JPH07157459A - Biphenylmethyl-substituted valerylamide derivative - Google Patents
Biphenylmethyl-substituted valerylamide derivativeInfo
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- JPH07157459A JPH07157459A JP30439993A JP30439993A JPH07157459A JP H07157459 A JPH07157459 A JP H07157459A JP 30439993 A JP30439993 A JP 30439993A JP 30439993 A JP30439993 A JP 30439993A JP H07157459 A JPH07157459 A JP H07157459A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、心血管障害や腎臓疾患
等の予防用および/または治療用医薬品として有用な化
合物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a compound useful as a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, renal diseases and the like.
【0002】[0002]
【従来の技術】中性エンドペプチダーゼ(EC 3.4.24.1
1、エンケファリナーゼとも称せられる)は、腎や脳な
ど多くの生体内組織に含まれるメタロエンドペプチダー
ゼである。中性エンドペプチターゼは、心房性ナトリウ
ム排泄増加因子(ANF)やエンケファリンを含む数種
のペプタイドホルモンを分解する(ANF:ステフエン
ソン(Stephenson)ら、Biochem. J., 243, 183, 1987
年、エンケファリン:マルフロイ(Malfroy) ら、Natur
e, 276, 523, 1978年)。2. Description of the Related Art Neutral endopeptidase (EC 3.4.24.1
1, also called enkephalinase) is a metalloendopeptidase contained in many in vivo tissues such as kidney and brain. Neutral endopeptidase degrades several peptide hormones, including atrial natriuretic factor (ANF) and enkephalin (ANF: Stephenson et al., Biochem. J., 243 , 183, 1987).
Year, Enkephalin: Malfroy et al., Natur
e, 276 , 523, 1978).
【0003】ヒトや他の哺乳動物の心臓から分泌される
ANFと呼ばれる21から28のアミノ酸からなるペプタイ
ドは、利尿、ナトリウム排泄増加、および血管や他の組
織の平滑筋の弛緩を起こす(ニードルマン(Needleman)
ら、Hypertension, 7, 469,1985 年)。また、ヒトのA
NFをヒトに投与すると、利尿、ナトリウム排泄増加、
および血圧降下を起こすことが報告されている(リチャ
ーズ(Richards)ら、Hypertention, 7, 812, 1985年)。A peptide consisting of 21 to 28 amino acids called ANF secreted from the heart of humans and other mammals causes diuresis, increased natriuresis, and relaxation of smooth muscle of blood vessels and other tissues (Needleman). (Needleman)
Hypertension, 7 , 469, 1985). In addition, human A
Administration of NF to humans causes diuresis, increased natriuresis,
And decreased blood pressure (Richards et al., Hypertention, 7 , 812, 1985).
【0004】これから、中性エンドペプチダーゼの作用
を阻害すれば、ANFの分解が抑制され、ANF濃度を
高めることができ、ANFの持つ生理作用を心血管障害
や腎臓疾患等の予防用および/または治療に利用できる
と考えられる。From this, if the action of neutral endopeptidase is inhibited, the degradation of ANF can be suppressed and the concentration of ANF can be increased, and the physiological action of ANF can be used for the prevention of cardiovascular disorders, renal diseases and / or the like. It can be used for treatment.
【0005】よって、中性エンドペプチダーゼ作用を阻
害する薬物は、産業上の利用性があると考えられる。Therefore, a drug that inhibits the action of neutral endopeptidase is considered to have industrial utility.
【0006】現在まで中性エンドペプチダーゼを阻害す
る多くの化合物が知られている。しかし、これらの化合
物は、低用量の投与では期待する効果を十分に発現させ
ることができないと予想された。したがって、より強力
に中性エンドペプチダーゼを阻害することのできる化合
物の開発が必要であると考えた。To date, many compounds are known to inhibit neutral endopeptidases. However, it was expected that these compounds would not be able to fully develop the expected effects at low doses. Therefore, it was considered necessary to develop a compound that can more strongly inhibit neutral endopeptidase.
【0007】本発明者らは鋭意研究の結果、一般式(I)
で表される化合物が強力な中性エンドペプチダーゼ阻害
活性を有する化合物であることを見いだし、本研究を完
成させた。As a result of earnest research, the present inventors have found that the compound of the general formula (I)
It was found that the compound represented by the formula (1) has a strong neutral endopeptidase inhibitory activity, and completed the present study.
【0008】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明の化合物、式(I)The compounds of the invention, formula (I)
【0009】[0009]
【化18】 [Chemical 18]
【0010】(式中、R1は 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アルキルチオアルキル基、 4. ヒドロキシアルキル基、 5. アミノアルキル基、 6. アルコキシアルキル基または 7. アリールオキシアルキル基を表し、 Xは、 1. -COOHまたは 2. 基、(Wherein R 1 is 1. hydrogen atom, 2. alkyl group, 3. alkylthioalkyl group, 4. hydroxyalkyl group, 5. aminoalkyl group, 6. alkoxyalkyl group or 7. aryloxyalkyl group X represents 1.-COOH or 2.
【0011】[0011]
【化19】 を表し、R4は 1. 水素原子、 2. アルキル基または 3. アリールアルキル基を表し、 AおよびBは独立して 1. 水素原子、 2. ハロゲン原子または 3. アルキル基を表し、 mは0、1または2の整数を表す。)によって表される化合
物、そのエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障
害や腎臓疾患等の予防および/または治療用医薬品とし
て利用できる。式(II)[Chemical 19] R 4 represents 1. a hydrogen atom, 2. an alkyl group or 3. an arylalkyl group, A and B independently represent 1. a hydrogen atom, 2. a halogen atom or 3. an alkyl group, and m is Represents an integer of 0, 1 or 2. The compound represented by the formula (1), an ester thereof, or a salt thereof can be used as a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, renal diseases and the like. Formula (II)
【0012】[0012]
【化20】 [Chemical 20]
【0013】[式中、Yは、 1. -COOR3 または 2. 基[Wherein Y is 1.-COOR 3 or 2.
【0014】[0014]
【化21】 [Chemical 21]
【0015】を表し、R1およびR4は上記定義通りであ
り、mは0、1または2の整数を表し、R2およびR3は独立し
て 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基、 4. アリール基、 5. 基、R 1 and R 4 are as defined above, m is an integer of 0, 1 or 2, and R 2 and R 3 are independently 1. hydrogen atom, 2. alkyl group, 3 .Arylalkyl group, 4. Aryl group, 5. Group,
【0016】[0016]
【化22】 [Chemical formula 22]
【0017】(R5は水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表し、R6はアルキル基、アルコキシ基、またはシ
クロアルキル基を表す。) 6. 基、(R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and R 6 represents an alkyl group, an alkoxy group or a cycloalkyl group.) 6. Group,
【0018】[0018]
【化23】 [Chemical formula 23]
【0019】7. 基、7. groups,
【0020】[0020]
【化24】 [Chemical formula 24]
【0021】(R7はアルキル基を表す。) 8. 基、(R 7 represents an alkyl group.) 8. Group,
【0022】[0022]
【化25】 [Chemical 25]
【0023】(R8はアルキル基を表し、nは1から4の整
数を表す。) 9. 基、(R 8 represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4.) 9. Group,
【0024】[0024]
【化26】 [Chemical formula 26]
【0025】または 10. 基、Or 10. groups,
【0026】[0026]
【化27】 [Chemical 27]
【0027】(R9およびR10は独立して、水素原子また
はアルキル基を表す。)を表す。]によって表される化
合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の
予防および/または治療用薬品として利用できる。式(I
II)(R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group). ] A compound represented by the formula or a salt thereof can be used as a drug for preventing and / or treating cardiovascular disorders, renal diseases and the like. Expression (I
II)
【0028】[0028]
【化28】 [Chemical 28]
【0029】[式中、R1は上記定義通りであり、mは0、1
または2の整数を表し、R11およびR12は独立して 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基または 4. アリール基、 5. 基、[Wherein R 1 is as defined above, m is 0, 1
Or an integer of 2, R 11 and R 12 are independently 1. hydrogen atom, 2. alkyl group, 3. arylalkyl group or 4. aryl group, 5. group,
【0030】[0030]
【化29】 [Chemical 29]
【0031】(R5は水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表し、R6はアルキル基、アルコキシ基またはシク
ロアルキルオキシ基を表す。) 6. 基、(R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and R 6 represents an alkyl group, an alkoxy group or a cycloalkyloxy group.) 6. Group,
【0032】[0032]
【化30】 [Chemical 30]
【0033】7. 基、7. groups,
【0034】[0034]
【化31】 [Chemical 31]
【0035】(R7はアルキル基を表す。) 8. 基、(R 7 represents an alkyl group.) 8. Group,
【0036】[0036]
【化32】 [Chemical 32]
【0037】(R8はアルキル基を表し、nは1から4の整
数を表す。) 9. 基、(R 8 represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4.) 9. Group,
【0038】[0038]
【化33】 [Chemical 33]
【0039】または 10. 基、Or 10. groups,
【0040】[0040]
【化34】 [Chemical 34]
【0041】(R9およびR10は独立して、水素原子また
はアルキル基を表す。)]によって表される化合物また
はその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防およ
び/または治療用医薬品として利用できる。(R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group)] or a salt thereof, for the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, renal diseases and the like. It can be used as a medicine.
