５ｃｍ３の混合液に溶解する。温
度約２５℃で１２時間撹拌後、その溶媒を温度約３５°Ｃ減圧下（２，７ｋＰａ
）で蒸発乾固する。その残留物を蒸留水４０ｃｍ３中に坪数し、４Ｎ塩酸３ｃｍ
”で酸性にする。得られる結晶を濾別し、蒸留水全量９０ｃｍ３で洗浄し、そし
て温度約３５℃減圧下（１３，５ｋＰａ）で乾燥する。このようにしてＮ−［３
β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチル
カルバモイル酢酸６７０ｍｇを、１４０°Ｃ近辺で融解する白色固体の形で得る
。
７−アミノへブチルカルバモイル酢酸エチルは、次の方法で作成できる：
マロン酸エチル塩化物１．３０ｍ３を、テトラヒドロフラン１２０ｃｍ’中のモ
ノ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，７−へブチフレジアミン３．４ｇおよ
びトリエチルアミン１．６８ｃｍ３の混合液に滴下し、その溶液を温度約２５°
Ｃで４８時間撹拌する。蒸留水４００ｃｍ３およびクロロホルム２００ｃｍ３添
加後、その有機相を分別除去上そして水相をクロロホルム全量４００ｃｍ３で抽
出する。有機抽出液を合わせ、蒸留水全量４００ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、温度約３５℃で減圧下（１２，７ｋＰａ）蒸発させる。得られ
た橙色オイル（４，０ｇ）を、シリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）２００ｇを
充填した直径３．５ｃｍのカラムにおいて、酢酸エチルで溶出するクロマトグラ
フィーを画分１５ｃｍ３を集めながら行う。最初の４７画分を捨て。
続く１７両分を一緒にして、温度約３５℃減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮する。
得られた黄色オイル（１，６２ｇ）を酢酸５ｃｍ３および３０％臭酸（酢酸溶液
）５ｃｍ３の混合液に溶解し、温度約２５℃で１５分間撹拌する。その溶媒を温
度約４５℃減圧下（２，７ｋＰａ）で溜去する。
このようにして、７−アミノへブチルカルバモイル酢酸エチル１．２３ｇを、そ
のまま使用される濃厚な蜂蜜状残留物の形で得る。 モノ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）−１，７−ヘプチルジアミンは、次の方法で作成できる：
塩化アンモニウム２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物５゜２ｇ、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３ｇお
よびトリエチルアミン９．６ｃｍ３を、塩化メチレン５０００ｍ３中のＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−８−アミノカプリル酸Ｌｏｇ溶液に添加する。その溶液
を温度約２０℃で１８時間撹拌し、次いで蒸留水１リツトルおよび４Ｎ塩酸１２
ｃｍ３を添加する。その有機相を分別除去し、水相をクロロホルム全量２００ｃ
ｍ３で抽出する。その有機抽出液を合わせ、蒸留水全量２００ｃｍ３で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして温度約３５℃で減圧下（２，７ｋＰａ）
蒸発乾固する。得られた白色粉末（７，１ｇ）を、アセトニトリル９２ｃｍ３お
よび蒸留水３０ｃｍ”の混合液に溶解し、［ビス（トリフールオロアセトキシ）
ヨード］ベンゼン３６ｇを添加する。温度約２０℃で２４時間撹拌後、蒸留水４
００ｃｍ’、４Ｎアンモニア水１２０ｃｍ３およびクロロホルム１００ｃｍ”を
添加する。その有機相を分別除去し、水相をクロロホルム全量２００ｃｍ’で抽
出する。その有機抽出液を合わせ、蒸留水１００ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして温度約３５°Ｃで減圧下（２，７ｋＰａ）濃縮乾固す
る。
このようにしてモノ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１，７−ヘブチルジ
アミン３．４７ ｇを、橙色オイルの形で得る［Ｒ，＝０．５；ンリカ薄層クロ
マトグラフィー；溶離液：クロロホルム／メタノール７２０％アンモニア水、１
２／３１０．５ （容量）］。
］Ｎ−ベンジルオキシカルボニルー８アミノカプリル酸は、＾、 Ｋａｐｏ。
ｒ ａｎｄ Ｌ、Ｗ、 Ｇｅｒｅｎｃｓｅｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｓｃ
ｉ、、 １９６９．５８（８）、 ９７６記載により作成できる。
実施例５９
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−（２°−ヒドロキシエチル）−チオ−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸は、次の方法で作成
される：
実施例７と同様な作成を実施して、メチル Ｎ−［３β−アセトキシ−３０−（
２’ −アセトキシエチル）チオ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−１
１−アミノウンデカン酸は、３β−アセトキシ−３〇−（２°−アセトキシエチ
ル）チオ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル クロリドから作成される。
４Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．１ｃｍ３を、テトラヒドロフラン２０ｃｍ３およ
びメタノール１０ｃｍ’中のメチル Ｎ−［３β−アセトキシ−３０−（２’
−アセトキシエチル）チオ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−ア
ミノウンデカン酸２５０ｍｇの溶液に添加する。
その反応混合液を、温度２０℃で１２時間撹拌し、次いで４Ｎ塩酸によって約ｐ
Ｈ３に酸性化し、次いで蒸留水２００ｃｍ３を用いて希釈する。
２時間撹拌後、その固形物を濾別し、蒸留水全量９０ｃｍ３で洗浄し、次いで温
度約４０℃で減圧下（１０ｋＰａ）乾燥する。このようにしてＮ−［３β−ヒド
ロキシ−３０−（２° −ヒドロキシエチル）チオ−２０（２９）−ルペンー２
８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸１５０ｍｇを、温度約１７０℃で融解
する白色固体の形で得る。
３β−アセトキシ−３０−（２’−アセトキシエチル）チオ−２０（２９）−ル
ベンー２８−オイクアシドの塩化物は、実施例１１に記載と同様の方法において
作成され：その結果、３β−アセトキシ−３０−（２’−アセトキシエチル）チ
オ−２０（２９）−ルペンー２８−オイクアシド３００ｍｇから、それ以上の精
製なしで使用される無色のラック（ｌａｃ）３５０ｍｇを得る。
３β−アセトキシ−３０−（２°−アセトキシエチル）チオ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイクアシドは、次の方法で得ることができる：３β−ヒドロキシ
ー３０−（２°−ヒドロキシエチル）チオ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
クアシド４００ｍｇ、酢酸ナトリウム９３０ｍｇおよび無水酢酸４．３ｃｍ３の
混合液を１５分間還流して加熱する。
無水酢酸４．３ｃｍ３を添加し、その混合液を１５分間還流して加熱する。
その混合液を温度約５℃に冷却し、蒸留水５０ｃｍ”をほぼ３時間以上かけて滴
下する。温度約２５℃で１２時間撹拌後、形成される固形物を濾別し、蒸留水全
量５Ｑｃｍ３で洗浄し、そして温度約２５℃真空下（２０ｋＰａ）で乾燥する。
得られるクリーム状白色固形物５００ｍｇをエタノール３Ｑｃｍ”に懸濁する。
アンモニア水（密度０．８）３ｃｍ’を添加する。その混合液を温度約２５℃で
１２時間撹拌する。その溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸発させる。その残留
物を、シリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）２００ｇを充填した直径２ｃｍのカ
ラムにおいて、シクロヘキサンおよび酢酸エチル７／３（容量）の混合液で溶出
するクロマトグラフィーを両分１０ｃｍ’を集めながら行う。最初の１８画分を
捨て、続く７画分を一緒にして、温度約３５℃減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸発乾
固する。このようにして３β−アセトキシ−３０−（２’ −アセトキシエチル
）チオ−２０（２９）−ルベンー２８−オイクアシド３００ｍｇを、白色固体の
形で得る［Ｒ，＝０．４９ ；シリカ薄層クロマトグラフィー：溶離液、シクロ
ヘキサンおよび酢酸エチル７／３（容量）］。
］３β−ヒドロキシー３０−２’−ヒドロキシエチル）チオ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイクアシドは、次の方法で作成できる：エタノール１５ｃｍ”中
の２−ヒドロキシエタンチオール２１５ｍｇおよびナトリウムエトキシド２００
ｍｇの溶液を、温度約２５℃で３時間撹拌した後、その混合液を温度約４０℃減
圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。その残留固形物に、テトラヒドロフラン
２０ｃｍ３および３β−ヒドロキシ−３０−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２
８−オイクアシド４８０ｍｇを続けて添加する。その得られた懸濁液を、温度約
２５℃で４８時間撹拌し、次いで蒸留水１０ｃｍ３を添加する。その混合液を、
２Ｎ塩酸溶液によって約ｐＨ２に酸性化し、次いで蒸留水３００ｃｍ’を用いて
希釈する。その形成された白色固形物を濾別し、蒸留水全量３００ｃｍ３および
ジエチルエーテル２５ｃｍ３で続けて洗浄する。
得られた白色固形物を、温度約３５℃で減圧下（２０ｋＰａ）乾燥する。
このようにして３β−ヒドロキシ−３０−（２’ −ヒドロキシエチル）チオ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイクアシド４００ｍｇを、温度約２２０℃で融
解する白色固体の形で得る。
実施例６０および６１
実施例５９と同様の方法ての作成を実施して、次の誘導体類が作成された：
３β−ヒドロキシ−３０−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オイクアシド
およびメタンチオールから、Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−メチルチオ−２０
（２９）−ルベンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸、Ｍ、ｐ、＝１
４８℃。
３β−ヒドロキシ−３０−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オイクアシド
およびＮ−アセチルアミノエタンチオールから、Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０
−（２° −アセチルアミノエチル）チオ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−１１−アミノウンデカン酸、Ｍ、ｐ、＝１５０℃。
実施例６２
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−ジエチルアミノ−２０（２９）−ルベンー２８
−オイル］−１１−アミノウンデカン酸は、次の方法で作成される：
メチル Ｎ−［３β−アセチル−３０−ジエチルアミノ−２０（２９）−ルペン
ー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸は、実施例１１に記載と同様な方
法で、メチル １１−アミノウンデカン酸塩酸塩および３β−アセチル−３０−
ジエチルアミノ−２０（２９）−ルペンー２８−オイクアシドから作成される。
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２．４０ｍ３を、テトラヒドロフラン５ｃｍ’およ
びメタノール１０ｃｍ’中のメチル Ｎ−［３β−アセチル−３０−ジエチルア
ミノ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸４５
０ｍｇの溶液に添加する。その反応混合液を、温度２０℃で１２時間撹拌し、次
いで固体クエン酸によってｐＨ約４−５に酸性化し、次いで蒸留水１０００ｍ３
を用いて希釈する。その水相をクロロホルム全量１００ｃｍ３で抽出する。合体
された有機相を、蒸留水全量７５ｃｍ３で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥する。その溶媒を温度約５０℃減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸発させる。その残
留物（４００ｍｇ）を、シリカ（０，０２−０，０４５ｍｍ）４０ｇを充填した
直径２．８ｃｍのカラムにおいて、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア
水２４／６／１ （容量）の混合液で溶出するクロマトグラフィーを画分２０ｃ
ｍ３を集めながら行う。最初の４画分を捨て、続く６両分を一緒にして、温度約
３５°Ｃ減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸発乾固する。得られた残留物をアセトニト
リル８ｃｍ”中に採取する。その固形物を濾別し、アセトニトリル全量４ｃｍ’
で洗浄し、そして温度約４０℃減圧下（２，７ｋＰａ）で乾燥する。
このようにしてＮ−［３β−ヒドロキシ−３０−ジエチルアミノ−２０（２９）
−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸１４０ｍｇを、白色固体
の形で得る、Ｍ、ｐ、＝１３０°Ｃ０３β−アセチルー３０−ジエチルアミノ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイクアシドは、次の方法で作成できる：コリジ
ン６０ｃｍ３中のメチル ３β−アセチル−３０−ジエチルアミノ−２０（２９
）−ルペンー２８−オエート２００ｍｇおよびヨウ化リチウム８００ｍｇの溶液
を、８時間還流温度で加熱する。その溶媒を、温度約７０℃で減圧下（１５Ｐａ
）で蒸発させる。その残留物を、ジクロロメタン５０ｃｍ３中に採取する。その
有機相を蒸留水全量１０００ｍ３て洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして温度約３５°Ｃ減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。このように
してそれ以上精製せずに使用される３β−アセチル−３０−ジエチルアミノ−２
０（２９）−ルペンー２８−オイクアシド１５２ｍｇを得る。
メチル ３β−アセチル−３ｏ−ジエチルアミノ−２０（２９）−ルペンー２８
−オエートは、次の方法で得られる：酢酸パラジウム３０ｍｇ、）リフェニルホ
スフィン１４０ｍｇおよびトリエチルアミン０．０２０ｍ３を、テトラヒドロフ
ラン３０ｃｍ３に添加する。その混合液を、温度約２５℃で３０分間撹拌する。
得られる黄色固形物を、メチル ３β−アセチル−３ｏ−ブロモ−２０（２９）
−ルベンー２８−オニードア７０ｍｇ、テトラヒドロフラン７０ｃｍ”および
ジエチルアミン０．４ｃｍ３の溶液に添加する。その反応混合液を還流温度で３
０時間加熱する。その溶媒を、温度約４０℃で減圧下（２゜７ｋＰａ）で蒸発さ
せた後、その残留固形物を、ジクロロメタン５０ｃｍ３中に採取する。その有機
相を蒸留水全量４５ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして温
度約４０’Ｃ減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸発させる。その残留物を、シリカ（０
，０２−０，０４５ｍｍ）６０ｇを充填した直径２．３ｃｍのカラムにおいて、
クロロホルムおよびメタノール９／１（容量）の混合液で溶出するクロマトグラ
フィーを画分１５ｃｍ３を集めながら行う。最初の８画分を捨て、続＜５０画分
を一緒にして、温度約３５℃減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。このよう
にしてメチル ３β−アセチル−３ｏ−ジエチルアミノ−２ｏ（２９）−ルベン
ー２８−オエート４００ｍｇを得る。
メチル ３β−アセチル−３ｏ−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オエー
トは、Ｂ、 Ｐｒａｄｈａｍ、 Ｉｎｄｉａｎ Ｊ、 Ｃｈｅｍ、、 ２２Ｂ、
１９８３．１２−１６ ニより合成される。
次の誘導体類は、実施例６２記載の方法と同様にして作成された。
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−ピロリジノ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イル］−１１−アミノウンデカン酸は、メチル ３β−アセチル−３０−ブロモ
−２０（２９）−ルペンー２８−オエートおよびピロリジンから作成される、Ｍ
、ｐ、＝１４６℃。
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−（２’−ヒドロキシエチルアミノ）−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸は、メチル ３β−
アセチル−３０−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オエートおよび２−ア
セチルオキシエタンアミンから作成される、Ｍ。
ｐ、＝２１４℃。
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−（４’ −メチルピペラジノ） −２０（２９
）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸は、メチル３β−アセ
チル−３０−ブロモ−２０（２９）−ルペンー２８−オエートおよびＮ−メチル
ビペラジンから作成される、Ｍ、ｐ、＝１６０℃。
実施例６６
Ｎ−［３０−アセトキン−３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イル］−１１−アミノウンデカン酸；Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０
（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−２−アミノイ
ソ酪酸；Ｎ’−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−８−アミノオクタノイル］−４−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酪酸
：
（３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−／ｌ／ペ
ンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−４−アミノ−４−ベンジル−
３−ヒドロキシ酪酸：
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−４−アミノ−４−シクロヘキシル
メチル−３−ヒドロキシ酪酸；（２Ｓ、５Ｒ）−Ｎ’−［Ｎ−［３β−ヒドロキ
シ−２０（２９） −ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−５
−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸；
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］プロピオン酸：３− ［［Ｎ−［３β−ヒド
ロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモ
イル］ −２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸：
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸：
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸
：
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −３（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸。
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −３（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸；
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸
；
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｒ） 、３ （Ｒ）−ジヒドロキシ
プロピオン酸：
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル１−２ （Ｓ） 、３ （Ｓ）−ジヒドロキシ
プロピオン酸：
３− ［ＩＮ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｒ） 、３ （Ｓ）−ジヒドロキシ
プロピオン酸：
３− ［［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｓ） 、３ （Ｒ）−ジヒドロキシ
プロピオン酸：
４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルーペン−２８−オイル］−
フーアミノへブチルカルバモイル］酪酸；４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２
０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−４
（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸：４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ル
ーペン−２８−オイル］−フーアミノへブチルカルバモイル］ −４（Ｓ） −
ヒドロキシ酪酸：４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２
８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
酪酸ｔ４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル
］−７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸；４−
［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミ
ノへブチルカルバモイル］ −２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸；４− ［Ｎ−［３β
−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカ
ルバモイル］−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酪酸：４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキ
シ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル
］ −２（Ｒ，Ｓ）−フェニル酪酸；４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（
２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］ −３（
Ｒ，ｓ）−フェニル酪酸；４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］ −４（Ｒ，Ｓ）−
フェニル酪酸。
４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７
−アミノへブチルカルバモイル］ −３（Ｒ，Ｓ）−メチル酪酸；４− ［Ｎ−
［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブ
チルカルバモイル］−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酪酸；４−［Ｎ−［３β−ヒド
ロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモ
イル］−３．３−ジメチル酪酸；４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９
）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−２．２−ジ
メチル酪酸：４−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−４．４−ジメチル酪酸：３ （Ｒ
，Ｓ） −４−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸：
３ （Ｒ，Ｓ）、４ （Ｒ，５）−４−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９
）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−３，４−ジ
ヒドロキシ酪酸；
２ （Ｒ，Ｓ）、３ （Ｒ，５）−４−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９
）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−２，３−ジ
ヒドロキシ酪酸；
３ （Ｒ，Ｓ）、４ （Ｒ，５）−４−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９
）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］−４−イソブ
チル−３−ヒドロキシ酪酸；［Ｎ−［３β、３０−ジヒドロキシ−２０（２９）
−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル１酢酸；Ｎ−［３
β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノ−２（
Ｒ，Ｓ）−メチルウンデカン酸：Ｎ’ −［Ｎ−［３β、３０−ジヒドロキシ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−スタ
チン：Ｎ’ −［Ｎ−［３β、３０−７ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２
８−オイル１−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−セリン；Ｎ’ −［Ｎ−［３β
、３０−ンヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル１−８−アミノオ
クタノイル］−Ｌ−スレオニン：Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２
９）−ルベンー２８−オイル］−７−アミツヘブタノイル］−Ｌ−スタチン：Ｎ
’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７
−アミツヘブタノイル］−Ｌ〜スレオニン；Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミツヘブタノイル］−Ｌ−セ
リン；Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−１１−アミノウンデカノイル１グリシン：Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロ
キシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル〕−１１−アミノウンデカノイル］
−Ｌ−スタチン：Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル］−１１−アミノウンデカノイル］−Ｌ−スレオニン；Ｎ’ −［
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミ
ノウンデカノイル］−Ｌ−セリン：Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ〜２０
（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカノイル］−Ｄ−スタ
チン；Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−８−アミノオクタノイル］−Ｄ−スタチン：Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒド
ロキシ−３０−（２“ −ヒドロキシエチル）チオ−２０（２９）−ルペンー２
８−オイル］−８−アミノオクタノイル］グリシン；
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−（２° −ヒドロキシエチル）チオ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−ス
タチン；
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキソ−３０−（２’ −ヒドロキシエチル）千オ
ー２０ （２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−
スレオニン。
Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−（２° −ヒドロキシエチル）チオ
−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−Ｌ−セ
リン；
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−メトキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイ
ル］−１１−アミノウンデカン酸；Ｎ ［３Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−
３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−１１−アミノウン
デカン酸：Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−（２’ 、３’ −ジヒドロキシプ
ロピル）オキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデ
カン酸】
Ｎ−［３β−ヒドロキソ−３０−（２’ −ヒドロキシエチル）オキソ−２０（
２９）−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸；Ｎ−［３β−ヒ
ドロキシ−３０−（２°、３° −ジヒドロキシプロピル）チオ−２０（２９）
−ルペンー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸；
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−３−（８−
アミノオクタミド）フェニル酢酸；Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイル］−４−（８−アミノオクタミド）フェニル酢酸；Ｎ−［３
β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベラ−２８−オイル］−２−（８−アミノオ
クタミド）フェニル酢酸。
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−３−（１１
−アミノウンデカンアミド）フェニル酢酸：Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２
９）−ルペンー２８−オイル］−４−（１１−アミノウンデカンアミド）フェニ
ル酢酸：Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−２
−（１１−アミノウンデカンアミド）フェニル酢酸；Ｎ−［３β−ヒドロキシ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−３−（８−アミノオクタミド）メチル
安息香酸：Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
２−（８−アミノオクタミド）メチル安息香酸：Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０
（２９）−ルペンー２８−オイル］−４−（８−アミノオクタミド）メチル安息
香酸；Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイルコー３−
（１１−アミノウンデカンアミド）メチル安息香酸；Ｎ−［３β−ヒドロキシ−
２０（２９）−ルペンー２８〜オイル］−２−（１１−アミノウンデカンアミド
）メチル安息香酸：Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オ
イル］−４−（１１−アミノウンデカンアミド）メチル安息香酸：Ｎ’ −［Ｎ
−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノオ
クタノイル］−２−アミノイソ酪酸：（２−Ｒ，５）−Ｎ’ −［Ｎ−（３β−
ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノオクタノイル
］〜５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸；
Ｎ“−［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８
−アミノオクタノイル］−３−アミノ安息香酸：Ｎ’ −［Ｎ−（３β−ヒドロ
キシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノオクタノイル］−２
−アミノ安息香酸；Ｎ’ −［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペン
ー２８−オイル）−８−アミノオクタノイル］−４−アミノ安息香酸：Ｎ’−［
Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノ
オクタンイル］ −３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオン酸：
（２−Ｒ，５）−Ｎ’ −［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル）−８−アミノオクタノイル］−３−アミノイソ酪酸ｔ
（３−Ｒ，５）−Ｎ’ −［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー
２８−オイル）−８−アミノオクタノイル］−３−アミノ酪酸；Ｎ’ −［Ｎ−
（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノオク
タンイル］−Ｎ° −ヒドロキシカルボニルエチルプロピオン酸；
Ｎ’ −［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベラ−２８−オイル）−
８−アミノオクタンイルコートランス−４−ヒドロキシ−し−プロリン：
Ｎ’ −［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベラ−２８−オイル）−
９−アミノノナノイル］グリノン：Ｎ゛ 〜［Ｎ−（３β−ヒドロキシ−２０（
２９）−ルペンー２８−オイル）−８−アミノオクタンイル］ニペコチノクアン
ド。
（４Ｓ）−Ｎ“ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−
オイル］−８−アミノオクタノイル］−４−アミノ−６−メチルへブタン酸。
（３５，４Ｓ）−Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー
２８−オイル］−８−アミノオクタノイル］−４−アミノ−５−フェニル−３−
ヒドロキシペンタン酸：２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペ
ンー２８−オイル〕−７−アミツヘプチルカルバモイル］ −２（Ｒ）−プロピ
オン酸；２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル１−７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｓ）−プロピオン酸；２−
［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミ
ノへブチルカルバモイル］ −２（Ｒ，Ｓ） −プロピオン酸；２− ＩＮ−［
３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチ
ルカルバモイル］−２．２−ジメチル酢酸；２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−
２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミツヘプチルカルバモイル］
−２（Ｒ）−ベンジル酢酸；２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−
ルベンー２８−オイル１−７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｓ）−ベ
ンジル酢酸：２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−
オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］ −２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル酢酸
：［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−（２° −ヒドロキシエチル）チオ−２０
（２９）−ルペンー２８−オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］酢酸：
２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−７
−アミノへブチルカルバモイル］安息香酸：３−［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２
０（２９）−ルベラ−２８−オイル］−フーアミノへブチルカルバモイル］安、
１．香酸；Ｎ’ −［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルベンー２８−
オイル］−７−アミノへブチルカルバモイル］安息香酸；２− ［Ｎ−［３β−
ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクチルカル
バモイル］ −２（Ｒ）−プロピオン酸；２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２
０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクチルカルバモイル］ −
２（Ｓ）−プロピオン酸：２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ル
ペンー２８−オイル］−８−アミノオクチルカルバモイル］−２，２−ジメチル
酢酸；２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル
］−８−アミノオクチルカルバモイル］ −２（Ｒ）−ベンジル酢酸；２− ［
Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノ
オクチルカルバモイル］ −２（Ｓ）−ベンジル酢酸；２− ［Ｎ−［３β−ヒ
ドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８−アミノオクチルカルバ
モイル］ −２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル酢酸；［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−３０−
（２° −ヒドロキシエチル）チオ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−
８−アミノオクチルカルバモイル］酢酸：
２− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル］−８
−アミノオクチルカルバモイル］安息香酸；３− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−
２０（２９）−ルベンー２８−オイル］−８−アミノオクチルカルバモイル］安
息香酸：４− ［Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイ
ル］−８−アミノオクチルカルバモイル１安息香酸：本発明はまた、一般式（＋
）の生成物少なくとも１種を、任意に塩の形で、純粋な状態かまたは１種以上の
適合しそして薬学的に受容可能な賦形剤もしくは補助剤との組み合わせの形で、
あるいはエイズ治療を意図する他剤、抗ウイルス性、免疫調節性もしくは抗菌性
剤と一緒にして、含有する医薬組成物に関する。
本発明による組成物は、ＨＩＶウィルスに感染した細胞の生存を維持し、それに
よりエイズへの進行を抑制するか、または感染細胞の死滅を抑制することによっ
て既に感染している患者における重症度を緩和することができる。その組成物は
、経口的、非経口的もしくは肛門内に使用可能である。
その組成物は、免疫不全の状態にあり、モして／またはＨＩＶウィルスに感染し
ている患者において、治癒的もしくは予防的組成物として使用することができる
。もちろん、これらの組成物の構造は、免疫力の低下した患者の消化管の特殊な
場合に適合するであろう。
経口投与のための固形組成物として、錠剤、乳剤、ゼラチンカプセル剤、散剤も
しくは顆粒剤を使用することができる。これらの組成物において、本発明による
活性生成物は、１種以上の不活性な賦形剤もしくは補助剤、例えばシュークロー
ス、ラクトースもしくは澱粉と混合される。
これらの組成物は、賦形剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な滑沢剤または放出調節を意図したコーティングを含有することができる。
経口投与のための液状組成物として、水もしくはパラフィン油のような不活性な
賦形剤を含む薬学的に受容可能な液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキ
シル剤を使用することができる。これらの組成物はまた、賦形剤以外の物質、例
えば湿潤剤、甘味剤もしくは着香剤を含有することかできる。
非経口投与のための組成物は、滅菌された液剤もしくは乳剤である。
溶媒もしくは賦形剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
植物油、特にオリーブ油、または注射可能な有機酸エステル、例えばオレイン酸
エチルを使用することができる。
これらの組成物はまた、補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および
安定剤を含有することもできる。
滅菌は、数種の方法で、例えば除菌フィルターを用いて、照射によって、または
加熱によって実施される。それらはまた、使用時に、滅菌水もしくはその他の注
射可能な滅菌媒体に溶解できる滅菌固形組成物の形で作成することもできる。
肛門内投与のための組成物は、活性主薬に加えて、ココアバター、半合成グリセ
リドもしくはポリエチレングリコールのような添加剤を含む坐剤もしくは肛門内
カプセル剤である。
ヒトの治療においては、医者は、予防的もしくは治癒的処置により、また年齢、
体重、感染の度合いにより、および治療を受ける患者に関するその他の因子によ
って、最も適当と考えられる投与量を決定するであろう。一般に、その投与量は
、成人に対して静脈内投与で１０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
本発明はまた、１種以上の一般式（１）のルバン誘導体類、および／または、必
要ならば、それらの塩類、およびその他の抗レトロウイルス活性に関して既知の
活性主薬よりなる、任意に薬学的に受容可能な添加剤の存在における組み合わせ
にも関する。
組み合わせることができる抗レトロウィルス剤は、一般式（りのルパン誘導体類
と適合する不活性な薬剤から選ばれる。特に限定せずに、これらの薬剤は、逆転
写酵素阻害剤［シトプシン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジデオキシシチ
ジン（ＤＤＣ） 、ＴＩＢＯ，ネビラピン、ＰＭＥＡ、ＨＥＰＴおよびそれに類
するもの］、プロテアーゼ阻害剤［例えば、Ａ ７７００３］、またはｔａｔタ
ンパク質阻害剤［例えば、Ｒｏ ２４−７４２９］から選ばれる。
次の実施例は、本発明による組成物を例示するものである。
実施例
バイアルは、次の溶液を充填して作成される二等張リン酸バッファー中のＮ−［
３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペンー２８−オイル】−１１−アミノウン
デカン酸の２％溶液５００ｃｍ３に、グリシン２％およびシスティン０，１％を
添加することによって、一定量Ｎ−［３β−ヒドロキシ−２０（２９）−ルペン
ー２８−オイル］−１１−アミノウンデカン酸１０ｍｇを含有する溶液。その溶
液は、バイアル瓶中に無菌的に分離、分配される。各バイアル瓶は活性生成物１
０ｍｇを含有する。
補正音の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８）平成６年５月１３日
匿[Detailed description of the invention]
Ruban derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them The present invention relates to the general formula:
Novel lupane derivatives, their salts, their production and containing them
A pharmaceutical composition comprising:
Japanese Patent Application No. 1-143382 describes the general formula, where R1 and R2 are hydroxyl.
or acyloxy, and R3 is especially methyl,
betulin derivatives have been described. These derivatives have anti-
Useful in the cancer field.
