JPH07278017A - 麻薬又は麻薬混合物からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を予防し又は治療するための薬剤の製造への抗グルココルチコイド活性を有する化合物の使用及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

麻薬又は麻薬混合物からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を予防し又は治療するための薬剤の製造への抗グルココルチコイド活性を有する化合物の使用及びそれらを含有する組成物

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JPH07278017A
JPH07278017A JP7107071A JP10707195A JPH07278017A JP H07278017 A JPH07278017 A JP H07278017A JP 7107071 A JP7107071 A JP 7107071A JP 10707195 A JP10707195 A JP 10707195A JP H07278017 A JPH07278017 A JP H07278017A
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alkyl
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Petit Francis
フランシス・プティ
Daniel Philibert
ダニエル・フィリベール
Ulmann Andre
アンドレ・ユルマン
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 麻薬の退薬症状を予防し又は治療するための
薬剤を提供する。 【構成】 抗グルココルチコイド活性を有する化合物、
特に種々のステロイド系化合物を有効成分とする。 【効果】 麻薬又は麻薬混合物からの自然の又は早めら
れた退薬症状と関連した徴候を有効に予防し又は治療す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、麻薬又は麻薬混合物
からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を
予防し又は治療するための薬剤の製造への抗グルココル
チコイド活性を有する化合物の使用及びそれらを含有す
る組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】抗グルココルチコイド活性を有する物質
は、主としてグルココルチコイドの副作用を抑制するた
めの薬剤として使用できることが知られている。また、
それらは、グルココルチコイドの分泌過多に起因する障
害、特に、一般的には老化、さらに詳しくは高血圧、緑
内障、アテローム性動脈硬化、骨粗鬆症、糖尿病、肥満
を予防し又は治療し、さらには免疫及び不眠症を抑制さ
せるのに使用することができる。
【０００３】本発明者は、前記したこれらの物質の新規
であってしかも予期できなかった用途を明らかにした。
これまでに、グルココルチコイド（デキサメタゾン型
の）はモルヒネの鎮痛活性に拮抗するが、１７β−ヒド
ロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
３−オン型のグルココルチコイド拮抗物質又は副腎摘出
術はこの活性を増強させることが示されている（カパッ
ソ氏他、「Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ」 ５１，１３９
（１９９２）、ラッカ氏他、「Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ」 ４９，４３９（１９８８）、ピレッ
チ氏他、「Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．」 ２２，９２
９（１９９１））。
【０００４】しかし、本発明者の知るかぎりでは、誰
も、アヘン誘導体の望ましくない作用、特に、肉体的又
は心理学的依存性の誘発並びにこの状態と関連する退薬
症状に対する抗グルココルチコイドの活性を何ら立証し
ていなかった。これらの依存性及び退薬現象は、アヘン
誘導体の鎮痛活性において観察されるものとは異なった
複雑で多様性のある中枢機構を伴うものである。
【０００５】他方、最近、麻薬の退薬症状並びにアヘン
誘導体又はコカインにより誘発される依存性現象におい
て内因性グルココルチコイドが果たし得る重要な役割に
ついてデータが報告された。しかして、人での臨床試験
において、ヘロイン又はモルヒネの取り込み後に、自然
の又はナロキソンを使用して早められた退薬中に副腎皮
質機能亢進が観察された（カミ氏他、「Ｂｒ．Ｊ．Ａｄ
ｄｉｃｔ．」 ８７，１１４５（１９９２）、ヒギンス
氏他、「Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ．」
３０，１３（１９９２））。また、動物について報告
されたその他の情報は、緊急又は反復処置として投与さ
れたコカインによる視床下部−副腎軸の活性化（ボロウ
スキー及びクーン両氏、「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．」 ２５６，２０４（１９９１））並
びにモノアミン作働性原因物質（例えば、ドーパミン）
の介在による血漿中のコルチコステロン及びＡＣＴＨの
量の増加（モルドウ及びフィッシュマン両氏、「Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ」 ８，８１９（１９８７）、ヤング氏他、
「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａ
ｕ．」 ４１，６４３（１９９２）、サフィアー氏他、
「Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」、５７，５
４（１９９３））を示している。例えば、ドーパミン作
働性系の関与は、ハロペエリドール及びメトクロプラミ
ド（ドーパミン作働性拮抗物質）がコカインに誘発され
たコルチコステロンの量の上昇及びモルヒネの退薬現象
にそれぞれ対抗するという事実により確認されるものと
思われる（ラマスウェイ及びバプナ両氏、「Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ」 ４０、８０７（１９８７））。
【０００６】このデータは、内因性グルココルチコイド
がドーパミン作働性機構と同じ態様であるがただしこれ
らの機構よりも早い段階で退薬及び依存性現象に介入し
得ることを示しているものと思われる。これらの種々の
断片的な情報が、特に、動物においてナロキソンを使用
して早められたモルヒネの退薬症状に対するグルココル
チコイド拮抗物質の研究を正当化させたのである。なぜ
ならば、現在、この面でのこの種の治療活性のついてデ
ータは入手できないからである。事実、アヘンの退薬現
象において内因性グルココルチコイドの量の上昇が報告
されたとしても、この上昇が生理病理学的反動を有し得
ること並びに特にこれらの内因性グルココルチコイドの
それらの受容体レベルでの抗グルココルチコイドによる
ブロッキングが退薬症状に対する有益な作用によって発
生させることができたことは証明されなかった。
【０００７】しかして、本発明者は、抗グルココルチコ
イドの新規で且つ予期できなかった用途を明らかにした
のである。従って、本発明の主題は、麻薬又は麻薬混合
物からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候
を予防し又は治療するための薬剤の製造への抗グルココ
ルチコイド活性を有する化合物の使用並びにそのような
薬剤にある。
【０００８】ここで、「麻薬」とは、肉体的又は心理学
的な依存性現象を伴い、その自然の又は早められた除去
が退薬症状をもたらすような任意の薬物を意味する。例
えば、下記のもの： （１）天然のモルヒネ様物質、（ａ）アヘンアルカロイ
ド、例えばモルヒネ、（ｂ）モルヒネから誘導されるア
ルカロイド、例えば、ヘロイン又はコデイン、 （２）合成モルヒネ様物質、（ａ）ピペリジン誘導体、
例えば、ペチジン、（ｂ）メタドン及びその誘導体、例
えば、デキストロモラミド、 （３）コカイン、 並びにこれらの麻薬の２種以上を含有する組合せの全部
が挙げられる。
【０００９】しかして、本発明の特定の主題は、ヘロイ
ン、モルヒネ及びメタドンから選択されるモルヒネ様麻
薬からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候
を予防し又は治療するための薬剤の製造への抗グルココ
ルチコイド活性を有する化合物の使用にある。
【００１０】また、本発明の特定の主題は、コカインか
らの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を予
防し又は治療するための薬剤の製造への抗グルココルチ
コイド活性を有する化合物の使用にある。
【００１１】さらに、本発明の特定の主題は、抗グルコ
コルチコイド活性を有する化合物が次の一般式（Ｉ）
【化２０】 ［ここで、Ｒa1は少なくとも１個の窒素、燐又は珪素原
子を含有する１〜１８個の炭素原子を含有する有機基を
表わし、その際に１１位の炭素原子に直接隣接する原子
は炭素原子であり、Ｒa2は１〜８個の炭素原子を含有す
る炭化水素基を表わし、Ｘa は置換されていてもよく、
また不飽和を有し得る五角又は六角形の環の残基を表わ
し、３位のＣ＝Ａa 基は遊離の若しくはケタールの形で
ブロックされたオキソ基、次式
【化２１】 の基の一つ、Ｃ＝ＮＯＨ基、Ｃ＝ＮＯ−ａｌｋ3 基又は
ＣＨ2 基を表わし（ここで、ａｌｋ1 、ａｌｋ2 及びａ
ｌｋ3 は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は
７〜１５個の炭素原子を含有するアラルキル基を表わ
す）、Ｂa 及びＣa は一緒になって二重結合又はエポキ
シド橋を形成する］の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩に相当することを特徴とする麻薬又
は麻薬混合物からの自然の又は早められた退薬症状と関
連した徴候を予防し又は治療するための薬剤にある。
【００１２】一般式（Ｉ）の化合物は、ヨーロッパ特許
