JPH07228532A - Water-soluble solution, method for improving solubility of its active ingredient and stabilization thereof - Google Patents
Water-soluble solution, method for improving solubility of its active ingredient and stabilization thereofInfo
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- JPH07228532A JPH07228532A JP6080070A JP8007094A JPH07228532A JP H07228532 A JPH07228532 A JP H07228532A JP 6080070 A JP6080070 A JP 6080070A JP 8007094 A JP8007094 A JP 8007094A JP H07228532 A JPH07228532 A JP H07228532A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、たとえば眼内手術時に
おけるフィブリンの形成を阻害するための有効成分とし
て有用な（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ2 −
（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２
−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれらの
薬理学的に許容できる塩よりなる群から選ばれた少なく
とも１種のアルギニンアミド類の薬物としての有効利用
性の高められた水性液剤、就中アルギニンアミド類の溶
解度の向上した水性液剤およびアルギニンアミド類の安
定性の向上した水性液剤に関する。また、本発明はアル
ギニンアミド類の薬物としての有効利用性の向上方法、
具体的にはアルギニンアミド類の溶解度の向上方法およ
び安定性の向上方法に関する。The present invention relates, for example useful as an active ingredient for inhibiting the formation of fibrin during intraocular surgery (2R, 4R) -4- methyl -l- [N 2 -
((RS) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2
-Aqueous liquid preparation with enhanced effective availability of at least one argininamide compound selected from the group consisting of piperidinecarboxylic acid, its monohydrate and their pharmacologically acceptable salts, as a drug, among others. The present invention relates to an aqueous solution having improved solubility of argininamides and an aqueous solution having improved stability of argininamides. Further, the present invention is a method for improving the effective utilization of argininamide as a drug,
Specifically, it relates to a method for improving solubility and stability of argininamide.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、白内障手術や硝子体手術そして緑
内障手術などの眼内手術後において、かなりの高頻度で
フィブリンが形成されて術後合併症を引き起こすため、
ステロイドやインドメタシンが投与されている。ところ
が、術後数週間の当該化合物の投与ではその効果は確実
ではなく、また創傷治癒遅延や角膜障害を稀に起こすこ
とがある。フィブリンはトロンビンがフィブリノーゲン
のアルギニン−グリコシド結合を切断することにより形
成されるが、上記アルギニンアミド類は、強力な選択的
抗トロンビン作用を有することから（特公昭６１−４８
８２９号公報）、眼内手術時におけるフィブリンの形成
を阻害する点眼剤や眼内灌流液としての用途が期待でき
る。ところで、上記アルギニンアミド類の一つである
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ｌ−〔Ｎ2 −（（ＲＳ）
−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キ
ノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリジ
ンカルボン酸一水和物（一般名：アルガトロバン）を例
にとると、これを点眼液や眼内灌流液として、上記用途
に使用する場合、その濃度としては１ｍｇ／ｍｌ以上が
必要とされる。ところが、当該アルガトロバンは水に対
する溶解度が極めて低く、ｐＨ７．２〜７．８という眼
局所部位への投与に好適なｐＨ領域における２５℃での
溶解度は、約０．９ｍｇ／ｍｌ程度に過ぎないので、さ
らにその溶解度を高めてアルガトロバンの薬物としての
有効利用性を向上させる必要がある。また、アルガトロ
バン水溶液は、褐色ビンにて安定に保存されるが、より
安定性を向上させて、アルガトロバンの薬物としての有
効利用性を向上させることが待望される。従来、アルギ
ニンアミド類を溶解する方法としては、糖とアルコール
類を添加することによる方法（特開昭６４−３１７２７
号公報）が知られている。2. Description of the Related Art Conventionally, after intraocular surgery such as cataract surgery, vitreous surgery and glaucoma surgery, fibrin is formed at a fairly high frequency and causes postoperative complications.
Steroids and indomethacin are given. However, the administration of the compound for several weeks after the operation is not surely effective, and it sometimes causes delayed wound healing or corneal disorder. Fibrin is formed by thrombin cleaving the arginine-glycoside bond of fibrinogen. The argininamides have a strong selective antithrombin activity (Japanese Patent Publication No. 61-48).