In general formula (1),
R is a general formula,
In the formula, R' and R'' are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group.
can be,
X is a bond or carbamoyl, N-methylcalcimoyl, aminocarboxyl
represents a carbonyl or N-methylaminocarbonyl group, and Y is a bond or a
Represents a nylene group, Ro and R66 are the same or different, a hydrogen atom or
Alkyl group (R' and R611 are not necessarily the same in each unit -CR'R''-)
or Re′ is hydroxyl, hydroxy
Is it alkyl, phenyl, benzyl, carbamoylmethyl, or
and when X is carbamoyl, Ro is a nitrogen atom contained in
can form a 5- or 6-membered ring with oxygen or sulfur.
It is possible to further contain other heteroatoms, and
n, m and p are integers from 0 to 16, such that m+n+p is from 4 to 16.
,
is the basis of
Ro is a methyl group or forms a methylene group or an oxo group together with R3,
R2 is a hydroxyl, methyl or hydroxymethyl group;
CHzOR'z, -CH, SR'z or -GHzN) (R'z"C available,
R'2 is alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, acetamyl
is do-alkyl or acetyl, or R2 is hydroxyalkyl or carbon.
Amino substituted with a carboxyhydroxyalkyl group or dialkyl alkyl group
mino group, the alkyl part of which is a nitrogen atom to which the alkyl part is bonded
can form a 5- or 6-membered heterocycle with oxygen.
may contain other heteroatoms selected from , sulfur or nitrogen and optionally
A dialkylamino group which may contain more N-alkyl,
R3 is a hydrogen atom, or together with a hydrogen atom or R2, a methylene group or an oxo group.
form,
R4 and R6 are different and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or
R4 and R5 together are oxo, hydroxyimino or optionally (carboxylic)
by a xyl group or by a dialkylamino group, the alkyl part of which
May form a 5- or 6-membered heterocycle together with the nitrogen atom to which the rukyl moiety is attached.
and the heterocycle optionally contains other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
and optionally substituted with an alkyl group.
forming an optionally substituted alkyloxyimino group (by a rkylamino group).
, and R6 and R7 are hydrogen atoms, or R4 and R3 and R6 and R
7 is a lupine derivative of general formula (I) which together form an oxo group and its production
If a pharmaceutically acceptable salt is present, the pharmaceutically acceptable salt is HI
Cytoprotective effect on cells infected with V virus (human immunodeficiency virus) (c
ytopr.
tecting effect) and production of reverse transcriptase in the HIV virus
This time, it was discovered that it exhibits inhibitory activity against.
In the above general formula, the alkyl group is linear or branched and has 1 to 4 carbon atoms.
It is understood that it contains elementary atoms.
According to the invention, the product of general formula (1) has the general formula H2N-R(m)
where R is as defined above and, if appropriate, the acidic functionality is
protected by
The amino acid with the general formula,
In the formula, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are as above.
reaction with the chloride of the acid, followed by, if appropriate, the reaction with the chloride of the acid, in which the symbol R' is alkyl.
It can be obtained by converting it into a ster and then removing the protecting group.
When R2, R4 or R5 represents or contains a hydroxyl group, hydroxyl
It is understood that the syl group is frontally protected. This means that R2 is a carboxyl group.
When containing or the substituent -CR, R2R3 at the 19th position is a carboxyl group
The same applies in some cases.
Amino acids and 20(29)-lupene-28-oic acid [20
(29)-Iupen-28-oic acid], the remaining part of the molecule
It is carried out according to conventional methods that do not change the minutes.
The reaction is particularly suitable for nitrogen-containing compounds such as trialkylamines (e.g. triethylamine).
Chlorinated solvents (chloroform, 1,2-dichloroethane,
dichloromethane) or in tetrahydrofuran or these
It is carried out in a mixture of solvents at a temperature of 15°C to 30°C.
The acidic functional group of the amino acid of general formula (III) cannot change the rest of the molecule.
(protected by compatible groups that can be introduced and removed; similarly, one
The group R2, R4 or R6 of the ruban derivative of general formula (rV) has no influence on the rest of the molecule.
Protected by compatible groups that can be introduced and removed without adverse effects
. Protective groups include, for example, T, W, and Green.
Protective Group in Organic 5ynthesi
s, J, Wiley-1nterscience Publica t1on
s (1991) or McOmie, Protective Group in
Organjc Chemistry, Plenum Press (197
It can be selected from the groups described by 3). protection that can be removed at the same time.
It is particularly advantageous to use protecting groups. Remove in neutral, basic or acidic media
The group that can do this will be chosen. Protection is advantageously carried out in the form of an ester
. In this case, the removal of the protecting group is carried out in a basic medium, especially in a sodium hydroxide solution.
Hydrolysis is carried out at temperatures of 10°C to 50°C.
For example, hydroxyl groups can be used as esters (formyloxy, acetoxy, l-butoxy,
xy, trichloroacetyloxy, phenoxyacetyloxy, or benzyloxy
(xy) or as a group -COORa (wherein Ra is optionally substituted)
or with a trialkylsilyl group (which may be an alkyl or benzyl group) or with a trialkylsilyl group
In the carbonate form, it can be protected as a ketone. Acid protecting groups are alkyl
(methyl, ethyl or t-butyl), substituted alkyl (trichloroethyl)
, haloethyl, p-toluenesulfonylethyl, benzyl, substituted with nitro group
benzyl, benzhydryl, triphenylmethyl, benzyloxymethyl, etc.)
, alkyloxyalkyl (methoxymethyl), tetrahydropyranyl or tri-
You can choose from methylsilyl.
Lupine derivatives of general formula (1) in which the group R has a chiral center exhibit isomeric forms.
It is understood that these isomeric forms and mixtures thereof are within the scope of this invention.
Ru. The production of one or the other of these forms depends on the choice of starting amino acids.
If appropriate, the conversion to an ester in which R' is an alkyl group can be carried out in the remainder of the molecule.
It is carried out according to conventional methods that do not change the minutes. In particular, the conversion is an alkyl iodide
This is done by reacting with
According to the invention, R4 and R5 together represent hydroxyimino or
form an optionally substituted alkyloxyimino group such as
Rubane derivatives of the general formula (I) in which the groups are as described above have the general formula,
R8-0-NH2(V)
In the formula, R8 is a hydrogen atom or optionally (by a carboxyl group or by a dialkyl group)
mino group, the alkyl part of which is bonded to the nitrogen atom
Together they can form a 5- or 6-membered heterocycle, which optionally contains oxygen,
may contain other heteroatoms selected from nitrogen or sulfur and optionally
(by a dialkylamino group, which may be substituted by an alkyl group)
hydroxylamine or one of its derivatives, which may be an alkyl group,
A rubane derivative of general formula (1) in which 4 and R6 together form an oxo group
When R8 contains a carboxyl group or a rubane derivative of general formula (I)
contains carboxyl or hydroxyl groups, the latter may be protected on the front.
It is understood that Protection and removal of protecting groups is carried out according to the methods described above.
The reaction starts from the hydrochloride salt of the derivative of general formula (IV) by refluxing the reaction mixture in pyridine.
reflux temperature of the reaction mixture in the presence of an alkali metal carbonate or in alcohol
be carried out advantageously.
According to the invention, R1 and R2 are methyl groups, R3 is a hydrogen atom, and
In the lupine derivative of general formula (1) in which the other groups are as described above, the corners and R3 are the same.
of the general formula (
It can also be obtained by reduction of the lupine derivative of 1).
Reduction is carried out by known methods that do not affect the rest of the molecule. especially
, the reduction is carried out in a solvent such as an alcohol (e.g. methanol or ethacour).
by catalytic hydrogenation in the presence of palladium on charcoal at atmospheric pressure at temperatures between 5°C and 25°C.
will be held.
If appropriate, groups capable of interfering with the reaction are protected beforehand.
Protection and removal of protecting groups is carried out according to the methods described above.
According to the invention, R6 is a hydroxyl group, R3 is a methyl group, and R8 is a hydroxyl group.
Lupine derivatives of general formula (I), which is a hydrogen atom and the other groups are as described above
is R3 and R3 taken together to form an oxo group and R1 is a methyl group
It can also be obtained by reduction of the lupine derivative of general formula (I).
Reduction is carried out by known methods that do not affect the rest of the molecule. especially
, the reduction involves the reduction of tetrabutylene chloride in a solvent such as an aromatic hydrocarbon (e.g. toluene).
Incubate from 50°C in the presence of tylammonium or tetraethylammonium chloride.
Alkali metal borohydride (e.g. borohydride) is added at temperatures up to the reflux temperature of the reaction mixture.
It is carried out using sodium chloride).
If appropriate, groups capable of interfering with the reaction are protected beforehand.
Protection and removal of protecting groups is carried out according to the methods described above.
According to the invention, R and R3 together form an oxo group and R1 is a hydro
A lupine derivative of general formula (1) which is a xyl group and other groups are as described above.
, R and R3 together form an oxo group and R2 is a methyl group
It can also be obtained by oxidation of the lupine derivative of general formula (1).
The reaction is generally carried out in an aqueous/organic medium, particularly in dioxane, between -10°C and 20°C.
℃ temperature, the action of hypochlorite or hypobromite, e.g.
It is carried out by the action of sodium hypobromite, which can be used.
If appropriate, groups capable of interfering with the reaction are protected beforehand.
Protection and removal of protecting groups are carried out according to the methods described above.
According to the invention, X (in the radical R) represents a carbamoyl group and the other radicals are as defined above.
The lupine derivative of the general formula (1) as follows has the general formula, where R5, R2, R3
, R4, R55Rs and R7 are as described above, and R1 is the general formula,
In the formula, n and R'' are as described above,
From the ruban derivative of, the general formula,
reacted with the amine of the formula, where R', R', R'', m and p are as above.
and then, if appropriate, convert the resulting acid into an ester in which R' is an alkyl group.
It can also be obtained by conversion and, if appropriate, removal of the protecting group.
Groups representing or containing groups capable of interfering with the reaction are protected in advance.
It is understood that Protection and removal of protecting groups is carried out as described above.
The condensation of the amine of general formula (■) is preferably carried out from the hydrochloride of the amine.
The reaction is carried out according to customary methods for condensing amines with acids. In particular,
chlorinated solvents (e.g. dichloromethane, dichloroethane or chloro
nitrogen in an organic solvent such as form) or amide (e.g. dimethylformamide)
Containing organic bases (e.g. trialkylamines, pyridine, N-methylmorpholine)
, 1. 8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene or 1. 5-Zia
Zabishikuro 4゜3. 0] nonu-5-ene) in the presence of acid acceptors such as
Ru. Carbodiimide (e.g. dicyclohexylcarbodiimide or 1-(3
-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)
and optionally N-hydroxybenzotriazole or N-hydro
Condensation is carried out at temperatures between -20°C and 40°C in the presence of a catalyst such as oxysuccinimide).
It is also possible to perform a combination.
The amino acid of general formula (m) and the lupine derivative of general formula (rV) are as follows in the examples.
It can be manufactured as follows.
In particular, R1 is a methyl group, R2 is a hydroxyl or methyl group and R
Lupine derivatives of general formula (rV) where 3 is a hydrogen atom, R2 is a hydroxyl group
A product of general formula (I) can be produced according to the reduction method described above.
I can do it.
General formula (where R1 is methyl and R2 and R3 together form an oxo group)
The lupine derivative of IV) is described by A. Vystrcil et al.
Col Iect, Czech, Chem, Comm,, 35,295 (19
It can be produced according to the method described in 70).
R2 is a hydroxyl group, and R1 and R3 together form an oxo group
Ruban derivatives of the general formula (IV) can be prepared by oxidation of the corresponding methyl ketone to produce the ruban derivatives of the general formula
Produced in the same manner as described above for the production of the corresponding product of (I)
Can be done. The acid protection thus obtained at position 19 can be used in the following reaction.
It is understood that it is essential for the
Lupine derivatives of the general formula (rV) in which R2 is a hydroxymethyl group are those in which R2 is a hydroxymethyl group.
and where the radicals R4 or R5 are optionally preprotected
It can be produced by reacting a brominated derivative with silver acetate. reaction
for example, from 20°C to the reflux temperature of the reaction mixture in an organic solvent such as toluene.
It is advantageously carried out at temperatures up to. The starting brominated derivative may be, for example, tetrabutyl anhydride.
A brominating agent such as monium tripromide or N-bromosuccinimide is added to
By reacting with the corresponding derivative of (29)-lupene-28-oic acid
can be obtained. The reaction is carried out using methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride.
The process is carried out in a chlorinated solvent such as chlorinated solvent at a temperature in the range of 25°C.
R2 is a substituted amino group, and R1 and R3 together form an oxo group
The lupine derivatives of the general formula (rV) can be prepared by combining the corresponding amine with R2 being hydroxyl.
group, and a group of general formula (rV) in which Ro and R1 together form an oxo group
It can be produced by reacting with a bread derivative. The reaction is the rest of the molecule
carried out by known methods for obtaining amides from acids without affecting the
It will be done. The production involves, in particular, amino acids in chlorinated solvents at temperatures between -20°C and 40°C.
is carried out by reacting the compound with the chloride of the acid of general formula (IV). interfere with the reaction
It is understood that functional groups that can be
When the amino group is a carboxyhydroxyalkyl group, the carboxyl group is retained.
It is necessary to protect them.
R2 is a substituted amino group, and R5 and R3 together form an oxo group
Ruban derivatives of the general formula (IV) can be prepared by converting the corresponding amine into tetra[triphenyl
In the presence of ruphosphine cobaladium and a nitrogen-containing base, R2 is a bromomethyl group.
It can be produced by reacting with a lupine derivative.
R7 is a group -CH20R'2 or -CH25R', and R9 and R3
Rubane derivatives of general formula (IV) in which R2 is taken together to form a methylene group,
From the bromomethyl ruban derivative to the corresponding alkoxide or thiolate
It can be produced by action.
3α-hydroxy-20(29)-lupene-28-oic acid (3α-betulin
acid (3α-betulinic acid) and substituted at position 20 or 30
Its derivatives are W, Herz, Phytochemjstry, ↓1,30
61 (1972) or similar to this method.
can.
Lupene derivatives of general formula (IV) in which R4 and R3 together form an oxo group
is a general formula (rV) in which R4 and R5 represent a hydrogen atom and a hydroxyl group, respectively
It can be produced by oxidation of a lupine derivative. Oxidation is similar to chromic anhydride.
This is advantageously carried out with an oxidizing agent such as
General formula (IV) in which R4 and R3 and R6 and R7 together form an oxo group
) has the general formula (
It can be produced by oxidation of the ruban derivative of IV).
R4 and R5 together can be hydroxyimino or optionally (by carboxyl group)
or a dialkylamino group, the alkyl portion of which is
A 5- or 6-membered heterocycle can be formed together with the nitrogen atom to which it is bonded, and the heterocycle
The ring optionally contains other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
to a dialkylamino group which may optionally be substituted with an alkyl group;
General formula (mV) forming an optionally substituted alkyloxyimino group
In the lupine derivative, R4 and R6 together form a group =N-0-R,
Produced in the same manner as described for the production of lupine derivatives of general formula (I)
be able to.
Acid chlorides of lupine derivatives of general formula (rV) can be produced according to known methods.
can. For example, the production of chloroform, dichloroethane or dichloromethane
carried out by reaction of oxalyl chloride or thionyl chloride in a chlorinated solvent such as
It will be done.
Lupine derivatives of general formula (Vl) can be obtained from products of general formula (rV) of general formula (I).
It can be manufactured in a manner similar to that described for the manufacture of the product.
The product of general formula (■) can be prepared according to or in addition to the method described below in the examples.
It can be manufactured in a similar manner.
The new ruban derivatives of general formula (I) can be prepared by crystallization or chromatography, if appropriate.
It can be purified by physical methods such as roughy.
The products according to the invention can be converted into metal salts or addition salts with nitrogen-containing bases in a manner known per se.
It can be converted according to the law. These salts are based on metal bases (e.g. alkali gold).
or alkaline earth metals), aqueous ammonia or amines, such as water or alcohol.
can be obtained by reacting the product according to the invention in a suitable solvent such as
Ru. The salt formed precipitates after optional concentration of the solution and it is separated by filtration.
.
Examples of pharmaceutically acceptable salts include alkali metals (sodium, potassium or
salts with lithium) or alkaline earth metals (magnesium or calcium), ammonia
Nitrogen salts, nitrogenous bases (ethanolamine, jetanolamine, trimethyl
Amine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine
Min, N, N, N-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexy
N-benzylphenethylamine, N,N'-dibenzylethylenedia
amine, diphenylenediamine, benzhytherylamine, quinine, choline, alkaline
Mention may be made of the salts of ginine, lysine, leucine or nbenzylamine).
The novel lupine derivatives according to the present invention are useful for AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) and related diseases.
It is particularly useful in the prevention and treatment of the syndrome [ARC (AIDS-related complications)]. prevention
patients who have been exposed to the HIV virus, especially those who become ill within months or years after subsequent infection.
Asymptomatic seropositive persons who are at risk of developing
ropositives) treatment.
Inhibitors of the cytopathic effects of HIV and concentrations that are not cytotoxic or cytostatic
The product according to the invention, which is an inhibitor of the production of reverse transcriptase in cell culture at
It is advantageous for
Activity is demonstrated in the test below.
The product as an active powder on the cytopathic effect of the HIV virus was prepared using dimethyl fluoride.
1:19 (volume:volume) mixture of lumamide (DMF) and l, IJ lysine base)
The product was dissolved in a concentration of 2 mg of product per 2 ml (approximately 4 x 10-'M).
. 1 volume of DMF is first added to solubilize the product as much as possible, then distilled.
Add 9 volumes of a 4×10 −3 M solution of lysine base in water. In this way,
A 10% stock solution of the product in DMF is obtained, which has a molar ratio close to 1
(product/lysine). The test was carried out using CEM clone 13 lymphoblastoids.
To the strain (CEM clone 13 1ymphoblastoid line)
related to A solution of the product to be tested in isotonic phosphate buffer (IPB) or
For control, add 25μI/well of IPB only to a 96-well microplate.
Put it in. The product was applied at various concentrations (often 8) in a ratio of 6 wells per concentration.
I considered it. Next, fetal bovine M10%, penicillin 100 IU/ml, and stress were added.
RPM containing 100 μg/m+ ptomycin and 2 μmol/ml glutamine
Add 125 μm of a suspension of CEM cells (8X 10’ cells/m+) in I medium.
Incubate the microplate for 1 hour at 37°C in an atmosphere containing 5% carbon dioxide.
Incubate. For each concentration, the test is divided into two parts. one
The area (3 wells) is for infected cells to determine antiviral activity.
and the other part (3 wells) was uninfected to determine the cytotoxicity of the product.
It's about cells. Next, the first series (7) t+NOWOHI V-11,:
infected (LAV-1-BRU virus containing 200-300 TcID, .
suspension (100 μm/well), and for other series, 100 μm/well of the above RPMI medium.
receive m. After 7 days of incubation, to measure cell viability
Remove 100 μl of cells [R, Pauwels et al., J, Viro
l,Meth,,20. 309-321 (1988).
] MTT [3-(4゜5-
Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide 17
Add 10 μl of the solution containing mg to this drawn sample. Incubate at 37℃ for 3 hours.
After incubation, remove the supernatant. MTT is inside living cells.
only is converted to the salt of formazan (blue). Then the isop
Add 100 μm of Ropatool (containing 0°04 mol/l of hydrochloric acid) and
Stir the microplate until the formazan blue is dissolved. to 540μm
The absorbance is read by an automatic reader for ELISA reactions in microplates.
Take it. This absorbance is proportional to the amount of living cells.
The degree of protection (%) for a given product is determined by the following formula: OD (treated and uninfected cells)
-OD (untreated infected cells) determined from optical density (OD).
If appropriate, determine the 50% inhibitory concentration.
The results show that at concentrations of the product tested from 05 μg/ml to 30 μg/ml, cells
It is shown that a significant reduction in degenerative effects is obtained.
The degree of protection afforded by the products according to the invention is between 20% and 100%.
.
The 50% inhibitory concentration of the product according to the invention, if it can be determined, is 0. 30
μg/ml to 100 μg/ml.
Measured charge of reverse transcriptase of HIV virus
Determination of virus growth per rge) The activity of reverse transcriptase was determined by
measured directly against
0, Schwartz et al,, AIDs Re5archand R
Described in et rov 1rus 4 (6), 441-448 (1988)
According to the method of KCl0. 5M, dithiothreitol (DTT) 5mM and
10 μl of buffer containing Liton X-100.0.5% was added to the supernatant to be tested.
Add a 50 μl sample of the fluid to all microwells containing it. Next, Echire
Glycol bis(2-aminoethyl ether)tetraacetic acid (EGTA)1. 25m
M, Tris He1 pH 12, 5, 0, 125mM, MgC+212. 5mM,
(“H) Thymidine triphosphate (TTP) 3μCi and polyadenylate-thymidyl
Acid (poly rA-oligo dT) 0. Add 40 μl of buffer containing 050D26°.
I can do it. Cover the microplate with plastic film and incubate at 37°C for 60 min.
Incubate.
20 μ of a water-cooled solution of N a 4 P 20 □ 120 mM in 60% trichloroacetic acid
Stop the reaction by adding m and place the sample on an ice bed for 15 minutes.
The precipitate was transferred onto glass fibers by using a cell washer (Skatron).
Filter with a solution of Na, P, 0□12mM in 5% trichloroacetic acid
Wash with water.
Dry the filter and count the radioactivity after addition of non-chilling fluid.
.
20% to 100 at the tested concentrations (0,30 μg/ml to 100 μg/ml)
% virus-associated inhibition of reverse transcriptase production is observed.
R is a general formula,
In the formula, R' and R'' are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group.
can be,
X is a bond or carbamoyl, N-methylcarbamoyl or aminocarbamoyl
Represents a bonyl group,
Y is a bond or represents a phenylene group, and Ro and R0″ are the same
or, differently, a hydrogen atom or an alkyl group (R' and R6a are each unit -CR'R0
6-), or Ro is
Hydroxyl, hydroxyalkyl, phenyl, benzyl, carbamoylmethyl
or when Y is a bond and X is carbamoyl, Ro is
, can form a 5- or 6-membered ring together with the nitrogen atom contained in X, and
n, m and p are integers from 0 to 16, such that m+n+p is from 4 to 16.
,
represents the group of
R5 is a methyl group or forms a methylene group or an oxo group together with R3,
R2 is hydroxyl, methyl or hydroxymethyl group or group, -CH
! S R' 2 or -CH, NHR'2, R'2 is alkyl, hydro
is loxyalkyl, acetamidoalkyl or acetyl, or R2 is hydrogen
Amino group substituted with loxyalkyl or carboxyhydroxyalkyl group
or a dialkylamino group, the alkyl portion of which is
can form a 5- or 6-membered heterocycle with the nitrogen atom to which the moiety is attached;
The heterocycle may optionally contain other nitrogen atoms and optionally N
- an optionally methylated dialkylamino group,
R5 is a hydrogen atom, or together with R1 or R2, a methylene group or an oxo group
form,
R4 and R5 are different and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or are different from R4.