【0042】N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-カル
ボキシ-5-フェノキシバレリル]グリシン、そのモノエ
ステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心
血管障害や腎臓疾患等の予防および/または治療用医薬
品として利用できる。N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, its monoester, its diester or their salts can be used for cardiovascular disorders and kidneys. It can be used as a drug for preventing and / or treating diseases and the like.
【0043】更に光学活性物質である、N-[(2S,4R)-2-
(p-ビフェニルメチル)-4-カルボキシ-5-フェノキシバレ
リル]グリシン、そのモノエステル、そのジエステルま
たはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予
防および/または治療用医薬品として利用できる。Furthermore, N-[(2S, 4R) -2-, which is an optically active substance,
Use of (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, its monoester, its diester or salts thereof as a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, renal diseases, etc. it can.
【0044】また、N-[(2S,4S)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-カルボキシ-5-フェノキシバレリル]グリシン、
そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩で
あれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および/または
治療用医薬品として利用できる。In addition, N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine,
The monoester, diester or salt thereof can be used as a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, renal diseases and the like.
【0045】更に、N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4
-カルボキシ-5-フェノキシバレリル]-L-アラニン、そ
のモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であ
れば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および/または治
療用医薬品として利用できる。Furthermore, N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4
-Carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine, its monoester, its diester or salts thereof can be used as a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, renal diseases and the like.
【0046】エステル化合物である、N-[(2S)-2-(p-ビ
フェニルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシ
バレリル]グリシンまたはその塩であれば、プロドラッ
グとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および/また
は治療用医薬品として利用できる。The ester compound N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof can be used as a prodrug for cardiovascular disorders. It can be used as a medicine for the prevention and / or treatment of kidney diseases and kidney diseases.
【0047】更に光学活性物質である、N-[(2S,4R)-2-
(p-ビフェニルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノ
キシバレリル]グリシンまたはその塩であれば、プロド
ラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および/
または治療用医薬品として利用できる。Furthermore, N-[(2S, 4R) -2-, which is an optically active substance,
If (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof is used as a prodrug, it can prevent and / or prevent cardiovascular disorders and kidney diseases.
Or it can be used as a therapeutic drug.
【0048】また、N-[(2S,4S)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル]グ
リシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心
血管障害や腎臓疾患等の予防および/または治療用医薬
品として利用できる。In addition, N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof can be used as a prodrug for cardiovascular disorders and It can be used as a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of kidney diseases and the like.
【0049】一般式(I)、(II)および(III)で表される化
合物は、2個以上の不斉炭素を有するため、異性体とし
て、ジアステレオマーが存在する。本発明は、ジアステ
レオマーの混合物および分離したジアステレオマーの各
々をも全て含んでいる。また、本発明化合物を、ヒトや
動物に投与する際は、通常は単一のジアステレオマーか
らなるものを投与することが好ましい。ここで「単一の
ジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマ
ーを全く含有しない場合だけでなく、化学的、生理学的
に純粋な程度でもよいと解される。つまり、物理定数
や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジア
ステレオマーが含まれていてもよいことを意味する。Since the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) have two or more asymmetric carbon atoms, diastereomers exist as isomers. The invention also includes all mixtures of diastereomers and each of the separated diastereomers. In addition, when the compound of the present invention is administered to humans or animals, it is usually preferable to administer a single diastereomer. As used herein, the phrase "consisting of a single diastereomer" is understood to mean not only the case of containing no other diastereomer but also the degree of being chemically or physiologically pure. That is, it means that other diastereomers may be contained as long as they do not affect the physical constants and physiological activities.
【0050】一般式(I)、(II)または(III)の化合物にお
いて遊離のカルボシル基あるいはテトラゾール基が存在
する場合、これは医薬的に許容し得る塩となっていても
よいが、これは無毒性の塩であることを示している。例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属との塩、またはジエチルア
ミン、N−メチルグルカミン等のアミン類との塩を挙げ
ることができる。一方、毒性のある塩であっても中間体
の単離・精製等や製造のために有用な塩もある。When a free carbosyl group or tetrazole group is present in the compound of the general formula (I), (II) or (III), it may be a pharmaceutically acceptable salt, which is a pharmaceutically acceptable salt. It shows that it is a non-toxic salt. Examples thereof include salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium, and salts with amines such as diethylamine and N-methylglucamine. On the other hand, even toxic salts are useful for isolation and purification of intermediates and for production.
【0051】本発明化合物の置換基について以下に説明
する。なお、特定の部位の置換基に対応させて説明をし
ていない場合その説明は、特定の置換部位には限定され
ない本明細書全般にわたって記載されている個々の置換
基についての説明である。Substituents of the compound of the present invention will be described below. In addition, when description is not made corresponding to the substituent of a specific site, the description is an explanation of each substituent described throughout the present specification which is not limited to the specific site.
【0052】アルキル基としては、メチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基または第三級ブチル基等の炭素数1から6のも
のを挙げることができる。直鎖状でも、分枝状であって
もよい。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられ
る。Examples of the alkyl group include those having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and tertiary butyl group. It may be linear or branched. Preferred are a methyl group and an ethyl group.
【0053】アルキルチオアルキル基は、メチルチオ
基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基またはイソプロピ
ルチオ基等の炭素数1から4のアルキルチオ基と、炭素
数1から6のアルキレン基を組み合わせて構成されるも
のでよい。好ましくはメチルチオエチル基が挙げられ
る。The alkylthioalkyl group is formed by combining an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group or isopropylthio group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. Good. A methylthioethyl group is preferred.
【0054】ヒドロキシアルキル基は、水酸基がアルキ
ル基に置換した構造を有する。水酸基の置換位置はアル
キル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。The hydroxyalkyl group has a structure in which a hydroxyl group is substituted with an alkyl group. The substitution position of the hydroxyl group is not particularly limited, such as the terminal or middle of the alkyl group.
【0055】アミノアルキル基は、アミノ基がアルキル
基に置換した構造を有する。アミノ基の置換位置はアル
キル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。The aminoalkyl group has a structure in which an amino group is substituted with an alkyl group. The substitution position of the amino group is not particularly limited, such as the terminal or middle of the alkyl group.
【0056】アルコキシ基としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基等の炭素数1から6のものを挙げ
ることができる。アルキル部分は直鎖状でもよいが、分
枝鎖状でもよい。さらにシクロアルキル基でもよい。Examples of the alkoxy group include those having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group and propoxy group. The alkyl moiety may be linear or branched. Further, it may be a cycloalkyl group.
【0057】アルコキシアルキル基は、炭素数1から6
のアルコキシ基と炭素数1から6のアルキレン基を組み
合わせて構成されるものでよい。The alkoxyalkyl group has 1 to 6 carbon atoms.
And an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms may be combined.
【0058】アリール基としては、フェニル基またはナ
フチル基を挙げることができる。フェニル基は置換され
ていなくてもよいが、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロ
キシ基、炭素数1から4のアルキル基および炭素数1か
ら4のアルコキシ基からなる置換基の群から選ばれる置
換基の1個から3個によって置換されていてもよい。ま
たはアリール基に置換した隣接するアルキル基またはア
ルキル置換基およびアルコキシ基が5員環または6員環
(例えば、インダニル環、ジヒドロベンゾフラニル環)
を形成していてもよい。Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. The phenyl group may be unsubstituted, but may be a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. It may be substituted by 1 to 3. Or a 5-membered ring or a 6-membered ring in which an adjacent alkyl group substituted with an aryl group or an alkyl substituent and an alkoxy group (for example, an indanyl ring, a dihydrobenzofuranyl ring)
May be formed.
【0059】アリールアルキル基は、上記のアリール基
と炭素数1から6のアルキレン基を組み合わせて構成さ
れるものでよい。アリールアルキル基のアリール基とし
てはフェニル基または置換フェニル基が好ましい。ベン
ジル基、置換ベンジル基、フェネチル基等を例示するこ
とができる。The arylalkyl group may be formed by combining the above aryl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. The aryl group of the arylalkyl group is preferably a phenyl group or a substituted phenyl group. Examples thereof include a benzyl group, a substituted benzyl group and a phenethyl group.
【0060】アリールオキシアルキル基は、上記のアリ
ール基と酸素原子と炭素数1から6のアルキレン基の順
で組み合わせて構成されるものでよい。フェノキシメチ
ル基、フェノキシエチル基、ナフチルオキシエチル基等
を例示することができる。好ましくはフェノキシメチル
基が挙げられる。The aryloxyalkyl group may be formed by combining the above aryl group, an oxygen atom and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms in this order. Examples thereof include a phenoxymethyl group, a phenoxyethyl group, and a naphthyloxyethyl group. A phenoxymethyl group is preferable.
【0061】実施例で述べている異性体A及びBとは、
異性体を分離する際の分離法で定義する。つまり、本発
明の一般式で示される化合物がジカルボン酸の場合、H
PLC(溶出溶媒は、アセトニトリル−水)を用いた時
に最初に溶出してきた物質を異性体Aといい、後から溶
出してきた物質を異性体Bという。また、本発明の一般
式で示される化合物がエステル類の場合、シリカカラム
を用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Aとい
い、後から溶出してきた物質を異性体Bという。The isomers A and B mentioned in the examples are
It is defined as a separation method for separating isomers. That is, when the compound represented by the general formula of the present invention is a dicarboxylic acid, H
The substance that first elutes when PLC (eluting solvent is acetonitrile-water) is called isomer A, and the substance that elutes later is called isomer B. When the compound represented by the general formula of the present invention is an ester, the substance that firstly elutes when a silica column is used is called isomer A, and the substance that elutes later is called isomer B.