829), and can be expected to be used as eye drops and intraocular perfusate that inhibit the formation of fibrin during intraocular surgery. By the way, one of the above-mentioned argininamides, (2R, 4R) -4-methyl-1- [N 2 -((RS))
Taking 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid monohydrate (generic name: argatroban) as an example, When it is used as the liquid or intraocular perfusion solution for the above-mentioned purposes, the concentration is required to be 1 mg / ml or more. However, the solubility of argatroban in water is extremely low, and the solubility at 25 ° C. in a pH range suitable for administration to the ocular local site of pH 7.2 to 7.8 is only about 0.9 mg / ml. Furthermore, it is necessary to further improve its solubility and improve the effective availability of argatroban as a drug. Further, although the aqueous solution of argatroban is stably stored in a brown bottle, it is desired to further improve the stability and the effective utilization of argatroban as a drug. Conventionally, as a method of dissolving argininamides, a method of adding sugars and alcohols (Japanese Patent Laid-Open No. 64-31727).
No. publication) is known.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、角膜な
どの眼局所部位は刺激に対して極めて敏感であることか
ら上記の糖とアルコールを添加する方法は、当該化合物
自体が眼刺激性を有する上に、その添加量が多量である
ので適当ではない。従って、アルギニンアミド類、特に
アルガトロバンを含有する点眼剤や眼内灌流液として充
分満足できる水性液剤が見当たらないのが現状である。
本発明の目的は、アルギニンアミド類の薬物としての有
効利用性を向上させた水性液剤を提供することであり、
特にアルギニンアミド類の溶解度の向上した水性液剤を
提供することであり、またアルギニンアミド類の安定性
のより向上した水性液剤を提供することである。また、
本発明の目的はアルギニンアミド類の水性液剤における
アルギニンアミド類の薬物としての有効利用性を向上さ
せる方法、具体的にはアルギニンアミド類の溶解度の向
上方法を提供することであり、また、アルギニンアミド
類の高度の安定化方法を提供することである。However, since the local ocular region such as the cornea is extremely sensitive to irritation, the method of adding sugar and alcohol described above requires that the compound itself has eye irritation. However, it is not suitable because the amount added is large. Therefore, under the present circumstances, there is not found an aqueous solution containing arginine amides, especially argatroban, which is sufficiently satisfactory as an eye drop or an intraocular perfusion solution.
An object of the present invention is to provide an aqueous liquid preparation having improved effective availability as a drug of argininamide,
In particular, it is to provide an aqueous liquid preparation having improved solubility of arginine amides, and to provide an aqueous liquid preparation having further improved stability of argininamides. Also,
An object of the present invention is to provide a method for improving the effective utilization of argininamide as a drug in an aqueous solution of argininamide, specifically, a method for improving the solubility of argininamide. To provide a high degree of stabilization method of the class.
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、シクロデキストリ
ンあるいはカフェインが、少量の添加量によってもアル
ギニンアミド類、特にアルガトロバンの水溶解性を著し
く改善すること、またカフェインが、少量の添加量によ
ってもアルギニンアミド類、特にアルガトロバンの水性
液剤中での光安定性を著しく改善すること、さらにカフ
ェイン、シクロデキストリンの添加されたアルギニンア
ミド類含有水性液剤は、眼刺激が少ないことを見出し本
発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that cyclodextrin or caffeine can be dissolved in water of arginine amides, especially argatroban even with a small addition amount. Remarkably improves the photostability of arginine amides, especially argatroban in an aqueous solution even with a small amount of addition, and caffeine and cyclodextrin-added arginine. The inventors have found that an amide-containing aqueous liquid agent causes less eye irritation and completed the present invention.
【０００４】すなわち、本発明は、式That is, the present invention uses the formula
【０００５】[0005]
【化１】 [Chemical 1]
【０００６】で表される（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−
ｌ−〔Ｎ2 −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アル
ギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物お
よびそれらの薬理学的に許容される塩よりなる群から選
ばれた少なくとも１種のアルギニンアミド類と、シクロ
デキストリンおよびカフェインよりなる群から選ばれた
少なくとも１種の化合物とを含有する水性液剤である。
また、本発明は、シクロデキストリンおよびカフェイン
よりなる群から選ばれた少なくとも１種の化合物を配合
することを特徴とするアルギニンアミド類の水性液剤に
おけるアルギニンアミド類の溶解度の向上方法である。
さらに、本発明はカフェインを配合することを特徴とす
るアルギニンアミド類の水性液剤におけるアルギニンア
ミド類の安定化方法である。(2R, 4R) -4-methyl-represented by
l- [N 2 - ((RS) -3- methyl -1,2,3,4
-Tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid, its monohydrate and at least one argininamide selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof And an at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine.