R5 together can be oxo or optionally (by carboxyl group or by dialkyl group)
Ruamino group, the alkyl part of which is the nitrogen to which the alkyl part is attached.
together with the atoms can form a 5- or 6-membered heterocycle, which heterocycle optionally
Dial which may contain another nitrogen atom which may be substituted by a methyl group
forming an optionally substituted alkyloxyimino group (by a kylamino group),
And R1 and R7 are hydrogen atoms, or R4 and R5 and R6 and R1
together form an oxo group, the alkyl group is linear or branched, and 1
understood to contain ~4 carbon atoms,
The products of general formula (I), and their salts, if present, are
Especially interesting.
Among these products, the following are still particularly active:
N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oil]-8
-aminooctanoyl]-β-alanine, N’-[N-[3β-hydroxy-
20(29)-ruben-28-oil]-8-aminooctanoyl]-L-ara
Nin, N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-8-aminooctanoyl]-ri-threonine, N'-[N-[3β-hydro
roxy-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]-
L-statin, N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil
]-7-aminohebutyl-carbamoyl acetic acid.
The following examples illustrate the invention, but are shown as limiting: 650 mg
5-aminobencuinate methyl hydrochloride and then 1. 070m3 triethylua
50 cm3 of 3β-acetoxy-2o(29)-rubella-28-oy chloride
(prepared from 1,7 g of 3β-acetoxy-20(29)-ruhen-28-ionic acid)
was added to the chloroform solution of (prepared).
The solution was then stirred for 20 hours at a temperature around 20°C. 60cm3 of distilled water
After the addition, the organic phase was separated and the aqueous phase was washed with a total of 40 cm3 of chloroform.
Ta. - Wash the combined organic phases with a total of 40 cm3 of distilled water and add anhydrous sodium sulfate.
Dry above and concentrate to dryness under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C.
did. 1. 9 g of yellow foam was obtained, which was treated with 38 g of silica (0,02-0
, 045 mm) in diameter 2. Collect the 10cm3 fraction on a 2cm column.
Chromatography was carried out, eluting with galvanic isopropyl alcohol. the first
After discarding the 23 fractions, the next 17 fractions were combined and heated under reduced pressure (2,7 kPa).
) at a temperature around 40°C. 1. 1 g of N-[3β-acetoquine-
Methyl 20(29)-lupene-28-oil]-5-aminopentanoate is thus
A white foam was obtained (R,=0. 35. Silica thin film chromatography
eluent diisopropyl ether).
Add 18 cm3 of 4N sodium hydroxide solution to 1. 1 g of N-[3β-acetoxy-
180 of methyl 20(29)-lupene-28-oil]-5-aminopentanoate
solution in m3 methanol and 9 cm3 tetrahydrofuran and reacted with
The reaction mixture was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C. 40cm3 of the mixture
Diluted with distilled water and stirred again for about 15 minutes. The suspension is then divided into 21 cm3 of 4
Acidified to pH around 2 using N-hydrochloric acid. After stirring for 1 hour, filter the solids.
until the chloride ions are removed with a total of 1000 m3 of distilled water (nitrate
Acid silver test) Washed 5 times and heated to a temperature around 20'C under reduced pressure (13,5 Pa).
Set aside to dry. 820 mg N-[3β-hydroxy-20(29)-lupene
-28-oil]-5-aminopentanoic acid thus melts at about 160'C.
It was obtained in the form of a white foam.
3β-acetoxy-20(29)-rubella-28-oil chloride J.
Provita and A Vystrcil,
Co11ect.
According to Czech, Chem, Communo, Dan, 1200 (1976).
Manufactured.
Example 2
0. 53 cm3 of triethylamine and 380 mg of 6-aminohexanoate
1 g of 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oychloride
of the solution in methylene chloride and stirred at a temperature around 20°C.
It lasted for 20 hours and then 100 cm3 of distilled water was added. Separate the organic phase and
The aqueous phase was extracted with a total of 75 cm3 of methylene chloride, the organic phases were combined and diluted with anhydrous sulfuric acid.
Dry over sodium and heat to a temperature around 40°C under reduced pressure (2,7 kPa).
The mixture was concentrated to dryness.
The obtained residue was purified by HPLC using a 250 mg fraction and 200 g of cps-grain.
A 75 cm3 distillation was carried out on a 5 cm diameter column containing fluorinated silica (0.01 mm).
75/10/1 of acetonitrile, water and tetrahydrofuran.
Purification was carried out by elution with a 5 (volume) mixture. Discard the first 3 fractions and use the next 2 fractions.
They were combined and concentrated under reduced pressure (13,5 Pa) at a temperature around 35°C.
838 mg N-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil]
Methyl-6-aminohexanoate was thus obtained in the form of a white foam [R
,=0. 3. Silica thin layer chromatography, eluent dichlorohexane/acetic acid ester
Chill (80-20 volumes)].
800 mg N-[3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oil]
-Methyl 6-aminohexanoate, 13 cm3 of methanol, 6°5 cm3 of tetanoate
Radhydrofuran and 1. Solution in 6 cm3 of 4N sodium hydroxide solution at 20°
Stirred for 15 hours at a temperature around C. 2 cm3 of 5N hydrochloric acid and 20 cm3
Stirring was continued for 30 minutes after the addition of 30 minutes of distilled water. Solids were separated by filtration, totaling 5
Washed with 0 cm3 of distilled water and dried in air. 750 mg N-[3β
-Hydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-6-aminohexanoic acid
was thus obtained in the form of a white solid, melting at about 135°C.
Example 3
320 mg of methyl 7-aminohebutanoate hydrochloride and then 0. 62cm3
Add ethylamine to 1 g of 3β-acetoxy-20(29)-rubella-28-chloride.
Added to a solution of the oil in 30 cm3 of dichloromethane.
The solution was then stirred for 20 hours at a temperature around 20°C and the solvent was removed under reduced pressure (2
, 7 kPa) and evaporated to dryness at a temperature around 40'C. Obtained 1, 77
g of beige foam containing 80 g of silica (0.02-0°045 mm).
Cyclohexane and
chromatography, eluting with an 80/20 (by volume) mixture of
I put it on. After discarding the first 23 fractions, the next 8 fractions were combined and under reduced pressure (
2,7 kPa) at a temperature around 30°C. 930 mg N-[3β
-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil]-7-aminohebbutanoic acid
Methyl was thus obtained in the form of a white foam. [R,=0. 2. Silica thin
Layer chromatography, eluent: cyclohexane/ethyl acetate 80/-20 (
capacity)].
1. 9 cm3 of 7N sodium hydroxide solution was added to 930 mg of N-[3β-acetoxylate.
7 of methyl C-20(29)-rubella-28-oyl]-fuaminohebbutanoate
Add to a solution of 0 m3 methanol and 10 cm,” in tetrahydrofuran.
, and the reaction mixture was stirred for 15 hours at a temperature around 20'C, and the solvent
was evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 30°C. 4 residues
Dilute in 0 cm3 of distilled water and acidify to pH around 2 using 5N hydrochloric acid.
did. After stirring for 20 minutes, the solids were separated by filtration and a total of 100 cm
Wash with distilled water and dry under reduced pressure (13,5 Pa) at a temperature around 20°C.
did. 740 mg N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-o
yl]-7-aminohebbutanoic acid is thus obtained, which melts at about 134°C.
I understand.
Methyl 7-aminohbutanoate is C, F, Horn, B, T, Fleure
(Freure), H. Vineyard and H. J., Detsuka.
-(Decker), Angewandte Hemii (^ngew, Cheffl
,)1. Manufactured according to LA-1531 (1962).
Example 4
0.53 cm” triethylamine and 490 mg 8-aminooctanoic acid
Methyl hydrochloride was added to 1 g of 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-ochloride.
Add to 50 cm3 of a solution of 100 mg of chloride in methylene chloride and stir at a temperature around 20°C.
It continued for 20 hours. After adding 100 cm’ of distilled water, the organic phase is separated and the aqueous phase is
Extract with a total of 75 cm' of methylene chloride, combine the organic extracts and pour into an anhydrous sulfuric acid mug.
Dry over nesium and at a temperature around 35 °C under reduced pressure (2,7 kPa).
The mixture was concentrated to dryness. The obtained residue was purified by HPLC using a 250 mg fraction.
Diameter containing g of cps-gradated silica (0,015-0,020 mm)
Collect a 75 cm3 fraction on a 5 cm column with acetonitrile, water and
Purification was eluted with a 70/15/15 (by volume) mixture of trahydrofuran.
The first three fractions were discarded, the next two fractions were combined and under reduced pressure (2,7 kPa)
It was concentrated at a temperature around 35°C. 750 mg N-[3β-acetoxy-2
Methyl 0(29)-ruben-28-oyl]-8-aminooctanoate is thus
It was obtained in the form of a white foam. [R, = 0°3, silica thin layer chromatography
eluent dichlorohexane/ethyl acetate] 80-20 (volume).
750 mg of N-[3β-acetoxy-20(29)-/l/beni/-28-o
Methyl]-5-aminooctanoate in 12 cm" of methanol, 6 cm" of methyl
trahydrofuran and 1. The solution in 5 cm3 of 4N sodium hydroxide solution was
Stirred for 15 hours at a temperature around .degree. 10cm’ methanol, 2cm”
After adding 5N hydrochloric acid and then 25 cm3 of distilled water, the stirring was brought to a temperature around 20°C.
for 30 minutes, and the solids were separated by filtration and washed with a total of 50 cm of distilled water.
and dried under reduced pressure (13,5 Pa) at a temperature around 40°C.
Ta. 710 mg N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-5-aminooctanoic acid is thus a white solid form that melts at about 140°C.
Obtained with.
Methyl 8-aminooctanoate hydrochloride was obtained by the following method.
0. Add 7 cm3 of thionyl chloride to 40 cm' of 1 g of 8-aminooctanoic acid.
solution in alcohol at a temperature around -20°C, and stirred at a temperature around 20°C.
It lasted for 12 hours at a temperature. The solvent was heated to a temperature around 35°C under reduced pressure (2°7 kPa).
It was removed in 1. 48g of methyl 8-aminooctanoate hydrochloride is thus
It was obtained in the form of a white solid.
Example 5
310 mg of methyl 10-aminodecanoate hydrochloride and then 0. 53cm3
Lithylamine was added to 11 cm3 of 3β-acetoxy-2o(29)-lupene chloride.
28-oil (550 mg of 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-
prepared from hydronic acid) in chloroform. The solution is then heated to around 20°C.
Stirred at temperature for 15 hours. After addition of 15 cm3 of distilled water, the reaction mixture was
Stir for 1 hour, separate the organic phase and extract the aqueous phase with a total of 2 Qcm3 of chloroform.
I put it out. - Wash the combined organic phases with a total of 20 cm3 of distilled water and add anhydrous sodium sulfate.
and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 30°C.
It was evaporated to dryness. 730 mg of yellow foam was obtained, which was treated with 35 g of silica (0,
02-0,045mm) diameter 2. 5cm3 fraction on 1cm column
Dissolve in a 60/40 (by volume) mixture of cyclohexane and ethyl acetate while collecting
It was subjected to separation chromatography. After discarding the first 21 fractions, the next 1
The seven fractions were combined and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 30°C.
Shrunk. 600 mg N-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-
Methyl-10-aminodecanoate is thus obtained in the form of a white foam.
It was. [R,=0. 72, silica thin layer chromatography, eluent dichlorohexane
San/ethyl acetate 60/40 (by volume)].
8. 7 cm3 of 4N sodium hydroxide solution was added to 600 mg of N-[3β-acetoxylate.
9c of methyl C-20(29)-lupene-28-oil]-5-aminodecanoate
m3 of methanol and 4. Add to 5 cm3 of solution in tetrahydrofuran and
The reaction mixture was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C. Spread the mixture 40cm
Diluted with 3 ml of distilled water and acidified with 1Qcm 3 of 4N hydrochloric acid. 1 hour
After stirring, 15 cm3 of ethyl ether were added and the organic phase was isolated. water
The phase was extracted with a total of 30 cm3 of ether. - total volume of combined organic phase of 30 cm3
of distilled water and at a temperature around 30°C under reduced pressure (2,7 kPa).
Evaporated to dryness. 550 mg N-[3β-hydroxy-20(29)-lupene]
28-oil]-10-aminodecanoic acid is thus obtained, which is about 10
It melted at 0°C.
Methyl 10-aminodecanoate hydrochloride according to German Patent Application No. 971,392
manufactured.
Example 6
580 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride and then 0°62 cm3
of triethylamine to 1. 03g of 3β-acetoxy-20(29)-lupe chloride
The solution was then added to 30 cm of a solution of 28-oil in dichloromethane.
Stir for 48 hours at a temperature around 0°C and remove the solvent under reduced pressure (2,7 kPa).
The mixture was evaporated to dryness at a temperature around 20°C. 2 g of yellow foam was obtained, which
diameter 2.0 mm containing 80 g of silica (0.02-0.045 mm). 7 cm
The column was eluted with diisopropyl ether while collecting 200 m3 fractions on the column.
romatographed. After discarding the first 10 fractions, combine the next 6 fractions.
and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 30°C. 1゜
29g(7)N-[3B-7Se14-n-20(29)-)Lpen-28-oy
Methyl]-11-aminoundecanoate was thus obtained in the form of a white foam.
It was.
4. Add 5 cm3 of 4N sodium hydroxide solution to 1. 28g N-[3β-acetoxy
Methyl C-20(29)-lupene-28-oil]-11-aminoundecanoate
of in 80 m3 of methanol and 13 cm3 of tetrahydrofuran,
The reaction mixture was stirred for 24 hours at a temperature around 20°C and the solvent was removed under reduced pressure (
2.7 kPa) and evaporated to dryness at a temperature around 30°C. 60cm” of residue
Suspended in distilled water. 3. Acidification to pH around 2 using 6 cm’ of 5N hydrochloric acid
I went to After stirring for 20 minutes, the solids were separated by filtration and washed with distilled water at around 7.
and dried in air at a temperature around 20°C.
1.2 g of N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
11-Aminoundecanoic acid is thus obtained in the form of a white solid, which contains about 11
It melted at 5°C.
Methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride H, Zahn and J.
Kunde, Chem, Ber, 94
．． 2470 (1961).
Example 7
243 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride and then 0°270 m3
of triethylamine to 453 mg of 3α-acetoxy-20(29)-rube chloride.
-28 - 20 cm3 of 50150 (volume) tetrahydrofuran containing oil
was added to the chlorine/chloroform mixture. The solution is then heated at a temperature around 20°C for 20 hours.
Stir for a while, and remove the solvent under reduced pressure (2°7 kPa) at a temperature around 30°C.
It dried and solidified. The residue was dissolved in 60 cm3 of ethyl ether and 25 cm3 of distilled water.
Separate the organic phase, strain and extract the aqueous phase with a total of 25 cm3 of ethyl ether.
Shitko. - The combined organic phases were washed with a total of 45 cm3 of distilled water and washed with anhydrous magnetic sulfate.
dried over aluminum and dried at a temperature around 30 °C under reduced pressure (2,7 kPa).
The mixture was concentrated to dryness. 600 mg of the resulting pale yellow foam was mixed with 56 g of silica (
0,063-0,200 mm) diameter 2. 70m on a 5cm column
85/15 (by volume) mixing of cyclohexane and ethyl acetate while collecting the 3 fractions.
Chromatography was performed, eluting with After discarding the first 10 fractions,
The next 17 fractions were combined and brought to a temperature around 30°C under reduced pressure (2,7 kPa).
and concentrated. 810 mg of N-[3α-acetoxy-20(29)-lupene]
28-oil]-11-aminoundecanoate is thus formed into a white powder.
Obtained in mu form.
5. Add 3cm of 304N sodium hydroxide solution to 400g of N-[
3α-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil]-11-aminoun
7 cm' of methyl decanoate in methanol and 3. 5 cm’ tetrahydrof
solution during the run and stir the reaction mixture for 24 hours at a temperature around 20°C.
did. The mixture was diluted with 35 cm3 of distilled water and the organic solvent was removed under reduced pressure (4,0 cm3).
5 kPa) at a temperature around 30°C. Then add the aqueous suspension 6. 8c
Acidified to pH around 1 using m' 4N hydrochloric acid. After stirring for 1 hour, the aqueous phase
was extracted with 5 α cm” of ethyl ether. The organic phase was separated and a total of 45 cm
” of distilled water, dried over magnesium sulfate and dried under reduced pressure (4,05 k
The mixture was concentrated to dryness using P a) at a temperature around 30°C. 384mg of gray white fo
A mixture was thus obtained, which was suspended in 120 m3 of diisopropyl ether.
Cloudy, separated by filtration and washed with a total of 8 cm3 of diisopropyl ether.
Purified. The solid (320 mg) was resuspended in 10 cm” of diisopropyl ether.
3 cm' of ethyl ether was added and the mixture was stirred for 1 hour. solid
was separated by filtration, washed with a total of 10 m3 of diisopropyl ether, and
and dried under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature around 35°C. 290mg
N-[3α-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-11-a
Minoundecanoic acid is thus obtained in the form of a white solid, which melts at about 220°C.
I understand.
3α-acetoxy-20(29)-ruben-28-chloride oil is produced by the following method.
I was able to build it.
267 mg of oxalyl chloride and 437 mg of 3α-acetylbetulinic acid
A solution of 4 cm3 in chloroform was kept at a temperature around 20°C for 18 hours with stirring.
Then, the solvent was evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 308 C.
I set it. The residue was taken up in 2αcm3 of cyclohexane and the solvent was diluted under reduced pressure with the same
Evaporate to dryness under conditions. This operation was repeated twice. 453 mg 3α-a chloride
Setoxy-20(29)-lupen-28-oil was thus obtained.
3α-acetoxy-20(29)-lupen-28-onic acid can be obtained by the following method.
Ta.
490 mg of acetic anhydride (3α-acetoxy-20(29)-J level-28-o
A 70% solution of 49 cm3 of ethanol in 49 cm3 of 4N aqueous solution was added under reflux.
Heat in the presence of ammonia for 1 hour and 30 minutes. Cool the suspension to about 20°C to remove the insoluble
The substances were separated by filtration, washed with a total of 200 m3 of absolute ethanol, and
- Concentrate the combined filtrate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 30°C.
did. 452 mg of 3α-acetoxy-20(29)-ruben-28-oic acid
Obtained in cream solid form.
Acetic anhydride (3α-acetoquine-20(29)-lupen-28-one) 1 below
It could be manufactured using this method.
445 mg of 3α-hydroxy-20(29)-lupen-28-oic acid (3α-
betulinic acid), 1. 14g sodium acetate and 4. 5 cm” of acetic anhydride
The mixture was heated under reflux for 1 hour and 15 minutes. The solution was then cooled to about 20°C and 15c
m3 of distilled water was then added dropwise and stirring continued for 1 hour. Filter the formed solid.
It was separated by filtration and washed with a total of 25 cm' of distilled water. The residue is then 50c
Dissolve in m3 of ethyl ether, add 10 cm’ of distilled water and separate the organic phase.
washed with 100 m3 of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate and reduced.
It was concentrated under pressure (2,7 kPa) at a temperature around 30°C. 500mg anhydrous
Acetic acid (3α-acetoxy-20(29)-lupen-28-one) is thus
A white foam was obtained.
3α-Betulinic acid is known as W, Herz, Phytochemistry (Phytochemistry).
chemistry), 11. 3061 (1972).
Example 8
610 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride and then 0°68 cm'
of triethylamine to 20 cm3 of 3-oxo-20(29)-ruben-2 chloride
8-oil (produced from 3-oxo-20(29)-lupen-28-oic acid of Ig)
) was added to the chloroform solution. The solution is then heated at a temperature around 20°C for 1
Stirred for 5 hours. After adding 40 cm' of distilled water, the organic phase is separated and the aqueous phase is
Washed with a total of 3 Qcm' of chloroform. -Total 30cm of combined organic phase
of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried under reduced pressure (2,7 kP).
In a), the mixture was concentrated to dryness at a temperature around 40°C. 1. 5g of yellow foam was obtained.
3° diameter containing 150 g of silica (0.02-0.045 mm)
methylene chloride and methanol while collecting the 20 cm’ fraction on a 5 cm column.
Chromatographed, eluting with a 98/2 (by volume) mixture of first 4
After discarding 5 fractions, the next 30 fractions were combined and under reduced pressure (2,7 kPa)
It was concentrated at a temperature around 50°C. 1. 1 g of N-[3-oxo-20(2
9)-Methyl-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoate is thus
It was obtained in the form of a white foam.
[R,=0. 5. Silica thin layer chromatography, eluent dichloromethane/ethyl
Tanol (98/2 volume)].
99 cm of 4N sodium hydroxide solution was dissolved in 600 mg of N-[3-oxo-20(
29)-lupen-28-oil]-9 cm' of methyl-11-aminoundecanoate
methanol and 4. 5 cm” of solution in tetrahydrofuran and
The reaction mixture was stirred for 17 hours at a temperature around 20°C. Pour the mixture into 20cm”
Diluted with distilled water and acidified using 12 cm3 of 4N hydrochloric acid. Stir for 15 minutes
After stirring, the suspension was treated with 25 cm" of ethyl acetate and the organic phase was separated.
Ta. The aqueous phase was extracted with a total of 30 cm' of ethyl acetate and the combined organic phases were extracted with a total of 30 cm' of ethyl acetate.
cm’ of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried under reduced pressure (13
, 5 Pa) at a temperature around 30°C. 340 mg N-[3-
Oxo-20(29)-lupene-28-oil]-11-aminoundecanoic acid
A white powder form was thus obtained which melts at about 90°C.
3-oxo-20(29)-lupen-28-chloride oil can be produced by the following method.
Ta.
0. 2 g of 3-oxo-20 (29
)-lupen-28-ionic acid in 44 cm3 of chloroform and stirred.
Stirring was continued for 20 hours at a temperature around 20°C. The solvent was then removed under reduced pressure (2,7 kP
a) was evaporated to dryness at a temperature around 35°C.
The residue was suspended in 10 cm" of cyclohexane and the solvent was removed under reduced pressure (2.7 k
Traces of oxygen chloride were removed by evaporation to dryness at a temperature of around 35°C.
Removed Saril. 2. 2g of 3-oxo-20(29)-lupene-28-chloride
An oil was obtained in the form of a yellow foam.
3-oxo-20(29)-lupen-28-onic acid is R, Kawaguchi
uchi) and W, Kim (KiIl), J, Pharm, Soc,
Jpn,,60. Manufactured according to 194°.
Example 9
380 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride and then 0°56 cm3
of triethylamine was mixed with 800 mg of 3o-acetoxy-3-oxo-20 chloride (
29)-Lupen-28- was added to a 40 cm" solution of the oil in dichloromethane.
The solution was then stirred for 1 hour and 30 minutes at a temperature around 20'C, and the solvent was removed under reduced pressure.
It was evaporated to dryness at a temperature around 35° C. under (2.7 kPa). The obtained residue
4 cm diameter column containing 125 g of silica (0,02-0,045 mm)
Add 6/4 of the cyclohexane and ethyl acetate (by volume) while collecting the 25 cm” fraction above.
chromatography, eluting with a mixture of The first nine fractions obtained
After discarding, the next six fractions were distilled under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 45°C.
The mixture was concentrated to dryness. 960 mg of N-[30-acetoxy-3-oxo-20(2
9)-Methyl-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoate is thus
It was obtained in the form of a colorless rack.
1. 6 cm3 of 4N sodium hydroxide solution was added to 930 mg of N-[30-acetoxylate.
C-3-oxo-20(29)-lupen-28-oil]-11-aminounde
13 cm3 of methanol of methyl canoate and 6. 5cm3 of tetrahydrofura
solution in a tank and stir the reaction mixture for 15 hours at a temperature around 20°C.
did. Mixture 1. Acidified using 3 cm3 of 5N hydrochloric acid and 100 cm”
diluted with distilled water. After stirring for 1 hour, the solids were separated by filtration and the total
Washed with 30 cm3 of distilled water. 730 mg N-[30-hydroxy-3-o
xo-20(29)-lupene-28-oil]-11-aminoundecanoic acid is
It melted at a temperature around 100°C.
30-acetoxy-3-oxo-20(29)-lupen-28-chloride is below.
It could be manufactured using the method described below.
0.22 cm3 of oxalyl chloride was mixed with 770 mg of 30-acetoxychloride while stirring.
385 cm3 of dichloride of ci-3-oxo-20(29)-lupen-28-oic acid
Added to solution in lomethane. After stirring for 15 hours at a temperature around 20°C, the solution
The medium was evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C. 800m
g of 30-acetoxy-3-oxo-20(29)-lupen-28-oil chloride
was obtained in a white foam, which was used without further purification.
30-acetoxy-3-oxo-20(29)-rubella-28-onic acid is as follows:
obtained by the method.
1.6 g of chromic anhydride cooled to 0°C. 6 cm’ of distilled water and 1
A solution in 6 cm3 of pyridine was added to 34 g of 30
-acetoxy-3β-hydroxy-20(29)-rubella-28-oic acid 28
cm3 of solution in pyridine was added dropwise. The reaction mixture was heated at 0°C for 1 hour, then
Stir for 12 hours at a temperature around 20°C and dilute with 250 cm3 of distilled water.
I interpreted it. 100 cm' of ethyl acetate was added and the organic phase was separated. water phase 1
Extracted twice with 00 cm" of ethyl acetate, combined the organic phases and distilled a total of 200 cm" of ethyl acetate.
Washed with distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and dried under reduced pressure (2,7 kPa
) and evaporated to dryness at a temperature around 40°C. The obtained residue (2.4 g) was
on a 5 cm diameter column containing 0 g of silica (0,02-0,045 mm)
6/4 (by volume) of cyclohexane and ethyl acetate while collecting the 80 cm” fraction.
The mixture was chromatographed with elution. Discard the first 9 fractions obtained
After that, the next 8 fractions were concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 40°C.
It was evaporated to dryness. 1. 55 g of 30-acetoxy-3-oxol-20(29)-ol
Pen-28-ionic acid was thus obtained in the form of a white foam.
30-acetoxy-3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oic acid is
It was manufactured using the following method.
4. 44 g of 30-bromo-3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-
ionic acid and 2. A mixture of 0.8 g of silver acetate in 250 cm of toluene was added under reflux.