第５７１１５号及びフランス追加特許証第２６２５５０
５号に記載され、製造されている。上記の一般式の各種
の置換基の定義及びこれらの置換基の特定の意味並びに
本発明の範囲内の好ましい化合物とみなされる合成され
た化合物の全部が前記のヨーロッパ特許及びフランス追
加特許証に記載されている。
【００１３】さらに詳しくは、本発明の主題は、一般式
（Ｉ）に相当する化合物が下記の群： ・１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン（ミフェプリストン）、 ・２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１７α−１９−ノルプレグ
ナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンのＮ−オキ
シド、 ・（Ｚ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
−１７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）−１−プロペ
ニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン、並びに ・それらの製薬上許容できる酸との付加塩 から選択されることを特徴とする前記の薬剤にある。特
に、本発明の主題は、一般式（Ｉ）に相当する化合物が
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン（ミフェプリストン）であること
を特徴とする薬剤にある。
【００１４】また、本発明の主題は、抗グルココルチコ
イド活性を有する化合物が次の一般式（II）
【化２２】 ［ここで、Ｒb1は置換されていてもよいチエニル基、フ
リル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基又はフェニル基（次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、ト
リフルオルメチル基、多くとも６個の炭素原子を含有す
るアルキル、アルコキシ、アルキルチオ（スルホキシド
又はスルホンの形で酸化されていてもよい）又はアルケ
ニルオキシ基及びフェニルオキシ基のうちから選択され
る１個以上の基により置換されていてもよい）を表わす
か、或いはＲb1はナフチル若しくはフェニルフェニル基
又は数個の不飽和を有し得る多くとも６個の炭素原子を
含有するアルキル若しくはアルケニル基を表わし、Ｒb2
はメチル又はエチル基を表わし、Ｒb3は水素原子、置換
されていてもよいアルキル、アルケニル若しくはアルキ
ニル基、次の基：ヒドロキシ、アセチル、エステル化さ
れていてもよいヒドロキシアセチル、２〜４個の炭素原
子を含有する塩形成されていてもよいカルボキシアルコ
キシ及びエステル化されていてもよいヒドロキシアルキ
ル基の一つを表わし、Ｒb4は水素原子、ヒドロキシル基
又は多くとも１２個の炭素原子を含有するアルキル、ア
ルケニル若しくはアルキニル基（アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アル
コキシ、トリアルキルシリル若しくはシアノ基により置
換されていてもよい）を表わし、Ｒb5はα又はβ位にあ
る水素原子又はメチル基を表わし、Ｘb は酸素原子又は
ｓｙｎ若しくはａｎｔｉ位置にあるヒドロキシイミノ若
しくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシイミノ
基を表わし、Ａb 及びＢb は９及び１０位の炭素の間の
α−エポキシ官能基又は第二の結合を表わす］の化合物
並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩（Ｒb4が
アミノ官能基を含有する基を表わすとき）であることを
特徴とする、前記のような薬剤にある。
【００１５】一般式（II）の化合物は、国際出願第ＷＯ
８３／０３０９９号、ヨーロッパ特許第０３６６８８１
号又はフランス特許第２３７７４１８号に記載され、製
造されている。上記の一般式の各種の置換基の定義及び
これらの置換基の特定の意味並びに本発明の範囲内の好
ましい化合物とみなされる合成された化合物の全部が前
記の特許出願又は特許に記載されている。
【００１６】特に、本発明の主題は、一般式（II）に相
当する化合物が次の群： ・１１β−［（４−メチルチオ）フェニル］−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 ・９α，１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１１
β−［（４−メチルスルホニル）フェニル］−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン から選択されることを特徴とする薬剤にある。
【００１７】さらに、本発明の主題は、抗グルココルチ
コイド活性を有する化合物が次の一般式(III)
【化２３】 （ここで、Ｒc1は１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族
炭化水素基を表わし、Ｒca及びＲcbは同一であっても異
なっていてもよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わし、Ｒc2は水素原子又は置換
されていてもよい１〜１２個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、ｎｃは１〜６の整数を表わし、Ｚc は
遊離の又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩若しくはアミン塩の形で塩形成されたカ
ルボキシ基を表わし、Ｘc は置換されていてもよく、ま
た不飽和を有し得る五角又は六角形の環の残基を表わ
し、１３位の波線はＲc1がα又はβ位にあり得ることを
意味する）の化合物に相当することを特徴とする前記の
ような薬剤にある。
【００１８】一般式(III) の化合物は、ヨーロッパ特許
第４１４６０６号に記載され、製造されている。上記の
一般式の各種の置換基の定義及びこれらの置換基の特定
の意味並びに本発明の範囲内の好ましい化合物とみなさ
れる合成された化合物の全部が前記のヨーロッパ特許に
記載されている。
【００１９】特に、本発明の主題は、一般式(III) に相
当する化合物が次の群： ・［［４−［２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−３−
オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−１１β−イル］フェニル］メチルアミ
ノ］酢酸のナトリウム塩、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
−（２−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナトリウム
塩、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸エチル、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナトリウム
塩 から選択されることを特徴とする薬剤にある。
【００２０】また、本発明の主題は、抗グルココルチコ
イド活性を有する化合物が次の一般式（IV）
【化２４】 ［ここで、Ｒd1はフェニル、ビフェニル、ベンジル基又
は次の基：チエニル、フリル、イソチエニル、イソフリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル若しくはピ
ペリジニル基のうちから選択される複素環式アリール基
を表わし、それらの基のそれぞれは次の基： ・多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル又はアルキニル基（これらはヒドロキシル、ハロゲ
ン、オキソ、トリアルキルシリル、アルコキシ若しくは
アルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル、アルコキシ及びアルキルチオ基のうちから選択され
る１個以上の基により置換されていてもよい）、 ・多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アル
ケニルオキシ又はアルキルチオ基（スルホン若しくはス
ルホキシドの形で酸化されていてもよい）、 ・ハロゲン原子、 ・トリアルキルシリル基（各アルキル基は１〜４個の炭
素原子を含有する）、 ・次の基：ヒドロキシル、トリフルオルメチル、１〜６
個の炭素原子を含有するアシル、遊離の、エステル化さ
れた又は塩形成されたカルボキシ基、 ・次式
【化２５】 （ここで、Ｘd は単結合、酸素若しくは硫黄原子又は次
式
【化２６】 の基を表わし、Ｙd は単結合又は多くとも８個の炭素原
子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキレン、ア
ルケニレン若しくはアルキニレン基を表わし、ｎd1は０
又は１を表わし、Ｒda及びＲdbは同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基（遊離の、エステル化された若しくは塩形
成されたカルボキシ基、各アルキル基が１〜４個の炭素
原子を含有するトリアルキルシリル基により置換されて
いてもよい）又は１〜８個がアシル基を表わすか、或い
はＲda及びＲdbはそれらが結合している炭素原子と共に
複素環（これは酸素、硫黄又は窒素原子のうちから選択
される別の複素原子を含有でき、また１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基により置換されていてもよい）
を形成し、ただし、Ｘd が硫黄原子、酸素原子又は次式
【化２７】 の基を表わすときは、Ｙd は単結合又はメチレン基では
あり得ないものとし、Ｒdcは水素原子又は１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす）の基のうちから
選択される１個以上の基により置換されていてもよく、
或いはＲd1はインデニル又はキノリニル基（これらは１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換され
