JPH07500590A

JPH07500590A - Pyridine-3-carboxylic acid esters or amides useful as 5-HT3 antagonists

Info

Publication number: JPH07500590A
Application number: JP5507574A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1995-01-19
Also published as: EP0611370A1; AU2797292A; PT100990A; MX9206075A; WO1993008186A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ３アンタゴニストとして有用なピリジン−３−カルボン酸エステルまたはアミド本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、その製造法および医薬としての用途に関する。[Detailed description of the invention] Pyridine-3-carboxylic acid esters useful as 5-HT3 antagonists or The present invention provides a novel compound having pharmacological activity, a method for producing the same, and a pharmaceutical product. Regarding the use of

ＥＰ−Ａ−２２００１１（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテインド・カンパニー　（ＢｅｅｃｈａｌＩＧｒｏｕｐ　ｐ、　１．、　ｃ、　）　）は、ベンズアミド誘導体の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとしての用途を記載している。EP-A-220011 (Beacham Group Public Limited Company (Beechal I Group p, 1., c,)) is Describing the use of benzamide derivatives as 5-HT3 receptor antagonists There is.

ＧＢ１５５５６ｇ２　（チバ・ガイギー）は、２−メトキノ−３−ピリジルアミドの一群を記載している。GB15556g2 (Ciba Geigy) is 2-methoquino-3-pyridylamide It describes a group of de.

今回、ビリノニル−アミドおよび一エステル誘導体であり５−）（Ｔ、受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物の一群を見いだした。This time, bilinonyl-amide and monoester derivatives, 5-)(T, receptor conjugate A group of new compounds with antagonist activity has been found.

したがって、本発明は、５−）（Ｔ、受容体アンタゴニスト活性を有する式（１）［式中、Ｒ３はＣ１−６アルコキ／、Ｃ３−ａノクロアルコキノまたはＣ３，□ＳノクロアルキルＣ１−、アルコキ／。Therefore, the present invention provides a method of formula (1) having 5-)(T, receptor antagonist activity). ) [in the formula, R3 is C1-6 alkoky/, C3-a nocroalkoquino or C3,□S nocro Alkyl C1-, alkoxy/.

Ｒ７は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは所望により１または２個のＣ１，□６アルキル基で置換されていてもよいアミノ。R7 is hydrogen, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or optionally 1 or amino optionally substituted with two C1,□6 alkyl groups.

Ｒ３は水素、ハロまたはＣ１−６アルキル。R3 is hydrogen, halo or C1-6 alkyl.

ＬはＯまたはＮＨ３および２はジ−アザ環式またはアザニ環式側鎖を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。L is O or NH3 and 2 represents a di-azacyclic or azanicyclic side chain] or its pharmaceutical compound Provides pharmaceutically acceptable salts.

ＲｏからＲ１におけるアルキル部分の適当な例としては、メチル、エチル、ｎ　 −および１ｓｏ−プロピル、ｎ−、１ｓｏ−、５ｅｅ−およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Suitable examples of alkyl moieties from Ro to R1 include methyl, ethyl, n - and 1so-propyl, n-, 1so-, 5ee- and tert-butyl can be mentioned.

ハロ部分の適当な例としては、フルオロ、クロロおよびブロモが挙げられる。Suitable examples of halo moieties include fluoro, chloro and bromo.

特に、Ｒ１はメトキン、Ｒ１はＮＨ，およびＲ３はクロロである。In particular, R1 is Metquin, R1 is NH, and R3 is chloro.

Ｚの適当な例としては、５−ＨＴ、受容体アンタゴニストに関する当該分野において、すなわち以下に開示されている。Suitable examples of Z include 5-HT, which is well known in the art regarding receptor antagonists. ie as disclosed below.

ｉ）　ＧＢ２１２５３９８Ａ　（サンド・リミティッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）ｉｉ）ＧＢ２１５２０４９Ａ　（サンド・リミティッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）山）ＥＰ−Ａ−２１５５４５（ビーチャム・グループ・パブリック・リミティッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）ｉｖ）ＥＰ−Ａ−２１４７７２（ビーチャム・グループ・パブリック・リミティッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）ｖ）　ＥＰ−Ａ−３７７９６７（ビーチャム・グループ・パブリック・リミティッドーカンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）ｖｉ）ＷＯ９１１０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミティッド１カンパニー（Ｂｅｅｃｈａａ＋　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）ｖｉｉ）ＥＰ−Ａ−３５８９０３（ダイニラポン）特に関心のある側鎖を以下に示す。i) GB2125398A (Sandoz Lim 1ted)) ii) GB2152049A (San doz　Limlted)　山）EP-A-215545(Beacham Guru Beecham Group p, 1. c, )) iv) EP-A-214772 (Beacham Glue Beecham Group p. , 1. c, )) v) EP-A-377967 (Beacham Group ・Public Limited Company (Beecham Group p, 1. c, )) vi) WO91105174 (Beacham Group Pa. Brick Limited 1 Company (Beechaa+ Group p, 1. c, )) vii) EP-A-358903 (Dainirapon) of particular interest The side chain with is shown below.

トロパンオキサ／チア／アザ−グラナタンオキサ／チア−イソグラナタンイソトロパン［式中、Ｒは水素またはメチル、およびＸは酸素、硫黄または所望によりＣ２− ６アルキル、Ｃ３−８７クロアルキル、Ｃ３１ノクロアルキルＣｌ−１アルキル、フェニル、ナフチル、フェニルＣ１−４アルキルまたはナフチルＣ１−、アルキル（ここで、〕工ニルまたはナフチル部分は所望により１以上のハロ％ｃ＋− ｓアルコキシまたはＣ１−、アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい窒素である］特に関心のある側鎖Ｚには、トロパン、グラナタン、オキサグラナタンおよびアザグラナタン（ここで、Ｒはメチルである）が包含される。ＸがＮである場合のＮ−置換基についての適切な定義はＷＯ９１１０５１７４に記載のとおりであり、例えば、１ｓｏ−プロピルまたはエチルである。Tropan Oxa/Chia/Aza-Granatan Oxa/thia-isogranatan isotropane [wherein R is hydrogen or methyl, and X is oxygen, sulfur or optionally C2- 6 alkyl, C3-87 chloroalkyl, C31 nocroalkyl Cl-1 alkyl , phenyl, naphthyl, phenyl C1-4 alkyl or naphthyl C1-, alkyl (wherein) the nyl or naphthyl moiety is optionally one or more halo%c+- s alkoxy or C1-, optionally substituted with alkyl) Side chains Z of particular interest include tropane, granatan, Included are sagranatan and azagranatan (where R is methyl) . A suitable definition for the N-substituent when X is N is WO91105174 For example, 1so-propyl or ethyl.