Heated for 30 minutes. The insoluble material is filtered hot and a total of 75 cm3 of boiling tube
Rinse with Ruen. -The combined filtrates were then evaporated under reduced pressure (2,7 kPa)
. The residue (4,32 g) containing 350 g of silica (0,02-0,045 mm)
Cyclohexane and
chromatography, eluting with a 7/3 (by volume) mixture of
. After discarding the first 14 fractions obtained, the next 11 fractions were collected under reduced pressure (13,5P
a) at a temperature around 45°C. 2. 34 g of 30-acetoxy-
3β-Hydroxy-20(29)-lupen-28-oic acid is thus white
Obtained in foam form. [R+”0. 26; Silica thin layer chromatography;
Eluent dichlorohexane/ethyl acetate 70/30 (by volume)].
] 30-bromo 3β-hydroxy 20(29)-lupene-28-one acid is as follows
obtained by the method.
4 g of 3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oic acid and 4. 32
g of tetrabutylammonium tribromide in 80 cm3 of chloroform and 80 c
A solution of m3 in tetrahydrofuran was stirred for 2 days at a temperature around 25°C.
The reaction mixture was successively washed twice with 50 cm3 of distilled water and 250 m3 of 0,1N thiosulfate.
twice with sodium hydroxide and twice with 25 cm3 of distilled water, then anhydrous
Dry over magnesium sulfate.
The organic phase was evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 408C. yellow
A colored pasty solid was obtained (5,01 g) which was treated with 350 g of silica (0,0
A 50 cm3 fraction was collected on a 6 cm diameter column containing 2-0,045 mm).
Elute with a 90/10 (by volume) mixture of methylene chloride and ethyl acetate while
Subjected to chromatography. After discarding the first 5 fractions obtained, the next 70
The fraction was evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C. 4. 4
4 g of 30-bromo-3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oic acid
was thus obtained in the form of a white solid. [R,=0. 3; Silica thin layer chromatography
eluent: methylene chloride/ethyl acetate 90/10 (by volume)].
Example 10
580 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride and then 0°65 cm3
of triethylamine to 20 cm3 of chloride. 3-dioxo-20(29)-rubet
-28-Oil (Ig 2. 3-dioxo-20(29)-ruben-28-o
(prepared from phosphoric acid) in chloroform.
The solution was then stirred for 24 hours at a temperature around 20°C. 4Qcm” of distilled water
stirring was continued for 15 minutes, and then the organic phase was separated to give a total of 30 c.
Extracted with m3 of chloroform. - Combine the combined organic phases with a total of 30 cm of distilled water.
Washed, dried over anhydrous sodium sulfate and dried under reduced pressure (2,7 kPa) for 40
It was concentrated to dryness at a temperature around °C.
1. 4 g of yellow foam was obtained, which was first treated with 70 g of silica (0.02
-0,045 mm) diameter 2. Collect 10 cm3 fractions on a 7 cm column.
Elute with a 8o/20 (by volume) mixture of cyclohexane and ethyl acetate.
chromatography. After discarding the first 33 fractions, the next 12 fractions
were combined and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C.
Ta. 700 mg of the obtained pale yellow part was again mixed with 70 g of silica (0,020-0,0
45mm) in diameter 2. Chromatographed on an 8 cm column
. methylene chloride and ethyl acetate 90/10 (
volume) mixture. Discard the first 14 fractions and combine the next 7 fractions.
and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C.
470 g (7) N-[2,3-dioxo-20(29)-lupe:z-28-o
Methyl)-11-aminoundecanoate was obtained in the form of a yellow foam.
[R,=0. 37; Silica thin layer chromatography; Eluent: Chloroporm/
Methanol 9515 (volume)].
77 cm of 4N sodium hydroxide solution was dissolved in 470 mg of N-[2,3-dioxo-
7 of methyl 20(29)-lupene-28-oil)-11-aminoundecanoate
cm’ of methanol and 3. Add to 5 cm3 of solution in tetrahydrofuran;
The reaction mixture was then stirred for 15 hours at a temperature around 20°C. 15c of the mixture
m” of distilled water and acidified to a pH of 3-4 using 9 cm3 of 4N hydrochloric acid.
, stirring was continued for 15 minutes, and 3 Qcm' of chloroform was added. Separate the organic phase
After separation, the aqueous phase was extracted with a total of 20 cm3 of chloroform. - combined organic
The phase was washed with a total of 20 cm3 of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, and
It was concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C. 20c of residue
Inorganic salts are prepared by adding them into m3 of ethyl acetate and 10 cm3 of IN hydrochloric acid.
Removed. The aqueous phase was extracted with a total of 20 cm3 of ethyl acetate. - the combined organic phase
Wash with a total of 30 cm’ of distilled water, dry over anhydrous sodium sulfate, and vacuum
The mixture was concentrated to dryness at a temperature of around 35° C. under (2.7 kPa). 420mg white
A colored foam is thus obtained, which is coated with 40 g of silica (0,060 mm).
diameter containing 2. Chromatography was performed on a 2 cm column. 5cm’
with a 9515 (vol) mixture of chloroform and methanol while collecting the fractions.
eluted.
The first 16 fractions were discarded. The next six fractions were combined and heated under reduced pressure (12°5 Pa
) at a temperature around 35°C. 230 mg N-[2°3-dioxo
-20(29)-lupene-28-oil]-11-aminoundecanoic acid is
A white foam was obtained which melted at about 90°C (sticky).
2,3-dioxo-20(29)-ruben-28-chloride oil is produced by the following method.
I was able to build it.
While stirring 0.72 cm3 of oxalyl chloride, 1 g of 2. 3-dioxo-20
(29)-lupene-28-ionic acid in 21 cm3 of chloroform;
Stirring was continued for 18 hours at a temperature around 20°C.
The solvent was evaporated to dryness under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C. residue
was suspended in 10 cm3 of cyclohexane and the solvent was removed under reduced pressure (2.7 kP
a) was evaporated at a temperature around 30°C. This operation was repeated twice. 94
0 mg chloride2. 3-dioxo-20(29)-lupen-28-oil appears as a yellow powder.
Obtained in ohmic form [R, = 0. 62; Thin layer chromatography: Eluent
lohexane/ethyl acetate 80/20 (by volume)].
2. 3-Dioxo-20(29)-lupen-28-one acid can be obtained by the following method.
Ta.
3. 5. 48g of potassium tert-butoxide. 27g of 3-oxo-2
248 cm3 of tert-butanol of 0(29)-lupene-28-oic acid
medium solution and then oxygen flow for 23 hours at a temperature around 25°C.
I passed it. 31 cm' of IN hydrochloric acid was then added.
After stirring for 15 minutes, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was removed under reduced pressure.
(2.7 kPa) and evaporated to dryness at a temperature around 40°C. 50cm3 of residue
of cyclohexane and the solvent was evaporated to dryness under the same conditions, this operation was repeated 3 times.
Repeated times. 7. 7 g of the resulting foam was mixed with 385 g of silica (0,020-
0,045 mm) diameter 4. Collect 50cm3 fraction on 5cm column
while eluting with an 80/20 (by volume) mixture of cyclohexane and ethyl acetate.
chromatography. After discarding the first 23 fractions obtained, the next
The nine fractions were combined and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C.
It was evaporated to dryness. 3. 3g of 2. 3-dioxo-20(29)-lupen-28-one
The acid was thus obtained in the form of a yellow foam [R+=0. 2; Silica thin layer
Chromatography; eluent dichlorohexane/ethyl acetate 8o/20 (by volume)]
.
Example 11
280 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride and 0.5 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride. 28am'
ethylamine to 25 cm” of 3β,30-diacetoxy-20(29)-chloride.
Lupen-28-oil (560 mg of 3β,30-diacetoxy-20(29)
- prepared from ruben-28-ionic acid) in dichloromethane. melt
The liquid was then stirred for 12 hours at a temperature around 20°C. Next, add 10cm3 of distilled water.
added to. The organic phase was separated and then washed with a total of 20 cm" of distilled water.
The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure (2,7 kPa
) and concentrated to dryness at a temperature around 35°C. The obtained colorless part (750 mg)
Kara with a diameter of 1°7 cm containing 15 g of silica (0,02-0,045 mm)
80/2 of cyclohexane and ethyl acetate, collecting a 15 cm” fraction on a
Chromatography was carried out eluting with 0 (volume). The first two fractions obtained
After discarding the following 5 fractions, the next 5 fractions were heated to around 40°C under reduced pressure (22 kPa).
The mixture was concentrated to dryness. 650 mg N-[3β,30-diacetoxy-20 (29)
-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoate methyl
[R,=0. 28, silica thin layer chromatography, solution
Release agent dichlorohexane/ethyl acetate] 80/20 (by volume).
10 cm3 of 4N sodium hydroxide solution was added to 650 mg of N-[3β,30-dia
Setoxy-20(29)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid
A solution of methyl in 10 cm' of methanol and 5 cm' of tetrahydrofuran
was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours at a temperature around 20°C. blend
was acidified to a pH around 1-2 using 5N hydrochloric acid solution. After stirring for 1 hour
The solid was separated by filtration and washed with a total of 30 cm3 of distilled water. obtained
The solid was dissolved in a 90/10 (by volume) mixture of dichloromethane and ethanol.
I set it. Insoluble materials were filtered and the filtrate was heated at around 40°C under reduced pressure (13,5 Pa).
It was concentrated at a temperature of . In this way oil is obtained, which is poured into a 20 cm”
Stir with ether. After stirring for 12 hours at a temperature around 20°C,
The solid formed was filtered, then rinsed with a total of 10 cm3 of ethyl ether, and
It was dried under reduced pressure (13.5 Pa). 400 mg N-[3β,30-dihydro
xy-20(29)-lupene-28-oil]-11-aminoundecanoic acid is
It melted at about 174°C.
3β,30-diacetoxy-20(29)-lupene-28-chloride oil is as follows:
It could be manufactured using this method.
0. 22 cm3 of oxalyl chloride to 560 mg of 3β,30-diacetoxy-2
Add to a solution of 0(29)-lupen-28-ionic acid in 25 cm3 of dichloromethane.
Ta. After stirring for 15 hours at a temperature around 20°C, the solvent was removed under reduced pressure (22k
P a) was evaporated at a temperature around 40°C.
600 mg of white foam was obtained, which was used without further purification.
3β,30-diacetoxy-20(29)-lupen-28-one acid is prepared by the following method.
Obtained with.
1. 8 g of 3β-acetoxy-30-bromo-20(29)-lupen-28-o
A suspension of phosphoric acid and 800 mg of silver acetate in 50 cm3 of toluene was prepared at around 20°C.
Stir at room temperature for 48 hours and then filter.
The resulting solution was then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa). 50cm3 of residue
of ethyl acetate. Separate the organic phase and add a total of 60 cm3 of distilled water.
Washed, dried over anhydrous magnesium sulfate and then under reduced pressure (2,7 kPa)
It was concentrated at a temperature around 40°C. 35g of the obtained white solid (1.7g)
of silica (0,02-0,045 mm) with a diameter of 1. on a 7 cm column
cyclohexane and ethyl acetate 80/20 (
The mixture was chromatographed, eluting with (volume) mixture. The first four fractions obtained
After discarding the next 10 fractions, the next 10 fractions were combined and heated under reduced pressure (13,5 Pa) for 40
It was concentrated to dryness at a temperature around °C. 11 g of 3β,30-diacetoxy-20
(29)-lupen-28-one acid is thus obtained in the form of a white foam, which
This was of sufficient purity for the next conversion.
3β-acetoxy-30-bromo-20(29)-lupen-28-onic acid is as follows
obtained by the method.
2. 5 g of 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oic acid and 24
A solution of 1 g of tetrabutylammonium tribromide in 50 cm3 of chloroform is
Stirred for 5 days at a temperature around 5°C. The reaction mixture was continuously evaporated into 25 cm3.
twice with distilled water, twice with 25 cm’ area of sodium thiosulfate, and twice with 25 cm’ of sodium thiosulfate.
twice with distilled water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. organic phase
was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 40°C. yellow bae
A paste-like solid (4 g) was obtained, which was treated with 100 g of silica (0,02-0,04
5mm) in diameter 3. While collecting a 20cm3 fraction on a 2cm column.
Chromatogram eluted with an 85/15 (by volume) mixture of cyclohexane and ethyl acetate.
It was subjected to matography. After discarding the first 5 fractions obtained, the next 1o fraction
was evaporated under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature around 40°C. 2. 7g of
3β-acetoxy-3o-bromo-20(29)-lupen-28-oic acid is
It was thus obtained in the form of a white solid which melts at a temperature around 190'C.
3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oic acid was prepared by Bruckner (Br
uckner), Kovacs and Koczka
, The Journal of the Chemical Society 0. Chem, So
c, ), 948 (1948).
Example 12
190 mg of 11-aminoundecanoic acid and 308 mg of chlorotrimethylsiloxane.
After heating the run mixture in 50 cm3 of dichloromethane under reflux for 3 hours,
Cool the solution to about 20'C and add 750 mg of 30-acetoxy-3-ochloride.
xo-20(29)-ruben-28-oil and then 0. 72cm3 Torie
Thylamine was added. Stirring was continued for 48 hours at a temperature around 20'C, and
It was evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 40°C. 12 residues
On a 4 cm diameter column containing 5 g of silica (0,02-0,045 mm)
Mix methylene chloride/methanol 80/20 (by volume) while collecting 50 cm3 fraction.
Chromatography was performed, eluting with Discard the first 2o fraction
After that, the next 20 fractions were combined and heated under reduced pressure (2,7 kPa) at around 40°C.
The mixture was concentrated to dryness at a temperature of . 330 mg N-[30-acetoxy-3-ox
So-20(29)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid is
It was thus obtained in the form of a white foam.
90 mg of sodium cyanoborohydride was mixed with 330 mg of N-[30-acetoxyl
C-3-oxo-20(29)-lupen-28-oil]-11-aminounde
13 cm3 of a solution of camonic acid in methanol and then for about 5 minutes.
1. 46 cm3 of a 15% aqueous solution of titanium(III) chloride was added dropwise. solution
Keep the temperature around 20°C for 15 hours with stirring, and add 75 cm3 of distilled water, 5
0 cm3 of ethyl acetate and 10 cm3 of IN hydrochloric acid were added. Separate the organic phase;
The aqueous phase was extracted with a total of 30 cm3 of ethyl acetate, the organic extracts were combined and anhydrous sulfuric acid was added.
Dry over magnesium and at a temperature around 40'C under reduced pressure (2,7 kPa)
It was evaporated at . The obtained residue (370 mg) was mixed with 125 g of silica (0,0
Collect the 50 cm' fraction on a 4 cm diameter column containing 20,045 mm).
Elute with a 60/40 (by volume) mixture of cyclohexane and ethyl acetate.
Chromatographed. Discard the first 10 fractions and combine the next 7 fractions.
Then, it was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 40°C. Obtained
0. Dissolved in 5 cm3 of ethanol and evaporated into 22 cm3.
Diluted with distilled water. After stirring for 10 minutes, the solids were separated by filtration and a total of 20 c.
Washed with m3 of distilled water and dried in air. 260 mg N-[3β,3
0-dihydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-11-aminoun
Methyl decanoate was obtained in the form of a white solid, melting at about 80°C.
Example 13
0. 150 mg of a solution of 0.3 cm3 of oxalyl chloride in 5 cm3 of chloroform
20. 29. 30-trinor-3β-acetoxy-19-[(2-acetoxy
ethyl)-carbamoyl]lupine-28-ionic acid in 10 cm3 of chloroform.
added to the solution. The reaction mixture was stirred for 12 hours at a temperature around 20°C, and
It was then concentrated under reduced pressure (15 kPa).
The residue was added to 5 cm3 of chloroform. 80mg 11-aminoundecane
acid methyl hydrochloride and 0. 09 cm' of triethylamine was added to the resulting solution.
Ta. The solution was then stirred for 12 hours at a temperature around 20'C. 10cm3 steam
Distilled water was added and the reaction mixture was then brought to a pH around 2 with 4N hydrochloric acid solution.
The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with 15 cm' of chloroform. -Together
The organic phase was washed with a total of 60 cm' of distilled water and then soaked in anhydrous magnesium sulfate.
The mixture was dried on a vacuum cleaner for 3 hours and filtered. The organic phase was heated at 40°C under reduced pressure (10kPa).
Concentrate to dryness at a similar temperature. 200 mg of the obtained pale yellow foam was
diameter 2.g containing silica (0,02-0,045 mm). 7cm column
of chloroform, methanol and 28% aqueous ammonia 24/6/1 (by volume)
chromatography, eluting with a mixture of The filtrate was dried under reduced pressure (13,5
The mixture was concentrated to dryness using Pa). 120 mg N-+20. 29゜30-trinor-3β
-acetoxy-19-[(2-acetoxyethyl)carbamoylcolpan-28
-oil)-11-aminoundecanoate is thus produced in the white lac form.
Obtained [R,=0. 90, silica thin layer chromatography, eluent: chlorophore
lum/methanol/28% aqueous ammonia 24/6/1 (by volume).
5 cm' of 4N sodium hydroxide solution was added to 200 mg of N-[20,29°30-
Trinol-3β-acetoxy-19-[(2-acetoxyethyl)carbamoyl
] 10 cm3 of methyl ruban-28-oil)-11-aminoundecanoate.
solution in ethanol and 5 cm3 of tetrahydrofuran and the reaction mixture
was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C. The reaction mixture was then diluted with 4N hydrochloric acid.
and diluted with 50 cm3 of distilled water. 20
After stirring for 2 hours at a temperature around °C, the solids were separated by filtration and a total of 20
Washed with cm3 of distilled water and then dissolved in 10 cm3 of ethanol.
The resulting solution was filtered, and the filtrate was heated under reduced pressure (13,5 Pa) to a temperature around 20°C.
The mixture was concentrated to dryness at 30°C. The solid was added three times to 15 cm3 of ethanol and
The solution was concentrated to dryness under reduced pressure. The solid residue was suspended in 50 cm3 of chloroform.
I set it. The suspension was brought to a temperature around 40°C and filtered while hot. The filtrate was removed under reduced pressure (
20 kPa) at a temperature around 40°C. Pour the residue into 5 cm3 of diisopropylene.
Triturate with propyl ether, filter and then 6 cm3 of diisopropylether.
- Rinse with tel. Dry the solid under reduced pressure (1 kPa) at a temperature around 40°C.
did. 90 mg N-+20. 29. 30-trinor-3β-hydroxy-19
-[(2-hydroxyethyl)carbamoyl]ruvane-28-oil)-11-
Aminoundecanoic acid is thus obtained in the form of a white solid which melts at about 1700C.
It was.
N-(20,29,30-trinor-3β-acetoxy-19-[(2-aceto
xyethyl)carbamoylcolpan-28-oil)-11-aminoundecane
The acid was obtained by the following method.
30 mg 4-diethylaminopyridine, 0. 35 cm3 of triethylamine
and 0. 1 cm3 of acetic anhydride was mixed with 450 mg of 20. 29. 30-trinor-3
β-acetoxy-19-[(2-hydroxyethyl)carbamoyl]ruban-2
Added to a 60 cm' solution of 8-ionic acid in chloroform.
The reaction mixture was stirred for 72 hours at a temperature around 20°C and then 4N hydrochloric acid was added.
to adjust the pH to around 1-2. Separate the organic phase and then evaporate a total of 30 cm3.
Washed with distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate for 1 hour, and dried under reduced pressure (40,
5 kPa) at a temperature around 40'C. Pour the solid residue into a 5 cm3 tube.
Triturate with sopropyl ether, filter and remove a total of 4 cm3 of diisopropyl ether.
rinse at a temperature of around 40'C under reduced pressure (100Pa).
and dried. 350mg of 20. 29. 30-trinor-3β-acetoxy-1
9-[(2-acetoxyethyl)carbamoylcolpan-28-ionic acid is
It was obtained in the form of a white solid which melts at temperatures around 190°C.
20. 29. 30-trinor-3β-acetoxy-19-[(2-hydroxyethyl
(chill)carbamoyl] ruban-28-ionic acid was obtained by the following method.
0. 11 cm' of oxalyl chloride was added to 500 mg of 29. 30-dinor-3β-a
Added to a solution of 50 cm' of setoxy-20,28-lupanedioic acid in chloroporm.
I got it. The mixture was stirred for 12 hours at a temperature around 20°C and then heated under reduced pressure (
20 kPa) at a temperature around 40°C. Pour the remaining solids into a 15 cm3 cup.
Also dissolved in loloform and 0. 18 cm3 of 5 cm3 of ethanolamine
The solution in chloroform was added over 10 minutes. At a temperature around 20°C
After stirring for 3 days, add 20 cm3 of distilled water and then use 4N hydrochloric acid solution.
The mixture was brought to a pH around 1-2. Separate the organic phase and distill a total of 80 cm3
Washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then under reduced pressure (2
0 kPa) at a temperature around 40°C. 600mg of the resulting pale yellow
The color foam was prepared using a diameter 1.0 mm containing 20 g of silica (0.02-0.045 mm).
Mix 9515 (volumes) of dichloromethane and methanol on a 3 cm column
Chromatography was performed, eluting with
The first 7 fractions were discarded and the next 12 fractions were concentrated to dryness under reduced pressure (13,5 Pa).
did. 230mg of 20. 29. 30-1-dinol-3β-acetoxy-19-
[(2-Hydroxyethyl)carbamoylcolpan-28-onic acid is thus
[R,=0. 30; Silica thin layer chromatography
-: Eluent; dichloromethane/methanol 9515 (volume)].
29. 30-dinol-3β-acetoxy-20,28-lupanedionic acid is J, M
, Guider et al., The Journal of the Chemical Society
Described by E.T. (J. Chem. Sac.), 3024 (1953).
Obtained according to the method described.
Example 14
0. A solution of 0.5 cm3 of oxalyl chloride in 50 m3 of chloroform was added in 1 minute.
or 300mg of 20. 29. 30-1-dinol-3β-acetoxy-19-(
2-acetoquine-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl)lupine-28-
Added to a solution of 20 cm3 of hydronic acid in chloroform.
The reaction mixture was stirred for 12 hours at a temperature around 20°C and then stirred under reduced pressure (2
It was concentrated at 5kP a). The residue was added to 15 cm3 of chloroform. ,1
40 mg of methyl 11-aminoundecanoate hydrochloride and 0.15 cm” of Torie
Thylamine was added to the resulting solution. The solution is then heated at a temperature around 20°C for 12
Stir for hours. 10 cm3 of distilled water was added and the reaction mixture was then dissolved in 4N hydrochloric acid.
The pH was adjusted to around 1 using diluted solution. The organic phase was separated and the aqueous phase was chromatographed in lQcm'.
Extracted twice with loform.
- Wash the combined organic phases with a total of 3 Qcm3 of distilled water and then anhydrous sulfuric acid mug.
Dry over sodium chloride for 3 hours and filter. The organic phase was removed under reduced pressure (25 kPa).
It was concentrated to dryness at a temperature around 40°C. 450 mg of the resulting pale yellow rack
diameter 1. containing 20 g of silica (0,02-0,045 mm). 7cm collar
97% of dichloromethane and methanol over the tank. 5/2. 5 (volume) in the mixture
Chromatographed with elution. Discard the first 10 fractions and the next 1
Five fractions were concentrated to dryness under reduced pressure (13°5 Pa). 300 mg of the obtained solid
diameter 2. containing 50 g of silica (0,02-0,045 mm). 8 cm mosquito
24/12/2 of chloroform, ethanol and 28% aqueous ammonia on a ram.
Chromatography was carried out, eluting with a 1 (volume) mixture. 10cm3 fraction
Collected. The first 7 fractions were discarded and the next 10 fractions were collected under reduced pressure (13,5 Pa
) and concentrated to dryness. 200 mg N-[20,29,30-trinor-3β-a
Setoxy-19-(2-acetoxy-1-methoxycarbonylethylcarbamoy)
Lupine-28-oil]-11-aminoundecanoate methyl
[R,=0. 80, silica thin layer chromatography,
Eluent: Chloroform/methanol/28% aqueous ammonia 24/6/1 (vol.
amount).
5 cm3 of 4N sodium hydroxide solution was mixed with 2QOmg of N-[20,29°30-
trinol-3β-acetoxy-19-(2-acetoxy-1-methoxycarboni
ethylcarbamoyl) ruban-28-oil]-11-aminoundecanoic acid
Added to a solution of chill in 10 cm3 of methanol and 5 cm3 of tetrahydrofuran.
and the reaction mixture was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C. reaction mixture
The material was then acidified using 4N hydrochloric acid to a pH around 2 and distilled to 50 cm'.
Diluted with water. The mixture was stirred for 2 hours at a temperature around 20°C. filter solids
was separated, washed with a total of 25 cm3 of distilled water and dried in air. 16
1° diameter containing 0 mg of solids and 5 g of silica (0,02-0,045 mm)
Chloroform, methanol and
Chromatography with a 12/6/1 (by volume) mixture of and 28% aqueous ammonia
I put it on the phone. The first 9 fractions were discarded and the next 14 fractions were collected under reduced pressure (13,5P
In a), the mixture was concentrated to dryness at a temperature around 40°C.
The residue was triturated with 5 cm3 of diethyl ether and filtered to give a total of 5 cm3 of diethyl ether.
Rinse with thyl ether and then dry under reduced pressure (10 kPa). 80mg
of the resulting solid was dissolved in 20 m3 of dioxane and then Q, 5 cm3
4N aqueous hydrochloric acid solution and 15 cm3 of distilled water were added. Filter the solid and collect 2 cm3
of distilled water four times and then dissolved in 100 m3 of ethanol. profit
The solution was filtered and then heated to a temperature around 356 C under reduced pressure (8 kPa).
and evaporated. Addition and evaporation of ethanol was repeated three times. 30 residue
Dissolved in a mixture of cm3 chloroform and 3 cm3 tetrahydrofuran
I set it.
The solution was filtered and then smelt at a temperature around 40°C under reduced pressure (8 kPa).
Concentrated. The residue was triturated with 5 cm” of diisopropyl ether, filtered and
Rinse 3 times with 0 m3 of diisopropyl ether and then rinse under reduced pressure (13,5P
It was dried in step a). 50 mg N-[20,29,30-trinor-3β-hydro
xy-19-(1-carboxy-2-hydroxyethylcarbamoyl)lupine
28-oil]-11-aminoundecanoic acid is thus heated to a temperature around 208°C.