ていておよく、また水素化されていてもよい）を表わ
し、Ｒd2はα又はβにあり、１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、１７位の波線はラクトン環が
可能な位置の一方又は他方の位置にあり得ることを示
し、環Ａd 及びＢd は次の二つの構造： （ａ）Ａd 及び及びＢd が次式
【化２８】 の基を表わすか、又は（ｂ）Ａd 及び及びＢd が次式
【化２９】 （ここで、Ｒddは水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基（これはヒドロキシル基及びハロゲン
原子により置換されていてもよい）を表わすか或いはＲ
ddは多くとも１２個の炭素原子を含有するアリールアル
キル基又は１〜６個の炭素原子を含有するアシル基を表
わす）の基を表わすかのいずれかである］の化合物並び
に式（IV）の化合物の製薬上許容できる酸又は塩基との
付加塩であることを特徴とする前記のような薬剤にあ
る。
【００２１】一般式(IV)の化合物は、ヨーロッパ特許第
０５５８４１６号に記載され、製造されている。上記の
一般式の各種の置換基の定義及びこれらの置換基の特定
の意味並びに本発明の範囲内の好ましい化合物とみなさ
れる合成された化合物の全部が前記のヨーロッパ特許に
記載されている。
【００２２】特に、本発明の主題は、一般式（IV）に相
当する化合物が１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メチレン−３−
オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトンであることを特徴
とする薬剤にある。
【００２３】さらに、本発明の主題は、抗グルココルチ
コイド活性を有する化合物が次の一般式（Ｖ）
【化３０】 ［ここで、Ｘe 及びＲe は、（ｉ）Ｘe がメチレン基を
表わし且つＲe が置換されていてもよい炭素環式若しく
は複素環式アリール基又は置換されていてもよいビニル
若しくはエチニル基を表わすか、或いは（ii）Ｘe が硫
黄原子又は単結合を表わし且つＲe が置換されていても
よい炭素環式又は複素環式アリール基を表わすようなも
のであり、Ｒe2はメチル又はエチル基であり、Ｒe3は置
換されていてもよい多くとも８個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わし、Ｒe4
は水素原子又はアシル基を表わし、式
【化３１】 の部分は次式
【化３２】 （ここで、Ｒe6はα及び（又は）β−位置にある水素原
子又はメチル基を表わす）の基を表わすか、又は次式
【化３３】 （ここで、Ｒe6は水素原子又はメチル基を表わす）の基
を表わすか、又は次式
【化３４】 の基を表わし、１（２）位の点線は第二の炭素−炭素結
合が存在し得ることを示す］の化合物に相当することを
特徴とする前記のような薬剤にある。
【００２４】一般式（Ｖ）の化合物は、ヨーロッパ特許
第０１８８３９６号に記載され、製造されている。上記
の一般式の各種の置換基の定義及びこれらの置換基の特
定の意味並びに本発明の範囲内の好ましい化合物とみな
される合成された化合物の全部が前記のヨーロッパ特許
に記載されている。
【００２５】特に、本発明の主題は、一般式（Ｖ）に相
当する化合物が下記の群： ・１７β−ヒドロキシ−１０β−［（４−メチルフェニ
ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３−オン、 ・１０β−ベンジル−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン
−３−オン から選択されることを特徴とする薬剤にある。
【００２６】さらに、本発明の主題は、抗グルココルチ
コイド活性を有する化合物が次の一般式（VI）
【化３５】 ［ここで、Ｒf1は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒf2
は４又は５位にあり、水素原子、シアノ基、複素アリー
ル基、１個以上のオキソ基により置換されていてもよい
２０個までの炭素原子を含有するアルキル、アルケニル
若しくはアルキニル基、ＯＲf3若しくはＳＲf3基（ここ
で、Ｒf3は水素原子若しくは１〜８個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす）、ＯＳＯ2 Ｒf11 基（ここ
で、Ｒf11 は１〜４個の炭素原子を含有するペルフルオ
ルアルキル基を表わす）又はＮＲf3Ｒf4基（ここで、Ｒ
f3は上で定義した通りであり且つＲf4はＲf3と同一であ
っても異なっていてもよく、水素原子、１〜１０個の炭
素原子を含有するアルキル基、シアノ基若しくは２〜１
０個の炭素原子を含有するアシル基を表わすか、又はＲ
f3及びＲf4はそれらが結合している窒素原子と共に５員
若しくは６員の複素環（これは窒素、酸素及び硫黄原子
のうちから選択される第二の複素原子を含有できる）を
形成する）を表わし、Ｘf はケト又はオキシム基を表わ
し、Ｚf は置換されていてもよく、また不飽和を有し得
る五角又は六角形の環の残基を表わし、Ｙf は−ＣＨ2
−基又は硫黄原子を表わし、Ａf は水素原子を表わし又
はＹf が硫黄原子でない場合にはＯＨ基を表わす］に相
当する化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩
基との付加塩であることを特徴とする前記のような薬剤
にある。
【００２７】一般式（VI）の化合物は、ヨーロッパ特許
第２８３４２８号、同３９９６３２号及び３４７３７０
号に記載され、製造されている。上記の一般式の各種の
置換基の定義及びこれらの置換基の特定の意味並びに本
発明の範囲内の好ましい化合物とみなされる合成された
化合物の全部が前記のヨーロッパ特許に記載されてい
る。
【００２８】特に、本発明の主題は、一般式（VI）に相
当する化合物が下記の群： ・１７−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル）−
１７β−ヒドロキシ−１１β，１９−（４−メチルチオ
−ｏ−フェニレン）−４−アンドロステン−３−オン、 ・１７−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−１
１β，１９−（４−ジメチルアミノ−ｏ−フェニレン）
−４−アンドロステン−３−オン、 ・１７−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル）−
１７β−ヒドロキシ−１１β，１９−（４−ジメチルア
ミノ−ｏ−フェニレン）−４−アンドロステン−３−オ
ン、 ・１７−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−１
１β，１９−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−４−
アンドロステン−３−オン、 ・９α，１７β−ジヒドロキシ−１１β，１９−［４−
（３−ピリジル）−ｏ−フェニレン］−１７−（１−ピ
ロピニル）−４−アンドロステン−３−オン、 ・１０β，１１β−（５−ジメチルアミノ−ｏ−フェニ
レン）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキ
シ−１（Ｚ）−プロペニル）−４−エストレン−３−オ
ン から選択されることを特徴とする薬剤にある。
【００２９】また、本発明の主題は、抗グルココルチコ
イド活性を有する化合物が次の一般式(VII)
【化３６】 ［ここで、Ｒg1はＮＲgIＲgII 基（この基はＮ−オキシ
ドの形で酸化されていてもよく、ＲgI及びＲgII は同一
であっても異なっていてもよく、水素原子若しくは１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、又は
ＲgI及びＲgII はそれらが結合している窒素原子と共に
５員若しくは６員の複素環（これは窒素、酸素及び硫黄
原子のうちから選択される第二の複素原子を含有でき
る）を形成する）を表わすか、或いはＯＲgIII基（ここ
で、ＲgIIIはメチル、エチル、プロピル、メトキシフェ
ニル、アルキル又はβ−ジメチルアミノエチル基を表わ
す）を表わし、Ｒg2は水素原子、メチル又はエチル基を
表わし、（ｉ）Ｒg3は−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ3 基（ここ
で、ｎｇは０〜４に等しい）、−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ2
−ｏ−ＲgIV 若しくは−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ2 −Ｓ−Ｒ
gIV （ここで、ｎｇは０〜４に等しく、ＲgIV は水素原
子若しくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）ng−ＯＲgV基（こ
こで、ngは０〜４に等しく、ＲgVは水素原子又は１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルカノイル
基を表わす）、Ｃ＝Ｃ−Ｘg 基（ここで、Ｘg は水素原
子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はハロ
ゲンを表わす）、−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ2 ＣＮ基（ここ
で、ｎｇは０〜３に等しい）又は−ＣＯ−ＣＨ2 −Ｙg
基（ここで、Ｙg は水素原子又はＯＲgV（ＲgVは前記の
通りである）を表わす）を表わし且つＲg4はヒドロキシ
又は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ若しくは
アルケニルオキシ基を表わすか、或いは（ii）Ｒg3及び
Ｒg4は一緒になって次式
【化３７】 の環を形成し、Ｒg3はα位に及びＲg4はβ位にあり又は
Ｒg3はβ位に及びＲg4はα位にあり、Ｒg5はα又はβ位
にある水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす］に相当する化合物並びにそれらの製薬
上許容できる酸又は塩基との付加塩であることを特徴と
する前記のような薬剤にある。
【００３０】一般式（VII)の化合物は、ヨーロッパ特許