Ｌは好ましくはＮＨである。L is preferably NH.

あるいは、式（＋）中のＣＯＬはそのバイオイソステレ（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）　、例えば１．２．４−オキサジアゾールおよびＥＰ−Ａ−３７７９６７（、ビーチャム・グループ・パブリック・リミテイッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａ腸Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　ｌ、　Ｃ，）　）に記載の構造式ｈ）の他の基で置換されてもよい。Alternatively, COL in formula (+) is the bioisostere. e), for example 1,2,4-oxadiazole and EP-A-377967 ( , Beecham Group Public Limited Company (Beecham Group Public Limited Company) Substituted with another group of the structural formula h) described in aGroup p, l, C,) You may be

式（１）の化合物の医薬上許容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のような通常の酸との、および例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α −ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬上許容される有機酸との酸付加塩が挙げられる。Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (1) include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydrobromic acid. with common acids such as uric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and e.g. acetic acid, tartaric acid, malate Citric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, α - such as ketoglutarate, alpha-glycerophosphate and glucose-1-phosphate Examples include acid addition salts with pharmaceutically acceptable organic acids.

医薬上許容される塩としては、例えば、式（１）で表される化合物の四級誘導体、例えば、化合物ＲＸＴ（式中、ＲｘはＣ１−、アルキル、フェニル−ＣＩ４アルキルまたはＣ５−Ｖンクロアルキル、およびＴは酸のアニオンに対応する基）で四級化されている化合物が挙げられる。Ｒｘの適当な例としては、メチル、エチルおよびｎ−および１ｓｏ−プロピル：およびベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable salts include quaternary derivatives of the compound represented by formula (1) , for example, the compound RXT (where Rx is C1-, alkyl, phenyl-CI4 alkyl or C5-V-chloroalkyl, and T is a group corresponding to an acid anion) Examples include compounds that are quaternized. Suitable examples of Rx include methyl, ethyl Chil and n- and 1so-propyl: and benzyl and phenethyl. can be lost.

Ｔの適当な例としては、ハライド、例えばクロリド、プロミドおよびヨーシトが挙げられる。Suitable examples of T include halides such as chloride, bromide and ioside. Can be mentioned.

また、医薬上許容される塩には、例えば、Ｎ−オキシドのような内部塩も含まれる。Pharmaceutically acceptable salts also include internal salts such as, for example, N-oxides. Ru.

式（１）で表される化合物、その医薬上許容される塩（四級誘導体およびＮ−オキシドを含む）は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を形成していてもよい（本明細書中、式（１）で表される化合物またはその塩に言及する場合はいつでもこれらを包含する）。Compounds represented by formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof (quaternary derivatives and N- oxides), even if they form pharmaceutically acceptable solvates, e.g. hydrates. (In this specification, when referring to the compound represented by formula (1) or a salt thereof, (all inclusive).

式（Ｄで表される化合物のいくつかはキラル中心またはプロキラル中心を有し、鏡像体を包含する多数の立体異性体として存在し得る。本発明は、これらそれぞれの立体異性体（鏡像体を含む）およびそれらの混合物（ラセミ化合物を含む）に及ぶものである。異なる立体異性体は、通常の方法により互いに他から分離してもよい。Some of the compounds of the formula (D have chiral or prochiral centers, It can exist as a number of stereoisomers, including mirror images. The present invention addresses each of these Stereoisomers (including enantiomers) and mixtures thereof (including racemates) It extends to. Different stereoisomers can be separated from each other by conventional methods. It's okay.

また、本発明は、式（ＩＩ）　：で表される化合物と式（ＩＩＩ）ＨＬ　Ｚ’　（ＩＩＩ）で表される化合物またはその反応性誘導体を反応させ（Ｌが０の場合）［式中、Ｒ１゛、Ｒ２’、Ｒ３゛および／またはＺｏは、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１および／または２またはこれに変換可能な基または原子であり１Ｑ１は脱離基であり；および他の記号は上記と同意義を有するコ、ついで所望により、Ｒｌｏ、Ｒ２’、Ｒ３’および／またはＺｏを他の基または原子Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３および／またはＺに変換し、および所望により、得られた式（１）で表される化合物の医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の製造法を提供する。The present invention also provides formula (II): The compound represented by formula (III) HL Z' (III) A compound represented by or a reactive derivative thereof is reacted (when L is 0) [wherein, R1', R2', R3' and/or Zo are R1, R2, R1 or Zo, respectively. and/or 2 or a group or atom convertible thereto, and 1Q1 is a leaving group. and other symbols have the same meanings as above, and then, if desired, Rlo, R 2', R3' and/or Zo with other groups or atoms R5, R2, R3 and/or or converted into Z, and if desired, the obtained compound represented by formula (1) is A compound represented by formula (1) characterized by forming a pharmaceutically acceptable salt or provides a method for preparing pharmaceutically acceptable salts thereof.

求核試薬て置換され得る脱離基Ｑ、の例としては、ハロゲン、例えばクロロおよびブロモ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキ／、例えばＣＨ３０およびＣ２Ｈ３Ｏ −１ｐｈｏ−１活性ヒドロ力ルビルオキシ、例えばｃ１５ｃ、〇−またはＣ１３Ｃ〇−が挙げられ、あるいはＣＯＱ　＋が混合酸無水物を形成して、Ｑｌがカルボン酸アシルオキシとなっている場合：またはＮ−結合へテロ環、例えばイミダゾールが挙げられる。Examples of leaving groups Q that can be substituted with nucleophiles include halogens, such as chloro and and bromo, hydroxy, Cl-4 alkoxy/, such as CH30 and C2H3O -1pho-1 active hydrorubyloxy, such as c15c, 〇- or C13 C〇− is mentioned, or COQ + forms a mixed acid anhydride, and Ql or N-linked heterocycle, such as imida Examples include sol.

基Ｑｌがハライドである場合、あるいはＣＯＱ、が混合酸無水物を形成している場合、該反応は、好ましくは、極端でない温度にて、不活性な非ヒドロキシル溶媒、例えばベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行う。また、該反応は好ましくは、酸受容体、例えば有機塩基、特に三級アミン、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコリンの存在下で行う。これらのうちの幾つかは溶媒として働いてもよい。あるいは、該酸受容体は、例えば炭酸カル／ラム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機物であってもよい。温度は００〜１００℃、特に１０〜８０℃が適切である。When the group Ql is a halide, or COQ, forms a mixed acid anhydride. If the reaction is solvents such as benzene, dichloromethane, toluene, diethyl ether, acetoni Tolyl, tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF) Do it inside. The reaction is also preferably carried out using an acid acceptor, such as an organic base, especially a tertiary acetic acid acceptor. amines, such as triethylamine, trimethylamine, pyridine or picoline. Do it in your presence. Some of these may act as solvents. Or, Acid acceptors include, for example, Cal/Rum carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate. It may be an inorganic substance. The appropriate temperature is 00 to 100°C, especially 10 to 80°C. Ru.