It was obtained in the form of a white solid, melting at 50°C.
20. 29. 30-1-dinol-3β-acetoxy-19-(2-acetoxy-
1-Methoxycarbonylethylcarbamoyl)lupine-28-ionic acid is the following:
Obtained by law.
30 mg 4-diethylaminopyridine, 0. 35cm3 of triethylamine
and 0. 21 cm” of acetic anhydride was mixed with 300 mg of 20. 29. 30-trinor-3
β-acetoxy-19-(2-hydroxy-1-methoxycarbonylethylcar)
A solution of 25 cm3 of bamoyl) ruban-28-ionic acid in chloroform was added.
The reaction mixture was stirred for 12 hours at a temperature around 20°C. 20cm3 distilled water
was added and then the pH was brought to around 2-3 using 4N hydrochloric acid. Separate the organic phase
, then washed with a total of 60 cm’ of distilled water and dried over anhydrous magnesium sulfate for 1 hour.
and concentrated under reduced pressure (15 kPa) at a temperature around 40°C. 2cm
3 of dioxane and 20 cm of water were added to the resulting colorless solid. Grinding and
After cooling to a temperature around 0.6C, the solid was filtered and washed three times with 5 cm3 of distilled water.
, and then dried under reduced pressure (100 Pa) at a temperature around 40°C. 30
0mg of 20. 29. 30-1-dinol-3β-acetoxy-19-(2-acetoxy
Toquin-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl)lupine-28-onic acid is
It was thus obtained in the form of a white solid, melting at temperatures near 180 °C (180 °C).
.
20. 29. 30-trinor-3β-acetoquine-19-(2-hydroxy-1
-Methoxycarbonylethylcarbamoyl)lupine-28-ionic acid is prepared by the following method.
Obtained with.
0. 1.38 cm3 of oxalyl chloride. 8g of 29. 30-dinol-3β-acetate
To a solution of toxy-20,28-lupanedioic acid in 150 cm3 of chloroform,
I got it. The mixture was stirred for 12 hours at a temperature around 20°C and then heated under reduced pressure (
20 kPa) at a temperature around 40°C.
The remaining solid was dissolved in 40 cm3 of chloroform and 7QQmg of L-separate
A solution of methyl phosphate hydrochloride and l', 5 c m3 of triethylamine was added to 1
Added over 0 minutes. After stirring for 12 hours at a temperature around 20°C, 50
cm3 of distilled water is added and then the mixture is brought to around 1-2 cm using 4N hydrochloric acid solution.
Adjusted to pH. The organic phase was separated, washed with 30 cm3 of distilled water and soaked in anhydrous magnesium sulfate.
and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at a temperature around 40 °C.
It was dried and solidified. 600 mg of the resulting light yellow foam was mixed with 50 g of silica (0,02-
0,045 mm) diameter 2. 1/1 (volume) acetic acid on a 4 cm column.
Chromatography was carried out, eluting with a chill/dichloromethane mixture. most
The first 14 fractions were discarded and the next 9 fractions were concentrated to dryness under reduced pressure (13.5 Pa).
Ta. 800 mg of the solid thus obtained were mixed with 10 cm3 of acetonitrile.
Grind together, filter, wash twice with acetonitrile, and wash under reduced pressure (13,5P
It was dried in step a). 800mg of 20. 29. 30-trinor-3β-acetoquine
-19-[2-hydroxy-1-(methoxycarbonyl)ethylcarbamoyl]
Ruban-28-ionic acid is thus obtained in the form of a white foam, which has 230
It melted at a temperature around 6C.
Example 15
2. 2 cm3 of triethylamine and 1. 94g of 11-aminoundecanoic acid
Methyl hydrochloride was added to 195 cm3 of 3o-true 3β-acetoxy-20-oxychloride.
Added to a solution of sol-28-lupanoyl in methylene chloride.
The solution was then stirred for 72 hours at a temperature around 20°C. reaction mixture to 100
cm3 of dichloromethane and the organic phase was washed three times with 150 cm” of distilled water.
Washed. - The combined organic phases were dried over magnesium sulphate for 3 hours. organic phase
The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2°7 kPa) at a temperature around 50°C. Obtained
A pale yellow oil (5.7 g) was added to a straight plate containing silica (0.02-0.045 mm).
For fractions 1-50, the column is 4 cm in diameter and 60 cm in height.
and subsequent distillations with a 70/30 (by volume) mixture of lohexane and ethyl acetate.
Elute with a 50150 (vol) mixture of cyclohexane and ethyl acetate for
It was subjected to chromatography. A 100 cm3 fraction was collected. first 3
The 0 fraction was discarded and the next 32 fractions were combined and purified under reduced pressure (2,7 kPa).
It was concentrated at a temperature around 35°C. 5 g of the white powder thus obtained
The mixture was ground twice with 100 cm3 of diisopropyl ether and then vacuum
It was dried at a temperature around 40° C. under (2.7 kPa). 4. 75g of N-(
30-true 3β-acetoxy-20-oxo-28-lupanoyl)-11-a
Methyl minoundecanoate was thus obtained in the form of a white foam [R,=0
．． 23, silica thin layer chromatography, eluent: cyclohexane/ethyl acetate
8/2 (capacity).
Add 10 cm3 of 5N sodium hydroxide solution to 700 mg N-(30-True3β
-acetoxy-20-oxo-28-ruvanoyl)-11-aminoundecanoic acid
Solution of methyl in 150 m3 of methanol and 15 cm3 of tetrahydrofuran
and the reaction mixture was stirred for 48 hours at a temperature around 20°C. reaction
While stirring the mixture at a temperature around 20°C, add 100 m3 of methanol and
and 10 cm3 of tetrahydrofuran three times consecutively and at intervals of 24 hours.
I added it. The reaction mixture was then acidified to a pH around 2 using 4N hydrochloric acid. 1
50 cm3 of distilled water was added. After stirring for 2 hours at a temperature around 20°C,
The solid was separated by filtration, washed with a total of 180 cm3 of distilled water and washed under reduced pressure (1
3.5 Pa) at a temperature around 20°C. 500mg of white solid
Obtained in this way. The aqueous phase was extracted with a total of 200 cm3 of dichloromethane.
. - The combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate and then under reduced pressure (1
3.5 Pa) at a temperature around 20°C. 150mg of light yellow oil
Obtained in this way. Combine the solid and oil and add silica (0,02-
0,045 mm) on a column of 2 cm diameter and 40 cm height.
50150 (volume) of cyclohexane and ethyl acetate while collecting m3 fractions.
The mixture was chromatographed with elution. The first 15 fractions were discarded.
The next 10 fractions were combined and brought to a temperature around 35°C under reduced pressure (2,7 kPa).
and concentrated. 400 mg of pale yellow oil were thus obtained.
Add this oil to 1. Dissolved in 5 cm3 of tetrahydrofuran. Temperature around 20℃
After stirring for 20 minutes at 1. 5 cm3 and 10 cm3 of diisopropylene
ether was added at 20 minute intervals. The solids were separated by filtration and under reduced pressure (
13,5 Pa) at a temperature around 40°C. 200 mg N-(3
0-True 3β-acetoxy-20-oxo-28-lupanoyl)-11-ami
Nowdecanoic acid was thus obtained in the form of a white solid, melting at about 150°C.
30-True 3β-acetoxy-20-oxo-28-ruvanoyl chloride is
obtained by the method.
1. 5 cm3 of oxalyl chloride was added to 150 cm3 of 30-True3 over 5 minutes.
Added to a solution of β-acetoxy-20-oxiturupanoic acid in dichloromethane. solution
was then stirred for 20 hours at a temperature around 20°C.
The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C.
. The white foam obtained was ground twice with 200 cm3 of cyclohexane.
The solid is filtered and dried under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 408 C.
did. 3. 7g 30-true 3β-acetoxy-20-oxol-28-yl chloride
Panoyl was thus obtained in the form of a white foam.
30-True 3β-acetoxy-20-oxiturupanoic acid is A,
Vystrcil and M Budesinsy, Col.
ct, Czech, Chem, Commun, 35. 295 (1970
) Manufactured in accordance with
Example 16
370 mg of methyl 12-aminododecanoate hydrochloride and then 0. 40m3
660 mg of 3β-acetoxy-20(29)-lupene chloride
28- Oil 13. 2 cm3 of chloroform and 13 cm3 of tetrahydride
Added to solution in Lofuran. The solution was stirred for 20 hours at a temperature around 20°C and then
The solvent was then evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C.
The residue was treated with 60 cm3 of ethyl chloride and 25 cm' of distilled water. organic
The phases were separated and the aqueous phase was extracted with a total of 40 cm3 of ethyl ether. -Together
The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa).
It was concentrated to dryness at a temperature around 30'C. 860 mg of the resulting cream colored powder
Ohm with a diameter of 2 cm containing 52 g of silica (0,02-0,045 mm)
cyclohexane and ethyl acetate while collecting a 7 cm” fraction on the column.
Chromatography was carried out eluting with 20 (volume) mixture. the first 7 distillates
Discarded. The next seven fractions were combined and heated to around 35°C under reduced pressure (2,7 kPa).
Concentrated at temperature. 650 mg N-[3β-acetoxy-20(29)-
Methyl lupen-28-oil]-12-aminododecanoate is thus white.
Obtained in foam form.
8. 1 cm3 of 4N sodium hydroxide solution over approximately 5 minutes ・570 mg N
-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil]-12-amino
9 cm” of methyl dodecanoate in methanol and 4. 5Cm” of tetrahydrof
added to the solution during the run. The reaction mixture was stirred for 20 hours at a temperature around 20°C,
The solvent was then evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 35°C.
The mixture was diluted with 40 cm3 of distilled water and brought to a pH of around 1 using 4N hydrochloric acid.
acidified with. After stirring for 15 hours at a temperature around 20°C, 120 cm3
of ethyl ether was added and the organic phase was separated. Add 50 cm3 of ethyl ether to the aqueous phase.
The combined organic phases were washed with a total of 75 cm of distilled water and soaked in anhydrous sulfur.
dry over magnesium oxide and at a temperature around 30 °C under reduced pressure (2,7 kPa).
It was evaporated to dryness. The residue was suspended in 9 cm3 of diisopropyl ether.
, the solid was separated by filtration and washed with a total of 4 cm' of diisopropyl ether;
It was then dried under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature around 30°C. 470m
N-[3β-hydroxy-20(29)-lupene-2, which melts at about 182°C in g
8-oil]-12 gominododecanoic acid was thus obtained.
Methyl 12-aminododecanoate was prepared by H, Zahn and H, D, Stoppe.
- (Stoper), Hemisier' Berichte (Chew, Ber,), 1dan (
1o), 3251 (1965).
Example 17
0. 24 cm3 of triethylamine and 500 mg of 16-amitsuhexadeca
Methyl chloride hydrochloride was mixed with 820 mg of 3β-acetoxy-2°(29)-rubene chloride.
-28- Oil of 20 cm' of chiroform and 20 cm3 of tetrahydrofura
solution in a mixture consisting of Stir for 20 hours at a temperature around 20°C.
After that, 40 cm3 of distilled water were added and the organic phase was separated. Water phase total 75c
m3 of chloroform, the organic extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate.
and evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35 °C.
Ta. The obtained residue was first treated with 150 g of silica (0.02-0.045 mm).
cyclohexane while collecting a 10 cm3 fraction on a 4 cm diameter column containing
Chromatography eluting with an 80/20 (by volume) mixture of and ethyl acetate.
I put it on. The first 8o fraction was discarded. The next 23 fractions were combined and under reduced pressure (
2,7 kPa) at a temperature around 35°C. 568mg beige color
The foam thus obtained is subjected to a second chromatography.
(column with a diameter of 4 cm + 150 g of silica (0,02-0,045
mm), 30 cm’ fraction).
The eluent system was a 99/1 (by volume) mixture of methylene chloride and methanol or
was. The first 30 fractions were discarded, the next 6 fractions were combined and under reduced pressure (2,7
kPa) at a temperature around 35°C. The obtained 363 mg was given for the third time.
is 1.5 mm in diameter containing 20 g of silica (0.02-0.045 mm). 7 cm
Elute on column with 80/20 (by volume) mixture of cyclohexane and ethyl acetate.
Chromatography was performed by chromatography. A 3 cm3 fraction was collected. most
The first 13 fractions were discarded.
The next 17 fractions were combined and brought to a temperature around 30°C under reduced pressure (2,7 kPa).
The mixture was concentrated to dryness. 380 mg N-[3β-acetoxy-20(29)-lupe
28-oil]-16-amitsuhexadecanoate is thus white.
[R,=0. 3-force thin layer chromatography; eluent
: methylene chloride/ethyl acetate 97/3 (by volume)].
380 mg N-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil]
-5 cm3 of methyl 16-amitsuhexadecanoate in methanol, 2.5 cm'
of tetrahydrofuran and 0. Mixing 62 cm’ of 4N sodium hydroxide solution
The solution was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C. The solvent is then removed under reduced pressure
(2.7 kPa) and evaporated to dryness at a temperature around 30°C. 25c of white residue
m' in distilled water. Add 1 cm3 of 5N hydrochloric acid and stir for 20 minutes
It continued for a while. The solids were separated by filtration, washed with a total of 50 cm3 of distilled water, and
The solid obtained by drying under reduced pressure (13,5 Pa) at a temperature around 20°C
Suspended in 20 cm3 of distilled water and filtered. 292mg like this
The acid obtained by
Cyclohexane, ethyl acetate and
Chromatograph eluted with a 50/40/10 (by volume) mixture of dichloromethane and methylene chloride.
Purified by fee. Discard the first 1o fraction, combine the next 9 fractions and
It was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 30°C. 280mg
N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-16-a
Mitsuhexadecanoic acid was thus obtained in the form of a white solid, melting at about 85°C.
.
Methyl 16-amitsuhexadecanoate could be produced by the following method.
1. 3 g of methyl 16-phthalimidohexadecanoate in 50 cm3 of methanol
solution in the presence of 17 omg of hydrazine hydrate at a temperature around 80°C.
Stir for hours. Cool the solution to about 20°C and add 2 cm3 of 5N ethereal salt.
Added acid. The solvent was evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35 °C.
I let it happen. The residue was added to 50 cm" of distilled water. The solids were separated by filtration.
The liquid was concentrated to dryness under reduced pressure at a temperature around 35°C. 320mg of white solid
Obtained. The solid separated by filtration was washed with a total of 25 cm3 of distilled water and 20 c
m” of distilled water and added 1 cm3 of 5N hydrochloric acid. Stir for 15 minutes.
After that, the crystals were separated by filtration and treated with 20 cm3 of IN hydrochloric acid and 20 cm3 of
Washed with distilled water. This was combined with the 320 mg portion obtained after evaporation of the filtrate.
Batch (1,2 g) containing 30 g silica (0,02-0,045 mm)
Chloroform and methane were collected on a 2 cm diameter column while collecting a 20 cm3 fraction.
The mixture was chromatographed, eluting with a 90/10 (by volume) mixture of 100% and 100% filtrate. most
The first 3 fractions were discarded, the next 6 fractions were combined and evaporated under reduced pressure (2.7 kPa).
I let it emanate. The residue was suspended in 20 cm3 of saturated sodium bicarbonate solution and
The mixture was stirred for 15 minutes.
The solids were separated by filtration, washed with a total of 5 Q cm” of distilled water, and washed under reduced pressure (1
3.5 Pa) at a temperature around 20°C. 500mg of 16-amitz
Methyl hexadecanoate was thus obtained in the form of a white solid.
Methyl 16-phthalimidohexadecanoate was produced by the following method.
0. 2. of 89Cm3 of ethyl azidodicarboxylate. 6cm” of tetrahydrofura
1. 36g of methyl 16-hydroxyhexadecanoate, 847mg of
Phthalimide and 1. 2. of 49 g of triphenylphosphine. 6cm3 Tet
Add dropwise to the mixture in lahydrofuran. Stir for 15 minutes at a temperature around 20°C.
time, and the solvent is evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 30°C.
I let it emanate. 5. 4 g of the obtained residue were mixed with 100 g of silica (0,020-0,04
Chromatography eluted with methylene chloride on a 3 cm diameter column containing 5 mm
I applied it to the graph. Discard the first 18 fractions, combine the next 36 fractions and
It was evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 30°C. 1. 5g of
Methyl 16-phthalimidohexadecanoate was thus obtained in the form of a white solid.
Ta.
Example 18
0. 31 Cm3 of triethylamine and 660 mg of 17-amitzhebutadeca
1 g of 3β-acetoxy-20(29)-lupene-28 chloride
- 20 cm3 of chloroform and 20 cm’ of tetrahydrofuran of oil
Added to solution in mixture. After stirring for 20 hours at a temperature around 206C,
4Qcm3 of distilled water was added. Separate the organic phase and add a total of 100 cm3 of the aqueous phase.
Extracted with chloroform. Combine the organic extracts and dry over anhydrous magnesium sulfate.
dried and the solvent was removed under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 30°C.
Ta. The obtained residue was first treated with 100 g of silica (0.02-0.045 mm).
Chromatography was performed on a 4 cm diameter column containing . The elution mixture is
9515 (volume) methylene chloride and ethyl acetate and fractions 3
It was Qcm3. After discarding the first 5 fractions, the next 19 fractions are combined and
The mixture was concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C. 750mg
The white foam thus obtained was used for the second time with 40 g of silica (0,02-
0,045 mm) on a 2°2 cm diameter column containing methylene chloride and vinegar.
Elute with a 98/2 (by volume) mixture of ethyl chloride and collect fractions of 10 cm3.
romatographed. After discarding the first 16 fractions, the next 17 fractions are discarded.
and concentrated to dryness under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 30°C.
Ta.
For the third time, 40 g of silica (0,02-0,045 mm) was added to the obtained 540 mg.
80/2 of cyclohexane and ethyl acetate on a 2 cm diameter column containing
Chromatography eluting with 0 (volume) mixture and collecting fractions of 5 cm3
I put it on. After discarding the first 4 fractions, the next 10 fractions were combined and heated to 30°C.
It was concentrated to dryness at a temperature around (2.7 kPa). 443mg obtained
Finally, a diameter 1.0 mm containing 20 g of silica (0,020-0,045 mm) is added. 4
cyclohexane and ethyl acetate on a cm column, collecting a 5 cm3 fraction.
Chromatographed, eluting with an 80/20 (by volume) mixture of the first
After discarding the 2 fractions, the next 7 fractions were combined and heated under reduced pressure (2.7 kPa).
It was concentrated to dryness at a temperature around 30°C. 210 mg N-[3β-acetoxy
-20(29)-lupene-28-oyl-17-amitsuhebtadecanoate methyl
Obtained in white form [R,=0. 4. Silica thin layer chromatography, solution
Release agent dichlorohexane/ethyl acetate 80/20 (volume series.
210 mg of N-[3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oyl-
2 of methyl 17-amizheptadecanoate. 7 cm3 of methanol, 1. 3cm3
of tetrahydrofuran and 0. Solution in 34 cm3 of 4N sodium hydroxide solution
was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C. The solvent was then removed under reduced pressure (2,7 kP
In a), it was removed at a temperature around 30°C.
12. Dissolved in 5 cm3 of distilled water and 0. 5cm3 of 5N hydrochloric acid
added. After stirring for 20 minutes, the solids were separated by filtration and a total of 50 cm3 of steam was removed.
Wash with distilled water and dry under reduced pressure (13,5 Pa) at a temperature around 20°C.
did. 194 mg of the acid thus obtained were mixed with 20 g of silica (0,020-
Diameter 1.0,045 mm). Collect 5 cm3 fraction on 7 cm column
50/40/10 of cyclohexane, ethyl acetate and methylene chloride (
The mixture was chromatographed, eluting with (volume) mixture. Discard the first 10 fractions
Then, the next nine fractions were combined and brought to a temperature around 35°C under reduced pressure (2,7 kPa).
The mixture was concentrated to dryness. The obtained solid was suspended in 20 cm3 of distilled water, and
Separated by filtration. 220 mg N-[3β-hydroxy-20(29)-l
Vera-28-oil-1 fuamitsuhebutadecanoic acid is thus heated to about 82°C.
It was obtained in the form of a white solid, melting at .
Methyl 17-amitzhebutadecanoate was produced by the following method.
0. 37 cm of thionyl chloride is added to 23 cm of methane cooled to 20°C.
and 980 mg of 17-amitzhebutadecanoic acid. solution
Stir for 12 hours at a temperature around 20°C and remove the solvent under reduced pressure (2,7 kPa
) at a temperature around 40°C. 1°08g of 17-amitsuhebtadeca
Methyl phosphate hydrochloride was thus obtained in the form of a white solid.
17-amitzhebutadecanoic acid could be produced by the following method.
3. A solution of 4 g of 17-phthalimidoheptadecanoic acid in 600 m3 of methanol
1 at a temperature around 80°C. Stir for 1 hour in the presence of 67 g of hydrazine hydrate.
Stirred. The solution is cooled to about 20°C and the solids are separated by filtration and exposed to air.
It was dried. The residue (1.92 g) was added to 180 cm" of distilled water. The solid was filtered.
Separated by filtration, washed with a total of 45 cm3 of distilled water and washed under reduced pressure (13,5P
a) at a temperature around 40°C. 980mg of 17-Amitsuhetade
Campoic acid was obtained in the form of a white solid.
17-phthalimidoheptadecanoic acid was produced by the following method.
2 g of 17-bromoheptadecanoic acid was added to 40 cm' of N,N-dimethylformamide.
2 in the middle. 14 g of potassium phthalimide and the mixture was heated to around 80°C.
The mixture was heated to a temperature of 6 hours. Cool the solution to about 20°C and distill it into 100 cm3
water and 10 cm' of 2N hydrochloric acid was added dropwise. The generated solid is 11
1i5. 5. 13g of residue was obtained, which was subjected to 250g of shedding force (
methylene chloride on a 4 cm diameter column containing
and chromatography eluting with a 9515 (volume) mixture of methanol.
I put it on. The first 4 fractions were discarded, the next 3 fractions were combined and under reduced pressure (2,7k
The mixture was concentrated to dryness at a temperature around 40°C. 3. 39g of 17-phthalai
Midoheptadecanoic acid was thus obtained in the form of a white solid.
Example 19
1. 1 g of 3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oil chloride (Ig
(prepared from 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oic acid)
The solution in 50 cm3 of dichloromethane was reduced to 0. 54 g of 11-amino-2,2-di
Methyl undecanoate and 0. 28cm” of triethylamine 5ocm
3 in dichloromethane. The solution was kept at a temperature around 20°C for 15 hours.
Stirred. 100 cm3 of dichloromethane was added. Total organic phase 300cm3
of distilled water, dried over magnesium sulfate and dried under reduced pressure (2,7 kPa).
) and concentrated to dryness at a temperature around 40°C. 2 g of the obtained oil was mixed with silica (0,
02-0045 mm) on a column of 3 cm diameter and 50 cm height.
9515 (by volume) of dichloromethane and ethyl acetate while collecting fractions of ocm3.
) mixture was chromatographed. Discard the first 12 fractions,
The next four fractions were combined and heated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 60°C.
and concentrated. The yellow oil obtained was dissolved in 100 cm3 of dichloromethane.
The organic phase was washed with a total of 150 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate and
and then concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C. 11g
The obtained yellow oil was 2 cm in diameter containing a bending force (0,02-0,045 mm).
and dichloromethane while collecting the 50 cm3 fraction on a column with a height of 40 cm.
Chromatographed with elution. The first 25 fractions were discarded.
The next 21 fractions were combined and brought to a temperature around 40°C under reduced pressure (13,5 Pa).
and concentrated. 0. 80 g of N-[3β-acetoxy-2o(29)-lupene]
28-oil]-11-amino-2,2-dimethylundecanoate is a white color.
[R,=0. 12; Silica thin layer chromatography: Eluent
dichloromethane].
Add 19 cm3 of 4N sodium hydroxide solution to 1.5 cm for about 5 minutes. 4g of N-[3
B-7 Setoxy 20 (29)-Luhen-28-Oil]-11-Amino 2
．． 40 cm” of methyl 2-dimethylundecanoate in methanol and 40 cm3
in tetrahydrofuran and the reaction mixture was brought to a temperature around 20°C.
The mixture was stirred for 48 hours. Acidify the reaction mixture using 4N hydrochloric acid to a pH around 2.
and then 200 cm3 of distilled water was added. After stirring for 30 minutes, the aqueous phase was
The solids were separated by filtration and rinsed with a total of 90 cm3 of distilled water. filter
The solution was added to 100 cm3 of ethyl acetate. The organic phase was heated over magnesium sulfate for 2 hours.
and then evaporated to dryness at a temperature around 40'C under reduced pressure (2,7 kPa).
Hardened. 1. 4 g of the obtained white foam was treated with silica (0,02-0,045 m
m) diameter containing 2. 50 cm3 fraction on a 7 cm and 36 cm height column
Dichloromethane (fraction 1-25), dichloromethane and
9515 (by volume) mixture of ethyl acetate (fractions 26-80), as well as dichloromethane
Elute with a 9/1 (by volume) mixture of chlorine and ethyl acetate (fractions 8l-120).
Chromatographed. The first 95 fractions were discarded. Combine the next 2o fractions
and concentrated under reduced pressure (2°7 kPa) at a temperature around 40°C. 1g
The white foam thus obtained was ground with 15 cm' of n-hebutane.
filtered, washed with a total of 20 cm3 of n-hebutane, and then evaporated under reduced pressure (13 cm3).
, 5 Pa) at a temperature around 40°C. 750 mg N-[3β-A
Setoxy-20(29)-ruben-28-oil]-11-amino-2,2-di
Methylundecanoic acid is thus obtained, which at a temperature around 120°C
It melted.
Methyl 11-amino-2,2-dimethylundecanoate was produced by the following method.
.
15. 4 g of methyl 11-phthalimido-2,2-dimethylundecanoate and
2. A solution of 33 cm3 of 98% hydrazine hydrate in 500 cm3 of methanol was
Stirred for 12 hours at a temperature around 20°C.
32 cm3 of 5N methanolic hydrochloric acid was added. Solvent under reduced pressure (2,7 kPa)
It was evaporated at a temperature around 40°C. The residue was added to 150 cm’ of distilled water.
. After stirring for 20 minutes, the solids were separated by filtration and a total of 9 Qcm' distilled.
Washed with water. The aqueous phase was adjusted to pH around 9-10 with 10% sodium carbonate solution.