【0062】異性体Aおよび異性体Bは、絶対配位が確
定されていない不斉炭素において片方が(R)体であれ
ば、片方は(S)体という関係にあり、構造分析によりそ
の化合物の配位を決めることができる。The isomer A and the isomer B have a relationship that if one of the asymmetric carbons whose absolute coordination is not determined is the (R) isomer, the other is the (S) isomer, and the compound is analyzed by structural analysis. Can be coordinated.
【0063】本発明の一般式(I)で示される化合物のエ
ステルは、モノエステルまたはジエステルが挙げられ、
化合物中の2つのカルボン酸の水素原子の1つないし2
つが有機基で置換されたものを言い、一般式で示される
化合物のモノエステルとは、化合物中の2つのカルボン
酸の水素原子のどちらか一方が例えば、アルキル基、ア
リールアリキル基あるいはアリール基で置換したエステ
ルを示し、化合物のジエステルとは、化合物中の2つの
カルボン酸の水素原子が例えば、アルキル基、アリール
アリキル基あるいはアリール基で置換したものを示す。
また、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリー
ル基については、前述した説明による。Examples of the ester of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include monoester and diester,
One to two hydrogen atoms of two carboxylic acids in the compound
Wherein one of the two carboxylic acid hydrogen atoms in the compound is, for example, an alkyl group, an arylalkyl group or an aryl group. And the diester of the compound means that the hydrogen atoms of two carboxylic acids in the compound are substituted with, for example, an alkyl group, an arylalkyl group or an aryl group.
The alkyl group, arylalkyl group or aryl group is as described above.
【0064】本発明の一般式(I)、(II)および(III)など
で示される化合物のモノエステル、そのジエステルまた
はそれらの塩は、心血管障害や腎臓疾患等の予防および
/または治療用剤のプロドラッグとしての利用が考えら
れ、薬剤の投与を考える上で重要な態様を示す。The monoesters of the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) of the present invention, their diesters or salts thereof are used for the prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, renal diseases and the like. The use of the drug as a prodrug is considered, and it shows an important aspect in considering the administration of the drug.
【0065】好ましくはエステルのうちでもプロドラッ
グとして利用できる基で置換されている化合物が挙げら
れる。この基として、 1. アルキル基、 2. アリールアルキル基、 3. アリール基、 4. 基、Among the esters, preferred are compounds substituted with a group that can be used as a prodrug. As this group, 1. alkyl group, 2. arylalkyl group, 3. aryl group, 4. group,
【0066】[0066]
【化35】 [Chemical 35]
【0067】(R5は水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表し、R6はアルキル基、アルコキシ基またはシク
ロアルキルオキシ基を表す。) 5. 基、(R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and R 6 represents an alkyl group, an alkoxy group or a cycloalkyloxy group.) 5. Group,
【0068】[0068]
【化36】 [Chemical 36]
【0069】6. 基、6. groups,
【0070】[0070]
【化37】 [Chemical 37]
【0071】(R7はアルキル基を表す。) 7. 基、(R 7 represents an alkyl group.) 7. Group,
【0072】[0072]
【化38】 [Chemical 38]
【0073】(R8はアルキル基を表し、nは1から4の整
数を表す。) 8. 基、(R 8 represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4.) 8. Group,
【0074】[0074]
【化39】 [Chemical Formula 39]
【0075】または 9. 基Or 9. groups
【0076】[0076]
【化40】 [Chemical 40]
【0077】(R9およびR10は独立して、水素原子また
はアルキル基を表す。)が挙げられる。(R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group).
【0078】本発明の一般式(I)、(II)または(III)で表
される化合物を合成する方法は、部分保護したバレリル
酸誘導体と必要に応じて部分保護したアミノ酸あるいは
アミンから目的のバレリルアミドを得るものである。The method of synthesizing the compound represented by the general formula (I), (II) or (III) of the present invention is a method in which a partially protected valeric acid derivative and, if necessary, a partially protected amino acid or amine are used. To obtain valeryl amide.
【0079】合成経路を反応工程式1に示す。The synthetic route is shown in Reaction Scheme 1.
【0080】[0080]
【化41】 [Chemical 41]
【0081】反応工程式1の、式(IV)で表される化合物
(R13は、R2として定義されたものから水素原子を除いた
ものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基であ
る。)と、式(V)で表される化合物(式中、R1、R4およ
びmは前記の定義に等しく、X′は-COOR14またはReaction process Compound of formula (IV) of formula 1
(R 13 is one defined as R 2 from which a hydrogen atom has been removed, or is an ordinary carboxylic acid protecting group.) And a compound represented by the formula (V) (in the formula, R 1 , R 4 and m are as defined above and X ′ is —COOR 14 or
【0082】[0082]
【化42】 [Chemical 42]
【0083】を表し、R14はR3として定義されたものか
ら水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカル
ボン酸の保護基である。)を通常のアミド結合法をもち
いて脱水縮合することによって得ることができる。例え
ば、反応体を有機溶剤(たとえば塩化メチレン)に溶解
し、ジイミド系縮合剤(例えば1ーエチルー3ー(3ージメチル
アミノプロピル) カルボジイミド・塩酸塩またはジシク
ロヘキシルカルボジイミド)を用いて、好ましくは1ーヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよび必要に応じて有機塩
基(例えばN-メチルモルホリン)の存在下で行われる。
反応は一般に室温で5〜24時間を要す。生成物(VI)は
次いで常法により、例えば水洗または濾過により副生物
である尿素を除去し、溶剤を蒸発させることにより単離
される。Wherein R 14 is defined as R 3 with the hydrogen atom removed, or is a conventional carboxylic acid protecting group. ) Can be obtained by dehydration condensation using an ordinary amide bond method. For example, the reactant is dissolved in an organic solvent (for example, methylene chloride), and a diimide-based condensing agent (for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride or dicyclohexylcarbodiimide) is used, preferably 1-hydroxy It is carried out in the presence of benzotriazole and optionally an organic base (eg N-methylmorpholine).
The reaction generally requires 5 to 24 hours at room temperature. The product (VI) is then isolated by customary methods, for example by washing with water or filtration to remove the by-product urea and evaporating the solvent.
【0084】式(VI)で表される化合物(式中、R1、
R13、mおよびX′は前記の定義に同じ)は、式中の基R13
およびR14(あるいはR4)の化学的性質に応じ、それら
の基を選択的除去あるいはそれらの基のすべての除去を
経ることによって、式(I)、(II)または(III)で表される
多数の化合物に変換することが可能である。例えば一方
がベンジルエステルであり、他方がアルキルエステルで
ある化合物から、水素添加によりベンジル基のみを脱保
護した化合物が得られる。また、一方がメチルエステル
で他方がベンジルエステルである化合物を有機溶剤(例
えば塩化メチレン)に溶解し、スルフィド(例えばメチ
ルスルフィド)とアルミニウムハライド(例えば塩化ア
ルミニウム)とを加え、氷冷から室温で10分〜5日撹拌
すると、試薬の量と反応時間に応じてベンジル基のみが
脱保護されたモノカルボン酸あるいはメチル基とベンジ
ル基両方が脱保護されたジカルボン酸を選択的に合成す
ることもできる。ジメチルエステルあるいはモノメチル
エステルの場合も同様の条件でジカルボン酸を得ること
ができる。また、例えば酸またはアルカリ条件下の加水
分解等の方法もあるが、使用した保護基に応じた方法を
用いて保護基を除去すればよい。X′がN-パラメトキシ
ベンジル置換テトラゾール基の場合には、トリフルオロ
酢酸で処理することにより対応する遊離テトラゾール誘
導体が得られる。A compound represented by the formula (VI) (wherein R 1 ,
R 13, m and X 'are the same) the definitions, groups in the formula R 13
And R 14 (or R 4 ) depending on the chemical nature of them, may be represented by formula (I), (II) or (III) by selectively removing those groups or by removing all of these groups. Can be converted into a large number of compounds. For example, a compound in which only the benzyl group is deprotected by hydrogenation can be obtained from a compound in which one is a benzyl ester and the other is an alkyl ester. Further, a compound in which one is a methyl ester and the other is a benzyl ester is dissolved in an organic solvent (for example, methylene chloride), a sulfide (for example, methyl sulfide) and an aluminum halide (for example, aluminum chloride) are added, and the mixture is cooled from ice to room temperature at room temperature. By stirring for 5 minutes to 5 days, a monocarboxylic acid in which only the benzyl group is deprotected or a dicarboxylic acid in which both the methyl group and the benzyl group are deprotected can be selectively synthesized depending on the amount of the reagent and the reaction time. . In the case of dimethyl ester or monomethyl ester, dicarboxylic acid can be obtained under the same conditions. There are also methods such as hydrolysis under acidic or alkaline conditions, but the protecting group may be removed using a method suitable for the protecting group used. When X'is an N-paramethoxybenzyl substituted tetrazole group, treatment with trifluoroacetic acid gives the corresponding free tetrazole derivative.
【0085】式(IV)で表されるモノカルボン酸は反応工
程2に示される方法によって製造することができる。The monocarboxylic acid represented by the formula (IV) can be produced by the method shown in the reaction step 2.