The present invention also provides a method for improving the solubility of argininamide compounds in an aqueous solution of argininamide compounds, which comprises blending at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine.
Furthermore, the present invention is a method for stabilizing argininamide in an aqueous solution of argininamide, characterized by containing caffeine.
【０００７】本発明で使用される薬理学的に許容される
塩の形態としてのアルギニンアミド類としては、塩酸
塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸との
塩、またはフマール酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩などのアルカリ土類塩、アンモニウム塩などの塩が
あげられる。アルギニンアミド類としては、特に好適に
はアルガトロバンが使用される。本発明の水性液剤とし
ては、好適には点眼剤、眼内灌流液などがあげられる。The argininamide as a pharmacologically acceptable salt form used in the present invention includes salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide and phosphate, Or salts with organic acids such as fumarate, tartrate, succinate, citrate and methanesulfonate, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth salts such as calcium salt and ammonium salt. Such as salt. Argatroban is particularly preferably used as the argininamide. Preferable examples of the aqueous liquid agent of the present invention include eye drops and intraocular perfusate.
【０００８】本発明においてアルギニンアミド類の水に
対する溶解性を向上させるために配合される化合物とし
ては、シクロデキストリンおよびカフェインよりなる群
から選ばれた少なくとも１種が用いられる。また、本発
明において、アルギニンアミド類の安定性を向上させる
ために配合される化合物としてはカフェインが用いられ
る。In the present invention, at least one selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine is used as the compound to be added to improve the solubility of argininamides in water. Further, in the present invention, caffeine is used as a compound to be added to improve the stability of argininamide.
【０００９】水にアルギニンアミド類および上記化合物
を溶解することにより本発明の水性液剤が得られる。水
性液剤全体に対するアルギニンアミド類の含有量は、点
眼剤として用いる場合、通常０．０１〜１（Ｗ／Ｖ）％
程度、好ましくは０．０５〜０．５（Ｗ／Ｖ）％程度で
あり、眼内灌流液として用いる場合、通常０．０００１
〜１（Ｗ／Ｖ）％程度、好ましくは０．００１〜０．５
（Ｗ／Ｖ）％程度である。The aqueous liquid preparation of the present invention can be obtained by dissolving the argininamide and the above compound in water. When used as an eye drop, the content of argininamide relative to the entire aqueous liquid preparation is usually 0.01 to 1 (W / V)%.
Degree, preferably about 0.05 to 0.5 (W / V)%, and usually 0.0001 when used as an intraocular perfusion solution.
To about 1 (W / V)%, preferably 0.001 to 0.5
It is about (W / V)%.
【００１０】本発明において用いられるシクロデキスト
リンとしては、α−体、β−体、γ−体のいずれでもよ
いが、特にβ−体が好ましい。本発明において使用され
るシクロデキストリンの添加量は、シクロデキストリン
の種類にもよるが、通常０．０１〜２０（Ｗ／Ｖ）％、
好ましくは ０．０５〜１０（Ｗ／Ｖ）％程度である。
本発明において使用されるカフェイン添加量は、通常
０．０１〜３．０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは ０．０５
〜２．０（Ｗ／Ｖ）％程度であり、この添加量によって
アルギニンアミド類の溶解性および安定性の向上が達成
される。The cyclodextrin used in the present invention may be in any of α-form, β-form and γ-form, with β-form being particularly preferred. The addition amount of cyclodextrin used in the present invention depends on the type of cyclodextrin, but is usually 0.01 to 20 (W / V)%,
It is preferably about 0.05 to 10 (W / V)%.
The amount of caffeine used in the present invention is usually 0.01 to 3.0 (W / V)%, preferably 0.05.
It is about 2.0 (W / V)%, and improvement of the solubility and stability of argininamide is achieved by this addition amount.