, extracted with a total of 500 cm3 of diisopropyl ether and extracted over magnesium sulfate.
Dry and then 1 condensation at a temperature around 40 °C under reduced pressure (2,7 kPa).
did. The residue was dissolved in a mixture of 15 cm” of methanol and 500 m3 of diethyl ether.
I added it to the mixture. lQcm3 of 5N methanolic hydrochloric acid was added and the mixture
It was evaporated to dryness under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40°C. obtained
The yellow oil was added to 100 cm3 of distilled water. Add 2 cm3 of 4N hydrochloric acid, and
The mixture was then brought to a pH around 9-10 with 10% sodium carbonate solution. total
Extraction with 450 cm3 of ethyl acetate was carried out.
The organic phase was dried over magnesium sulfate and then dried under reduced pressure (13,5 Pa) for 4
It was concentrated to dryness at a temperature around 0°C. 6. 8g of 11-amino-2,2-dime
Methyl tilundecanoate was thus obtained in yellow sticky oil [R,=
0. 54; Silica thin layer chromatography; Eluent: Chloroform/methanol
/28% aqueous ammonia 24/6/1 (by volume)].
Methyl 11-phthalimido-2,2-dimethylundecanoate can be obtained by the following method.
It was.
12. 70 cm' of 3 g of methyl 11-bromo-2,2-dimethylundecanoate
of N,N-dimethylformamide was dissolved in 70 cm3 of N,N-dimethylformamide.
8 in amide. 2 g of potassium phthalimide and the mixture was heated to around 80°C.
The mixture was heated to a temperature of 3 hours. The solution was cooled to a temperature around 20"C and then 14"C.
00 cm3 of distilled water. Acidify to pH around 2 using 4N hydrochloric acid.
and then extraction was carried out using a total of 1000 cm3 of ethyl acetate. organic phase
Washed with a total of 450 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, and then
Ig was condensed under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature around 60°C. 15. 4g
In this way, methyl 11-phthalimido-2,2-dimethylundecanoate
Obtained with a pale yellow sticky oil painting [R, = 0. 38; Silica thin layer chromatography
eluent dichlorohexane/ethyl acetate 8/2 (by volume)].
]11-bromo2. Methyl 2-dimethylundecanoate was obtained by the following method.
110 cm3 of n-butyllithium in hexane. 6M solution over 25 minutes
90 cm3 of 25 cm3 diisopropylamine cooled to -78°C.
in tetrahydrofuran. The mixture was heated to a temperature around -78°C for 1 hour.
I left it as is. 18. 5 cmj of methyl isobutyrate was added over 25 minutes. Mixed
The mixture was stirred for 1 hour at a temperature around -70°C and then heated to 70°C. 4g of 1. 9
- 45 cm" of a solution of dibromononane in tetrahydrofuran was added. The mixture was
-Stir at a temperature around 70°C, and then at a temperature around 20°C.
The mixture was stirred for 12 hours. The mixture was brought to a temperature around 40°C under reduced pressure (2,7 kPa).
and concentrated. Add 200 cm3 of IN hydrochloric acid and then add 250 cm” of dihydrochloric acid.
Extraction with chloromethane was performed. The organic phase was continuously heated to a total of 160 cm” IN.
Hydrochloric acid, a total of 160 cm' of distilled water, 30 cm3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution
and finally washed with a total of 80 cm' of distilled water.
The organic phase was dried over magnesium sulfate and then under reduced pressure (2,7 kPa).
It was concentrated at a temperature around 50°C. The fraction distilled between 120-130'C
While collecting, 74 g of the obtained orange oil was distilled under reduced pressure (20 Pa). 33.
2 g of the oil thus obtained were redistilled under reduced pressure (10 Pa). 114-
Fractions distilling between 122°C were collected.
25 g of methyl 11-bromo-2,2-dimethylundecanoate were thus
Obtained.
Example 20
1g(7)N-[3-oxo-20(29)-lupen-28-oil]-11-
of methyl aminoundecanoate and 440 mg of methyl aminooxyacetate hydrochloride.
20 cm3 of a solution in pyridine was heated under reflux for 3 hours, and then the solution was heated to 20°C.
Cool to around temperature and add 100 cm' of distilled water and 50 cm3 of ethyl acetate.
Processed with. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with a total of 100 cm” of ethyl acetate;
The organic extracts were combined, washed with a total of 50 cm3 of distilled water, and washed with anhydrous magnesium sulfate.
and evaporated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35 °C.
I let it happen. The resulting residue containing 200 g of silica (0,02-0,045 mm)
Cyclohexane and
chromatography, eluting with an 80/20 (by volume) mixture of
I put it on. The first 11 fractions were discarded, the next 16 fractions were combined and under reduced pressure (2,
7 kPa) at a temperature around 35°C. 94 obtained in this way
300 g of C+s 757 silica toride (0,
015-0,025 mm) on a 5 cm diameter column containing acetonitrile,
A 50/30/15 (by volume) mixture of water and tetrahydrofuran and then 6
Chromatographed eluting with a 5/20/15 (by volume) mixture. most
The first 18 fractions were discarded, the next 2 fractions were combined and evaporated under reduced pressure (13,5 Pa).
It was concentrated to dryness at a temperature around 35°C. 450 mg N-[3-(methoxyca)
(rubonylmethoxyimino)-20(29)-lupene-28-oil]-11-a
Methyl minoundecanoate was obtained in colorless lac form [R,=0. 4; Ethyl acetate
(75/25 capacity)].
454 mg N-[3-(methoxycarbonylmethoxyimino)-20(29)
-ruben-28-oil]-11-aminoundecanoate methyl 6 cm'
Nor, 3 cm3 of tetrahydrofuran and 0.3 cm3 of tetrahydrofuran. 77cm3 of 4N sodium hydroxide
The solution was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C and 10 m3
The mixture was acidified with 5N hydrochloric acid. After stirring for 2 hours, the solids were separated by filtration and the total
Rinse with 30 cm’ of distilled water and store at around 40°C under reduced pressure (13,5 kPa).
Dry at temperature.
32Qmg of N-[3-(carbonylmethoxyimino)-20(29)-lupene
-28-oil]-11-aminoundecanoic acid (mixture of Z and E isomers)
was thus obtained in the form of a white solid which melts at about 100'C.
Example 21
1,35 g (1) N-[3-oxo-20(29)-ruben-28-oil]
-11-aminoundecanoate and 210 mg of 2-(4-methyl-1-
25 cm3 of a solution of ethoxyamine (piperazinyl) in pyridine for 1 hour under reflux.
Heated and then cooled the solution to a temperature around 20°C.
Add 200 cm3 of distilled water and then add 11 cm3 of IN sodium hydroxide solution.
liquid and 100 cm3 of ethyl acetate were added. Separate the organic phase and add the aqueous phase to a total of 20
Extract with 0 cm3 of ethyl acetate, combine the organic extracts and distill for a total of 60 cm3.
Washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and under reduced pressure (13,5 kPa
) at a temperature around 35°C. The obtained residue (1.65 g) was
on a 5 cm diameter column containing 0 g of silica (0,02-0,045 mm)
50150 (by volume) of ethyl acetate and methanol while collecting a fraction of 30 cm3.
) mixture was chromatographed. The first 17 fractions were discarded and
The next 18 fractions were combined and brought to a temperature around 35°C under reduced pressure (2,7 kPa).
and concentrated. 1. 34g N-+3-[2-(4-methyl-1-piperazinyl
) ethoxyimino]-20(29)-lupen-28-oil)-11-amino
Methyl decanoate was thus obtained in the form of a white foam [R,=0. 3;
Silica thin layer chromatography, eluent: ethyl acetate/methanol (50150
Capacity)Jo
l, 34 g of N-+3-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxyimide
-20(29)-lupene-28-oil)-11-aminoundecanoic acid methyl
20 cm3 of methanol, 10 cm3 of tetrahydrofuran and 1. 05
cm” in 4N sodium hydroxide solution at a temperature around 20°C for 15 hours.
Stir and remove the solvent under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 40 °C.
did. 25 cm” of ethyl acetate is then added, the solids are separated by filtration, and the combined
760 mg of N-(3-[2-(4-method)
thyl-1-piperazinyl)ethoxyimino]-20(29)-lupen-28-o
yl)-11-aminoundecanoic acid (mixture of Z and E isomers) at about 97°C.
Obtained in the form of a beige solid, melting at .
Example 22
1 g of N-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil]-11
- A solution of methyl aminoundecanoate in 50 cm3 of ethanol at atmospheric pressure and 2
0 at a temperature around 0°C. 4 in the presence of 1 g of 5% (by weight) palladium on carbon.
Hydrogenated for hours. Filter the catalyst and wash with a total of 30 cm3 of absolute ethanol.
and evaporate the filtrate under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 406 C.
It was dried and solidified. 810 mg of the colorless oil obtained was mixed with 100 g of silica (0,02-0,0
45 mm) on a 4 cm diameter column, collecting a fraction of 30 cm3.
An 80/10/10 (by volume) mixture of chlorohexane, methylene chloride and ethyl acetate.
Chromatography was performed eluting with the compound. After discarding the first 17 fractions
, the next six fractions were combined and brought to a temperature around 40°C under reduced pressure (2,7 kPa).
and concentrated. 600 mg N-[3β-acetoxy-28-lupanoyl]-1
50150 mixture of methyl and ethyl 1-aminoundecanoate in the form of a colorless oil
The obtained [R,=0. 5; Silica thin layer chromatography; eluent dichlorohexane
San/ethyl acetate 80/2 (O volume)].
6600mN-[3β-acetoxy-28-lupanoyl]-11-aminoun
4 of methyl decanoate. 3 cm' of methanol and 8. 5cm3 of tetrahydro
The solution in furan was treated with 1 cm3 of 4N sodium hydroxide solution and heated to a temperature around 20°C.
Stir for 15 hours at 0.5°C. pH around 3-4 using 9 cm3 of 4N hydrochloric acid
and diluted with 25 cm3 of distilled water. After stirring for 15 hours,
The solids were separated by filtration and washed with a total of 50 cm3 of distilled water and exposed to air.
It was dried under pressure at a temperature around 20°C. 410 mg N-[3β-acetoxy
-28-l)(noyl]-11-aminoundecanoic acid is thus obtained,
It melted at about 110-115°C.
Example 23
1. 4 g of N-(30-true 3β-acetoxy-20-oxy'no-28-lupa
methyl)-11-aminoundecanoate, 100 mg sodium borohydride
of toluene and 700 mg of tetrabutylammonium chloride.
The solution in the tank was heated to a temperature near the reflux point. After 9 hours, 100 mg of borohydride
and 700 mg of tetrabutylammonium chloride, and
The temperature was maintained near the reflux point for 9 hours.
After adding again the sample and 700 mg of tetrabutylammonium chloride, the resulting
The mixture was heated to a temperature near reflux for 24 hours. Add ICm3 of distilled water and
The temperature was maintained. After 8 hours, 100 mg of sodium borohydride and
and 700 mg of tetrabutylammonium chloride were added successively three times at 8 hour intervals.
Ta. The solution was then stirred for 48 hours at a temperature around 20°C.
Then 50 cm3 of distilled water was added over 1 hour. Separate the organic phase and combine the aqueous phases
Extract with 80 cm3 of ethyl acetate and add the combined organic phases to a total of 90 cm of distilled water.
dried over anhydrous magnesium sulfate for 2 hours and under reduced pressure (2,7 kPa
) and evaporated to dryness at a temperature around 45°C.
The resulting residue was sieved with a diameter 3 containing 80 g of silica (0,02-0,045 mm).
cyclohexane and ethyl acetate on a 3 cm column, collecting a 50 cm3 fraction.
The mixture was chromatographed, eluting with a 6/4 (by volume) mixture. first 1
The two fractions were discarded and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C.
did. 800 mg of the solid thus obtained were dissolved in 20 cm3 of diethyl ether.
It was dissolved in a bottle. The ether solution was washed successively with 10 cm3 of 2N hydrochloric acid solution.
Then, it was washed four times with 10 cm3 of distilled water. Organic phase with anhydrous magnesium sulfate
and concentrated drying at a temperature around 40 °C under reduced pressure (2,7 kPa).
Hardened.
500 mg N-(30-true 3β-acetoxy-20-hydroxy-28-
Methyl lupanoyl J-11-aminoundecanoate is thus formed into a white form.
obtained in the form.
500 mg N-(30-true 3β-acetoxy-20-hydroxy-28-
methyl rubanoyl]-11-aminoundecanoate in 10 cm3 of methanol, 5
Solution in cm3 of tetrahydrofuran and 5 cm3 of 4N sodium hydroxide solution
was stirred for 12 hours at a temperature around 20°C.
The suspension was then acidified using 4N hydrochloric acid to a pH around 1-2 and then 2
Diluted with 0 cm3 of distilled water. After stirring for 30 minutes, the solids are separated by filtration.
separated, successively 5 times with 10 cm3 of distilled water and 5 cm’ of diethyl ether.
Washed three times and then dried at a temperature around 40°C under reduced pressure (13,5 Pa).
It was dry. 400 mg of the solid thus obtained were placed in a 5 cm3
Dissolved in oxane.
150 m3 of distilled water was added to the resulting solution. The resulting white solid was filtered and 3c
Wash twice with m3 of 173 (by volume) dioxane/distilled water mixture and then vacuum
It was dried at a temperature around 40° C. under (13.5 Pa). Approximately 17 of 250mg
N-(30-true 3β-dihydroxy-28-ruvanoyl]- which melts at 0°C
11-aminoundecanoic acid was thus obtained.
Example 24
0. 7 cm3 of bromine is added to 2.6 g of sodium hydroxide cooled to -5°C.
00 m3 of solution in distilled water. The reaction mixture was stirred for 15 minutes at -5°C.
, and then 12 cm3 of dioxane were added. Stir the resulting solution for about 10 minutes.
Or, 2. 3 g of N-(30-true 3β-acetoxy-20-oxo-28-
Dissolution of methyl rubanoyl-11-aminoundecanoate in 5Qcm3 of dioxane
added to the liquid. The solution was stirred for 15 hours at a temperature around 106C and then at 0
．． A solution of 5 g of sodium sulfite in 5 cm of distilled water is added and the mixture is heated to 4N
It was acidified to pH around 1 using hydrochloric acid. After 30 minutes, add 50 cm3 of the mixture
Dilute with distilled water and separate the solid by filtration, washing with a total of 50 cm3 of distilled water.
Cleaned and dried in air at atmospheric pressure and at a temperature around 20°C.
2 g of the white solid thus obtained were mixed with 10 cm3 of dioxane and 5 cm
3 in a mixture of distilled water. Heat the mixture to 200C (recall temperature at 48 hours)
I left it for a while. Filter the solid and rinse successively with 20 m3 of dioxane, rinsing with 5 cm3
of diethyl ether and then rinsed at 40 °C under reduced pressure (13,5 Pa).
Dry at temperatures in the vicinity. 800 mg of N-(30
-True 3β-hydroxy-20-oxo-28-lupanoyl]-11-amino
Methyl undecanoate was thus obtained.
N-(30-true 3β-acetoxy-20-oxo-28-lupanoyl)-1
Methyl 1-aminoundecanoate could be produced by the following method.
2. 2 cm' of triethylamine and 1. 94g of 11-aminoundecanoic acid
Methyl hydrochloride was added to 195 cm3 of 3o-true 3β-acetoxy-20-ochloride.
Added to a solution of xo-28-ruvanoyl in dichloromethane. The solution was then heated to 20°C.
Stir for 72 hours at a similar temperature. Dilute the reaction mixture with 100 cmj of distilled water
did. The organic phase was extracted three times with 150 cm3 of dichloromethane. - combined organic
The phase was dried over magnesium sulfate for 3 hours, the desiccant was filtered, and a total of 90 cm
3. Rinse with dichloromethane. - Combined organic phases under reduced pressure (2,7 kPa)
It was concentrated to dryness at a temperature around 50°C. 5.7 g of the obtained light yellow oil was added to the silica
(0°02-0. 045mm) with a diameter of 4cm and a height of 60cm.
For fractions 1-50, cyclohexane and ethyl acetate 70/30 (
volume) in the mixture and for subsequent fractions cyclohexane and ethyl acetate
chromatographed sequentially with a 50-150 (volume) mixture of
. A 100 cm3 fraction was collected. Discard the first 30 fractions and collect the next 32 fractions.
The mixture was combined and concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C. 5
g of the white foam thus obtained was added to 100 cm3 of diisopropyl ether.
milled twice with tel and then at a temperature around 40 °C under reduced pressure (2,7 kPa).
It was washed and dried. 4. 75g N-(30-true 3β-acetoxy-20
-oxo-28-ruvanoyl]-11-aminoundecanoate is thus
[R+=0. 23; Silica thin layer chromatography
eluent: cyclohexane/ethyl acetate 8/2 (by volume)].
] 30-True 3β-acetoxy 20-oxo-28-runonoyl chloride is as follows
obtained by the method.
1. 5 cm3 of oxalyl chloride was added to 150 cm3 of 30-True3 over 5 minutes.
In a solution of β-acetoxy-20-oxol-28-ol/<nonacid in dichloromethane
added. The solution was then stirred for 20 hours at a temperature around 20°C. reaction mixture
It was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 40°C. obtained
The white foam was ground twice with 200 cm” of cyclohexane and then dissolved.
The medium was evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 40°C. 3,7
g of 30-true 3β-acetoxy-20-oxo-28-lupanoyl chloride is
It was obtained in the form of a white foam.
30-True 3β-acetoxy-20-oxo-28-lupanic acid is A.
Vistrusil and M Budecincy, Co11. ect, Czech, C
hem, Commu 420 mg of methyl 8-aminooctanoate hydrochloride, 240
mg 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 760 mg 1-ethyl-3
-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride and ICm3
ethylamine to 1 g of N-[3β-acetoxy-20(29)-lupene-28
-oil] - added to a 100 cm' solution of β-alanine in dichloromethane. melt
The liquid was stirred for 12 hours at a temperature around 20°C and then distilled for 100 cm”.
Added water. Separate the organic phase and extract the aqueous phase with a total of 150 cm3 of methylene chloride.
I put it out. The organic extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent
was removed under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C. the residue obtained
(1,4 g) containing 125 g of silica (0,02-0,045 mm) diameter
Cyclohexane and ethyl acetate were added on a 4 cm column collecting a 50 cm” fraction.
The mixture was chromatographed, eluting with a 60/40 (by volume) mixture of 300ml and 300ml.
The first 36 fractions were discarded, the next 15 fractions were combined and dried under reduced pressure (2°7 kPa).
) at a temperature around 35°C. 1. 1g of N-[N-(3β-a)
Setoxy-20(29)-lupen-28-oil)-3-aminopropionyl]
Methyl-8-aminooctanoate was obtained in the form of a white foam [R+=0. 5.
Rica thin layer chromatography, eluent: methylene chloride/methanol 90/10
(capacity)].
1. 1 g of N-[N-(3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oy
15 cm of methyl)-3-aminopropionyl]-8-aminooctanoate
methanol, 7. 5 cm" of tetrahydrofuran and 1,9 cm" of 4N hydric acid
The solution in sodium chloride solution was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C and then
Add 20 cm3 of methanol, 3 cm' of 5N hydrochloric acid and 50 cm3 of distilled water to
I got it. After stirring for 30 minutes, the solid formed was separated by filtration and a total of 50 cm
’ with distilled water, and at a temperature of around 40°C under reduced pressure (13,5 Pa).
and dried. 845mg(7)N-[N-(3β-hydroxy-20(29)-
Lupen-28-oil)-3-aminopropionyl]-8-aminooctanoic acid
It was thus obtained in the form of a white solid, melting at about 115°C.
N-[3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil]-3-amino
Propionic acid could be produced by the following method.
190 mg 3-aminopropionic acid and 410 mg chlorotrimethylsila
After heating the mixture under reflux for 3 hours in 5Qcm'' of dichloromethane, the solution was
Cool the liquid to about 20°C and add 1 g of 3-acetoxy-20(29)-ol chloride.
A solution of Penn-28 oil in 30 cm3 of dichloromethane is added and then 0.
．． Add a solution of 81 cm3 of triethylamine in 15 cm’ of dichloromethane.
Ta. Stirring was continued for 15 hours at a temperature around 20°C and the solvent was removed under reduced pressure (2,
7 kPa) and evaporated to dryness at a temperature around 35°C. 250g of residual force
(50 cm” fraction on a 5 cm diameter column containing 0,02-02-0O45
was collected and eluted with a 90/10 (by volume) methylene chloride/methanol mixture.
chromatography. Discard the first 9 fractions and combine the next 15 fractions.
It was then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 35°C.
. 1. 04g of N-[3β-aceI xy-20(29)-ruben-28-oy
[R]-3-aminopropionic acid was thus obtained in the form of a white foam [R
,=0. 3; Silica thin layer chromatography: Eluent methylene chloride/methano
rule 90/10 (capacity)].
Example 26
410 mg methyl 8-aminooctanoate hydrochloride, 243 mg 1-hydroxy
Benzotriazole hydrate, 690 mg of 1-ethyl-3-(3-dimethylamidium)
nopropyl) carbodiimide hydrochloride and 0. 5cm3 of triethylamine in 1
g of N-(3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oyl)glycine
100 cm' of solution in dichloromethane. Bring the solution to a temperature around 20℃
The mixture was stirred for 12 hours and then 100 cm3 of distilled water was added. Separate the organic phase
The aqueous phase was then extracted with a total of 15 Qcm3 of methylene chloride. together with organic extracts
dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure (2,7 kPa).
It was removed at a temperature around 35°C. The remaining 2i obtained! (1,26g) for 20
on a 5 cm diameter column containing 0 g of silica (0,02-0,045 mm)
50150 (volume) of cyclohexane and ethyl acetate while collecting the 5Qcm3 fraction.
chromatography, eluting with a mixture of The first 17 fractions were discarded.
, the next 27 fractions were combined and brought to a temperature around 35°C under reduced pressure (2,7 kPa).
and concentrated. 1. 2g of N-[N-(3β-acetoxy-20(29)-l)
Methyl ben-28-oil)glycyl]-8-aminooctanoate is a white form.
obtained in the form [R,=0. 2. Silica thin layer chromatography, eluent Nijichrome
Hexane/ethyl acetate 50150 (volume)].
1. 2 g of N-[N-(3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oy
17 cm3 of methanol of methyl glycyl]-8-aminooctanoate, 3.
5 cm3 of tetrahydrofuran and 2. 1. cm3 of 4N sodium hydroxide solution
The submerged solution was stirred for 15 hours at a temperature around 20 °C and then 20 cm3
of methanol, 4 cm3 of 5N hydrochloric acid and 500 m3 of distilled water were added. organic phase
were separated and the aqueous phase was extracted with a total of 200 cm3 of ethyl acetate. organic extract
were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure (2,7 kPa).
It was evaporated to dryness at a temperature around 35°C. Dissolve the residue in 4 cm3 of ethanol.
The mixture was allowed to dissolve and 4Qcm3 of distilled water was added. After stirring for 30 minutes, filter the solids.
separated, washed with a total of 50 cm of distilled water, and dried under reduced pressure (13°5 Pa).
) at a temperature around 40°C. 883 mg of N-[N-(3β-hydro
Roxy-20(29)-lupen-28-oil)glycyl]-8-aminoocta
phosphoric acid was thus obtained in the form of a white solid which melts at about 130°C.
N-(3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil) glycine is
It could be manufactured using the method described below.
830 mg of glycine and 2. A mixture of 28 g of chlorotrimethylsilane was added to 3
After heating under reflux for 6 hours and 30 minutes in 00 cm3 of dichloromethane, the solution was ca.
Cool to 20°C, and 5. 1°7g 3-acetoxy-20(29)-l chloride
Pen-28-oil and then 3. 54 cm3 of triethylamine was added. stirring
Stirring was continued for 48 hours at a temperature around 20°C and the solvent was removed under reduced pressure (2,7kP
a) was evaporated to dryness at a temperature around 35°C. The residue was dissolved in 250 g of silica (0,
02-0,045 mm) on a column of diameter 5 c, m containing
While collecting, elute with a 90/10 (by volume) methylene chloride/methanol mixture.
romatographed. Discard the first 10 fractions and combine the next 15 fractions.
Then, it was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 35°C. 1.
04g of N-(3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oinoiguri)
Syn was thus obtained in a white form [R1=0. 3; Silica thin layer
Chromatography, eluent: methylene chloride/methanol 90/10 (volume)]
.
Example 27
250 mg methyl glycinate hydrochloride, 240 mg 1-hydroxybenzotri
Azole hydrate, 690 mg of 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl
carbodiimide hydrochloride and 0. 1.5cm” of triethylamine. 13g of
N-(3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil)-8-amino
Added to a solution of octanoic acid in 100 cm3 of dichloromethane. Bring the solution to around 20℃
Stirred for 12 hours at a temperature of , and then added 100 cm3 of distilled water. Yes
The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with a total of 150 cm of methylene chloride.
The outputs were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure (2,
7 kPa) at a temperature around 35°C. The obtained residue (1.3 g)
4 cm diameter column containing 125 g of silica (0,02-0,045 mm)
30/70 of cyclohexane and ethyl acetate while collecting a 50 cm3 fraction above.
(by volume) The mixture was chromatographed.
The first 15 fractions were discarded, the next 17 fractions were combined and dried under reduced pressure (2°7 kPa).
) at a temperature around 35°C. 1. 2g of N-(3β-acetoxy~
20(29)-ruben-28-oil)-8-aminooctanoylglyzinate
Chill was obtained in white form [R,=0. 3. Silica thin layer chromatography
-, eluent dichlorohexane/ethyl acetate 50150 (vol)].
1. 2 g of N-[N-(3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oy
17 cm3 of methanol of methyl-8-aminooctanoylcoglycinate,
8. 5 cm3 of tetrahydrofuran and 2. 1cm3 4N sodium hydroxide
The solution in solution was stirred for 15 hours at a temperature around 20°C and then lQcm3
methanol, 2. Added 5 cm3 of 5N hydrochloric acid and 40 cm” of distilled water.3
After stirring for 0 min, the solid was separated by filtration and washed with a total of 50 cm3 of distilled water.
and dried in air at a temperature around 20°C. 1. 03 gc) N-
[N-(3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oyl)-8-ami
Nooctanylcoglycinate is thus a white solid form that melts at about 132°C.