【0086】[0086]
【化43】 [Chemical 43]
【0087】文献記載の方法(Cavallini ら、J. Am. C
hem. Soc., 79, 3514 1957年)に従って製造した3-(p-ビ
フェニル)プロピオン酸(VII)を常法(例えばチオニル
クロライドを用いる方法)を用いて酸クロライドに変換
し、市販のオキサゾリジノン(VIII)を低温でn-ブチルリ
チウムと処理することにより誘導されたリチウム塩と直
接反応させて、N-アシルオキサゾリジノン(IX)となす。
次いでこれを強塩基(たとえばリチウムジイソプロピル
アミド)を用いて低温で反応させることにより、リチウ
ムエノレートを生成させ、式(X)で表される化合物(式
中、Zは脱離基であり、例えばハロゲン原子またはp-ト
ルエンスルホニルオキシ、好ましくはヨウ素原子であ
る)を添加して化合物(XI)を得る。この化合物は、低温
でn-ブチルリチウムとベンジルアルコールとを処理する
ことにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、光
学活性のベンジルエステル(XII)へ変換できる。ここで
は(S)-配位を持つオキサゾリジノン(VIII)をもちいた
が、(R)-配位を持つ化合物(VIII)の対掌体あるいは関連
化合物(例えば(4R,5S)-4-メチルー5ーフェニルー2ーオキサ
ゾリジノン)を代わりに用いれば、逆の配位を持つ化合
物(XII)の対掌体を得ることもできる。Methods described in the literature (Cavallini et al., J. Am. C
hem. Soc., 79 , 3514 1957), 3- (p-biphenyl) propionic acid (VII) was converted to an acid chloride using a conventional method (for example, a method using thionyl chloride), and commercially available oxazolidinone ( VIII) is directly reacted with a lithium salt derived by treatment with n-butyllithium at low temperature to give N-acyl oxazolidinone (IX).
Then, this is reacted with a strong base (for example, lithium diisopropylamide) at a low temperature to produce a lithium enolate, and a compound represented by the formula (X) (wherein Z is a leaving group, for example, Halogen atom or p-toluenesulfonyloxy, preferably iodine atom) is added to give compound (XI). This compound can be converted to the optically active benzyl ester (XII) by direct reaction with a lithium salt derived by treating n-butyllithium and benzyl alcohol at low temperature. Although oxazolidinone (VIII) having (S) -coordination is used here, the enantiomer of compound (VIII) having (R) -coordination or a related compound (for example, (4R, 5S) -4-methyl-5 -Phenyl-2-oxazolidinone) can be used instead to obtain the antipode of compound (XII) with the opposite coordination.
【0088】オレフィンをアルコールに変換する方法と
して、例えばハイドロボレーションを利用する方法など
がある。式(XII)の化合物を不活性溶媒(例えばテトラ
ヒドロフラン)に溶解し、氷冷下あるいは室温でボラン
化合物(例えば9ーボラビシクロ[3,3,1]ノナン)を添加
し1から8時間反応させた後、アルカリ(例えば水酸化
ナトリウム)存在下に過酸化水素水で処理すると、使用
したボラン化合物に応じたジアステレオマーの混合比を
持つアルコール(XIII)を得ることができる。この化合物
を酸化剤(例えば 4ーベンゾイルオキシ-2,2,6,6-テト
ラメチルピペリジンー1ーオキシルを触媒として亜臭素酸
ナトリウム)で処理し、モノカルボン酸(XIV)を得るこ
とができる。As a method for converting an olefin into an alcohol, there is a method utilizing hydroboration, for example. After dissolving the compound of formula (XII) in an inert solvent (eg tetrahydrofuran), adding a borane compound (eg 9-borabicyclo [3,3,1] nonane) under ice cooling or at room temperature and reacting for 1 to 8 hours. When treated with hydrogen peroxide in the presence of an alkali (eg, sodium hydroxide), an alcohol (XIII) having a mixing ratio of diastereomers depending on the borane compound used can be obtained. This compound can be treated with an oxidizing agent (for example, sodium bromate using 4-benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl as a catalyst) to obtain a monocarboxylic acid (XIV).
【0089】モノカルボン酸(XIV)からジエステル(XV)
の変換は、導入する置換基に応じて方法を選択すればよ
い。例えば、ジアゾメタンを用いる方法、縮合剤(例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド)を用いる方法また
は塩基と種々のハライドを用いる方法等である。このよ
うにして得られたジエステル(XV)(式中、R13 は前記の
定義に同じ)を水素添加により、脱ベンジル化して式(I
V)の化合物を得ることができる。式(V)のX´がエステル
基である化合物は市販化合物であるが、X´が遊離した
テトラゾール基である化合物は、文献記載の方法(特開
昭63-41469号公報)に従って製造することができる(例
えば適宜置換されたアミノアセトニトリルとアジ化ナト
リウムとの反応による)。一方、N-置換テトラゾール(X
X)は、例えば反応工程3に示される方法で製造できる。
文献記載の方法(菅野ら、Chem.Pharm.Bull., 39, 109
9, 1991年)に従って製造したテトラゾール酢酸(XVI)
(式中、R15 は通常のカルボン酸保護基を表し、R16はR
4について定義したものから水素原子を除いたものを表
す)をヒドラジンと無溶媒あるいは溶媒(例えばエタノ
ール)中縮合し、ヒドラジド(XVII)となす。次いで、こ
の化合物を塩酸水溶液に溶解し、冷却下に亜硝酸ナトリ
ウムで処理し、得られるアシルアジド(XVIII)を有機溶
媒(例えばトルエン)中加熱してイソシアン酸エステル
(XIX)とした後、アルカリ(例えば水酸化ナトリウム)
と反応させ、酸性にすると目的とする式(XX)で表される
化合物を得ることができる。From monocarboxylic acid (XIV) to diester (XV)
For the conversion of, the method may be selected according to the substituent to be introduced. For example, a method using diazomethane, a method using a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide), a method using a base and various halides, and the like. The diester (XV) thus obtained (wherein R 13 is the same as defined above) is debenzylated by hydrogenation to give the compound of formula (I
V) compounds can be obtained. The compound in which X ′ of the formula (V) is an ester group is a commercially available compound, but the compound in which X ′ is a free tetrazole group should be produced according to the method described in the literature (JP-A-63-41469). (Eg, by reaction of appropriately substituted aminoacetonitrile with sodium azide). On the other hand, N-substituted tetrazole (X
X) can be produced, for example, by the method shown in reaction step 3.
Method described in literature (Sugano et al., Chem. Pharm. Bull., 39 , 109
9, 1991) tetrazoleacetic acid (XVI)
(In the formula, R 15 represents an ordinary carboxylic acid protecting group, and R 16 represents R
(Which represents hydrogen atoms excluding those defined for 4 ) is condensed with hydrazine in the absence of solvent or in a solvent (for example, ethanol) to form hydrazide (XVII). Then, this compound is dissolved in an aqueous hydrochloric acid solution, treated with sodium nitrite under cooling, and the resulting acyl azide (XVIII) is heated in an organic solvent (for example, toluene) to produce an isocyanate ester.
(XIX), then alkali (eg sodium hydroxide)
The desired compound represented by the formula (XX) can be obtained by reacting with and acidifying.
【0090】[0090]
【化44】 [Chemical 44]
【0091】なお、各反応における反応生成物は、通常
の精製方法、例えば真空ポンプを用いた蒸留、シリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶、高速液
体クロマトグラフィー等の方法あるいはこれらを組み合
わせて精製を行うことができる。The reaction product in each reaction is purified by an ordinary purification method such as distillation using a vacuum pump, column chromatography using silica gel, recrystallization, high performance liquid chromatography, or a combination thereof. It can be performed.
【0092】[0092]
【実施例】以下に、本発明を更に実施例により説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be further described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
【0093】[参考例] 2-ヨードメチル-3-フェノキシ
-1-プロペン 2-クロロメチル-3-フェノキシ-1-プロペン 29.7 g を
メチル エチル ケトン 150 ml に溶解した溶液に、ヨ
ウ化ナトリウム 26.8 g を加え、2時間30分加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを加え、水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去する
と、褐色油状の標記の化合物 45.4 g を得た。Reference Example 2-Iodomethyl-3-phenoxy
1-propene 2-chloromethyl-3-phenoxy-1-propene 29.7 g
26.8 g of sodium iodide was added to a solution dissolved in 150 ml of methyl ethyl ketone, and the mixture was heated under reflux for 2 hours and 30 minutes. The reaction solution is concentrated, ether is added to the residue, washed with water,
It was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 45.4 g of the title compound as a brown oily substance.
【0094】1H-NMR(CDCl3, 90 MHz) δ: 4.05(2H, s), 4.69(2H, s), 5.32(1H, s), 5.48(1H,
s),6.8 - 7.0(3H, m), 7.2 - 7.4(2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 90 MHz) δ: 4.05 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.32 (1H, s), 5.48 (1H,
s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.4 (2H, m).