【００１１】さらに本発明の水性液剤には、水性液剤、
特に点眼剤、眼内灌流液に用いられる、以下のような各
種の添加剤を適宜添加してもよい。Further, the aqueous liquid preparation of the present invention includes an aqueous liquid preparation,
In particular, the following various additives used for eye drops and intraocular perfusate may be appropriately added.
【００１２】緩衝剤としては、たとえばリン酸塩緩衝
剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、
酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。Examples of the buffer include phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer,
Acetate buffer, amino acid, etc. are used.
【００１３】等張化剤としては、たとえばソルビトー
ル、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリ
ン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩
化ナトリウムなどの塩類などが用いられる。As the tonicity agent, for example, saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, salts such as sodium chloride and the like are used.
【００１４】防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム
塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそ
れらの塩、チメロサール、クロロブタノールなどが用い
られる。Examples of the preservatives include quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride, paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate and ethyl paraoxybenzoate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid and Those salts, thimerosal, chlorobutanol, etc. are used.
【００１５】粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチ
ールセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などが用
いられる。Examples of the thickening agent include hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose,
Carboxymethyl cellulose and salts thereof are used.
【００１６】本発明の水性液剤は、点眼剤として用いる
場合、ｐＨは通常約３〜９、好ましくは約４〜８に、ま
た眼内潅流液として用いる場合、ｐＨは通常約６〜８．
５、好ましくは約７〜８に調整する。When the aqueous liquid preparation of the present invention is used as an eye drop, the pH is usually about 3 to 9, preferably about 4 to 8, and when used as an intraocular perfusion solution, the pH is usually about 6 to 8.
5, preferably about 7-8.
【００１７】本発明の水性液剤の製造法は、液剤の種類
によって異なるが、各液剤についての自体公知の手段を
採用できる。Although the method for producing the aqueous liquid preparation of the present invention varies depending on the type of the liquid preparation, a means known per se for each liquid preparation can be adopted.
【００１８】以下に実験例、参考例および実施例をあげ
て、本発明をさらに詳細に説明する。 実験例１〔溶解度の検討試験〕 各種化合物を使用した場合におけるアルガトロバンの水
溶解試験をおこなった。１．０％の化合物を溶解したｐ
Ｈ７．０のリン酸塩緩衝液に過剰量のアルガトロバンを
加え、２５℃で１２時間震盪した後、この溶液に溶解し
たアルガトロバンの量をＨＰＬＣ法で測定し、その溶解
度を求めた。その結果は表１に示す通りである。The present invention will be described in more detail below with reference to experimental examples, reference examples and examples. Experimental Example 1 [Solubility Study Test] A water solubility test of argatroban was carried out when various compounds were used. P in which 1.0% of the compound was dissolved
An excess amount of argatroban was added to the H7.0 phosphate buffer and shaken at 25 ° C. for 12 hours, and then the amount of argatroban dissolved in this solution was measured by the HPLC method to determine its solubility. The results are shown in Table 1.
【００１９】[0019]
【表１】 [Table 1]
【００２０】表１に示した結果から明らかなように、α
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−
シクロデキストリンおよびカフェインにより優れた溶解
性向上が認められた。特に、β−シクロデキストリンで
は化合物無添加の場合に比較して約３倍に、カフェイン
では約２倍位に溶解度が向上した。As is clear from the results shown in Table 1, α
-Cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-
Excellent solubility improvement was observed with cyclodextrin and caffeine. Particularly, the solubility of β-cyclodextrin was improved about 3 times and the solubility of caffeine was improved about 2 times as compared with the case where no compound was added.
【００２１】下記参考例１から明らかなように、アルガ
トロバンの濃度が０．１％でフィブリン形成の抑制率が
約５０％であり、０．２％濃度ではフィブリン形成を完
全に抑制することから、本発明で使用される化合物、特
にカフェインおよびβ−シクロデキストリンを使用する
ことによりアルガトロバンの臨床的に有効な濃度を得る
ことができることが理解されよう。As is clear from Reference Example 1 below, when the concentration of argatroban is 0.1%, the inhibition rate of fibrin formation is about 50%, and when it is 0.2%, fibrin formation is completely inhibited. It will be appreciated that by using the compounds used in the present invention, especially caffeine and β-cyclodextrin, clinically effective concentrations of argatroban can be obtained.