第０１２９４９９号に記載され、製造されている。上記
の一般式の各種の置換基の定義及びこれらの置換基の特
定の意味並びに本発明の範囲内の好ましい化合物とみな
される合成された化合物の全部が前記のヨーロッパ特許
に記載されている。
【００３１】特に、本発明の主題は、一般式(VII) に相
当する化合物が１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１３α−メチルゴナ−４，９−ジエン−
３−オン（オナプリストン）であることを特徴とする薬
剤にある。
【００３２】さらに、本発明の主題は、抗グルココルチ
コイド活性を有する化合物が次の一般式(VIII)
【化３８】 （ここで、（ｉ）Ｒh1は水素原子、多くとも４個の炭素
原子を含有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル基、−ＯＨ基、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 基、ＯＣ（Ｏ）Ｒh5
基（ここで、Ｒh5は多くとも８個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わす）
又はアリール基を表わし、Ｒh2は水素原子を表わし、Ｒ
h3は水素原子又は多くとも４個の炭素原子を含有するア
ルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わす、Ｒ
h4は水素原子、メチル、弗素又は塩素原子を表わし、Ｒ
h6は水素原子又は次の基：（ＣＨ3 ）2 Ｎ、ＣＨ3 Ｏ、
ＣＨ3 ＣＯ、ＣＨ3 Ｓ、ＣＨ3 ＳＯ、及びＣＨ3 ＳＯ2
の一つを表わし、Ｘh はＯ又はＮＯＣＨ3 を表わすか、
或いは（ii）Ｒh1及びＲh2は一緒になって炭素−炭素結
合を形成し、Ｒh3、Ｒh4、Ｒh6及びＸh は前記の通りで
あるか、或いは（iii)Ｒh1及びＲh3は一緒になって−Ｃ
Ｈ2 −又は−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ2 −基を形成し、Ｒh2は水素
原子を表わし、Ｒh4、Ｒh6及びＸh は前記の通りである
か、或いは（iv) Ｒh2及びＲh3は一緒になって＝ＣＨ2
基を形成し、Ｒh1、Ｒh4、Ｒh6及びＸh は前記の通りで
ある）に相当する化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る酸との付加塩であることを特徴とする前記のような薬
剤にある。
【００３３】一般式（VIII) の化合物は、国際出願第Ｗ
Ｏ８９／１２４４８号に記載され、製造されている。上
記の一般式の各種の置換基の定義及びこれらの置換基の
特定の意味並びに本発明の範囲内の好ましい化合物とみ
なされる合成された化合物の全部が前記の国際出願に記
載されている。
【００３４】特に、本発明の主題は、一般式(VIII)に相
当する化合物が１７α−アセチルオキシ−１１β−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−３，２０−ジオンであることを特徴
とする薬剤にある。
【００３５】さらに、本発明の主題は、抗グルココルチ
コイド活性を有する化合物がリロプリストン、即ち１１
β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンであることを
特徴とする前記のような薬剤にある。この化合物は、リ
サーチデスクロージャーＲＤ２８６０３６及びＲＤ２７
６１０６に記載されている。
【００３６】また、本発明は、前記の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。本
発明の化合物は、消化器経路で、非経口的に局部経路
で、例えば皮膚経路で投与される。これらの製薬組成物
は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用
されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖
衣錠、カプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、注射用製
剤、軟膏、クリーム、ジェル、微小球、インプラント、
パッチの形で提供できる。これらは、通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
【００３７】特に、本発明は、化合物が前記の一般式
（Ｉ）、（II）、(III) 、（IV）、（Ｖ）、（VI）、(V
II) 又は(VIII)のいずれかに相当することを特徴とす
る、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分とし
て含有する製薬組成物まで及ぶ。
【００３８】特に、本発明の主題は、前記の一般式
（Ｉ）、（II）、(III) 、（IV）、（Ｖ）、（VI）、(V
II) 又は(VIII)のいずれかに相当する化合物が下記の
群： ・１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン（ミフェプリストン）、 ・２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１７α−１９−ノルプレグ
ナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンのＮ−オキ
シド、 ・（Ｚ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
−１７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）−１−プロペ
ニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 ・１１β−［（４−メチルチオ）フェニル］−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 ・９α，１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１１
β−［（４−メチルスルホニル）フェニル］−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン、 ・［［４−［２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−３−
オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−１１β−イル］フェニル］メチルアミ
ノ］酢酸のナトリウム塩、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
−（２−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナトリウム
塩、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸エチル、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナトリウム
塩、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルア
ミノ）フェニル］−２１−メチレン−３−オキソ−１９
−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−カ
ルボン酸のγ−ラクトン、 ・１７β−ヒドロキシ−１０β−［（４−メチルフェニ
ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３−オン、 ・１０β−ベンジル−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン
−３−オン、 ・１７−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル）−
１７β−ヒドロキシ−１１β，１９−（４−メチルチオ
−ｏ−フェニレン）−４−アンドロステン−３−オン、 ・１７−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−１
１β，１９−（４−ジメチルアミノ−ｏ−フェニレン）
−４−アンドロステン−３−オン、 ・１７−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル）−
１７β−ヒドロキシ−１１β，１９−（４−ジメチルア
ミノ−ｏ−フェニレン）−４−アンドロステン−３−オ
ン、 ・１７−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−１
１β，１９−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−４−
アンドロステン−３−オン、 ・９α，１７β−ジヒドロキシ−１１β，１９−［４−
（３−ピリジル）−ｏ−フェニレン］−１７−（１−ピ
ロピニル）−４−アンドロステン−３−オン、 ・１０β，１１β−（５−ジメチルアミノ−ｏ−フェニ
レン）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキ
シ−１（Ｚ）−プロペニル）−４−エストレン−３−オ
ン、 ・１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７
α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）
−１３α−メチルゴナ−４，９−ジエン−３−オン（オ
ナプリストン）、 ・１７α−アセチルオキシ−１１β−［４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン、 ・１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７
β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン から選択されることを特徴とする、前記のような薬剤の
少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物に
ある。
【００３９】さらに、本発明の主題は、ミフェプリスト