【0095】[実施例1] (4S)-3-[3-(p-ビフェニル)
プロピオニル]-4-(1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノ
ン 3-(p-ビフェニル)プロピオン酸 15g をチオニルクロラ
イド 100 ml に溶解して、2時間加熱還流した。溶媒を
留去後、酸クロライドを褐色結晶として得、これをその
まま次の反応に用いた。(4S)-4-(1-メチルエチル)-2-オ
キサゾリジノン8.56 g をテトラヒドロフラン 200 ml
に溶解し、-78 ℃に冷却した後 n-ブチルリチウム(1.6M
溶液) 48 ml を加え、1時間撹拌後、前述の酸クロライ
ドのテトラヒドロフラン溶液を加え、更に2時間撹拌を
続け、温度を 0℃まで戻した。反応液に1N炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒; 酢酸エチル: n
-ヘキサン = 1:4) にて精製し、目的物を含む分画を減
圧濃縮することにより標記の化合物を 融点 103-104℃
の白色結晶として19.4 g 得た。 [α]D + 53.7 (c = 1.0, クロロホルム).Example 1 (4S) -3- [3- (p-biphenyl)
15 g of propionyl] -4- (1-methylethyl) -2-oxazolidinone 3- (p-biphenyl) propionic acid was dissolved in 100 ml of thionyl chloride and heated under reflux for 2 hours. After the solvent was distilled off, acid chloride was obtained as brown crystals, which were directly used in the next reaction. (4S) -4- (1-Methylethyl) -2-oxazolidinone (8.56 g) in tetrahydrofuran (200 ml)
And n-butyllithium (1.6M
(Solution) 48 ml was added, and after stirring for 1 hour, the above-mentioned tetrahydrofuran solution of acid chloride was added, and stirring was continued for further 2 hours, and the temperature was returned to 0 ° C. 1N aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: n
-Hexane = 1: 4) and concentrate the fractions containing the desired compound under reduced pressure to give the title compound with a melting point of 103-104 ° C.
19.4 g was obtained as white crystals. [Α] D + 53.7 (c = 1.0, chloroform).
【0096】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 0.84(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91(3H, d, J = 6.8 Hz),
2.36(1H, m),3.05(2H, m), 3.2 - 3.4(2H, m), 4.2
(2H, m), 4.5(1H, m),7.2 - 7.7(9H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.8 Hz),
2.36 (1H, m), 3.05 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 4.2
(2H, m), 4.5 (1H, m), 7.2-7.7 (9H, m).
【0097】[実施例2] (4S)-3-[(2S)-2-(p-ビフェ
ニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-ペンテノイル]-4-
(1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノン ジイソプロピルアミン 1.27 g をテトラヒドロフラン 3
0 ml に溶解し、-78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム
(1.6M ヘキサン溶液) 7.6 ml を加え30分撹拌した。同
温度で (4S)-3-[3-(p-ビフェニル)プロピオニル]-4-(1-
メチルエチル)-2-オキサゾリジノン 2.82 g のテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下して1 時間撹拌し、2ークロロメチ
ルー3ーヨードー1ープロペン 2.75 g を加えた後、-20℃か
ら-15℃へと徐々に温度を上げながら3時間撹拌を続け
た。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒; 酢酸エチル: n-ヘキサン = 1:5)
にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することに
より標記の化合物を無色油状物として 2.39 g 得た。Example 2 (4S) -3-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoyl] -4-
(1-Methylethyl) -2-oxazolidinone diisopropylamine 1.27 g in tetrahydrofuran 3
After dissolving in 0 ml and cooling to -78 ℃, n-butyl lithium
(1.6 M hexane solution) (7.6 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. (4S) -3- [3- (p-biphenyl) propionyl] -4- (1-
A solution of 2.82 g of (methylethyl) -2-oxazolidinone in tetrahydrofuran was added dropwise and stirred for 1 hour.After adding 2.75 g of 2-chloromethyl-3-iodo-1-propene, the temperature was gradually raised from -20 ° C to -15 ° C. Stirring was continued for hours. To the reaction solution was added 10% aqueous ammonium chloride solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 5).
And the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 2.39 g of the title compound as a colorless oil.
【0098】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 0.77(3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84(3H, d, J = 6.8 Hz),
2.2(1H, m),2.40(1H, d.d, J = 4.9 and 14.4 Hz),
2.69(1H, d.d, J = 9.3 and14.6 Hz), 2.9(2H, m),
3.7(1H, t, J = 8.8 Hz,), 4.0(1H, m),4.1(1H, m),
4.49(1H, d, J = 13.2 Hz), 4.55(1H, d, J = 13.2 H
z),4.7(1H, m), 5.11(1H, s), 5.20(1H, s), 6.8 -
7.0(3H,m),7.2 - 7.7(11H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz),
2.2 (1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 4.9 and 14.4 Hz),
2.69 (1H, dd, J = 9.3 and 14.6 Hz), 2.9 (2H, m),
3.7 (1H, t, J = 8.8 Hz,), 4.0 (1H, m), 4.1 (1H, m),
4.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.2 H
z), 4.7 (1H, m), 5.11 (1H, s), 5.20 (1H, s), 6.8-
7.0 (3H, m), 7.2-7.7 (11H, m).
【0099】[実施例3] ベンジル (2S)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-ペンテノアート ベンジルアルコール 1.4 g をテトラヒドロフラン 30 m
l に溶解した溶液に-10℃で n-ブチルリチウム(1.6M ヘ
キサン溶液) 10 ml を加え20分撹拌し、ついで(4S)-3-
[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-
ペンテノイル]-4-(1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノ
ン 3.2 g のテトラヒドロフラン溶液を加え、-5℃で一
晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え減圧下濃縮し、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出溶媒; 酢酸エ
チル: n-ヘキサン= 1:10)にて精製し、目的物を含む分
画を減圧濃縮することにより標記の化合物を融点 52-54
℃の淡黄色針状結晶として 1.99 g 得た。 [α]D + 8.76 (c=1.78, クロロホルム).Example 3 Benzyl (2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoate benzyl alcohol 1.4 g was added to tetrahydrofuran 30 m.
10 ml of n-butyllithium (1.6M hexane solution) was added to the solution dissolved in l at -10 ° C, stirred for 20 minutes, and then (4S) -3-
[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-
A tetrahydrofuran solution of 3.2 g of pentenoyl] -4- (1-methylethyl) -2-oxazolidinone was added, and the mixture was stirred at -5 ° C overnight. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride, concentrated under reduced pressure, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent; ethyl acetate: n -Hexane = 1:10) and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a mp 52-54.
1.99 g was obtained as pale yellow needle crystals at ℃. [Α] D + 8.76 (c = 1.78, chloroform).
【0100】1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.43(1H, d.d, J = 5.0 and 14.6 Hz), 2.56(1H, d.d,
J = 9.3 and14.6 Hz), 2.87(1H, d.d, J = 5.9 and 1
3.2 Hz), 2.9 - 3.1(2H, m),4.43(1H, d, J = 12.7 H
z), 4.48(1H, d, J = 12.2 Hz),4.97(1H, d, J = 12.2
Hz), 5.03(1H, d, J = 12.3 Hz), 5.04(1H, s),5.17
(1H, s), 6.8 - 7.6(19H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.43 (1H, dd, J = 5.0 and 14.6 Hz), 2.56 (1H, dd,
J = 9.3 and 14.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 5.9 and 1
3.2 Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 12.7 H
z), 4.48 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.2
Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.04 (1H, s), 5.17
(1H, s), 6.8-7.6 (19H, m).
【0101】[実施例4] ベンジル (2S,4RS)-2-(p-
ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキ
シバレラート ベンジル (2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-フェノキシ
メチル-4-ペンテノアート2.0 g をテトラヒドロフラン
10 ml に溶解した溶液に、氷冷下 9-ボラビシクロ[3,3,
1] ノナン (9-BBN) 12.2 ml を加え、室温で3 時間30分
撹拌した。反応液に同温度で 3N 水酸化ナトリウム水溶
液 3 ml 、ついで 20 %過酸化水素水 3ml を加え、20分
撹拌後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによりベンジ
ル(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-ヒドロキシメチ
ルー5-フェノキシバレラートを無色油状物として 1.33 g
を得た。この油状物はそのまま次の反応に用いた。Example 4 Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-
Biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate benzyl (2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoate 2.0 g tetrahydrofuran
The solution dissolved in 10 ml was added to 9-borabicyclo [3,3,
1] Nonane (9-BBN) 12.2 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 30 minutes. To the reaction solution were added 3N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) and then 20% aqueous hydrogen peroxide solution (3 ml) at the same temperature. After stirring for 20 minutes, the mixture was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-hydroxymethyl-5-phenoxyvalerate as a colorless oil 1.33 g.
Got This oily substance was directly used in the next reaction.
【0102】ベンジル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-ヒドロキシメチルー5-フェノキシバレラート 1.33
g 及び 4-ベンゾイルオキシ-2,2,6,6-テトラメチルピ
ペリジン-1-オキシル 0.01 g をアセトニトリル 15 ml
に溶解した溶液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 15 ml
を加え、更に氷冷下に亜臭素酸ナトリウム 1.58 g を加
えた。反応液を室温で2 時間30分撹拌した後、10%酒石
酸水溶液 50 mlを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去すると、(2RS,4S)-4-ベンジルオ
キシカルボニルー5ー(p-ビフェニル)-2-(フェノキシメチ
ル) 吉草酸を淡黄色油状物として 1.4 g得た。この油状
物は精製せずに次の反応に用いた。Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-hydroxymethyl-5-phenoxyvalerate 1.33
g and 4-benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl 0.01 g in acetonitrile 15 ml
15 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution
Then, 1.58 g of sodium bromate was added under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes, 50% aqueous 10% tartaric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (2RS, 4S) -4-benzyloxycarbonyl-5- (p-biphenyl) -2- (phenoxymethyl). ) 1.4 g of valeric acid was obtained as a pale yellow oil. This oily substance was used in the next reaction without purification.