【００２２】また、上記のα−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよび
カフェインの各種溶解液について家兎を用いて眼刺激性
試験を行ったが、特に問題はなく、眼組織に対する障害
性はないことが分かった。以上の試験結果より、シクロ
デキストリンおよびカフェインを用いた場合に、格別顕
著な溶解度の向上効果が得られることがわかる。The above-mentioned α-cyclodextrin, β
An eye irritation test was carried out using rabbits on various solutions of cyclodextrin, γ-cyclodextrin and caffeine, and it was found that there was no particular problem and there was no damage to eye tissues. From the above test results, it can be seen that when cyclodextrin and caffeine are used, a particularly remarkable effect of improving solubility is obtained.
【００２３】実験例２〔安定性の検討試験〕 下記の表２に示す処方１〜６の０．０５％および０．１
％アルガトロバン水溶液（pH７）をガラスアンプルに充
填し、それぞれ遮光下および曝光量６０万１ｘ・ｈとな
るように保存し、pH、外観および不溶性異物を観察する
と共にアルガトロバンの残存率について試験した。その
結果は表３に示した通りである。Experimental Example 2 [Stability study test] 0.05% and 0.1% of the formulations 1 to 6 shown in Table 2 below.
% Argatroban aqueous solution (pH 7) was filled in a glass ampoule and stored under light-shielding and light exposure of 60,01x · h, and pH, appearance and insoluble foreign matter were observed, and the remaining ratio of argatroban was tested. The results are as shown in Table 3.
【００２４】[0024]
【表２】 [Table 2]
【００２５】[0025]
【表３】 [Table 3]
【００２６】表３に示した結果から明らかなように、カ
フェインにより優れたアルガトロバンの光安定性の向上
が認められた。As is clear from the results shown in Table 3, caffeine was found to have an excellent improvement in the photostability of argatroban.
【００２７】参考例１〔アルガトロバンの濃度と前房内
フィブリン形成抑制効果の確認試験〕 動物：肉眼観察にて眼に異常のない体重２Ｋｇの有色家
兎１８匹を用いた。 薬物：被験薬（実施例１の点眼剤に準じたアルガトロバ
ンの含有濃度が各々０．１％および０．２％である溶
液。） 対照薬（生理食塩水） 実験：前房内フィブリンは、アルゴンレーザー（ニデッ
ク、ＡＣ−３５００）で虹彩４ケ所に照射することによ
り作成した。照射時間はスポットサイズ１００μｍ、照
射時間０．２ｓｅｃ、出力１ｗａｔｔとした。前房内フ
ィブリンの判定評価はスリットランプでの肉眼観察を下
記に示す基準に従い、照射後経時的に３時間まで行っ
た。被験薬のアルガトロバンはレーザー照射３０分前か
ら１０分毎に３０分後まで計７回片眼に５０μｌずつ点
眼投与し、反対眼には生理食塩水を同様に点眼した。 スリットランプ観察：レーザー照射部位（４ケ所）のフ
ィブリンの有無（０、１点）を採点し、さらにフィブリ
ンの量が多ければ点数を２倍にした。瞳孔領のフィブリ
ンは０〜４点の５段階で採点した。（満点は、照射部
位：４点×２＋瞳孔領：４点＝１２点）。Reference Example 1 [Confirmation Test of Argatroban Concentration and Fibrin Formation Inhibitory Effect in Anterior Chamber] Animal: Eighteen colored rabbits having a body weight of 2 kg and no abnormality in the eyes by visual observation were used. Drug: Test drug (solution containing argatroban at 0.1% and 0.2%, respectively, according to the eye drop of Example 1) Control drug (physiological saline) Experiment: Anterior chamber fibrin was argon. It was created by irradiating four places of the iris with a laser (Nidek, AC-3500). The irradiation time was 100 μm in spot size, 0.2 sec in irradiation time, and 1 watt in output. The evaluation of fibrin in the anterior chamber was carried out by visual observation with a slit lamp according to the criteria shown below, and after irradiation, it was carried out for 3 hours. The test drug, argatroban, was administered by instilling 50 μl each in 7 times from 30 minutes before laser irradiation to every 30 minutes after 10 minutes, and physiological saline was similarly instilled into the opposite eye. Slit lamp observation: The presence or absence (0, 1 point) of fibrin at the laser irradiation site (4 places) was scored, and if the amount of fibrin was large, the score was doubled. The pupillary fibrin was scored on a scale of 0-4. (Maximum score is: irradiated area: 4 points x 2 + pupil area: 4 points = 12 points).