ン、即ち１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンであることを特徴とする
薬剤にある。
【００４０】有効薬量は、予防又は治療すべき退薬症状
のタイプ及び投薬経路によって変わる。それは、成人に
ついて経口投与により１日当たり１〜１０００ｍｇであ
ろう。
【００４１】薬理学的研究 マウスにおけるナロキソンを使用して早められた退薬症
状の評価 １．装置及び方法 1.1 動物 実験は、２０〜２５ｇの体重を有する健康な又は副腎摘
出術をしたスイスマウスの雄（チャールズリバー種、フ
ランス）について行った。試験中は動物は食料及び飲料
水を自由に取れる状態であった。１グループ当たりの動
物の数は１０〜１３匹のマウスである。
【００４２】1.2 物質 下記の抗グルココルチコイド： ・ＡＧ１（１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン）、 ・ＡＧ２（１７β−ヒドロキシ−１０β−［（４−メチ
ルフェニル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン）、 ・ＡＧ３（１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−２１−メチレン−３−オキソ−１
９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−
カルボン酸のγ−ラクトン）、 ・ＡＧ４（１０β−ベンジル−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−
ジエン−３−オン）、 ・ＡＧ５（１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１３α−メチルゴナ−４，９−ジエン−３
−オン（オナプリストン））、 ・ＡＧ６（１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン（リロプリストン））、 ・ＡＧ７（１７α−アセトキシ−１１β−［４−（ジメ
チルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン）、及び ・抗プロゲステロンＡＰ１（１７Ｒ、１１β−［４−
（メチルチオ）フェニル］スピロ（エストラ−４，９−
ジエン−１７，２' （５' Ｈ）−フラン）−３−オン、
国際出願第ＷＯ８７／０５９０８号、実施例３に記載） を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、経口（ｐ．
ｏ）で投与した。また、モルヒネを生理学的血清に溶解
させ、皮下経路（ｓ．ｃ）で投与した。最後に、ナロキ
ソン塩酸塩を蒸留水に可溶化させ、腹腔内経路（ｉ．
ｐ）で注射した。これらの物質の全ては動物に２５ｍｌ
／ｋｇの容量で投与した。
【００４３】1.3 処置方法及び投薬量 1.3.1 モルヒネによる処置：モルヒネ依存性状態の誘発 第一日目（Ｄ１）に、動物に午前から午後の初めにかけ
てモルヒネの薬量を増加させて時間間隔で５回皮下注射
した。次の３日間（Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４）については、同
じ動物に第一日目に使用した最大薬量を２回午前中に投
与することにより処置を行った。その投薬量を下記の表
１に示す。
【表１】
【００４４】1.3.2 ４日間の反復処置 抗グルココルチコイドＡＧ１、ＡＧ２、ＡＧ３、ＡＧ４
及びＡＧ５をモルヒネの投与の２時間前に行う毎日の処
置として４日間にわたり１００ｍｇ／ｋｇの薬量で経口
投与した。その状況を下記の表２に示す。
【表２】
【００４５】1.3.3 緊急処置 化合物ＡＧ１（２０及び１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ａ
Ｇ３（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＡＧ２（１００ｍｇ
／ｋｇ）、化合物ＡＧ４（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物
ＡＧ５（１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＡＧ６（１００ｍ
ｇ／ｋｇ）、化合物ＡＧ７（１００ｍｇ／ｋｇ）及び抗
プロゲステロンＡＰ１（１００ｍｇ／ｋｇ）を、ナロキ
ソン塩酸塩を使用する退薬（Ｄ４）の２４時間前（Ｄ
４）に行う緊急処置として投与した。その状況を下記の
表３に示す。
【表３】
【００４６】1.4 実施方法 使用した方法は、ウェイ氏他、「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．」 １６７，１−８（１９６
９）及びユイドブロ及びマッジオロ両氏、「Ａｃｔａ
Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｌａｔｉｎｏａ
ｍ．」 １１，２０１−９（１９６１）に記載された方
法により示唆されたものである。しかして、モルヒネ物
質の反復投与は、ナロキソンのようなアヘン拮抗物質を
使用して退薬症状の早めることにより容易に明らかにす
ることができる肉体的依存性現象を誘発させる。この徴
候は、マウスの場合には、反復するジャンプの発現を特
徴とする常同性の挙動として現れるが、その回数はモル
ヒネ物質による処置の持続期間及び強さと比例するもの
である。動物の退薬は、４日目に最後の処置の３時間前
に、１００ｍｇ／ｋｇの薬量で腹腔内経路で注射される
ナロキソン塩酸塩を使用して行う。この注射の直後に、
動物を個々にプレキシグラス製シリンダー（高さ＝４０
ｃｍ、直径＝２０ｃｍ）に入れた。各動物について行っ
た退薬したときの連続ジャンプの回数を１０分間にわた
り数えた。後記の表に示す結果は、個々の値の平均を、
その平均からの標準誤差と共に表わす（ｍ±ｓｅｍ）。
【００４７】２．結果 2.1 モルヒネで処置された健康なマウスにおけるナロキ
ソンにより早められた退薬症状 2.1.1 ４日間にわたる反復処置
【表４】
【表５】
【表６】
【００４８】2.1.2 緊急処置
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】 ＊ｐ．＜０．０５、＊＊＜０．０１、ダンネットの試験
による。モルヒネグループと比較、ｎ＝ マウス１０匹
／グループ。
【００４９】2.2 a) モルヒネ（４日間の累積薬量７９
９ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ）により処置された健康な又は副
腎摘出術をしたマウスにおいてナロキソンを使用して早
められた退薬症状の比較
【表１１】 2.2 b) モルヒネ（４日間の累積薬量３９９ｍｇ／ｋｇ
ｓ．ｃ）により処置された健康な又は副腎摘出術をし
たマウスにおいてナロキソンを使用して早められた退薬
症状の比較
【表１２】 ＊ ｐ．＜０．０５、ダンネットの試験による。ｎ＝マ
ウス１７〜２０匹／グループ（二つの実験のグループを
一緒にした）。 ＊＊＜０．０１、ダンネットの試験による。ｎ＝ マウ
ス１０匹／グループ。
【００５０】検討−結論 ４日間モルヒネと併用投与すると、化合物ＡＧ１（１０
０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）は、モルヒネ依存性マウスにお
いてナロキソンを使用して早められた退薬症状を有意義
に阻害する（−４１％）。この効果は、化合物ＡＧ１と
同じ実験条件下で１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ）の薬量で
投与したときに、化合物ＡＧ３についても同程度に（−
４４％）、また化合物ＡＧ２についてはこれよりも低い
程度（−３２％）で観察される。ナロキソンを使用して
早められる退薬の２４時間前の行われる１回の処置とし
て投与すると、化ＡＧ１（１００ｍｇ／ｋｇ）は反復処
置の場合と匹敵できる割合でモルヒネの退薬に有意義に
対抗する（−４２％）。この物質は、２０ｍｇ／ｋｇ
（ｐ．ｏ）の最小薬量でも依然有意義な活性を表わす
（−２９％）。化合物ＡＧ３の１回の投与（１００ｍｇ
／ｋｇ、ｐ．ｏ）はかなりの退薬症状の抑制をもたらす
（−３２％）が、化合物ＡＧ２の投与（１００ｍｇ／ｋ
ｇ、ｐ．ｏ）はこれらの処置条件下では不活性であるこ
とがあかる。化合物ＡＧ１は、化合物ＡＧ３と同様に、
抗プロゲステロン活性を持っているので、ナロキソンを
使用して早められたモルヒネの退薬症状の紡糸にこの活
性が関係し得るかを研究した。これを実施するために、
独立した抗プロゲステロンＡＰ１［フィリベール氏他、
「Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．」 ３４，４
１３（１９８９）”さらに独立した抗プロゲステロン活
性を有するミフェリステロンの新規なアナログ”］を研
究し、ナロキソンを使用する退薬の２４時間前に１００
ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ）の薬量で緊急処置として投与し
た。この化合物は、モルヒネの退薬症状を有意義に変更
しなかった。最後に、アヘンの退薬現象における内因性
グルココルチコイドの可能性ある関与についての別の要
因を、７９９ｍｇ（ｓ．ｃ）又は３９９ｍｇ（ｓ．ｃ）
の累積薬量でモルヒネにより処置した副腎摘出術をした
マウスで得たが、ナロキソンを使用して早められた退薬
症状は健康なマウスと比べてそれぞれ−３０％及び−４
３％減少した。
【００５１】結論として、これらの結果は、常同性のジ
ャンプ挙動によりマウスで示されるように、モルヒネの
退薬症状に内因性グルココルチコイドが関係しているこ
とを確認している。なぜならば、この退薬症状は抗グル
ココルチコイド又は副腎摘出術により抑制されるからで
ある。化合物ＡＧ１は試験した３種の抗グルココルチコ
イド分子のうちで最も活性な物質であることがわかる。
化合物ＡＧの活性において反復処置と緊急処置との間で
差がないことは、この化合物が退薬の過程でむしろ作用
し得ることを示唆している。化合物ＡＧ１、ＡＧ３及び
ＡＧ２について得た結果から抗グルココルチコイドの活
性は、グルココルチコイドの拮抗物質が麻薬の退薬症状
の予防及び治療にあたって人の臨床医薬品において有益