基Ｑ１がＣ１−４アルコキン、フェノキシまたは活性ヒドロ力ルビルオキシの場合、該反応は、好ましくは、不活性極性溶媒、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミド中で行う。また、基Ｑ１がＣ１，Ｃｏ−であり、該反応をトルエン中、還流温度で行うことが好ましい。When group Q1 is C1-4 alkokene, phenoxy or active hydrocarbon If so, the reaction is preferably carried out in an inert polar solvent, such as toluene or dimethylphos Perform in Lumamide. In addition, when the group Q1 is C1, Co-, the reaction is carried out in toluene. , preferably at reflux temperature.

基Ｑ１がヒドロキシの場合、該反応は一般に不活性非ヒドロキシル溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦ中、所望により脱水剤、例えばカルボジイミド（例、ノンクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で行う。該反応（ヨ、極端でないいずれかの温度、例えば−１０〜１００℃（例、０〜８０℃）で行ってもよい。一般に、より高い反応温度では、より活性の低い化合物を使用し、より低い温度では、より活性の高い化合物を使用する。When group Q1 is hydroxy, the reaction is generally carried out in an inert non-hydroxyl solvent, e.g. in dichloromethane, THF or DMF, optionally with a dehydrating agent, e.g. (eg, non-chlorohexylcarbodiimide). The reaction (yo, extreme Perform it at any temperature that is not at the extreme, for example -10 to 100°C (e.g. 0 to 80°C) Good too. In general, higher reaction temperatures use less active compounds and more At lower temperatures, more active compounds are used.

基Ｑ１がカルボン酸アシルオキシである場合、該反応は、好ましり１マ、Ｑ、力くノ＼ライドである場合の反応と実質的に同じ方法で行う。アジルオキシ脱離基の適当な例としては、Ｃ１−４アルカノイルオキシおよびＣ１−４アルコキソカルポニルオキシが挙げられ、この場合、該反応は、好ましくは、不活性溶媒（例、ジクロロメタン）中、極端でない温度、例えば室温で、酸受容体（例、トリエチルアミン）の存在下で行う。Ｃ１−、アルコキノ力ルポニルオキシ脱離基は、Ｑｌ力（ヒドロキシである対応する化合物を０１−４アルキルクロロホルメートで処理すること（二より反応系中で形成させてもよい。When the group Q1 is carboxylic acyloxy, the reaction preferably The reaction is done in essentially the same way as in the case of Kuno\Ride. Azyloxy leaving group Suitable examples include C1-4 alkanoyloxy and C1-4 alkoxoca luponyloxy, in which case the reaction is preferably carried out in an inert solvent (e.g. , dichloromethane) at non-extreme temperatures, e.g. room temperature. (Tylamine). C1-, an alkoxy-alcoquinoluponyloxy leaving group, Ql force (01-4 alkyl chloroformate for the corresponding compound that is hydroxy) (It may be formed in the reaction system from the second step.)

基Ｑ、が活性ヒドロカルビルオキシである場合、該反応は、好ましくは、不活性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行う。また、活性ヒドロヵルビルオキシ基がペンタクロロフェニルエステルであり、該反応を室温で行うことが好ましい。When the group Q, is an active hydrocarbyloxy, the reaction is preferably performed with an inert It is carried out in a polar solvent, for example dimethylformamide. In addition, active hydrocarbyl It is preferred that the xyl group is a pentachlorophenyl ester and that the reaction is carried out at room temperature. Yes.

Ｙが０である場合、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、その反応性誘導体の形態であってもよ（、これはしばしば、例えばリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩のような塩である。When Y is 0, the compound represented by formula (III) is in the form of its reactive derivative (this is often the case with lithium salts, sodium salts or potassium salts). It is a salt like um salt.

ＲｔまたはＲ８に変換可能なＲ２’またはＲｓ’基は、通常のハロゲン化剤を用いるハロゲン化によりハロゲン置換基に変換可能な水素置換基を包含する。R2' or Rs' groups convertible to Rt or R8 can be converted using conventional halogenating agents. It includes hydrogen substituents that can be converted to halogen substituents by halogenation.

Ｚ以外である場合のＺ゛は、ＲがＲ′にこでＲ′は水素添加分解可能な保護基（ハロ、Ｃ１−、アルコキノおよびＣ１，４アルキルから選ばれる１または２個の基で所望により置換されていてもよいベンジル）である］で置換されたものである。Ｒ，／Ｒ７が水素でない場合、かかるベンジル基は、例えば、通常の遷移金属触媒水素添加分解により脱離させて、Ｒが水素である式（ｒ）で表される化合物としてもよい。When Z is other than Z, R is R' and R' is a hydrogenolyzable protecting group ( 1 or 2 selected from halo, C1-, alkokino and C1,4 alkyl benzyl optionally substituted with a group]. Ru. When R,/R7 is not hydrogen, such a benzyl group can be, for example, a conventional transition gold A compound represented by the formula (r) in which R is hydrogen, which is removed by hydrogenolysis using a catalytic catalyst It can also be used as a thing.

さらに本発明は、Ｒが水素である式（１）で表される化合物をＮ−メチル化し、所望により、得られた式（１）で表される化合物の医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする、Ｒがメチルである式（ｒ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の製造法をも提供する。本発明のこの方法では、ＣＨｓＱｚ　（式中、Ｑ、は脱離基である）との反応により「Ｎ−メチル化」を行ってもよい。Furthermore, the present invention provides N-methylation of a compound represented by formula (1) in which R is hydrogen, If desired, a pharmaceutically acceptable salt of the obtained compound represented by formula (1) may be formed. A compound represented by formula (r) in which R is methyl or its Also provided are methods for making pharmaceutically acceptable salts. In this method of the invention, CHsQz (In the formula, Q is a leaving group) "N-methylation" may be performed by reaction with stomach.

Ｃ２の適当な定義は請求核試薬により置換される基、例えばＣＬ　Ｂｒ、［Ｏ３Ｏ２ＣＨｈまたは０３ＯＩＣ６Ｈ１ｐＣＨ３、好ましくはＣ１、ＢｒまたはＩを包含する。A suitable definition of C2 is a group substituted by the claimed nuclear reagent, e.g. CLBr, [O3 O2CHh or 03OIC6H1pCH3, preferably C1, Br or I include.