【００２８】〔実験結果〕対照群の前房内フィブリン量
はレーザー照射後０．５時間で最大となり、１時間以降
時間経過とともに消失していった。０．１％濃度ではい
ずれの測定時点においてもフィブリン形成を有意に抑制
したが、抑制率は約５０％であった。０．２％濃度では
フィブリン形成を完全に抑制した。[Experimental Results] The amount of fibrin in the anterior chamber of the control group reached its maximum 0.5 hour after laser irradiation, and disappeared with the lapse of time after 1 hour. At a concentration of 0.1%, fibrin formation was significantly suppressed at any time point, but the suppression rate was about 50%. At a concentration of 0.2%, fibrin formation was completely suppressed.
【００２９】[0029]
実施例１〔点眼液〕 次の処方で点眼液を調製した。 アルガトロバン ０．２ ｇ カフェイン ０．５ ｇ ポリソルベート８０ ０．１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．１ ｇ 塩化ナトリウム ０．８ ｇ １Ｎ 塩酸 １ ｍｌ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）Example 1 [Eye drop] An eye drop was prepared according to the following formulation. Argatroban 0.2 g Caffeine 0.5 g Polysorbate 80 0.1 g Benzalkonium chloride 0.01 g Sodium dihydrogen phosphate 0.1 g Sodium chloride 0.8 g 1N Hydrochloric acid 1 ml Sodium hydroxide Suitable amount Sterile purified water Appropriate amount 100ml (pH7)
【００３０】実施例２〔点眼液〕 次の処方で点眼液を調製した。 アルガトロバン ０．２ ｇ β−シクロデキストリン １．０ ｇ ホウ酸 １．８ ｇ ホウ砂 ０．５ ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７）Example 2 [Eye Drop] An eye drop having the following formulation was prepared. Argatroban 0.2 g β-Cyclodextrin 1.0 g Boric acid 1.8 g Borax 0.5 g Sodium hydroxide Proper amount Sterilized purified water Proper amount Total 100 ml (pH 7)
【００３１】実施例３〔眼内灌流液〕 次の処方で眼内灌流液を調製した。 アルガトロバン ０．１５ｇ ブドウ糖 ０．１５ｇ カフェイン ０．５ ｇ 塩化ナトリウム ０．６ ｇ 塩化カリウム ０．０５ｇ 塩化カルシウム ０．０２ｇ 硫酸マグネシウム ０．０３ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．２ ｇ 塩酸 適量 滅菌精製水 適量 全量 １００ｍｌ（ｐＨ７．５）Example 3 [Intraocular perfusate] An intraocular perfusate was prepared according to the following formulation. Argatroban 0.15 g Glucose 0.15 g Caffeine 0.5 g Sodium chloride 0.6 g Potassium chloride 0.05 g Calcium chloride 0.02 g Magnesium sulphate 0.03 g Sodium hydrogen carbonate 0.2 g Hydrochloric acid Suitable amount Sterilized purified water Suitable total amount 100 ml (PH 7.5)
【００３２】[0032]
【発明の効果】本発明の水性液剤においては、シクロデ
キストリンおよびカフェインよりなる群から選ばれた少
なくとも一種の化合物をアルギニンアミド類と共存させ
ることにより、アルギニンアミド類の水に対する溶解度
が高められ、その濃度を、たとえば眼内手術時における
フィブリンの形成を阻害する効果が期待できる濃度にま
で上げることができる。また、カフェインをアルギニン
アミド類と共存させることにより、アルギニンアミド類
の光に対する安定性が高められる。かくして、本発明に
よってアルギニンアミド類の薬物としての有効利用性が
高められる。In the aqueous liquid preparation of the present invention, the coexistence of at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine with argininamides enhances the solubility of argininamides in water, The concentration can be increased to a concentration at which an effect of inhibiting the formation of fibrin during intraocular surgery can be expected. In addition, coexistence of caffeine with argininamide enhances the stability of argininamide to light. Thus, the present invention enhances the effective utilization of argininamides as drugs.