な硬化を有し得ることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレ・ユルマン フランス国パリ、リュ・ド・ラ・コロニ、 63 (54)【発明の名称】 麻薬又は麻薬混合物からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を予防し又は治療する ための薬剤の製造への抗グルココルチコイド活性を有する化合物の使用及びそれらを含有する組 成物

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗グルココルチコイド活性を有する化合
    物からなる麻薬又は麻薬混合物からの自然の又は早めら
    れた退薬症状と関連した徴候を予防し又は治療するため
    の薬剤。
  2. 【請求項２】 麻薬がヘロイン、モルヒネ及びメタドン
    から選択されるモルヒネ様物質であることを特徴とする
    請求項１記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 麻薬がコカインであることを特徴とする
    請求項１記載の薬剤。
  4. 【請求項４】 抗グルココルチコイド活性を有する化合
    物が次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒa1は少なくとも１個の窒素、燐又は珪素原子を含有す
    る１〜１８個の炭素原子を含有する有機基を表わし、そ
    の際に１１位の炭素原子に直接隣接する原子は炭素原子
    であり、 Ｒa2は１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表わ
    し、 Ｘa は置換されていてもよく、また不飽和を有し得る五
    角又は六角形の環の残基を表わし、 ３位のＣ＝Ａa 基は遊離の若しくはケタールの形でブロ
    ックされたオキソ基、次式 【化２】 の基の一つ、Ｃ＝ＮＯＨ基、Ｃ＝ＮＯ−ａｌｋ3 基又は
    ＣＨ2 基を表わし（ここで、ａｌｋ1 、ａｌｋ2 及びａ
    ｌｋ3 は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は
    ７〜１５個の炭素原子を含有するアラルキル基を表わ
    す）、 Ｂa 及びＣa は一緒になって二重結合又はエポキシド橋
    を形成する］の化合物並びにそれらの製薬上許容できる
    酸との付加塩に相当することを特徴とする請求項１〜３
    のいずれかに記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）に相当する化合物が下記の
    群： ・１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノ
    フェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
    ４，９−ジエン−３−オン（ミフェプリストン）、 ・２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−
    ジメチルアミノフェニル）−１７α−１９−ノルプレグ
    ナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンのＮ−オキ
    シド、 ・（Ｚ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
    −１７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）−１−プロペ
    ニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン、並びに ・それらの製薬上許容できる酸との付加塩 から選択されることを特徴とする請求項４記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）に相当する化合物が１７β
    −ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
    ル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
    ジエン−３−オン（ミフェプリストン）であることを特
    徴とする請求項４記載の薬剤。
  7. 【請求項７】 抗グルココルチコイド活性を有する化合
    物が次の一般式（II） 【化３】 ［ここで、 Ｒb1は置換されていてもよいチエニル基、フリル基、３
    〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はフェ
    ニル基（次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオル
    メチル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキ
    ル、アルコキシ、アルキルチオ（スルホキシド又はスル
    ホンの形で酸化されていてもよい）又はアルケニルオキ
    シ基及びフェニルオキシ基のうちから選択される１個以
    上の基により置換されていてもよい）を表わすか、或い
    はＲb1はナフチル若しくはフェニルフェニル基又は数個
    の不飽和を有し得る多くとも６個の炭素原子を含有する
    アルキル若しくはアルケニル基を表わし、 Ｒb2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒb3は水素原子、置換されていてもよいアルキル、アル
    ケニル若しくはアルキニル基、次の基：ヒドロキシ、ア
    セチル、エステル化されていてもよいヒドロキシアセチ
    ル、２〜４個の炭素原子を含有する塩形成されていても
    よいカルボキシアルコキシ及びエステル化されていても
    よいヒドロキシアルキル基の一つを表わし、 Ｒb4は水素原子、ヒドロキシル基又は多くとも１２個の
    炭素原子を含有するアルキル、アルケニル若しくはアル
    キニル基（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ、トリアルキ
    ルシリル若しくはシアノ基により置換されていてもよ
    い）を表わし、 Ｒb5はα又はβ位にある水素原子又はメチル基を表わ
    し、 Ｘb は酸素原子又はｓｙｎ若しくはａｎｔｉ位置にある
    ヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子を含有す
    るアルコキシイミノ基を表わし、 Ａb 及びＢb は９及び１０位の炭素の間のα−エポキシ
    官能基又は第二の結合を表わす］の化合物並びにそれら
    の製薬上許容できる酸との付加塩（Ｒb4がアミノ官能基
    を含有する基を表わすとき）であることを特徴とする請
    求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
  8. 【請求項８】 一般式（II）に相当する化合物が次の
    群： ・１１β−［（４−メチルチオ）フェニル］−１７β−
    ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
    ４，９−ジエン−３−オン、 ・９α，１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１１
    β−［（４−メチルスルホニル）フェニル］−１７α−
    （１−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン から選択されることを特徴とする請求項７記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 抗グルココルチコイド活性を有する化合
    物が次の一般式(III) 【化４】 （ここで、 Ｒc1は１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基
    を表わし、 Ｒca及びＲcbは同一であっても異なっていてもよく、水
    素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わし、 Ｒc2は水素原子又は置換されていてもよい１〜１２個の
    炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 ｎｃは１〜６の整数を表わし、 Ｚc は遊離の又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金
    属塩、アンモニウム塩若しくはアミン塩の形で塩形成さ
    れたカルボキシ基を表わし、 Ｘc は置換されていてもよく、また不飽和を有し得る五
    角又は六角形の環の残基を表わし、 １３位の波線はＲc1がα又はβ位にあり得ることを意味
    する）の化合物に相当することを特徴とする請求項１〜
    ３のいずれかに記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 一般式(III) に相当する化合物が次の
    群： ・［［４−［２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−３−
    オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエ
    ン−２０−イン−１１β−イル］フェニル］メチルアミ
    ノ］酢酸のナトリウム塩、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
    −（２−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
    β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナトリウム
    塩、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
    −（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
    β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸エチル、 ・［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