Obtained with.
N-(3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil)-8-amino
Octanoic acid could be produced by the following method.
330 mg 8-aminooctanoic acid and 410 mg chlorotrimethylsilane
After heating the mixture in 50 cm'' of dichloromethane under reflux for 3 hours, the solution
was cooled to about 20°C and 1 g of 3β-acetoxy-20(29)-ol chloride
Penn-28 oil and then 81 g of triethylamine were added. Stir 2
for 15 hours at a temperature around 0 °C and remove the solvent under reduced pressure (2,7 kPa).
It was evaporated to dryness at a temperature around 35°C. The residue was dissolved in 200 g of silica (0.02
Collect the 50 cm” fraction on a 5 cm diameter column containing -0,045 mm).
chroma eluted with a 60/40 (by volume) cyclohexane/ethyl acetate mixture.
It was subjected to tography. Discard the first 18 fractions and combine the next 31 fractions.
The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 35°C. 1. 1g
N-(3β-acetoxy-20(29)-ruben-28-oyl)-8-ami
Nooctanoic acid was thus obtained in the form of a white foam [R,=0. 4; Siri
Thin layer chromatography with eluent; cyclohexane/ethyl acetate 60/40 (
capacity)].
0. 4 g of methyl 4-aminophenyl acetate and then 0. 31 g of 1-hydroxy
Cybenzotriazole was added to 1°05 g of N-(3β-acetoxy-20(29)-
60 cm3 of tetrahydrofuran (lupen-28-oil)-4-amitubuconic acid
solution in the tank. After stirring for 15 hours at a temperature around 20°C, 0. 84
g of 1-(3-dimethylaminopropyl)=3-ethylcarbodiimide and
1 cm3 of triethylamine was added to the solution. The solution was heated at a temperature around 20°C for 24 hours.
Stirred for 0 hours. The reaction mixture was brought to a temperature around 40°C under reduced pressure (2,7 kPa).
and evaporated.
100 cm3 of dichloromethane was added to the remaining pasty solid.
The organic phase was washed with a total of 150 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate and
The mixture was evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature around 40°C. Obtained
A cream-colored solid (1,4 g) containing silica (0,02-0°045 mm)
A column with a diameter of 2 cm and a height of 40 cm is collected while collecting a 70 cm3 fraction.
Chromatograph eluting with a 1/1 (by volume) mixture of chlorhexane and ethyl acetate.
I put it on Laffey. The first 8 fractions were discarded, the next 2 fractions were combined and under reduced pressure
(2,7 kPa) and concentrated at a temperature around 406C. 750 mg N-[
N-(3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil)-4-amino
Methyl butanoyl]-4-aminophenyl acetate is obtained in the form of a pale yellow sticky part.
[R,=0. 69, silica thin layer chromatography, eluent dichlorohexane
/ethyl acetate 1/1 (volume)].
Add 110 cm of 4N sodium hydroxide solution to 1.5 cm over approximately 5 minutes. 1g of N-[N
-(3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil)-4-aminobu
20 cm' of methyl tanoyl]-4-aminophenyl acetate in methanol and 2
0 cm3 of the solution in tetrahydrofuran and the reaction mixture was heated at around 20°C.
Stir at temperature for 72 hours. The reaction mixture was adjusted to pH around 2 using 5N hydrochloric acid.
and then added 1100 C' distilled water. After stirring for 3 hours,
The solids were separated by filtration and rinsed with a total of 100 cm” of distilled water.
Grind with 30cm” of diisopropyl ether, filter, and give a total of 3Qcm” of diisopropyl ether.
Rinse with diisopropyl ether and then cool at 40 °C under reduced pressure (13,5 Pa).
Dry at temperatures in the vicinity. 500 mg N-[N-(3β-hydroxy-2
0(29)-lupen-28-oil)-4-aminobutanoyl]-4-aminof
Phenyl acetic acid was thus obtained, which melted at a temperature around 190°C (Bet.
).
N-(3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil)-4-amino
Butanoic acid could be produced by the following method.
0. 7 g of 4-aminobutyric acid and 1. A mixture of 68 cm3 of chlorotrimethylsilane
After heating the compound in 180 cm" of chloroform for 4 hours under reflux, the solution was reduced to approx.
Cool to 20°C, and 3. 3g 3-acetoxy-20(29)-lupe chloride
-28 - A solution of 90 cm3 of oil in chloroform and then 3 cm3
Ethylamine was added. Stirring was continued for 30 hours at a temperature around 20°C. reaction
The mixture was washed with a total of 450 cm" of distilled water. The organic phase was washed with anhydrous magnesium sulfate.
and evaporated to dryness at a temperature around 35 °C under reduced pressure (2,7 kPa).
Hardened. The resulting residue (4.3 g) containing silica (0.02-0.045 mm) was
While collecting a 50 cm3 fraction on a column of diameter 3 cm and height 40 cm with
Chroma eluted with a 9515 (volume) mixture of dichloromethane and methanol.
It was subjected to tography. Discard the first 6 fractions, combine the next 44 fractions and
It was concentrated under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature around 35°C. 2. 3g of N-
[3β-acetoxy-20(29)-ruvene-28-oil]-4-amitsubuku
phosphoric acid was thus obtained in the form of a white foam [R,=0. 51; Silica thin layer
Chromatography; eluent dichloromethane/methanol 9/1 (by volume)].
] 4-aminophenyl acetate methi H, Salkowski
, CheIIl, l1er, Sudan, 1917, (
1895).
Example 29
Methyl 4-aminomethylbenzoate 0. 4 g1 then 1-hydroxybenzotri
Azole 0. 31 g of N-(3β-alpha) in 100 cm3 of tetrahydrofuran.
Setoxy-20(29)-lupene-28-oil)-4-amitubucunic acid 1. 0
Add to 5g of solution. After stirring for 15 minutes at a temperature of about 20°C, 1-ethyl-3-(3
-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride 0. 84g, then Toriechi
1 cm” of amine is added. The solution is stirred for 72 hours at a temperature of about 20°C.
The reaction mixture is concentrated to dryness at a temperature of about 40° C. under reduced pressure (2.7 kPa). Jiku
10 Qcm of lolomethane is added to the remaining pasty solid. The organic phase
was washed with a total volume of 150 cm3 of distilled water, dried with magnesium sulfate, and heated to
Concentrate to dryness at about 40° C. under reduced pressure (2.7 kPa). Resulting creamy solid
(1,4 g), 2 cm diameter filled with silica (0,02-0,045 mm),
In a 40 cm high column, mix cyclohexane and ethyl acetate by 1/1 (by volume).
Amount) Perform chromatography eluting with the mixture while collecting a fraction of 79 cm3.
Discard the first 15 fractions and combine the following 24 fractions at a temperature of about 40°C under reduced pressure (2,
Concentrate at 7kP a). Methyl N-[N-(3β-acetoxy-20(2
9)-lupen-28-oil)-4-aminobutanoyl]-4-aminomethylan
Zozoic acid 1. 15 g are obtained in the form of a white foam [R,=0. 15; Silica thin layer black
Matography: Eluent: cyclohexane/ethyl acetate 1/1 (by volume)].
15 cm3 of 4N sodium hydroxide solution was added to 30 cm3 of methanol and tetrahydroxide.
Methyl N-[N-(3β-acetoxy-20(29
)-lupen-28-oil)-4-aminobutanoyl]-4-aminomethyl benzo
Add to a solution of 1.1 g of aromatic acid over a period of about 5 minutes, and let the reaction mixture warm.
Stir at about 20°C for 24 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 2 using 5N hydrochloric acid.
is made acidic and then 150 cm3 of distilled water is added. After stirring for 3 hours, filter the solids.
Separate and wash with a total volume of 150 cm' of distilled water. The solid matter is diisopropyl ether.
Grind with 30 cm3 of diisopropyl ether, filter, and wash with 75 cm of diisopropyl ether.
It is then dried under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature of about 40°C. in this way
N-[N-(3β
-Hydroxy-20(29)-lupene-28-oil) = 4-aminobutanoyl
]-4-Aminomethylbenzoic acid (900 mg) is obtained.
Methyl 4-aminomethylbenzoate can be obtained by the following method: thionichloride
3. Add 3cm3 to 3Qcm3 of methanol cooled to about -30℃ for 10 minutes or more.
Continue stirring for 30 minutes at a temperature of about -23°C, then add the 4-amino
Methylbenzoic acid 4. Add 7g. Allow the mixture to return to a temperature of approximately 20°C.
Leave it for at least 1 hour. Add that mixture to 15cm of methanol! Process and stir at temperature
Continue at about 20°C for 15 hours.
The solid matter was separated by filtration, the total amount of methanol was 90 cm3, and then the total amount of diethyl ether was
Wash with 150cm3. The solid material was dried at a temperature of about 20°C under reduced pressure (13,5 Pa>
dry In this way, methyl 4-aminomethylbenzoate3. 2g at a temperature of approx.
It is obtained in the form of a white solid which melts at 270°C.
Examples 30-49
The following derivatives were made analogously to Example 27: N'-[N-[3β-
Hydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-8-aminooctanoyl
]-β-alanine is N-[3β-acetoquine-20(29)-lupen-28-
oil]-8-aminooctanoic acid and methyl β-alanine,
M, p, = 138°C,' (Y = 51%).
N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oil]-8
-aminooctanoyl]-L-asunochragic acid is N-[3β-acetoquine-
20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoic acid and dibendi
M made from lactic acid.
p, = 140°C, (Y = 47%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-L-phenylglycine is N-[3β-acetoxy
-20(29)-lupene-28-oyl]-8-aminooctanoic acid and methyl
M made from L-phenylglycine.
p, = 135°C, (Y = 45%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-L-alanine is N-[3β-acetoxy-20(
29)-Lupen-28-oil]-8-aminooctanoic acid and benzyl-
Made from alanine, M, p, = 120°C, (Y = 34%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-D-serine is N-[3β-acetoxy-20(2
9)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoic acid and methyl D-seri
M, p, = 252°C, (Y = 8%).
Sodium N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-rubene-28
-oil]-8-aminooctanoyl]-L-homoserine is
Toxy-20(29)-lupene-28-oil]-8-aminooctanoic acid and
Made from α-amino-γ-butyrolactone, M, p, = 130°C, (Y =
45%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-D,L-isoserine is N-[3β-acetoxy-
20(29)-lupene-28-oil]-8-aminooctanoic acid and methyl
D, made from L-isoserine, M, p, = 140°C, (Y = 56%).
N’-[N-[319-1: Dooxy-20(29)-Lepen-28-O
yl]-8-aminooctanoyl]-L-lysine is N-[3β-acetoxy-
20(29)-lupene-28-oil]-8-aminooctanoic acid and methyl
Made from N-1-lifluoroacetyl-lysine (Y=16%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-L-asparagine is N-[3β-acetoxy-2
0(29)-lupen-28-oyl]-8-aminooctanoic acid and p-nitro
Bendi/II/t, -Made from aspartic acid, Ml), = 120°C
1 (Y=34%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]sarcosine is N-[3β-acetoxy-20(29
)-ruben-28-oil]-8-aminooctanoic acid and ethyl sarcosine
Created from M, p, = 120°C, (Y = 85%).
N''-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-L-proline is N-[3β-acetoxy-20(
29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoic acid and methyl L-propylene
Made from Lorin, M, p, = 142°C, (Y = 72%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-L-phenylalanine is N-[3β-acetoxy
-20(29)-lupene-28-oyl]-8-aminooctanoic acid and methyl
M created from L-phenylalanine.
p, = 116°C, (Y = '58%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctanoyl]-L-valine is N-[3β-acetoxy-20(2
9)-Ruben-28-oil]-8-aminooctanoic acid and methyl L-vari
M, Ri, = 145°C, (Y = 80%).
(2S,3S)-N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-
28-oil]-8-aminooctanoyl]-3-amino-2-hydroxy-3
-Phenylpropionic acid is N-[3β-acetoxy-20(29)-lupene-
28-oil]-8-aminooctanoic acid and methyl (2S,3S)-3-a
M,p,= made from mino-2-hydroxy-3-phenylpropionic acid
120°C, (Y=58%).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
4-Aminobutyryl]-6-aminohexanoic acid is N-[3β-acetoxy-2
0(29)-lupen-28-oil]-4-aminobutyric acid and 6-aminohexa
M,p,=140°C1 (Y=100%) made from methyl phosphate.
N-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oyl]-4-amino
Butyric acid is 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil chloride and
and 4-aminobutyric acid [R,=0. 43 Nijiri force thin layer chromatography
eluent: methylene chloride/methanol 90/10 (by volume)].
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
5-aminopentanoyl]-5-aminopentanoic acid is N-[3β-acetoxy
-20(29)-lupene-28-oyl]-5-aminopentanoic acid and 5-alpha
M, p made from methyl minopentanoate.
=132°C, (Y=85%).
N-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil]-5-amino
Pentanoic acid is 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil chloro
[R,=0. 51; Silica thin
Layer chromatography: Eluent: methylene chloride/methanol 90/10 (by volume)
].
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-amitzhebutanoyl]-3-aminopropionic acid is N-[3β-acetoxyl
C-20(29)-lupen-28-oil]-7-aminohebbutanoic acid and 3-
M made from methyl aminopropionate.
p, = 194°C, (Y = 36%). N-[3β-acetoxy-20(29)-l
pen-28-oil]-7-aminohebbutanoic acid is 3β-acetoxy-20(2
9) -Lupene-28-oil made from chloride and 7-aminohebbutanoic acid
[R,=0. 26: Silica thin layer chromatography; eluent dichlorohexa
/ethyl acetate 60/40 (by volume)].
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
6-aminohexanoyl]-4-aminobutyric acid is N-[3β-acetoxy-20
(29)-lupen-28-oil]-6-aminohexanoic acid and 4-aminobutyric acid
M,p,=206°C, (Y=10%) made from methyl acid.
N-[3β-acetoxy-20(29)-lupene-28-oil]-6-amino
Hexanoic acid is 3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oil chloro
made from lido and 6-aminohexanoic acid [R,=0. 2; Silica thin layer
Chromatography; eluent dichlorohexane/ethyl acetate 60/40 (by volume)
].
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-Aminooctanoyl]-3-aminopropionic acid is N-[3β-acetoxylic acid
C-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoic acid and 3-
Made from methyl aminopropionate, M, p, = 138°C, (Y = 51%
).
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-Aminooctanoyl]-4-aminobutyric acid is N-[3β-acetoxy-20
(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoic acid and 4-aminobutyric acid
M, p, = 168°C, (Y = 23%) made from methyl acid.
Example 5O
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-Aminooctanoyl]-L-threonine can be obtained in the following way:
Benzyl thi-threonine hemioxalate 470mg, 1-hydroxybenzene
240 mg of cyclotriazole hydrate, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3
- Ethylcarbodiimide hydrochloride 600mg and triethylamine 0. 88cm
” in 50 cm of dichloromethane under a stream of argon.
-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoic acid 1g solution
Add.
The solution is stirred for 12 hours at a temperature of about 20°C and then 60 cm3 of distilled water is added.
. The organic phase was separated off, dried over anhydrous magnesium sulfate and at a temperature of about 45°C.
Concentrate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue (1.36 g) was
In a column with a diameter of 4 cm packed with 100 g of mosquito (0.02-0.045 mm).
and eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate 30/70 (by volume).
The chromatography is carried out collecting 40 cm' on both sides. Discard the first 1o fraction:
<10 subsequent fractions are combined and concentrated at a temperature of about 45° C. under reduced pressure (2,7 kPa).
In this way, 1. 12 g of white foam was obtained which was mixed with methanol 13. 5cm’
, tetrahydrofuran6. 70 m3 and 5N sodium hydroxide solution 1. 4cm
Dissolve in the mixture of step 3. After stirring for 15 hours at a temperature of approximately 20°C, add 1°4cm of 5N hydrochloric acid.
and 15 cm3 of distilled water. The methanol was mixed at a temperature of about 45°C under reduced pressure (2
, 7 kPa). After stirring for 30 minutes, the resulting solid was filtered off and completely dissolved in distilled water.
35cm" and air dry at a temperature of about 20'C. In this way, N'-[
N-(3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oyl)-8-amino
Octanoyl]-L-threonine (880 mg) is a white solid that melts at around 130°C.
Get it in body shape.
Example 51
N’-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
8-Aminooctanoyl]-L-statin can be obtained by the following method:
Methyl L-statin hydrochloride 211mg 11-hydroxybenzotriazole water
105 mg of hydrate, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiyl
Midohydrochloride 298 mg and triethylamine 0. 38 cm', dichloromethane
N-[3β-acetoxy-20(29)-lupen-28-oy
]-8-Aminooctanoic acid 500 mg solution. The solution is heated to a temperature of about 20
Stir for 18 hours at °C and then add 50 cm” of distilled water. Separate the organic phase.
dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure (2.7 kP) at a temperature of about 40°C.
a) Evaporate to dryness. The obtained residue (570 mg) was mixed with methanol 15 cm3,
A mixture of 10 cm' of tetrahydrofuran and 10 cm' of 5N sodium hydroxide solution.
Dissolve in the mixture. After stirring for 15 hours at a temperature of about 20°C, 5 cm3 of methanol and then
Add IQ cm' of 5N hydrochloric acid and 5 cm3 of distilled water. Dilute the mixture with diethyl ethyl ether.
Extract with 600 m3 of water. Separate the organic phase and wash with a total volume of 30 cm3 of distilled water.
Cleaned, dried over anhydrous magnesium sulfate, and heated under reduced pressure (4,0k) at a temperature of about 40°C.
Pa) Concentrate to dryness. The residue (520 mg) was dissolved in 10 cm’ of diethyl ether.
Suspend in After stirring for 1 hour, the solid was filtered off and diluted with 5 cm' of diethyl ether.
Wash and dry under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature of about 20°C. In this way N'
-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-8-
Melt 340 mg of aminooctanyl]-1,-statin at around 158°C.
Obtained in the form of a white solid.
Methyl L-statin is produced by Y, Takemoto et al., Tetra
hedron Lett.
31 (2), 217. It can be made by the method described in 1990.
Ru.
Example 52
Its creation is carried out in the same manner as in Example 11.
N-[3β,30-dihydrox'1-20(29)-/l/pen-28-oy
]-10-aminodecanoic acid is 3β,30-diacetoxy-2o(29)-
Pen-28-oil made from chloride and methyl 1o-aminodecanoate
M, p, = 130-140'C, (Y = 14%).
Example 53
Its creation was carried out in the same manner as in Example 11 and Example 27, and its LrN'
-[N-[3β,30-')hydroxy-20(29)-lupen-28-oil
]-8-aminooctanoyl]glycine is created, M, p, = 154°C, (
Y=83%).
Example 54
Methyl N-[3β,30-dihydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-10-Aminodecanoic acid can be obtained by the following method:
N-[3β,30-dihydroxy-20(29)-rube in Lumamide 6cm”
28-oil]-10-aminodecanoic acid 760 mg, methyl iodide 0. 48
cm' and 1,8-diazabicyclo-[5,4,01 undec-7-nin 0.
45 cm' of solution is stirred for 4 hours at a temperature of approximately 20°C. 60cm3 of distilled water and
After adding 25 cm@3 of chloroform, the organic phase is separated off. The aqueous phase is chlorinated.
Extract with a total volume of 25 cm of loform. Dry the combined organic phases with anhydrous sodium sulfate.
Dry and concentrate to dryness under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature of about 40'C. obtained
Fill yellow oil (1,34 g) with 90 g of silica (0,02-0,045 mm).
Filled diameter 3. In a 2 cm column, dichloromethane and ethyl acetate 50
Collect both IQcm' of chromatography eluting with a mixture of 150 (volume)
Do it while doing it. Discard the first 52 fractions: Combine the next 14 fractions and keep at a temperature of approximately 35°C.
Concentrate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting 800 mg of white foam was
Dissolve in 8 cm of ethanol and dropwise add 8 cm3 of distilled water. After stirring for 30 minutes, the obtained
The resulting crystals were filtered, washed with a total volume of 10 cm3 of distilled water, and heated at a temperature of about 30°C under reduced pressure.
(13,5 kPa). In this way, methyl N-[3β,30-di
Hydroxy-20(29)-ruben-28-oyl]-10-aminodecanoic acid 8
00 mg are obtained in the form of a white solid which melts around 100°C.
Examples 55 and 56
Performing a similar preparation to Example 54, the following product is prepared: Methyl N'
-[N-[3β,30-dihydroxy-20(29)-lupen-28-oil]
-8-aminooctanoyl]glycine is N'-[N-[3β,30-dihydro
Roxy-20(29)-ruben-28-oil]-8-aminooctanoyl]g
M made from ricin acid.
p, = 115°C, (Y = 77%). 56) Methyl N'-[N-[3β-hydro
Roxy-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]g
Lysine is N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-o
yl]-8-aminooctanoyl]glycine and, M, p, =
100°C, (Y=90%).
Example 57
Performing a similar preparation to Example 19, the following products are made: 2N-[3β,3
0-dihydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-11-amino-2
,2-dimethylundecanoic acid is methyl 11-amino-2,2-dimethylundecanoic acid.
Decanoic acid and 3β,30-dihydroxy-20(29)-ruben-28-oyl
M,p,=190°C, made from quacids.
Example 58
N-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oil]-7-amitsu
Heptylcarbamoyl acetate is a near-amicule heptylcarbamoyl acetate obtained by the following method.
Ethyl moylacetate1. 3g, then 1.g of triethylamine. Stir 1 cm’
3β-acetoxy-20(29)-rubene in 60 cm3 of chloroform
-28- Oil: Add to 3.5 g solution of chloride. 12 hours at a temperature of approximately 25°C
After stirring, add 50 cm3 of distilled water, separate and remove the organic phase, and strain to remove the aqueous phase.
Extract with a total volume of 25 cm3 of loloform. Combine organic extract and distilled water total 40c
m”, dried over anhydrous magnesium sulfate and reduced the solvent at a temperature of approximately 35°C.
A pressure (2.7 kPa) m is generated. The resulting beige foam (1.8 g) was
A column with a diameter of 3 cm packed with 90 g of silica (0,02-0,045 mm) was used.
and elute with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane 75/25 (by volume).
Chromatography is carried out collecting fractions of 10 cm3. Discard the first 42 fractions.
: Combine the following 15 fractions and concentrate at a temperature of about 35°C under reduced pressure (2.7 kPa).
. The obtained residue (830 mg) was mixed with 8 cm3 of methanol and 4 cm3 of tetrahydrofuran.
cm3 and 4N sodium hydroxide solution2. Dissolve in 75 cm3 of the mixture. warm
After stirring for 12 hours at a temperature of about 25°C, the solvent was removed at a temperature of about 35°C and under reduced pressure (2,7 kPa).
) and evaporate to dryness. The residue was poured into 40cm3 of distilled water, and 3cm3 of 4N hydrochloric acid was added.
The resulting crystals are filtered and washed with a total volume of 90 cm3 of distilled water.
and dried at a temperature of about 35° C. under reduced pressure (13.5 kPa). In this way, N-[3
β-Hydroxy-20(29)-lupen-28-oyl]-7-aminohbutyl
670 mg of carbamoyl acetic acid are obtained in the form of a white solid that melts around 140 °C.
.
Ethyl 7-aminohebutylcarbamoylacetate can be made in the following way:
Ethyl malonate chloride 1. 30 m3 in 120 cm’ of tetrahydrofuran.
Nor-N-benzyloxycarbonyl-1,7-hebutyfurediamine3. 4g and
and triethylamine1. Drop into 68 cm3 of the mixed solution and keep the solution at a temperature of about 25°.
Stir at C for 48 hours. Distilled water 400cm3 and chloroform 200cm3 added
After the addition, the organic phase was removed by fractionation, and the aqueous phase was extracted with a total volume of 400 cm3 of chloroform.
put out The organic extracts were combined, washed with a total volume of 400 cm3 of distilled water, and washed with anhydrous sodium sulfate.
evaporated under reduced pressure (12,7 kPa) at a temperature of approximately 35°C. obtained
200g of silica (0.02-0.045mm)
Filled diameter 3. Chromatogram eluting with ethyl acetate on a 5 cm column
Feeding is performed while collecting fractions of 15 cm3. Discard the first 47 fractions.
The subsequent 17 portions were combined and concentrated at a temperature of about 35° C. under reduced pressure (2.7 kPa).
The resulting yellow oil (1,62 g) was mixed with 5 cm3 of acetic acid and 30% hydrochloric acid (acetic acid solution).
) Dissolve in 5 cm3 of the mixture and stir for 15 minutes at a temperature of about 25°C. Warm the solvent
It is distilled off at about 45° C. under reduced pressure (2.7 kPa).
In this way, ethyl 7-aminohebutylcarbamoylacetate 1. 23g
Obtained in the form of a thick honey-like residue that is used as is. Mono-(N-benzyl oxychloride)
cyclocarbonyl)-1,7-heptyldiamine can be made by the following method:
Ammonium chloride 2g, 1-hydroxybenzotriazole hydrate 5°2g, 1
-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride 13g
and triethylamine9. 6 cm3 of N-benne in 5000 m3 of methylene chloride.
Add to the Zyloxycarbonyl-8-aminocaprylic acid Log solution. the solution
was stirred for 18 hours at a temperature of about 20°C, and then added with 1 liter of distilled water and 12 ml of 4N hydrochloric acid.
Add cm3. The organic phase was separated and removed, and the aqueous phase was collected in chloroform (total amount of 200 c).
Extract with m3. The organic extracts were combined and washed with a total volume of 200 cm3 of distilled water.
Dry over anhydrous magnesium sulfate and under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature of approximately 35°C.
Evaporate to dryness. The obtained white powder (7.1 g) was added to 92 cm3 of acetonitrile.
[bis(trifluoroacetoxy)] and 30 cm of distilled water.
36 g of iodo]benzene are added. After stirring for 24 hours at a temperature of about 20°C, add 4 liters of distilled water.
00cm', 120cm3 of 4N ammonia water and 100cm'' of chloroform.
Added. The organic phase was separated and removed, and the aqueous phase was extracted with 200 cm of chloroform.
put out The organic extracts were combined, washed with 100 cm3 of distilled water, and washed with anhydrous sulfuric acid mug.
Dry over nesium and concentrate to dryness under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature of approximately 35°C.
Ru.