該反応は、通常のアルキル化条件下、例えば、不活性溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、酸受容体（例、炭酸カリウム）の存在下で行ってもよい。一般に、該反応は、極端でない温度、例えば室温またはそれを僅かに上回る温度で行う。The reaction is carried out under conventional alkylation conditions, e.g. in an inert solvent (e.g. dimethylform). amide) in the presence of an acid acceptor (eg, potassium carbonate). in general, The reaction is carried out at non-extreme temperatures, for example at or slightly above room temperature.

あるいは、「Ｎ−メチル化」は通常の還元的アルキル化条件下で行ってもよい。Alternatively, "N-methylation" may be carried out under conventional reductive alkylation conditions.

式（ＩＩ）で表される化合物とカップリングさせる前に、式（ＩＩＩ）で表される化合物におけるＲを相互変換することも可能である。かかる相互変換は上記条件下で有利に行われる。Ｒ／Ｚ相互変換の前に、いずれかのアミン機能を、酸分解により容易に脱離可能な基（例、Ｃｍ−７アルカノイル基）で保護することが望ましい。Before coupling with the compound represented by formula (II), the compound represented by formula (III) is It is also possible to interconvert R in the compound. Such mutual conversion shall be in accordance with the above article. It is carried out advantageously under the circumstances. Prior to R/Z interconversion, either amine function is replaced with an acid component. can be protected with a group that can be easily removed by solution (e.g., Cm-7 alkanoyl group). desirable.

かかる式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造においては、該メチル基がアルコキンカルボニルで置換された対応する化合物を製造することがしばしば好都合である。ついで、かかる化合物を、強い還元剤（例、水素化アルミニウムリチウム）を用いて、対応する式（ＩＩ）で表される化合物に還元してもよい。In the production of the compound represented by formula (III), the methyl group is It is often convenient to prepare the corresponding compounds substituted with Ru. Such compounds are then treated with strong reducing agents (e.g. lithium aluminum hydride). may be used for reduction to the corresponding compound represented by formula (II).

式（ＩＩ）で表されるピリジンカルボン酸誘導体中間体は公知であり、例えば以下の「記載」に記載のとおり、置換ピリジンから製造してもよい。The pyridinecarboxylic acid derivative intermediate represented by formula (II) is known, for example, the following: May be prepared from substituted pyridines as described in the "Description" section below.

式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般に、対応する、アザニ環性側鎖のエキソ環ケト誘導体から、しばしば置換ピペリジノを使用して縮合方法により製造する。The compound represented by formula (III) generally has a corresponding exo-azanicyclic side chain. Prepared from ring keto derivatives by condensation methods, often using substituted piperidinos .

これらは、側鎖Ｚの定義に関連する上記特許公開公報に記載の方法により製造してもよい。These are manufactured by the method described in the above patent publication related to the definition of side chain Z. It's okay.

トロパン、グラナタンまたはオキサ／チア／アザ−グラナタン側鎖を有する式（１）で表される化合物においては、−ＣＯＬ−結合は、それが結合する二環性部分の環に関してエンド配向を有すると理解される。式（１）で表される化合物のエンドおよびエキソ異性体の混合物は、非立体特異的に合成してもよく、所望の異性体を常法（例、クロマトグラフィー）により分離してもよい。あるいは、必要に応じて、対応するエンド型の式（ＩＩ）で表される化合物からエンド異性体を合成してもよい。イソキヌクリノン、イソグラナタン、オキサ／チア−イソグラナタンおよびイソトロパン側饋については、対応する幾何異性体の対が可能である。Formulas with tropane, granatan or oxa/thia/aza-granatan side chains ( In the compound represented by 1), the -COL- bond is the bicyclic moiety to which it is bonded. It is understood to have an end orientation with respect to the minute ring. of the compound represented by formula (1) Mixtures of endo and exo isomers may be synthesized non-stereospecifically to achieve the desired Isomers may be separated by conventional methods (eg, chromatography). Or, if necessary If necessary, the endo isomer is obtained from the corresponding endo-type compound represented by formula (II). may be synthesized. Isoquinucrinone, Isogranatan, Oxa/Thia-Isog For lanatane and isotropane, corresponding pairs of geometric isomers are possible. be.

本発明化合物の医薬上許容される塩は、常法により形成させてもよい。Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention may be formed by conventional methods.

例えば、級塩は、式（ＩＩ）で表される塩基性化合物を医薬上許容される有機酸または無機酸と反応させることにより形成させてもよい。For example, a class salt is a basic compound represented by formula (II) combined with a pharmaceutically acceptable organic acid. Alternatively, it may be formed by reacting with an inorganic acid.

本発明の化合物は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであり、疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および胃腸障害の治療または予防に一般に使用されてもよいと考えられる。疼痛は、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛および内蔵痛を包含する。嘔吐は、特に、癌治療に関係する嘔吐および悪心の予防、術後嘔吐および片頭痛に関係する悪心を包含する。癌治療の例としては、細胞毒性剤、例えば、シスプラチンを含む白金鎖体、およびドキソルビシンおよびノクロホスファミド、特にシスプラチンを用いる癌治療、および放射線治療が挙げられる。ＣＮＳ障害は、不安、精神分裂病を含む精神病、認識障害、例えば老人性痴呆および加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、および薬物依存／＃断症候群を包含する。胃腸障害は、過敏性腸症候群および下痢を包含する。The compounds of the present invention are 5-HT3 receptor antagonists and are effective in reducing pain, emesis, and CN pain. It is believed that it may be commonly used in the treatment or prevention of S disorders and gastrointestinal disorders. . Pain includes migraine, cluster headache, trigeminal neuralgia and visceral pain. Vomiting is especially in the prevention of vomiting and nausea related to cancer treatment, postoperative vomiting and migraines. Includes nausea. Examples of cancer treatments include cytotoxic agents such as cisplatin. platinum chains, and doxorubicin and nocrophosphamide, especially cisplatin cancer treatment using cancer, and radiation therapy. CNS disorders include anxiety, mental Psychosis, including schizophrenia, cognitive disorders, such as senile dementia and age-related memory impairment (A AMI), and drug dependence/abstinence syndrome. Gastrointestinal disorders are irritable bowel symptoms group and diarrhea.

また、５−ＨＴ、受容体アンタゴニストは、肥満症および／または不整脈の治療に潜在的に有用であるかもしれない。5-HT, receptor antagonists may also be used to treat obesity and/or arrhythmia. may be potentially useful.