    −（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１
    β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナトリウム
    塩 から選択されることを特徴とする請求項９記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】 抗グルココルチコイド活性を有する化
    合物が次の一般式（IV） 【化５】 ［ここで、 Ｒd1はフェニル、ビフェニル、ベンジル基又は次の基：
    チエニル、フリル、イソチエニル、イソフリル、チアゾ
    リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
    ル、チアジアゾリル、ピリジニル若しくはピペリジニル
    基のうちから選択される複素環式アリール基を表わし、 それらの基のそれぞれは次の基： ・多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基（これらはヒドロキシル、ハロゲ
    ン、オキソ、トリアルキルシリル、アルコキシ若しくは
    アルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
    ル、アルコキシ及びアルキルチオ基のうちから選択され
    る１個以上の基により置換されていてもよい）、 ・多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アル
    ケニルオキシ又はアルキルチオ基（スルホン若しくはス
    ルホキシドの形で酸化されていてもよい）、 ・ハロゲン原子、 ・トリアルキルシリル基（各アルキル基は１〜４個の炭
    素原子を含有する）、 ・次の基：ヒドロキシル、トリフルオルメチル、１〜６
    個の炭素原子を含有するアシル、遊離の、エステル化さ
    れた又は塩形成されたカルボキシ基、 ・次式 【化６】 （ここで、 Ｘd は単結合、酸素若しくは硫黄原子又は次式 【化７】 の基を表わし、 Ｙd は単結合又は多くとも８個の炭素原子を含有する直
    鎖状若しくは分岐鎖状のアルキレン、アルケニレン若し
    くはアルキニレン基を表わし、 ｎd1は０又は１を表わし、 Ｒda及びＲdbは同一であっても異なっていてもよく、水
    素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基（遊
    離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキ
    シ基、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を含有するト
    リアルキルシリル基により置換されていてもよい）又は
    １〜８個がアシル基を表わすか、或いはＲda及びＲdbは
    それらが結合している炭素原子と共に複素環（これは酸
    素、硫黄又は窒素原子のうちから選択される別の複素原
    子を含有でき、また１〜４個の炭素原子を含有するアル
    キル基により置換されていてもよい）を形成し、 ただし、Ｘd が硫黄原子、酸素原子又は次式 【化８】 の基を表わすときは、Ｙd は単結合又はメチレン基では
    あり得ないものとし、 Ｒdcは水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアル
    キル基を表わす）の基のうちから選択される１個以上の
    基により置換されていてもよく、或いはＲd1はインデニ
    ル又はキノリニル基（これらは１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基により置換されていておよく、また水
    素化されていてもよい）を表わし、 Ｒd2はα又はβにあり、１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基を表わし、 １７位の波線はラクトン環が可能な位置の一方又は他方
    の位置にあり得ることを示し、 環Ａd 及びＢd は次の二つの構造： （ａ）Ａd 及び及びＢd が次式 【化９】 の基を表わすか、又は （ｂ）Ａd 及び及びＢd が次式 【化１０】 （ここで、Ｒddは水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基（これはヒドロキシル基及びハロゲン
    原子により置換されていてもよい）を表わすか或いはＲ
    ddは多くとも１２個の炭素原子を含有するアリールアル
    キル基又は１〜６個の炭素原子を含有するアシル基を表
    わす）の基を表わすかのいずれかである］の化合物並び
    に式（IV）の化合物の製薬上許容できる酸又は塩基との
    付加塩であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか
    に記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 一般式（IV）に相当する化合物が１７
    β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フ
    ェニル］−２１−メチレン−３−オキソ−１９−ノル−
    １７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−カルボン酸
    のγ−ラクトンであることを特徴とする請求項１１記載
    の薬剤。
  13. 【請求項１３】 抗グルココルチコイド活性を有する化
    合物が次の一般式（Ｖ） 【化１１】 ［ここで、 Ｘe 及びＲe は、 （ｉ）Ｘe がメチレン基を表わし且つＲe が置換されて
    いてもよい炭素環式若しくは複素環式アリール基又は置
    換されていてもよいビニル若しくはエチニル基を表わす
    か、或いは（ii）Ｘe が硫黄原子又は単結合を表わし且
    つＲe が置換されていてもよい炭素環式又は複素環式ア
    リール基を表わすようなものであり、 Ｒe2はメチル又はエチル基であり、 Ｒe3は置換されていてもよい多くとも８個の炭素原子を
    含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
    し、 Ｒe4は水素原子又はアシル基を表わし、 式 【化１２】 の部分は次式 【化１３】 （ここで、Ｒe6はα及び（又は）β−位置にある水素原
    子又はメチル基を表わす）の基を表わすか、又は次式 【化１４】 （ここで、Ｒe6は水素原子又はメチル基を表わす）の基
    を表わすか、又は次式 【化１５】 の基を表わし、 １（２）位の点線は第二の炭素−炭素結合が存在し得る
    ことを示す］の化合物に相当することを特徴とする請求
    項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｖ）に相当する化合物が下記
    の群： ・１７β−ヒドロキシ−１０β−［（４−メチルフェニ
    ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
    ４，９（１１）−ジエン−３−オン、 ・１０β−ベンジル−１７β−ヒドロキシ−１７α−
    （１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン
    −３−オン から選択されることを特徴とする請求項１３記載の薬
    剤。
  15. 【請求項１５】 抗グルココルチコイド活性を有する化
    合物が次の一般式（VI） 【化１６】 ［ここで、 Ｒf1は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒf2は４又は５位にあり、水素原子、シアノ基、複素ア
    リール基、１個以上のオキソ基により置換されていても
    よい２０個までの炭素原子を含有するアルキル、アルケ
    ニル若しくはアルキニル基、ＯＲf3若しくはＳＲf3基
    （ここで、Ｒf3は水素原子若しくは１〜８個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わす）、ＯＳＯ2 Ｒf11 基
    （ここで、Ｒf11 は１〜４個の炭素原子を含有するペル
    フルオルアルキル基を表わす）又はＮＲf3Ｒf4基（ここ
    で、Ｒf3は上で定義した通りであり且つＲf4はＲf3と同
    一であっても異なっていてもよく、水素原子、１〜１０
    個の炭素原子を含有するアルキル基、シアノ基若しくは
    ２〜１０個の炭素原子を含有するアシル基を表わすか、
    又はＲf3及びＲf4はそれらが結合している窒素原子と共
    に５員若しくは６員の複素環（これは窒素、酸素及び硫
    黄原子のうちから選択される第二の複素原子を含有でき
    る）を形成する）を表わし、 Ｘf はケト又はオキシム基を表わし、 Ｚf は置換されていてもよく、また不飽和を有し得る五
    角又は六角形の環の残基を表わし、 Ｙf は−ＣＨ2 −基又は硫黄原子を表わしＡf は水素原
    子を表わし又はＹf が硫黄原子でない場合にはＯＨ基を
    表わす］に相当する化合物並びにそれらの製薬上許容で
    きる酸又は塩基との付加塩であることを特徴とする請求
    項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】 一般式（VI）に相当する化合物が下記
    の群： ・１７−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル）−
    １７β−ヒドロキシ−１１β，１９−（４−メチルチオ
    −ｏ−フェニレン）−４−アンドロステン−３−オン、 ・１７−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−１
    １β，１９−（４−ジメチルアミノ−ｏ−フェニレン）
    −４−アンドロステン−３−オン、 ・１７−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル）−
    １７β−ヒドロキシ−１１β，１９−（４−ジメチルア