In this way, mono-(N-benzyloxycarbonyl)-1,7-hebutyldi
Amine 3. 47 g are obtained in the form of an orange oil [R,=0. 5; Nrika thin layer black
Matography; Eluent: Chloroform/methanol 720% aqueous ammonia, 1
2/310. 5 (capacity)].
] N-benzyloxycarbonyl-8 aminocaprylic acid is ^, Kapo.
r and L, W, Gerencser, J, Pharmac, Sc
i,, 1969. 58(8), 976.
Example 59
N-[3β-hydroxy-30-(2°-hydroxyethyl)-thio-20(2
9)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid was prepared by the following method.
Will be:
By carrying out the same preparation as in Example 7, methyl N-[3β-acetoxy-30-(
2'-acetoxyethyl)thio-20(29)-ruben-28-oil]-1
1-aminoundecanoic acid is 3β-acetoxy-30-(2°-acetoxyethyl
Lu)thio-20(29)-lupen-28-oil is made from chloride.
4N sodium hydroxide solution3. 1 cm3 of tetrahydrofuran and 20 cm3 of tetrahydrofuran.
Methyl N-[3β-acetoxy-30-(2') in 10 cm' of methanol
-acetoxyethyl)thio-20(29)-lupene-28-oil]-11-a
Add to a solution of 250 mg minoundecanoic acid.
The reaction mixture was stirred for 12 hours at a temperature of 20°C and then treated with 4N hydrochloric acid to approximately p.
Acidify to H3 and then dilute with 200 cm3 of distilled water.
After stirring for 2 hours, the solid matter was filtered off, washed with a total volume of 90 cm3 of distilled water, and then heated.
Dry at about 40° C. under reduced pressure (10 kPa). In this way, N-[3β-hydro
Roxy-30-(2°-hydroxyethyl)thio-20(29)-lupen-2
Melt 150 mg of 8-oil]-11-aminoundecanoic acid at a temperature of about 170°C.
It is obtained in the form of a white solid.
3β-acetoxy-30-(2'-acetoxyethyl)thio-20(29)-ol
The chloride of ben-28-euquaside was prepared in a manner similar to that described in Example 11.
As a result, 3β-acetoxy-30-(2'-acetoxyethyl)thi
From 300mg of O-20(29)-lupene-28-euquaside to more
Obtain 350 mg of colorless lac used without preparation.
3β-acetoxy-30-(2°-acetoxyethyl)thio-20(29)-ol
Pen-28-euquaside can be obtained in the following way: 3β-hydroxy
-30-(2°-hydroxyethyl)thio-20(29)-lupene-28-oy
Quacid 400mg, sodium acetate 930mg and acetic anhydride 4. 3cm3
Heat the mixture to reflux for 15 minutes.
Acetic anhydride4. 3 cm3 is added and the mixture is heated at reflux for 15 minutes.
The mixture was cooled to a temperature of approximately 5°C, and 50 cm of distilled water was added dropwise over approximately 3 hours.
down. After stirring for 12 hours at a temperature of about 25°C, the solids formed are filtered off and all distilled water is added.
It is washed with an amount of 5 Q cm 3 and dried under vacuum (20 kPa) at a temperature of about 25°C.
500 mg of the resulting creamy white solid is suspended in 3 Qcm'' of ethanol.
Ammonia water (density 0. 8) Add 3cm'. The mixture at a temperature of about 25℃
Stir for 12 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure (2,7 kPa). its residue
The material was placed in a 2 cm diameter container filled with 200 g of silica (0.02-0.045 mm).
Elute with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate 7/3 (by volume) in a column.
Carry out chromatography while collecting 10 cm' of both parts. The first 18 fractions
Discard, combine the following 7 fractions, and evaporate to dryness at a temperature of about 35°C under reduced pressure (2.7 kPa).
harden In this way, 3β-acetoxy-30-(2'-acetoxyethyl
) 300 mg of thio-20(29)-ruben-28-euquaside was added as a white solid.
obtained in the form [R,=0. 49; Silica thin layer chromatography: eluent, cyclo
hexane and ethyl acetate 7/3 (by volume)].
]3β-hydroxy-30-2'-hydroxyethyl)thio-20(29)-ol
Pen-28-Euquaside can be prepared in the following way: in 15 cm of ethanol.
215 mg of 2-hydroxyethanethiol and 200 mg of sodium ethoxide
After stirring the solution at a temperature of about 25°C for 3 hours, the mixture was reduced to a temperature of about 40°C.
Concentrate to dryness under pressure (2.7 kPa). Tetrahydrofuran is added to the residual solids.
20 cm3 and 3β-hydroxy-30-bromo-20(29)-lupen-2
480 mg of 8-euquaside is then added. The resulting suspension was heated to a temperature of approx.
Stir at 25° C. for 48 hours and then add 10 cm 3 of distilled water. The mixed liquid,
Acidified to approximately pH 2 with 2N hydrochloric acid solution, then with 300 cm’ of distilled water.
Dilute. The white solid formed was filtered off, and a total volume of distilled water of 300 cm3 and
Continue washing with 25 cm3 of diethyl ether.
The white solid obtained is dried under reduced pressure (20 kPa) at a temperature of about 35°C.
In this way, 3β-hydroxy-30-(2'-hydroxyethyl)thio-
Melt 400 mg of 20(29)-lupen-28-euquaside at a temperature of about 220°C.
It is obtained in the form of a white solid that dissolves.
Examples 60 and 61
A similar procedure to Example 59 was carried out to produce the following derivatives:
3β-hydroxy-30-bromo-20(29)-lupene-28-oecuaside
and methanethiol, N-[3β-hydroxy-30-methylthio-20
(29)-ruben-28-oil]-11-aminoundecanoic acid, M, p, = 1
48℃.
3β-hydroxy-30-bromo-20(29)-lupene-28-oecuaside
and N-acetylaminoethanethiol, N-[3β-hydroxy-30
-(2°-acetylaminoethyl)thio-20(29)-lupen-28-oy
]-11-aminoundecanoic acid, M, p, = 150°C.
Example 62
N-[3β-hydroxy-30-diethylamino-20(29)-ruben-28
-oil]-11-aminoundecanoic acid is made in the following way:
Methyl N-[3β-acetyl-30-diethylamino-20(29)-lupene
-28-oil]-11-aminoundecanoic acid was prepared using the same method as described in Example 11.
methyl 11-aminoundecanoic acid hydrochloride and 3β-acetyl-30-
It is made from diethylamino-20(29)-lupene-28-euquaside.
IN sodium hydroxide solution 2. 40 m3 with 5 cm’ of tetrahydrofuran and
Methyl N-[3β-acetyl-30-diethyla in 10 cm’ of methanol and
mino-20(29)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid 45
Add to 0 mg solution. The reaction mixture was stirred for 12 hours at a temperature of 20°C and then
Acidified to pH approx. 4-5 with solid citric acid, then 1000 m3 of distilled water
Dilute with The aqueous phase is extracted with a total volume of 100 cm3 of chloroform. union
The organic phase was washed with a total volume of 75 cm3 of distilled water and then dried over magnesium sulfate.
dry The solvent is evaporated at a temperature of about 50° C. under reduced pressure (2,7 kPa). the remains
The distillate (400 mg) was packed with 40 g of silica (0,02-0,045 mm).
Diameter 2. In an 8 cm column, chloroform, methanol and ammonia
Chromatography eluting with a mixture of water 24/6/1 (by volume) fraction 20c
Do this while collecting m3. Discard the first 4 fractions, combine the next 6 fractions, and heat to approx.
Evaporate to dryness at 35° C. under reduced pressure (2,7 kPa). The resulting residue was diluted with acetonate.
Collect in a 8cm" rill. Filter the solid matter and add acetonitrile to a total volume of 4cm.
and dried under reduced pressure (2,7 kPa) at a temperature of about 40°C.
In this way, N-[3β-hydroxy-30-diethylamino-20(29)
140 mg of -lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid was added as a white solid.
obtained in the form, M, p, = 130°C03β-acetyl-30-diethylamino-
20(29)-Lupen-28-Euquacid can be made by: Colligi
Methyl 3β-acetyl-30-diethylamino-20 (29
)-Lupen-28-oate 200 mg and lithium iodide 800 mg solution
is heated at reflux temperature for 8 hours. The solvent was dissolved at a temperature of about 70°C under reduced pressure (15Pa
) to evaporate. The residue is taken up in 50 cm3 of dichloromethane. the
The organic phase is washed with a total volume of 1000 m3 of distilled water. Dry the organic phase with magnesium sulfate
and concentrated to dryness at a temperature of about 35° C. under reduced pressure (2.7 kPa). in this way
3β-acetyl-30-diethylamino-2 used without further purification
152 mg of 0(29)-lupen-28-euquaside are obtained.
Methyl 3β-acetyl-3o-diethylamino-20(29)-lupen-28
-oate is obtained in the following way: palladium acetate 30 mg,
140 mg of sphine and 0.0 mg of triethylamine. 020m3, tetrahydrofu
Add to 30 cm3 of run. The mixture is stirred for 30 minutes at a temperature of about 25°C.
The obtained yellow solid was converted into methyl 3β-acetyl-3o-bromo-20 (29)
-Reubene-28-oneidore 70mg, tetrahydrofuran 70cm” and
Diethylamine 0. Add to 4 cm3 of solution. The reaction mixture was heated to reflux temperature for 3 hours.
Heat for 0 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure (2°7 kPa) at a temperature of approximately 40°C.
After cooling, the residual solid is taken up in 50 cm@3 of dichloromethane. its organic
The phase was washed with a total volume of 45 cm3 of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and cooled.
Evaporate under reduced pressure (2,7 kPa) at approximately 40'C. The residue was removed from silica (0
,02-0,045mm) Diameter 2. filled with 60g. In a 3 cm column,
Chromatograph eluting with a mixture of chloroform and methanol 9/1 (by volume)
Feeding is performed while collecting fractions of 15 cm3. Discard the first 8 fractions and continue <50 fractions.
are combined and concentrated to dryness at a temperature of about 35° C. under reduced pressure (2.7 kPa). like this
Methyl 3β-acetyl-3o-diethylamino-2o(29)-ruben
Obtain 400 mg of -28-oate.
Methyl 3β-acetyl-3o-bromo-20(29)-lupen-28-oeh
B, Pradham, Indian J, Chem, 22B,
1983. Synthesized from 12-16 d.
The following derivatives were made in a manner similar to that described in Example 62.
N-[3β-hydroxy-30-pyrrolidino-20(29)-lupen-28-o
yl]-11-aminoundecanoic acid is methyl 3β-acetyl-30-bromo
-M made from 20(29)-lupen-28-oate and pyrrolidine
, p, = 146°C.
N-[3β-hydroxy-30-(2'-hydroxyethylamino)-20(2
9)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid is methyl 3β-
Acetyl-30-bromo-20(29)-lupen-28-oate and 2-a
M made from cetyloxyethanamine.
p, = 214°C.
N-[3β-hydroxy-30-(4'-methylpiperazino)-20(29
)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid is methyl 3β-acetic acid.
Tyl-30-bromo-20(29)-lupen-28-oate and N-methyl
Made from viperazine, M, p, = 160°C.
Example 66
N-[30-acetoquine-3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-o
yl]-11-aminoundecanoic acid; N'-[N-[3β-hydroxy-20
(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]-2-aminoyl
Sobutyric acid; N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-8-aminooctanoyl]-4-amino-3(R,S)-hydroxybutyric acid
:
(3S, 4S)-N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-/l/pe
-28-oil]-8-aminooctanoyl]-4-amino-4-benzyl-
3-hydroxybutyric acid:
(3R,4S)-N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-
28-oil]-8-aminooctanoyl]-4-amino-4-cyclohexyl
Methyl-3-hydroxybutyric acid; (2S,5R)-N'-[N-[3β-hydroxybutyric acid;
C-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]-5
-Hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid;
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]propionic acid: 3-[[N-[3β-hydro
Roxy-20(29)-lupene-28-oil]-7-aminohebutylcarbamo
]-2(R)-hydroxypropionic acid:
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-2(S)-hydroxypropionic acid:
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-2(R,S)-hydroxypropionic acid
:
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-3(R)-hydroxypropionic acid.
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-3(S)-hydroxypropionic acid;
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-3(R,S)-hydroxypropionic acid
;
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-2(R), 3(R)-dihydroxy
Propionic acid:
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl 1-2(S),3(S)-dihydroxy
Propionic acid:
3-[IN-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-2(R), 3(S)-dihydroxy
Propionic acid:
3- [[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
7-aminohebutylcarbamoyl]-2(S), 3(R)-dihydroxy
Propionic acid:
4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
4-[N-[3β-hydroxy-2
0(29)-lupen-28-oil]-7-aminohebylcarbamoyl]-4
(R)-Hydroxybutyric acid: 4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-l
-pen-28-oil]-fuaminohebbutylcarbamoyl]-4(S)-
Hydroxybutyric acid: 4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-2
8-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-4(R,S)-hydroxy
Butyric acid t4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oil
]-7-aminohebutylcarbamoyl]-2(R)-hydroxybutyric acid; 4-
[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-7-ami
4-[N-[3β
-Hydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-7-aminohebutylka
Rubamoyl]-2(R,S)-hydroxybutyric acid: 4-[N-[3β-hydroxybutyric acid
C-20(29)-lupene-28-oil]-7-aminohebylcarbamoyl
]-2(R,S)-phenylbutyric acid; 4-[N-[3β-hydroxy-20(
29)-lupen-28-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-3(
R,s)-phenylbutyric acid; 4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-l
pen-28-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-4(R,S)-
Phenylbutyric acid.
4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-7
-aminohebutylcarbamoyl]-3(R,S)-methylbutyric acid; 4-[N-
[3β-hydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-7-aminoheb
tylcarbamoyl]-3(R,S)-hydroxybutyric acid; 4-[N-[3β-hydro
Roxy-20(29)-lupene-28-oil]-7-aminohebutylcarbamo
]-3. 3-dimethylbutyric acid; 4-[N-[3β-hydroxy-20(29
)-lupen-28-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-2. 2-ji
Methylbutyric acid: 4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-o
yl]-7-aminohebutylcarbamoyl]-4. 4-dimethylbutyric acid: 3 (R
, S) -4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-7-aminohebutylcarbamoyl]-3-hydroxy-3-methylbutyric acid:
3(R,S), 4(R,5)-4-[N-[3β-hydroxy-20(29
)-lupen-28-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-3,4-di
Hydroxybutyric acid;
2(R,S), 3(R,5)-4-[N-[3β-hydroxy-20(29
)-lupen-28-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-2,3-di
Hydroxybutyric acid;
3(R,S), 4(R,5)-4-[N-[3β-hydroxy-20(29
)-lupen-28-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-4-isobutyl
Thyl-3-hydroxybutyric acid; [N-[3β,30-dihydroxy-20 (29)
-lupen-28-oil]-7-aminohebutylcarbamoyl monoacetic acid; N-[3
β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-11-amino-2(
R,S)-methylundecanoic acid: N'-[N-[3β,30-dihydroxy-
20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]-L-sta
Chin: N'-[N-[3β, 30-7hydroxy-20(29)-ruben-2
8-oil 1-8-aminooctanoyl]-L-serine; N'-[N-[3β
, 30-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil 1-8-amino-
[cutanoyl]-L-threonine: N'-[N-[3β-hydroxy-20(2
9)-Ruben-28-oil]-7-amitzhebutanoyl]-L-statin: N
'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-7
-amitzhebutanoyl]-L~threonine;N'-[N-[3β-hydroxy
-20(29)-lupen-28-oil]-7-amitzhebutanoyl]-L-se
Phosphorus; N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-11-aminoundecanoyl 1 glycine: N'-[N-[3β-hydro
xy-20(29)-ruben-28-oil]-11-aminoundecanoyl]
-L-statin: N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-
28-oil]-11-aminoundecanoyl]-L-threonine; N'-[
N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oyl]-11-ami
noundecanoyl]-L-serine:N'-[N-[3β-hydroxy~20
(29)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoyl]-D-star
Chin; N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-8-aminooctanoyl]-D-statin: N'-[N-[3β-hydro
Roxy-30-(2“-hydroxyethyl)thio-20(29)-lupene-2
8-oil]-8-aminooctanoyl]glycine;
N’-[N-[3β-hydroxy-30-(2°-hydroxyethyl)thio
-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]-L-su
Tachin;
N’-[N-[3β-hydroxo-30-(2’-hydroxyethyl) 1,000
-20 (29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]-L-
Threonine.
N’-[N-[3β-hydroxy-30-(2°-hydroxyethyl)thio
-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctanoyl]-L-se
Rin;
N-[3β-hydroxy-30-methoxy-20(29)-ruben-28-oy
]-11-aminoundecanoic acid; N[3O-(tert-butyloxy)-
3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oyl]-11-aminoun
Decanoic acid: N-[3β-hydroxy-30-(2',3'-dihydroxypropylene)
oxy-20(29)-lupen-28-oil]-11-aminounde
Kanoic acid]
N-[3β-hydroxo-30-(2'-hydroxyethyl)oxo-20(
29)-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid;
Droxy-30-(2°,3°-dihydroxypropyl)thio-20 (29)
-lupen-28-oil]-11-aminoundecanoic acid;
N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-3-(8-
aminooctamido)phenylacetic acid; N-[3β-hydroxy-20(29)-l
pen-28-oil]-4-(8-aminooctamido)phenylacetic acid; N-[3
β-Hydroxy-20(29)-rubella-28-oyl]-2-(8-amino-oyl)
(cutamide) phenylacetic acid.
N-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-oyl]-3-(11
-aminoundecanamido)phenylacetic acid: N-[3β-hydroxy-20(2
9)-lupen-28-oil]-4-(11-aminoundecanamide)pheny
Acetic acid: N-[3β-hydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-2
-(11-aminoundecanamido)phenylacetic acid; N-[3β-hydroxy-
20(29)-lupen-28-oyl]-3-(8-aminooctamido)methyl
Benzoic acid: N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-
2-(8-aminooctamido)methylbenzoic acid: N-[3β-hydroxy-20
(29)-lupen-28-oil]-4-(8-aminooctamide)methyl ben
Fragrant acid; N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oilco3-
(11-aminoundecanamido)methylbenzoic acid; N-[3β-hydroxy-
20(29)-lupen-28~oil]-2-(11-aminoundecanamide
) Methylbenzoic acid: N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-o
yl]-4-(11-aminoundecanamido)methylbenzoic acid: N'-[N
-(3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oyl)-8-amino-oyl
[cutanoyl]-2-aminoisobutyric acid: (2-R,5)-N'-[N-(3β-
Hydroxy-20(29)-lupen-28-oil)-8-aminooctanoyl
] ~5-hydroxy-2-piperidinecarboxylic acid;
N“-[N-(3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil)-8
-Aminooctanoyl]-3-aminobenzoic acid: N'-[N-(3β-hydro
xy-20(29)-lupen-28-oil)-8-aminooctanoyl]-2
-Aminobenzoic acid; N'-[N-(3β-hydroxy-20(29)-lupene
-28-oil)-8-aminooctanoyl]-4-aminobenzoic acid: N'-[
N-(3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oyl)-8-amino
Octaneyl]-3-(R,S)-amino-3-phenylpropionic acid:
(2-R,5)-N'-[N-(3β-hydroxy-20(29)-lupen-
28-oil)-8-aminooctanoyl]-3-aminoisobutyric acid t
(3-R,5)-N'-[N-(3β-hydroxy-20(29)-lupen-
28-oil)-8-aminooctanoyl]-3-aminobutyric acid; N'-[N-
(3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil)-8-aminooc
Tanyl]-N°-hydroxycarbonylethylpropionic acid;
N’-[N-(3β-hydroxy-20(29)-rubella-28-oil)-
8-aminooctanylcotrans-4-hydroxy-proline:
N’-[N-(3β-hydroxy-20(29)-rubella-28-oil)-
9-aminononanoyl]glinone: N゛ ~[N-(3β-hydroxy-20(
29)-lupen-28-oil)-8-aminooctanyl]nipecotinoquane
Do.
(4S)-N"-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-
oil]-8-aminooctanoyl]-4-amino-6-methylhebutanoic acid.
(35,4S)-N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-
28-oil]-8-aminooctanoyl]-4-amino-5-phenyl-3-
Hydroxypentanoic acid: 2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-rupe
-28-oil]-7-amitsuheptylcarbamoyl]-2(R)-propyl
2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oyl]
1-7-aminohebutylcarbamoyl]-2(S)-propionic acid; 2-
[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-7-ami
[butylcarbamoyl]-2(R,S)-propionic acid; 2-IN-[
3β-Hydroxy-20(29)-lupene-28-oyl]-7-aminohebuty
lucarbamoyl]-2. 2-dimethylacetic acid; 2-[N-[3β-hydroxy-
20(29)-lupen-28-oil]-7-amitsuheptylcarbamoyl]
-2(R)-benzylacetic acid; 2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-
Rubene-28-oil 1-7-aminohebutylcarbamoyl]-2(S)-bene
Nylacetic acid: 2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-
oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]-2(R,S)-benzylacetic acid
:[N-[3β-hydroxy-30-(2°-hydroxyethyl)thio-20
(29)-lupen-28-oyl]-7-aminohebutylcarbamoyl]acetic acid:
2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-7
-aminohebutylcarbamoyl]benzoic acid: 3-[N-[3β-hydroxy-2
0(29)-rubella-28-oyl]-fuaminohbutylcarbamoyl]an,
1. Fragrant acid; N'-[N-[3β-hydroxy-20(29)-ruben-28-
oil]-7-aminohebutylcarbamoyl]benzoic acid; 2-[N-[3β-
Hydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-8-aminooctylcal
bamoyl]-2(R)-propionic acid; 2-[N-[3β-hydroxy-2
0(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctylcarbamoyl]-
2(S)-propionic acid: 2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-l
Pen-28-oil]-8-aminooctylcarbamoyl]-2,2-dimethyl
Acetic acid; 2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil
]-8-aminooctylcarbamoyl]-2(R)-benzylacetic acid; 2-[
N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oyl]-8-amino
octylcarbamoyl]-2(S)-benzylacetic acid; 2-[N-[3β-hydroxy
Droxy-20(29)-lupen-28-oil]-8-aminooctylcarba
moyl]-2(R,S)-benzylacetic acid; [N-[3β-hydroxy-30-
(2°-hydroxyethyl)thio-20(29)-lupen-28-oil]-
8-aminooctylcarbamoyl]acetic acid:
2-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oil]-8
-aminooctylcarbamoyl]benzoic acid; 3-[N-[3β-hydroxy-
20(29)-ruben-28-oil]-8-aminooctylcarbamoyl]an
Zozoic acid: 4-[N-[3β-hydroxy-20(29)-lupen-28-oy
]-8-Aminooctylcarbamoyl 1-benzoic acid: The present invention also relates to the general formula (+
), optionally in salt form, in pure form or in combination with one or more
in combination with compatible and pharmaceutically acceptable excipients or adjuvants,
or other drugs intended for the treatment of AIDS, antiviral, immunomodulatory or antibacterial.
It also relates to pharmaceutical compositions containing the same.
The composition according to the invention maintains the survival of cells infected with the HIV virus and
by suppressing the progression to AIDS or by suppressing the death of infected cells.
can reduce the severity of infection in patients who are already infected. Its composition is
It can be used orally, parenterally or rectally.
The composition may be immunocompromised and/or infected with the HIV virus.
can be used as a curative or prophylactic composition in patients with
. Of course, the structure of these compositions is unique to the gastrointestinal tract of immunocompromised patients.
would suit the case.
Tablets, emulsions, gelatin capsules, and powders are also available as solid compositions for oral administration.
Alternatively, granules can be used. In these compositions, according to the invention
The active product may be supplemented with one or more inert excipients or auxiliaries, such as sucrose.
mixed with sugar, lactose or starch.
These compositions may contain substances other than excipients, such as magnesium stearate.
They may contain lubricants or coatings intended for modified release.
Liquid compositions for oral administration include water or an inert liquid such as paraffin oil.
Pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing excipients
A silting agent can be used. These compositions may also contain substances other than excipients, e.g.
For example, it may contain humectants, sweetening agents or flavoring agents.
Compositions for parenteral administration are sterile solutions or emulsions.
As a solvent or excipient, propylene glycol, polyethylene glycol,
vegetable oils, especially olive oil, or injectable organic acid esters, such as oleic acid
Ethyl can be used.
These compositions may also contain adjuvants, especially wetting agents, tonicity agents, emulsifying agents, dispersing agents and
Stabilizers may also be included.
Sterilization can be done in several ways, for example using sterile filters, by irradiation, or
It is carried out by heating. They also contain sterile water or other
They can also be prepared in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in a sterile, injectable medium.
Compositions for rectal administration contain, in addition to the active principle, cocoa butter, semi-synthetic glycerinase.
Suppositories or anal supplements containing additives such as lido or polyethylene glycol
It is a capsule.
In the treatment of humans, physicians may use prophylactic or curative treatments, as well as age,
Depending on weight, degree of infection, and other factors related to the patient being treated.
will determine the dosage that is considered most appropriate. Generally, the dosage is
, 10-100 mg/kg intravenously for adults.
The present invention also provides one or more ruban derivatives of general formula (1) and/or
If necessary, their salts and other known antiretroviral activities.
A combination consisting of an active principle, optionally in the presence of pharmaceutically acceptable excipients.
It also relates to
Antiretroviral agents that can be combined include general formula (lupine derivatives)
Selected from inert drugs that are compatible with Without limitation, these agents can reverse
Transcriptase inhibitors [cytopsin (AZT), didanosine (DDI), dideoxycyti
gin (DDC), TIBO, nevirapine, PMEA, HEPT and similar
], protease inhibitors [e.g. A77003], or tat
selected from protein inhibitors [e.g. Ro 24-7429].
The following examples illustrate compositions according to the invention.
Example
Vials are made by filling the following solution: N-[
3β-hydroxy-20(29)-lupene-28-oil]-11-aminoun
Add 2% glycine and 0.1% cysteine to 500 cm3 of a 2% solution of decanoic acid.
By adding a certain amount of N-[3β-hydroxy-20(29)-lupene
A solution containing 10 mg of -28-oil]-11-aminoundecanoic acid. The melt
The liquid is aseptically separated and dispensed into vials. Each vial contains 1 active product
Contains 0mg.
Copy and translation of corrected sound) Submission (Article 184-8 of the Patent Law) May 13, 1994
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