【0103】40%水酸化カリウム水溶液 7 ml とエーテ
ル 20 ml との混合物を5 ℃に冷却し、激しく撹拌しな
がら、N-メチル-N-ニトロソウレア 1.0 g を加え、約20
分撹拌した後、エーテル層を分離し、水酸化カリウムで
乾燥した。このジアゾメタンのエーテル溶液を(2RS,4S)
-4-ベンジルオキシカルボニルー5ー(p-ビフェニル)-2-(フ
ェノキシメチル) 吉草酸 1.4 g のエーテル溶液 100 ml
に加え、30分撹拌した後、酢酸を加え残存するジアゾ
メタンと反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル: n-ヘキサン=1:8)
にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することによ
り標記の化合物を無色油状物として 0.73 g 得た。A mixture of 7 ml of 40% aqueous potassium hydroxide solution and 20 ml of ether was cooled to 5 ° C., and with vigorous stirring, 1.0 g of N-methyl-N-nitrosourea was added to about 20 ° C.
After stirring for minutes, the ether layer was separated and dried over potassium hydroxide. This diazomethane ether solution (2RS, 4S)
4-Benzyloxycarbonyl-5- (p-biphenyl) -2- (phenoxymethyl) valeric acid 1.4 g ether solution 100 ml
After stirring for 30 minutes, acetic acid was added to react with the remaining diazomethane. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 8).
And the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 0.73 g of the title compound as a colorless oil.
【0104】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.1(2H, m), 2.7 - 2.9(3H, m), 3.0(1H, m),
3.66 and 3.69(total 3H, each s), 3.9 - 4.1(2H,
m), 4.9 - 5.1(2H, m),6.6 - 6.8(3H,m), 7.1 - 7.7
(16H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.8-2.1 (2H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.0 (1H, m),
3.66 and 3.69 (total 3H, each s), 3.9-4.1 (2H,
m), 4.9-5.1 (2H, m), 6.6-6.8 (3H, m), 7.1-7.7
(16H, m).
【0105】[実施例5] (2S,4RS)-2-(p-ビフェニル
メチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 ベンジル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキ
シカルボニルー5-フェノキシバレラート 0.73 g をメタ
ノール 10 ml に溶解し、10%のパラジウムを担持した活
性炭触媒 0.09 g を加え、10気圧の水素圧下で 2時間撹
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を
濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィ
ー( 溶出溶媒;クロロホルム: メタノール=10:1)にて精
製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記
の化合物を無色油状物として 0.38g 得た。Example 5 Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4 (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate -Methoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate (0.73 g) was dissolved in methanol (10 ml), 10% palladium-supported activated carbon catalyst (0.09 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen pressure of 10 atm for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure. 0.38 g of the title compound was obtained as a colorless oil.
【0106】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.3(2H, m), 2.8 - 3.2(4H, m), 3.66 and 3.6
7(total 3H,each s), 3.9 - 4.2(2H, m), 6.7 - 7.0
(3H, m), 7.1 - 7.6(11H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.8-2.3 (2H, m), 2.8-3.2 (4H, m), 3.66 and 3.6
7 (total 3H, each s), 3.9-4.2 (2H, m), 6.7-7.0
(3H, m), 7.1-7.6 (11H, m).
【0107】[実施例6] ベンジル (2S,4RS)-2-(p-
ビフェニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキ
シバレラート 実施例4と同様の方法によって、ベンジル (2S)-2-(p-
ビフェニルメチル)-4-フェノキシメチル-4-ペンテノア
ート 17 g から(2RS,4S)-4-ベンジルオキシカルボニルー
5ー(p-ビフェニル)-2-フェノキシメチル吉草酸 19 g を
得た後、これを塩化メチレン 100 ml に溶解した溶液
に、4-ピロリジノピリジン 510 mg 、エタノール 1.75
g およびジシクロヘキシルカルボジイミド 7.82 g を加
え、室温で3時間撹拌した。反応液の不溶物をグラスフ
ィルターを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し水
洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
フィー(溶出溶媒;酢酸エチル: n-キサン=1:7) にて精
製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記
の化合物を淡黄色油状物として 7.15 g 得た。Example 6 Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-
Biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate By the same method as in Example 4, benzyl (2S) -2- (p-
Biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoate 17 g to (2RS, 4S) -4-benzyloxycarbonyl-
After obtaining 19 g of 5- (p-biphenyl) -2-phenoxymethylvaleric acid, a solution prepared by dissolving this in 100 ml of methylene chloride was added to 510 mg of 4-pyrrolidinopyridine and 1.75 of ethanol.
g and 7.82 g of dicyclohexylcarbodiimide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The insoluble matter in the reaction solution was filtered using a glass filter, the filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; ethyl acetate: n-xane = 1: 7), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure to give the title compound. 7.15 g was obtained as a pale yellow oil.
【0108】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.18 and 1.26(total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8
- 2.2(2H, m),2.7 - 3.1(4H, m), 3.9 - 4.2(4H, m),
4.98 and 5.00 (total 1H,each d, J = 12.2 Hz), 5.
05 and 5.06(total 1H, each d,J = 12.2 Hz), 6.7 -
6.9(3H, m), 7.1 - 7.7(16H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.18 and 1.26 (total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8
-2.2 (2H, m), 2.7-3.1 (4H, m), 3.9-4.2 (4H, m),
4.98 and 5.00 (total 1H, each d, J = 12.2 Hz), 5.
05 and 5.06 (total 1H, each d, J = 12.2 Hz), 6.7-
6.9 (3H, m), 7.1-7.7 (16H, m).
【0109】[実施例7] (2S,4RS)-2-(p-ビフェニル
メチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 ベンジル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-エトキ
シカルボニルー5-フェノキシバレラート 7.15 g をエタ
ノール 100 ml に溶解し、5 %のパラジウムを担持した
活性炭触媒 0.7 g を加え、10気圧の水素圧下で2 時間
撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液
を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフ
ィー(溶出溶媒;クロロホルム: メタノール=10:1)にて
精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標
記の化合物を無色油状物として 2.64 g を得た。Example 7 Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4 (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate 7.15 g of -ethoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate was dissolved in 100 ml of ethanol, 0.7 g of an activated carbon catalyst supporting 5% palladium was added, and the mixture was stirred under a hydrogen pressure of 10 atm for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure. The title compound was obtained as a colorless oil to give 2.64 g.
【0110】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.19 and 1.22(total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.9
- 2.0(2H, m),2.7 - 3.1(4H, m), 4.0 - 4.2(4H, m),
6.7 - 7.0(3H, m),7.2 - 7.6(16H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.19 and 1.22 (total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.9
-2.0 (2H, m), 2.7-3.1 (4H, m), 4.0-4.2 (4H, m),
6.7-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (16H, m).
【0111】[実施例8] N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェ
ニルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレ
リル] グリシン ベンジル エステル (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニ
ルー5-フェノキシ吉草酸 0.38 g を塩化メチレン 10 ml
に溶解した溶液に、グリシン ベンジルエステル p-ト
ルエンスルホン酸塩 0.31 g 、1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.125 g および N-メチルモルホリン 0.3 ml
を加えた。ついで、氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩 0.35 g を加え、
室温に戻し4 時間撹拌した。反応液を水洗し、2N塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順にで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶出溶
媒;酢酸エチル: n-ヘキサン=1:3) にて精製し、目的物
を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無
色油状物として 0.45 g 得た。Example 8 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester (2S, 4RS) -2- (p -Biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 0.38 g methylene chloride 10 ml
Glycine benzyl ester p-toluenesulfonate 0.31 g, 1-hydroxybenzotriazole 0.125 g and N-methylmorpholine 0.3 ml
Was added. Then, under ice-cooling, 0.35 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added,
It returned to room temperature and stirred for 4 hours. The reaction solution was washed with water, 2N hydrochloric acid,
After washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate in this order and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 3). After purification, the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 0.45 g of the title compound as a colorless oil.
【0112】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.1(2H, m), 2.6(1H, m), 2.8(1H, m), 3.0(2
H, m),3.70 and 3.71(total 1H, each s), 3.8 - 4.2
(4H, m),5.12(2H, s), 5.95 and 6.07(total 1H, eac
h t, J = 5 Hz),6.8 - 7.0 (3H, m), 7.1 - 7.6(16H,
m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.8-2.1 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.8 (1H, m), 3.0 (2
H, m), 3.70 and 3.71 (total 1H, each s), 3.8-4.2
(4H, m), 5.12 (2H, s), 5.95 and 6.07 (total 1H, eac
ht, J = 5 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (16H,
m).