また、式（１）で表される化合物の幾つか、例えばＺがキヌクリジンまたはイソグラナタンである化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストであり得、損なわれた胃腸運動性に関連する障害、例えばＥＰ−Ａ−９４７４２（ビーチャム・グループ・パブリンク・リミティッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）に記載の障害の治療に潜在的に有用であるかもしれない。In addition, some of the compounds represented by formula (1), for example Z is quinuclidine or iso The compound that is granatan may be a 5-HT4 receptor agonist and may be an impaired Disorders related to gastrointestinal motility, such as EP-A-94742 (Beacham Group) Beecham Group Ltd. , 1. may be potentially useful in the treatment of the disorders listed in c. .

また、本発明は、式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体よりなる医薬組成物を提供する。The present invention also provides a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

かかる組成物は混合により製造され、通常、経口または非経口投与に適用され、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｉｅ）散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液または半割の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般の使用により便利であり好ましい。Such compositions are prepared by mixing and are usually adapted for oral or parenteral administration; As such, tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, reconstituted reconstitutabie powders, injectable and infusible solutions Alternatively, it may be in the form of a suspension or half. Orally administrable compositions are commonly used. It is more convenient and preferable to use.

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常、単位用量で提供され、通常の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤を含有する。該錠剤は当該分野でよく知られた方法、例えば腸溶コーティングによりコーティングされていてもよい。Tablets and capsules for oral administration usually come in unit doses and include conventional excipients. agents, such as binders, fillers, diluents, tabletting agents, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents and a wetting agent. The tablets may be prepared by methods well known in the art, such as enteric coating. It may be coated by coating.

用いる適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、乳糖および池の同様の剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルポリピロリドンおよびデンプン誘導体、例えばナトリウムデンプングリコラートを包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。Suitable fillers to be used include cellulose, mannitol, lactose and similar agents. include. Suitable disintegrants include starch, polyvinylpolypyrrolidone and starch. and sodium starch glycolate. A suitable lubricant is , including, for example, magnesium stearate.

適当な医薬上許容される７Ｓｌ潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、使用前に水または池の適当な賦形剤で再構成する乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤（例、ソルビトール、ノロツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例、レンチン、ソルビタンモノオレＩ−トまたはアラビアゴム）：非水性賦形剤（食用油類を包含してもよい）、例えばアーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル（例、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル）、保存剤、例えばパラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピルまたはアスコルビン酸、さらに必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。Suitable pharmaceutically acceptable 7Sl lubricants include sodium lauryl sulfate. Sutra Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or It may be in the form of an elixir, reconstituted with water or a suitable excipient before use. It may also be provided as a dry product. Such liquid formulations contain the usual additives, For example, suspending agents (e.g., sorbitol, sorbitol, methylcellulose, gelatin, Hydroxyethylcellulose, Carboquine Methylcellulose, Al Stearate minium gel or hydrogenated edible fat), emulsifiers (e.g. lentin, sorbitan mono oleate or gum arabic): non-aqueous excipients (which may include edible oils) , such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters (e.g. glycerin, propylene esters of glycol or ethyl alcohol), preservatives, e.g. Methyl benzoate, propyl oxybenzoate or ascorbic acid, as well as If desired, it may also contain conventional flavoring or coloring agents.

経口液体製剤は、通常、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり、使用前に水または他の適当な賦形剤で再構成する乾燥生成物として提供される。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油類を包含してもよい）、保存剤、香味剤または着色剤を含有していてもよい。Oral liquid preparations are usually aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or is in the form of an elixir and is reconstituted with water or other suitable excipients before use. Provided as a dry product. Such liquid formulations may contain the usual additives, e.g. agents, emulsifiers, non-aqueous excipients (which may include edible oils), preservatives, flavoring agents or may contain a colorant.

該経口製剤は、混合、充填または打錠による常法で製造してもよい。大量の充填剤を用いるそれら組成物中に有効成分を分散させるために、混合操作を反復してもよい。かかる操作は、勿論、当該分野において通常のものである。。The oral preparations may be manufactured in a conventional manner by mixing, filling or tableting. bulk filling The mixing operation is repeated to disperse the active ingredient in those compositions using the agent. Good too. Such operations are, of course, conventional in the art. .

非経口投与には、本発明の化合物および滅菌賦形剤を含有する流体単位投与形を調製する。賦形剤および濃度に応じて、該化合物を懸濁または溶解させる。非経口溶液は、通常、該化合物を賦形剤に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過し、封管することにより調製する。局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤をも該賦形剤に溶解すると有利である。安定性を増すために、バイアルに充填後、該組成物を凍結させ、水分を真空下で除去することができる。For parenteral administration, fluid unit dosage forms containing a compound of the invention and a sterile excipient may be prepared. Prepare. Depending on the excipient and concentration, the compound is either suspended or dissolved. non-traditional Oral solutions are usually prepared by dissolving the compound in an excipient and placing it in a suitable vial or ampoule. Prepared by sterile filtering and sealing tubes before filling. Local anesthetics, preservatives and Advantageously, auxiliary substances such as buffers and buffers are also dissolved in the excipient. increase stability After filling the vial, the composition is frozen and the moisture is removed under vacuum. Can be done.

非経口懸濁剤は、該化合物を賦形剤に溶解させずに懸濁させ、滅菌賦形剤に懸濁させる前にエチレンオキシドにさらして滅菌すること以外は実賀的に同様にして製造する。該組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて、本発明の化合物が均一に分散するのを促進するのが有利である。Parenteral suspensions are prepared by suspending the compound in an excipient without dissolving it, and by suspending the compound in a sterile excipient. The procedure was similar to that used in Jiga, except that it was sterilized by exposure to ethylene oxide before being used. Manufacture. A surfactant or a wetting agent is included in the composition so that the compound of the invention It is advantageous to promote uniform dispersion.

さらに本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を哺乳動物、例えばヒトにおける疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／または胃腸障害の治療方法または予防方法を提供する。Furthermore, the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Effective doses for pain, vomiting, CNS disorders and/or gastrointestinal disorders in mammals, such as humans. Provided are methods for treating or preventing intestinal disorders.

上記障害の治療のための有効量は、本発明化合物の相対的効力、治療しようとする障害の性質および重症度および該哺乳動物の体重に依存する。しかし、７０ｋｇの成人に対する単位用量は、通常、本発明化合物を０．０５〜１０００■ｇ１例えば０．５〜５００■ｇ含有する。単位用量を１日１回以上、例えば２．３または４回、より普通には１日１〜３回（これは約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には０．０００２〜２５ｍｇ／ｋｇ７日の範囲である）投与する。An effective amount for the treatment of the above-mentioned disorders depends on the relative potency of the compounds of the invention, the depending on the nature and severity of the disorder and the weight of the mammal. However, 70k The unit dose for adults is usually 0.05 to 1000 g of the compound of the present invention. For example, it contains 0.5 to 500 g. unit dose at least once a day, e.g. or 4 times a day, more usually 1 to 3 times a day (this is about 0.0001 to 50 mg/kg) /day, more usually in the range of 0.0002 to 25 mg/kg 7 days). .