Claims (5)
2 −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれ
らの薬理学的に許容される塩よりなる群から選ばれた少
なくとも１種のアルギニンアミド類と、シクロデキスト
リンおよびカフェインよりなる群から選ばれた少なくと
も１種の化合物とを含有する水性液剤。1. (2R, 4R) -4-Methyl-1- [N
2 -((RS) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl]
-2-piperidinecarboxylic acid, monohydrate thereof, and at least one argininamide selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salts thereof, and selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine An aqueous liquid preparation containing at least one compound.
剤。3. The aqueous liquid preparation according to claim 1, which is an intraocular perfusion liquid.
2 −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれ
らの薬理学的に許容される塩よりなる群から選ばれた少
なくとも１種のアルギニンアミド類の水性液剤における
アルギニンアミド類の溶解度の向上方法であって、シク
ロデキストリンおよびカフェインよりなる群から選ばれ
た少なくとも１種の化合物を配合することを特徴とする
アルギニンアミド類の溶解度の向上方法。4. (2R, 4R) -4-methyl-1- [N
2 -((RS) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl]
A method for improving the solubility of argininamide in an aqueous liquid preparation of at least one argininamide selected from the group consisting of 2-piperidinecarboxylic acid, monohydrate thereof and pharmacologically acceptable salts thereof A method for improving the solubility of argininamides, which comprises blending at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine.
2 −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−２−ピペリジンカルボン酸、その一水和物およびそれ
らの薬理学的に許容される塩よりなる群から選ばれた少
なくとも１種のアルギニンアミド類の水性液剤における
アルギニンアミド類の安定化方法であって、カフェイン
を配合することを特徴とするアルギニンアミド類の安定
化方法。5. (2R, 4R) -4-Methyl-1- [N
2 -((RS) -3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl) -L-arginyl]
A method for stabilizing argininamide in an aqueous liquid preparation of at least one argininamide selected from the group consisting of 2-piperidinecarboxylic acid, its monohydrate and their pharmacologically acceptable salts. And a method for stabilizing argininamides, which comprises adding caffeine.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6080070A JPH07228532A (en) | 1993-04-22 | 1994-04-19 | Water-soluble solution, method for improving solubility of its active ingredient and stabilization thereof |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9627593 | 1993-04-22 | ||
| JP5-96275 | 1993-04-22 | ||
| JP32476093 | 1993-12-22 | ||
| JP5-324760 | 1993-12-22 | ||
| JP6080070A JPH07228532A (en) | 1993-04-22 | 1994-04-19 | Water-soluble solution, method for improving solubility of its active ingredient and stabilization thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07228532A true JPH07228532A (en) | 1995-08-29 |
Family
ID=27303195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6080070A Pending JPH07228532A (en) | 1993-04-22 | 1994-04-19 | Water-soluble solution, method for improving solubility of its active ingredient and stabilization thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07228532A (en) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003162A1 (en) * | 1996-07-18 | 1998-01-29 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Medicinal compositions |
| WO1999036065A1 (en) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Medicinal compositions |
| WO2000023048A1 (en) * | 1997-04-22 | 2000-04-27 | Ophtecs Corporation | Perfusate preparation for ophthalmic operation |
| JP2000247885A (en) * | 1998-12-28 | 2000-09-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Asthenopia-improving eye drops |
| US6476004B1 (en) | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| US6495598B1 (en) | 1997-04-22 | 2002-12-17 | Ophtecs Corporation | Perfusate preparation for ophthalmic operation |
| JP2009507018A (en) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | Argatroban formulations containing acids as solubilizers |
| JP2010504971A (en) * | 2006-09-27 | 2010-02-18 | イーグル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Argatroban formulation without alcohol |
| WO2011053792A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Intratus, Inc. | Methods and compositions for sustained delivery of drugs |
| EP3505154B1 (en) * | 2017-12-26 | 2022-04-06 | Industrial Technology Research Institute | Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof |
-
1994
- 1994-04-19 JP JP6080070A patent/JPH07228532A/en active Pending
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
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