【0113】[実施例9] N-[(2S)-2-(p-ビフェニル
メチル)-4-カルボキシー5-フェノキシバレリル]グリシン N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカル
ボニルー5-フェノキシバレリル] グリシン ベンジル
エステル 1.08 g を塩化メチレン 20 ml に溶解した溶
液に、塩化アルミニウム 1.04 g およびジメチルスルフ
ィド 5 ml を加え、室温で10時間撹拌した。反応液に1N
塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速
液体クロマトグラフィー( カラム: センシューパック O
DS-5251-SH 20 φ× 250 mm ;溶媒: 55% アセトニト
リル;流速:4 ml/min)にて精製し、溶出時間 13分の分
画を減圧濃縮することにより標記の化合物(異性体A )
0.15 gを白色結晶として得た。また溶出時間 15.6分の
分画を減圧濃縮することにより、標記の化合物(異性体
B)0.46 g を白色結晶として得た。Example 9 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) ) -4-Methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl
To a solution prepared by dissolving 1.08 g of the ester in 20 ml of methylene chloride, 1.04 g of aluminum chloride and 5 ml of dimethyl sulfide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. 1N in the reaction solution
Hydrochloric acid was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. High-performance liquid chromatography of the residue (column: Senshupack O
DS-5251-SH 20 φ x 250 mm; solvent: 55% acetonitrile; flow rate: 4 ml / min), and concentrate the fraction with an elution time of 13 minutes under reduced pressure to give the title compound (isomer A).
0.15 g was obtained as white crystals. The title compound (isomer) was obtained by concentrating the fractions with an elution time of 15.6 minutes under reduced pressure.
B) 0.46 g was obtained as white crystals.
【0114】異性体A: 融点 78-80℃, [α]D + 22.8
(c=1.0, メタノール).1 H-NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 1.9(2H, m), 2.7 - 3.0(4H, m), 3.72(1H, d.d, J =
17.6 and8.3 Hz), 3.90(1H, d.d, J = 17.6 and 7.8 H
z), 4.0 - 4.2(2H, m),6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6
(11H, m). 異性体B: 融点 84-86℃, [α]D + 26.7 (c=0.97,
メタノール).1 H-NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 1.95(2H, m), 2.8 - 3.0(4H, m), 3.75(1H, d, J = 1
7.6 Hz),3.89(1H, d, J = 17.6 Hz), 4.08(2H, m), 6.
8 - 7.0(3H, m),7.1 - 7.6(11H, m).Isomer A: melting point 78-80 ° C, [α] D + 22.8
(c = 1.0, methanol). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ: 1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.72 (1H, dd, J =
17.6 and 8.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 17.6 and 7.8 H
z), 4.0-4.2 (2H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6
(11H, m). Isomer B: melting point 84-86 ℃, [α] D + 26.7 (c = 0.97,
Methanol). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ: 1.95 (2H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.75 (1H, d, J = 1
7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.08 (2H, m), 6.
8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (11H, m).
【0115】[実施例10] N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレリ
ル]-L-アラニン ベンジル エステル 実施例8と同様の方法で(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 1.0 g
と L-アラニン ベンジル エステル p-トルエンスルホ
ン酸塩 0.84 g を縮合させた後、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン)
にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することによ
り、最初に溶出した分画から標記の化合物(異性体A)
を無色アメ状物として 0.22 g 得た。さらに後から溶出
した分画から粗製の異性体Bを無色アメ状物として 0.55
g 得た。 異性体A: [α]D +17.0 (c=1.0, 塩化メチレン).1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.37(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.8 - 2.1(2H, m), 2.4 -
2.6(1H, m),2.73(1H, d,d, J = 13.7 and 6.3 Hz),
2.8 - 3.0(1H, m),3.00(1H, d,d, J = 13.7 and 7.3 H
z), 3.70(3H, s),3.9 - 4.2(2H, m), 4.54(1H, q, J
= 7.3 Hz), 5.03(1H, d,J = 12.2 Hz), 5.07(1H, d,
J = 12.7 Hz), 6.08(1H, d, J = 6.8 Hz),6.85(2H, d,
J = 8.8 Hz), 6.94(1H, t, J = 7.3 Hz),7.1 - 7.6(1
1H, m).Example 10 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine benzyl ester In the same manner as in Example 8 ( 2S, 4RS) -2- (p-Biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 1.0 g
After condensing 0.84 g of L-alanine benzyl ester p-toluenesulfonate with the product
Column chromatography (elution solvent: methylene chloride)
The target compound (isomer A) was purified from the first eluted fraction by concentrating the fraction containing the desired compound under reduced pressure.
0.22 g was obtained as a colorless candy. Further, from the fraction eluted later, 0.55 of the crude isomer B was obtained as colorless candy.
g got. Isomer A: [α] D +17.0 (c = 1.0, methylene chloride). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.8-2.1 (2H , m), 2.4-
2.6 (1H, m), 2.73 (1H, d, d, J = 13.7 and 6.3 Hz),
2.8-3.0 (1H, m), 3.00 (1H, d, d, J = 13.7 and 7.3 H
z), 3.70 (3H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4.54 (1H, q, J
= 7.3 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.07 (1H, d,
J = 12.7 Hz), 6.08 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.85 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.1-7.6 (1
1H, m).
【0116】[実施例11] N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-カルボキシー5-フェノキシバレリル]ーL-ア
ラニン A) 実施例9と同様に N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)
-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレリル]-L-アラ
ニン ベンジル エステル(異性体A) 0.22 gを反応さ
せた後、高速液体クロマトグラフィー( カラム: センシ
ューパック ODS-6251-SH 30 φ× 250 mm ;溶媒:58%ア
セトニトリル;流速:10 ml/min) にて精製し、溶出時間
29.2分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物
(異性体B)を白色泡状物として 0.13 g 得た。 [α]D +13.7 (c=0.97, メタノール).1 H-NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 1.36(2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8 - 2.0(2H, m), 2.73
(1H, d,d,J = 12.7 and 7.3 Hz), 2.6 - 2.9(2H, m),
3.04(1H, d,d, J = 12.7and 6.3 Hz), 4.0 - 4.2(2H,
m), 4.35(1H, q, J = 7.3Hz),6.87(2H, d, J = 8.3 H
z), 6.90(1H, t, J = 8.3 Hz),7.1 - 7.6(11H, m).[Example 11] N-[(2S) -2- (p-biphenyl)
Lumethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L-a
Lanine A) N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) as in Example 9
-4-Methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -L-ara
Reacted 0.22 g of nin benzyl ester (isomer A)
Liquid chromatography (column: Sensitivity
TU-PACK ODS-6251-SH 30 φ × 250 mm; solvent: 58%
Purification with cetonitrile; flow rate: 10 ml / min), elution time
The title compound was obtained by concentrating the 29.2 min fraction under reduced pressure.
0.13 g of (isomer B) was obtained as a white foam. [α]D +13.7 (c = 0.97, methanol).1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.73
(1H, d, d, J = 12.7 and 7.3 Hz), 2.6-2.9 (2H, m),
3.04 (1H, d, d, J = 12.7and 6.3 Hz), 4.0-4.2 (2H,
m), 4.35 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.3H
z), 6.90 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.1-7.6 (11H, m).
【0117】B) 実施例9と同様の方法によって、N-[(2
S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニルー5-
フェノキシバレリル]-L-アラニン ベンジル エステル
(粗製の異性体B)0.55 g を反応させた後、高速液体ク
ロマトグラフィー( カラム:センシューパック ODS-6251
-SH 30 φ× 250 mm ;溶媒:58%アセトニトリル;流速:
10 ml/min) にて精製し、溶出時間28.3分の分画を減圧
濃縮することにより標記の化合物( 異性体A:B=3:1 ;異
性体比はNMRの積分比より計算した。)を白色泡状物
として 0.16 g 得た。B) By the same method as in Example 9, N-[(2
S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-
After reacting 0.55 g of phenoxyvaleryl] -L-alanine benzyl ester (crude isomer B), high performance liquid chromatography (column: Senshupack ODS-6251
-SH 30 φ x 250 mm; solvent: 58% acetonitrile; flow rate:
(10 ml / min) and the fractions with an elution time of 28.3 minutes were concentrated under reduced pressure to give the title compound (isomer A: B = 3: 1; isomer ratio was calculated from the integral ratio of NMR). 0.16 g was obtained as a white foam.
【0118】1H-NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 1.36(2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8 - 2.0(5/4H, m),2.0 -
2.2(3/4H, m), 2.7 - 2.9(3H, m), 2.9 - 3.1(1H,
m),3.9 - 4.2(2H, m), 4.3 - 4.4(1H, m), 6.84(2H,
d, J = 8.3 Hz),6.90(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.1 - 7.6
(11H, m). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ: 1.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8-2.0 (5 / 4H, m), 2.0-
2.2 (3 / 4H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 2.9-3.1 (1H,
m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 6.84 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.1-7.6
(11H, m).
【0119】[実施例12] N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-カルボキシー5-フェノキシバレリル]ーL
-メチオニン 実施例8と同様の方法で(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 2.0 g
と L-メチオニン メチル エステル 塩酸塩0.96 g を
縮合させ、無色油状のN-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシバレリル]-L
-メチオニン メチル エステル 2.60 g得た。Example 12 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L
-Methionine In the same manner as in Example 8, (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 2.0 g
And L-methionine methyl ester hydrochloride 0.96 g are condensed to give N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -L as colorless oil.
-2.60 g of methionine methyl ester was obtained.
【0120】この化合物は、さらに実施例9で示された
方法で処理した後、高速液体クロマトグラフィー( カラ
ム: センシューパック ODS-6251-SH 30 φ× 250 mm ;
溶媒:58%アセトニトリル;流速:10 ml/min) にて精製
し、溶出時間37.6分の分画を減圧濃縮することにより標
記の化合物を白色泡状物として 0.71 g 得た。This compound was further treated by the method shown in Example 9 and then subjected to high performance liquid chromatography (column: Senshupack ODS-6251-SH 30 φ × 250 mm;
Solvent: 58% acetonitrile; flow rate: 10 ml / min) and the fractions with an elution time of 37.6 minutes were concentrated under reduced pressure to obtain 0.71 g of the title compound as a white foam.