    ミノ−ｏ−フェニレン）−４−アンドロステン−３−オ
    ン、 ・１７−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−１
    １β，１９−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−４−
    アンドロステン−３−オン、 ・９α，１７β−ジヒドロキシ−１１β，１９−［４−
    （３−ピリジル）−ｏ−フェニレン］−１７−（１−ピ
    ロピニル）−４−アンドロステン−３−オン、 ・１０β，１１β−（５−ジメチルアミノ−ｏ−フェニ
    レン）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキ
    シ−１（Ｚ）−プロペニル）−４−エストレン−３−オ
    ン から選択されることを特徴とする請求項１５記載の薬
    剤。
  17. 【請求項１７】 抗グルココルチコイド活性を有する化
    合物が次の一般式(VII) 【化１７】 ［ここで、 Ｒg1はＮＲgIＲgII 基（この基はＮ−オキシドの形で酸
    化されていてもよく、ＲgI及びＲgII は同一であっても
    異なっていてもよく、水素原子若しくは１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基を表わすか、又はＲgI及びＲ
    gII はそれらが結合している窒素原子と共に５員若しく
    は６員の複素環（これは窒素、酸素及び硫黄原子のうち
    から選択される第二の複素原子を含有できる）を形成す
    る）を表わすか、或いはＯＲgIII基（ここで、ＲgIIIは
    メチル、エチル、プロピル、メトキシフェニル、アルキ
    ル又はβ−ジメチルアミノエチル基を表わす）を表わ
    し、 Ｒg2は水素原子、メチル又はエチル基を表わし、 （ｉ）Ｒg3は−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ3 基（ここで、ｎｇ
    は０〜４に等しい）、−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ2 −ｏ−Ｒ
    gIV 若しくは−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ2 −Ｓ−ＲgIV （こ
    こで、ｎｇは０〜４に等しく、ＲgIV は水素原子若しく
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
    す）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）ng−ＯＲgV基（ここ
    で、ngは０〜４に等しく、ＲgVは水素原子又は１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルカノイル基
    を表わす）、Ｃ＝Ｃ−Ｘg 基（ここで、Ｘg は水素原
    子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はハロ
    ゲンを表わす）、−（ＣＨ2 ）ng−ＣＨ2 ＣＮ基（ここ
    で、ｎｇは０〜３に等しい）又は−ＣＯ−ＣＨ2 −Ｙg
    基（ここで、Ｙg は水素原子又はＯＲgV（ＲgVは前記の
    通りである）を表わす）を表わし且つＲg4はヒドロキシ
    又は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ若しくは
    アルケニルオキシ基を表わすか、或いは（ii）Ｒg3及び
    Ｒg4は一緒になって次式 【化１８】 の環を形成し、 Ｒg3はα位に及びＲg4はβ位にあり又はＲg3はβ位に及
    びＲg4はα位にあり、 Ｒg5はα又はβ位にある水素原子又は１〜４個の炭素原
    子を含有するアルキル基を表わす］に相当する化合物並
    びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩で
    あることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の
    薬剤。
  18. 【請求項１８】 一般式(VII) に相当する化合物が１１
    β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒ
    ドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３
    α−メチルゴナ−４，９−ジエン−３−オン（オナプリ
    ストン）であることを特徴とする請求項１７記載の薬
    剤。
  19. 【請求項１９】 抗グルココルチコイド活性を有する化
    合物が次の一般式(VIII) 【化１９】 （ここで、 （ｉ）Ｒh1は水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有
    するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、−Ｏ
    Ｈ基、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 基、ＯＣ（Ｏ）Ｒh5基（ここ
    で、Ｒh5は多くとも８個の炭素原子を含有するアルキ
    ル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わす）又はア
    リール基を表わし、Ｒh2は水素原子を表わし、Ｒh3は水
    素原子又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルキ
    ル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わす、Ｒh4は
    水素原子、メチル、弗素又は塩素原子を表わし、Ｒh6は
    水素原子又は次の基：（ＣＨ3 ）2 Ｎ、ＣＨ3 Ｏ、ＣＨ
    3 ＣＯ、ＣＨ3 Ｓ、ＣＨ3 ＳＯ、及びＣＨ3 ＳＯ2 の一
    つを表わし、Ｘh はＯ又はＮＯＣＨ3 を表わすか、或い
    は（ii）Ｒh1及びＲh2は一緒になって炭素−炭素結合を
    形成し、Ｒh3、Ｒh4、Ｒh6及びＸh は前記の通りである
    か、或いは（iii)Ｒh1及びＲh3は一緒になって−ＣＨ2
    −又は−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ2 −基を形成し、Ｒh2は水素原子
    を表わし、Ｒh4、Ｒh6及びＸh は前記の通りであるか、
    或いは（iv) Ｒh2及びＲh3は一緒になって＝ＣＨ2 基を
    形成し、Ｒh1、Ｒh4、Ｒh6及びＸh は前記の通りであ
    る）に相当する化合物並びにそれらの製薬上許容できる
    酸との付加塩であることを特徴とする請求項１〜３のい
    ずれかに記載の薬剤。
  20. 【請求項２０】 一般式(VIII)に相当する化合物が１７
    α−アセチルオキシ−１１β−［４−（ジメチルアミ
    ノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
    −３，２０−ジオンであることを特徴とする請求項１９
    記載の薬剤。
  21. 【請求項２１】 抗グルココルチコイド活性を有する化
    合物がリロプリストン又は１１β−［４−（ジメチルア
    ミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
    −ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジ
    エン−３−オンであることを特徴とする請求項１〜３の
    いずれかに記載の薬剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の薬剤の少なくとも１種
    を活性成分として含有する、麻薬又は麻薬混合物からの
    自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を予防し
    又は治療するための製薬組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項２又は３記載の薬剤の少なくと
    も１種を活性成分として含有する、麻薬又は麻薬混合物
    からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を
    予防し又は治療するための製薬組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項４、７、９、１１、１３、１
    ５、１７又は１９のいずれかに記載の薬剤の少なくとも
    １種を活性成分として含有する、麻薬又は麻薬混合物か
    らの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を予
    防し又は治療するための製薬組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項５、８、１０、１２、１４、１
    ６、１８、２０又は２１のいずれかに記載の薬剤の少な
    くとも１種を活性成分として含有する、麻薬又は麻薬混
    合物からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴
    候を予防し又は治療するための製薬組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項６記載の薬剤を活性成分として
    含有する、麻薬又は麻薬混合物からの自然の又は早めら
    れた退薬症状と関連した徴候を予防し又は治療するため
    の製薬組成物。
JP7107071A 1994-04-08 1995-04-07 麻薬又は麻薬混合物からの自然の又は早められた退薬症状と関連した徴候を予防し又は治療するための薬剤の製造への抗グルココルチコイド活性を有する化合物の使用及びそれらを含有する組成物 Withdrawn JPH07278017A (ja)

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