上記投与範囲においては、不利な毒性作用は示さなかつた。No adverse toxic effects were exhibited within the above dosage range.

また、本発明は、活性な治療用物質として使用するための、特に、疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害および／または胃腸障害の治療に使用するための式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。The present invention also provides for use as active therapeutic substances, particularly for treating pain, emesis, Formula (1) for use in the treatment of CNS disorders and/or gastrointestinal disorders A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

以下、「実施例」により、式（１）で表される化合物の製造を説明する。以下の「記載」は、式（ＩＩ）で表される中間体の製造に関する。Hereinafter, the production of the compound represented by formula (1) will be explained using "Example". below "Description" relates to the preparation of intermediates of formula (II).

竪！６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸ａ）２．６− ジフルオロピリジン（１２ｇ）のイソプロパツール（４０■ｌ）溶液を、水性アンモニア（ｄ＝０．８８．２０■ｌ）と共に３時間、封管ボンベ中で１４０℃に加熱した。冷却した反応液を回転させながら蒸発させることにより濃縮し、生成物を酢酸エチル（１００ｍ１）で抽出し、該溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し乾燥（Ｋ２ＣＯｓ）した。蒸発させて２−アミノ−６−フルオロピリジン（７，１ｇ）を得た。Vertical! 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid a) 2.6- A solution of difluoropyridine (12 g) in isopropanol (40 μl) was added to an aqueous solution. At 140°C in a sealed cylinder for 3 hours with ammonia (d=0.88.20μl) Heated. The cooled reaction solution is concentrated and produced by evaporating it while rotating. The material was extracted with ethyl acetate (100 ml) and the solution was washed with aqueous Na2CO3. Dry (K2COs). Evaporation gives 2-amino-6-fluoropyridine (7, 1 g) was obtained.

鳳ト膿ｅＤ１ｓ） δ：　ｔ　５９Ｃｓ、　２１１）　６．２０（ｄｄ、　ＩＨ）　６．３１（ｄｄ、　ＬＨ）　７．５０（ｑ、　１Ｂ）ｂ）２−アミノ−６−フルオロビリジン（４，２ｇ）のＣＨｚＣ１！（１００醜ｌ）溶液を、０℃から室温にて一夜、ＥｔｓＮ　（８■ｌ）およびピバロイルクロリド（５−１）で処理した。反応混合物を水（５０１１１）　、２Ｎ　Ｈ２ＳＯ４（５０■１）、水（５−ピバロイルアミノピリジン（６ｇ）を得た。Otoripus eD1s) δ: t 59Cs, 211) 6.20 (dd, IH) 6.31 (dd , LH) 7.50 (q, 1B) b) 2-amino-6-fluorobiridine ( 4,2g) of CHzC1! (100 ml) solution was incubated with Et at 0°C to room temperature overnight. Treated with sN (8 μl) and pivaloyl chloride (5-1). reaction mixture water (50111), 2N H2SO4 (50■1), water (5-pivaloyl Minopyridine (6g) was obtained.

’Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩｇ） δ：　１．３３（ｓ、　９１ｉ）　６．６５（ｄｄ、　ＩＩ）　７．７９（Ｑ、　ＩＨ）　７．９０（ｂｒｓ、　ＩＩり　８．１１（ｄｄ、@１Ｂ）ｃ）６−フルオロ−２−ピバロイルアミノピリジン（２ｇ）のＴＨＦ　（３０■ ｌ）溶液を一７８℃に冷却し、１．６Ｍ　ＢｕＬｉ　（ヘキサン中Ｘ１５ｍ１）を加え、反応液を０℃で２時間攪拌した。−７８℃に再冷却する際に、エチルクロロホルマート（２■１）を加え、反応液を１時間かけてゆっくり室温まで加温した。水（１０ｍｌ’）を加え、生成物をＥｔｚＯ（３Ｘ５０ｍｌ）中に抽出し、乾燥（ＮａｔＳＯ４）した。濃縮して油状物を得、これをベトロール（ｐｅｔｒｏｌ）でトリチュレートして固体［１！性体の２−ピバロイルアミノ−６−フルオロピリジン−３−カルボキンラード、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．３６（ｓ、　９■）　１．４３（ｔ、　３Ｂ）　４．４１（ｑ、　２８）　６．６４（ｄｄ、@１■）８４５（ｔ、　ＩＨ）　１１．３４（ｂｒｓ、　ＩＨ）］を得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、ベトロールから５％Ｅｔ、Ｏ／ベトロール）で精製して、エチル２−フルオロ−６−ビバロイルアミノピリジンー３−カルボキシラード（１゜２ｇ）を得た。'H-NIIR (CDCIg) δ: 1.33 (s, 91i) 6.65 (dd, II) 7.79 (Q, IH) 7.90 (brs, IIri 8.11 (dd, @1B) c) 6-fluoro-2-pivaloylaminopyridine (2 g) in THF (30 l) Cool the solution to -78°C and add 1.6M BuLi (X15ml in hexane) was added, and the reaction solution was stirred at 0°C for 2 hours. When recooling to -78°C, Roloformate (2■1) was added and the reaction mixture was slowly warmed to room temperature over 1 hour. did. Water (10ml’) was added and the product was extracted into EtzO (3×50ml). , dried (NatSO4). Concentration gave an oil, which was mixed with Betrol (pet rol) to form a solid [1! 2-pivaloylamino-6-phenyl Luoropyridine-3-carboquinrad, 'H-NMR (CDCIs) δ: 1 ．． 36 (s, 9■) 1.43 (t, 3B) 4.41 (q, 28) 6 ．． 64 (dd, @1■) 845 (t, IH) 11.34 (brs, IH)] was obtained. Concentrate the mother liquor and column chromatography (SiOz, Betrol to 5% Et, O/Betrol) ethyl 2-fluoro-6-bivaloylaminopyridine 3-carboxilade (1.2 g) was obtained.

’　ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　） δ：　１．３３（ｓ、　９Ｂ）　１．４１（ｔ、　３Ｈ）　４．４０（ｑ、　２Ｂ）　８．０７（ｂｒｓ、　ＩＨ）　８．２０（ｄｄ、　Ｉg）　８．４０（ｔ、　１１１）ｄ）メチル−６−ビバロイルアミノー２−フルオロピリジン−３−カルボキシラード（２，１ｇ）のＭｅＯＨ（１００醜ｌ）溶液を、ＫＯＢｕ−ｔ　（２，６ｇ）と共に還流下、２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯｓ水溶液（，５０ｍ１）を加えた。’　II-NMR(CDCI　s) δ: 1.33 (s, 9B) 1.41 (t, 3H) 4.40 (q, 2 B) 8.07 (brs, IH) 8.20 (dd, Ig) 8.40 (t , 111) d) Methyl-6-bivaloylamino-2-fluoropyridine-3-carboxyla A solution of KOBu-t (2.1 g) in MeOH (100 liters) was added to KOBu-t (2.6 g). ) for 2 hours under reflux. The solvent was evaporated and NaHCOs aqueous solution (,5 0ml) was added.

固体生成物、メチル−６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラードを集め、乾燥した（１．４ｇ）。Solid product, methyl-6-amino-2-methoxypyridine-3-carboxylar The mixture was collected and dried (1.4 g).

’Ｂ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　３．８２（ｓ、　３［１）　３．９６（ｓ、　３Ｈ）　４．７８（ｂｒｓ、　２Ｂ）　６．０６（ｄ、　１Ｂ）　８．０１（ｄ、　１a）ｅ）メチル−６−アミツーメドキシビリジンー３−カルボキシラード（０，４ｇ）の酢酸（１０■１）溶液を、室温で３時間、Ｃ１２（０゜１９ｇ）のＨＯＡｃ（４■ｌ）溶液で処理した。回転させながら蒸発させてＡｃＯＨを除去し、残渣をＮａＨＣＯ。'B-NMR (CDCIs) δ: 3.82 (s, 3[1) 3.96 (s, 3H) 4.78 (brs , 2B) 6.06 (d, 1B) 8.01 (d, 1a) e) Methyl-6-amitumedoxyviridine-3-carboxylade (0.4 g ) of acetic acid (10×1) was diluted with C12 (0°19 g) in HOAc at room temperature for 3 hours. (4μl) solution. Remove the AcOH by evaporation with rotation and remove the residue. with NaHCO.

水溶液（５０■１）で処理し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００醜ｌ）中に抽出した。蒸発させてメチル−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラード（０，３２ｇ）を得た。Treated with aqueous solution (50 μl) and extracted the product into EtOAc (100 μl). . Evaporate to give methyl-6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid. Ruboxilad (0.32 g) was obtained.

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ） δ：　３．８１（ｓ、　３Ｈ）　３．９４（ｓ、　３［１）　５．２６（ｂｒｓ、　２Ｂ）　８．０５（ｓ、　１Ｂ）ｆ）メチル−６−アミノ−５−クロロ−２ −メトキシピリジン−３−カルボキノラード（０，３２ｇ）のＭｅＯＨ（５ｔｌ）溶液を２．５Ｎ　ＮａＯＨ（０，６ｍ１）およびＨｚＯ（５ｔｌ）で処理し、反応がＴＬＣにより完了するまで、反応液を室温で攪拌した。回転させながら蒸発させてＭｅＯＨを除去し、残渣を５Ｎ　ＨＣＩで注意深く酸性化して表題化合物を得、これを集め、乾燥した（０．１５ｇ）。'H-NMR (CDCLs) δ: 3.81 (s, 3H) 3.94 (s, 3[1) 5.26 (brs , 2B) 8.05 (s, 1B) f) Methyl-6-amino-5-chloro-2 -Methoxypyridine-3-carboquinolade (0.32 g) in MeOH (5 tl ) solution was treated with 2.5N NaOH (0.6ml) and HzO (5tl), The reaction was stirred at room temperature until the reaction was complete by TLC. Steam while rotating. The MeOH was removed by evaporation and the residue was carefully acidified with 5N HCI to give the title compound. This was collected and dried (0.15g).

電Ｈ−ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ） δ：　３．８２（ｓ、　３［１）　７．０８（ｂｒｓ、　２Ｂ）　７．８８（ｓ、　１■）　１２．１０（ｂｒｓ、　ＩＨ）寒産男実施例番号　Ｒ＋　Ｒ＊　Ｒｓ　Ｌ　Ｚ　融点℃ＥＩ　ＯＣＨ３ＮＨＩ　ＣＩ　ＮＨＮ１Ｇ　１９４−５Ｅ２　０ＣＨｉ　ＮＨ２ＣＩ　ＮＨＮＥＴ　２１２　９Ｅ３　０ＣＨ，ＮＨ２ＣＩ　ＮＨＮ■ｌｐＡ　−Ｎｓ＝Ｎ−メチル ”ｐＡ＝３−イソプロピルアザグラナタンエンド−６−アミノ−５−クロロ−２ −メトキシ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシク・口［３，３，１］ノナン−３ −イル）ピリジン−３−カルボキサアミド（Ｅｌ）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（０，１ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０，０８ｇ）のＣＨｓＣＮ　（５１１１）懸濁液を、１時間、４０℃に加熱して溶液を得た。反応混合物を０℃に冷却し、エンド−９−メチル−９−７ザビシクロ［３，３，１１ノナン−３−アミン（０，１２ｇ）のＣＨＩＣＮ溶液を加え、反応液を室温で一夜放置した。溶媒を除去し、生成物を２．５Ｎ　ＮａＯＨ（２０■ｌ）とＥｔＯＡｃ　（５０ｍ１）　（７）間で分配した。有機層を分離し、乾燥（’に、ｓ’ＣＯｔ）　Ｌ、蒸発させて油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー、（ＳｉＯ！、増加させるＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌ５）で精製して表題化合物を得、これを−塩酸塩（０，０８ｇ、融点１９４−５℃）に変換した。Electron H-NMR (d’-DMSO) δ: 3.82 (s, 3 [1) 7.08 (brs, 2B) 7.88 (s , 1■) 12.10 (brs, IH) Kanbuman Example number R+ R* Rs L Z Melting point ℃EI OCH3NHI CI NHN1G 194-5E2 0CHi NH2CI NHNET 212 9 E3　0CH,NH2CI　NHN■lpA　-Ns=N-methyl "pA=3-isopropylazagranatan endo-6-amino-5-chloro-2 -Methoxy-N-(9-methyl-9-azabicic-[3,3,1]nonane-3 -yl)pyridine-3-carboxamide (El) 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid (0.1 g) and carbonyldiimidazole (0.08g) suspended in CHsCN (5111). The suspension was heated to 40° C. for 1 hour to obtain a solution. The reaction mixture was cooled to 0°C and nd-9-methyl-9-7zabicyclo[3,3,11 nonan-3-amine (0, 12 g) of CHICN solution was added and the reaction solution was left at room temperature overnight. remove the solvent , the product was mixed with 2.5N NaOH (20μl) and EtOAc (50ml) (7 ) was distributed between Separate the organic layer, dry ('s'COt), and evaporate. An oil was obtained which was subjected to flash column chromatography, (SiO!, increasing Purification with CHCl5) containing MeOH gave the title compound, which was purified by -hydrochloric acid Salt (0.08 g, melting point 194-5°C).

”Ｈ＝ＮＩＲ（ＣＤＣ１＊Ｘ遊離塩基）δ：　０．９５−１．１０（ｓ、　２Ｈ）　１．２０−１．３２（ｍ、　２Ｈ）　１．４５−１．５５（腸、　ＩＨ）　１．８５−２．０５iｍ、　３Ｂ）　２．４０ −２．５５（ｔ　５Ｈ（２，５０，ｓ　３Ｈを含む））　３．０７（ｂｒｄ、　２Ｈ）　３．９９（ｓ、　３１）　４．４３（ｑ、　ｔ、　P１）　５．０５（ｂｒｓ、　２ｔｌ）　７．４９（ｂｒｄ、　ＩＩＩ）　８．３２（ｓ、　ＬＨ）同様にして、Ｅ２およびＥ３の化合物を製造した。"H=NIR(CDC1*X free base) δ: 0.95-1.10(s, 2H ) 1.20-1.32 (m, 2H) 1.45-1.55 (intestine, IH) 1.85-2.05im, 3B) 2.40 -2.55 (t 5H (including 2, 50, s 3H)) 3.07 (brd, 2H) 3.99 (s, 31) 4.43 (q, t, P1) 5.05 ( brs, 2tl) 7.49 (brd, III) 8.32 (s, LH) Compounds E2 and E3 were produced in the same manner.

Ｅ３ニー　１１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：・０．８３（ｄ、　６Ｈ）　２．３７（ｓ、　３Ｈ）　３．８２（ｓ、　３Ｈ）　７．６４（ｓ、　ＩＨ）　９．４９（ｄ、　ＩＨ）ＭＳ　ｌｌ”３８１５−ＨＴＩ受容体アンタゴニスト活性ａ）インビボ以下の方法に従い、麻酔ラットにおいて５−ＨＴで誘導されたフオン・ベゾルドージャリシュ（ｖａｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ）反射の拮抗作用につ０て化合物を評価する。E3 knee 111-NMR (DMSO) δ:・0.83 (d, 6H) 2.3 7 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 7.64 (s, IH) 9.4 9 (d, IH) MS ll”381 5-HTI receptor antagonist activity a) In vivo 5-HT-induced Huon Bezold in anesthetized rats according to the following method. - Antagonism of van Bezold-Jarisch reflex Evaluate the compound using

雄ラット（２５０〜３５０ｇ）をウレタン（１，２５ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、フォザード、ジエイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、　Ｒ，）ら、Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。Male rats (250-350g) were anesthetized with urethane (1.25g/kg, i.p.) Fozard, J.R., et al., J., Ca. rdiovasc, Pharmacol.

２．２２９−２４５　（１９８０）の記載のとおり、血圧および心拍数を記録する。2.229-245 (1980) to record blood pressure and heart rate. Ru.

最大下の用量の５−ＨＴ　（通常６μｇ／ｋｇ）を、静脈経路により反復投与し、心拍数の変化を測定する。試験化合物を静脈内投与し、ついで、５−ＨＴ誘導反応を対照の５０％に減少させるのに要する濃度（ＥＤＩ。）を測定する。Submaximal doses of 5-HT (usually 6 μg/kg) are administered repeatedly by intravenous route. , measure changes in heart rate. Test compounds are administered intravenously, followed by 5-HT induction. The concentration required to reduce the response to 50% of the control (EDI.) is determined.

ｂ）インビトロ結合この方法は、ネルラン（Ｎｅｌｓｏｎ）およびトーマス（Ｔｈｏｍａｓ）　、Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３８．１６９３〜１６９５　（１９８９）の記載の通りである。化合物Ｅ１は、１０．４のｐＫｉを宵していた。b) In vitro binding This method is described by Nelson and Thomas, B. iochet Pharmacol, 38.1693-1695 (1989) As stated in . Compound E1 had a pKi of 10.4.

細−ム―、１争ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１９４９フロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４５３１００　７６０２−４Ｃ４５３１０６７６０２−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。Homomu, 1st race PCT/GB 92101949 Continuation of front page (51) Int, C1,' Identification symbol Internal office reference number C07D 453100 7602-4C4531067602-4C (81) Specified times EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，ＵＳＩDK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, SE), AU , C.A., J.P., K.R., USI.

Claims

[Claims]

1.5-Formula (I) having HT3 receptor antagonist activity: ▲ mathematical formula, chemical formula, There are tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkoxy or C3-8 cycloa alkyl C1-4 alkoxy; R2 is hydrogen, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or optionally 1 or amino optionally substituted with two C1-6 alkyl groups; R3 is hydrogen; halo or C1-6 alkyl; L is O or NH; and Z represents a di-azacyclic or azabicyclic side chain] or its pharmaceutical compound Pharmaceutically acceptable salts.

2. The compound according to claim 1, wherein R1 is methoxy, R2 is NH2 and R3 is chloro. Compound.

3. Z is tropane, granatan, oxa/thiagranatan, quinuclidine, i soquinuclidine, isogranatane, oxa/thia isogranatane or into 3. The compound according to claim 1 or claim 2, which is lopane.

4. Endo-6-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(9-methyl-9- Azabicyclo[3,3,1]nonan-3-yl)pyridine-3-carboxamide , endo-6-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(8-methyl-8-a Zabicyclo[3,2,1]octan-3-yl)pyridine-3-carboxamide ,and Endo-6-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(3-isopropyl-9 -Methyl-3,9-azabicyclo[3,3,1]nonan-7-yl)pyridine- A compound selected from 3-carboxamides and pharmaceutically acceptable salts thereof.

5. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

6. A mammal, e.g., characterized in that it is administered with an effective amount of a compound according to claim 1. For example, methods for treating pain, vomiting, CNS disorders and/or gastrointestinal disorders in humans. or prevention methods.

7. According to any one of claims 1 to 4 for use as an active therapeutic substance. compound.

8. Claims for use in the treatment of pain, vomiting, CNS disorders and/or gastrointestinal disorders. A compound according to any one of claims 1 to 4.

9. Treatment and/or prevention of pain, vomiting, CNS disorders and/or gastrointestinal disorders The compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for Use of.