【0121】1H-NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.2(4H, m), 2.01 and 2.02(total 3H, each
s),2.3 - 2.6(2H, m), 2.7 - 2.9(3H, m), 2.9 - 3.1
(1H, m),4.0 - 4.2(2H, m), 4.44 and 4.49(total 1H,
each d.d,J = 9.3 and 4.4 Hz), 6.8 - 7.0(3H, m),
7.1 - 7.6(11H, m). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ: 1.8-2.2 (4H, m), 2.01 and 2.02 (total 3H, each
s), 2.3-2.6 (2H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 2.9-3.1
(1H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.44 and 4.49 (total 1H,
each dd, J = 9.3 and 4.4 Hz), 6.8-7.0 (3H, m),
7.1-7.6 (11H, m).
【0122】[実施例13] N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシバ
レリル] グリシン ベンジル エステル 実施例8と同様の方法によって、(2S,4RS)-2-(p-ビフェ
ニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草
酸 2.64 g とグリシン ベンジル エステル p-トルエ
ンスルホン酸塩 2.06 g とを縮合させ、標記の化合物を
無色油状物として3.13 g 得た。Example 13 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester By the same method as in Example 8, ( 2S, 4RS) -2- (p-Biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 2.64 g is condensed with glycine benzyl ester p-toluenesulfonate 2.06 g to give the title compound as a colorless oil. As a result, 3.13 g was obtained.
【0123】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.20 and 1.25(total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8
- 2.0(2H, m),2.5 - 3.1(4H, m), 3.8 - 4.3(6H, m),
5.12(2H, s),6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6(16H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.20 and 1.25 (total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8
-2.0 (2H, m), 2.5-3.1 (4H, m), 3.8-4.3 (6H, m),
5.12 (2H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (16H, m).
【0124】[実施例14] N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフ
ェニルメチル)-4-エトキシカルボニルー5-フェノキシバ
レリル] グリシン N-[(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-エトキシカル
ボニルー5-フェノキシバレリル] グリシン ベンジル
エステル 3.13 g をメタノール 20 ml に溶解し、5 %
のパラジウムを担持した活性炭触媒 0.3 g を加え、10
気圧の水素圧下で2時間撹拌した。反応混合物をセライ
トを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフフィー( 溶出溶媒;クロロホル
ム: メタノール=10:1)にて精製し、目的物を含む分画を
減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として
1.69 g 得た。Example 14 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine N-[(2S, 4RS) -2- ( p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl
Dissolve 3.13 g of ester in 20 ml of methanol and add 5%
Add 0.3 g of activated carbon catalyst supporting palladium from
Stirred under atmospheric hydrogen pressure for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure. The title compound as white crystals
1.69 g were obtained.
【0125】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.2(3H, m), 1.5 - 1.9(2H, m), 2.5 - 3.0(4H, m),
3.8 - 4.2(6H, m), 6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6(11
H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.2 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m), 2.5-3.0 (4H, m),
3.8-4.2 (6H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (11
H, m).
【0126】[実施例15] メチル (2RS,4S)-5ー(p-
ビフェニル)-4-[N-[1H-1-(p-メトキシベンジル)ー5ーテト
ラゾリル] メチル] カルバモイル-2-フェノキシメチル
バレラート 実施例8の方法によって、(2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-メトキシカルボニルー5-フェノキシ吉草酸 0.5
g と 5-アミノメチルー1H-1-(p-メトキシベンジル) テト
ラゾール 塩酸塩 0.31 g とを縮合し、標記の化合物を
無色油状物として 0.55 g 得た。Example 15 Methyl (2RS, 4S) -5- (p-
Biphenyl) -4- [N- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] methyl] carbamoyl-2-phenoxymethylvalerate By the method of Example 8, (2S, 4RS) -2- (p -Biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 0.5
g and 5-aminomethyl-1H-1- (p-methoxybenzyl) tetrazole hydrochloride 0.31 g were condensed to give 0.55 g of the title compound as a colorless oil.
【0127】1H-NMR(CDCL3, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.2(2H, m), 2.6 - 3.0(4H, m), 3.65(3H, s),
3.77(3H, s),4.0 - 4.2(2H, m), 4.4 - 4.6(2H, m),
5.4(2H, s),6.8 - 7.6(18H, m). 1 H-NMR (CDCL 3 , 400 MHz) δ: 1.8-2.2 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m), 3.65 (3H, s),
3.77 (3H, s), 4.0-4.2 (2H, m), 4.4-4.6 (2H, m),
5.4 (2H, s), 6.8-7.6 (18H, m).
【0128】[実施例16] メチル (2RS,4S)-5ー(p-
ビフェニル)-4-[N-[(5ーテトラゾリル)メチル]カルバモ
イル]-2-フェノキシメチルバレラート メチル (2RS,4S)-5ー(p-ビフェニル)-4-[N-[1H-1-(p-メ
トキシベンジル)ー5ーテトラゾリル]メチル] カルバモイ
ル-2-フェノキシメチルバレラート 0.53 g をトリフル
オロ酢酸 6 ml に溶解した溶液を60℃で2 時間撹拌した
後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=10:1)にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮する
ことにより標記の化合物を無色油状物として 0.43 g を
得た。Example 16 Methyl (2RS, 4S) -5- (p-
Biphenyl) -4- [N-[(5-tetrazolyl) methyl] carbamoyl] -2-phenoxymethylvalerate methyl (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl) -4- [N- [1H-1- ( A solution of 0.53 g of p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] methyl] carbamoyl-2-phenoxymethylvalerate in 6 ml of trifluoroacetic acid was stirred at 60 ° C for 2 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil (0.43 g).
【0129】1H-NMR(CDCL3, 400 MHz)δ: 1.8 - 2.2(2H, m), 2.5 - 3.0(4H, m), 3.70(3H,s),
3.9 - 4.2(2H,m),4.4 - 4.7(2H, m), 6.6 - 7.6(14H,
m). 1 H-NMR (CDCL 3 , 400 MHz) δ: 1.8-2.2 (2H, m), 2.5-3.0 (4H, m), 3.70 (3H, s),
3.9-4.2 (2H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 6.6-7.6 (14H,
m).
【0130】[実施例17] (2RS,4S)-5ー(p-ビフェニ
ル)-4-[N-[(5ーテトラゾリル)メチル]カルバモイル]-2-
フェノキシメチル吉草酸 メチル (2RS、4S)-5ー(p-ビフェニル)ー(4S)-4-[N-[(5ーテ
トラゾリル)メチル]カルバモイル]-2-フェノキシメチル
バレラート 0.43 g を塩化メチレン 5 ml に溶解した溶
液に、ジメチルスルフィド 2 ml および塩化アルミニウ
ム 0.6 g を加え12時間室温で撹拌した。反応液に1N塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液
体クロマトグラフィー( カラム: センシューパック ODS
-5251-SH 20 φ× 250 mm ;溶媒:55%アセトニトリル;
流速:4 ml/min)にて精製し、溶出時間14分の分画を減圧
濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として 0.1
1 g を得た。Example 17 (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl) -4- [N-[(5-tetrazolyl) methyl] carbamoyl] -2-
Phenoxymethylvalerate Methyl (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl)-(4S) -4- [N-[(5-tetrazolyl) methyl] carbamoyl] -2-phenoxymethylvalerate 0.43 g methylene chloride 5 2 ml of dimethyl sulfide and 0.6 g of aluminum chloride were added to the solution dissolved in ml, and the mixture was stirred for 12 hours at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. High-performance liquid chromatography of the residue (column: Senshupack ODS
-5251-SH 20 φ x 250 mm; Solvent: 55% acetonitrile;
Flow rate: 4 ml / min), and the fractions having an elution time of 14 minutes were concentrated under reduced pressure to give the title compound as white crystals at 0.1%.
I got 1 g.
【0131】1H-NMR(CD3OD, 400 MHz)δ: 1.7 - 1.9(2H, m), 3.5 - 4.0(4H, m), 3.8 - 4.1(2
H, m),4.5(2H, m), 6.6 - 7.6(14H, m). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ: 1.7-1.9 (2H, m), 3.5-4.0 (4H, m), 3.8-4.1 (2
H, m), 4.5 (2H, m), 6.6-7.6 (14H, m).
【0132】[実施例18] 2ー[1H-1ー(p-メトキシベ
ンジル)ー5ーテトラゾリル]アセトヒドラジド エチル 2ー[1H-1ー(p-メトキシベンジル)ー5ーテトラゾリ
ル]アセタート 2.5 gエタノール 15 ml に溶解した溶液
にヒドラジン一水和物 2.5 ml を加え、室温で 3日間
撹拌した。反応液から析出した結晶を濾取し、エタノー
ルから再結晶すると標記の化合物を融点 143-144℃の白
色リン片状晶として 1.68 g 得た。[Example 18] 2- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] acetohydrazide ethyl 2- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] acetate 2.5 g ethanol 15 2.5 ml of hydrazine monohydrate was added to the solution dissolved in ml, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The crystals precipitated from the reaction solution were collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain 1.68 g of the title compound as white flaky crystals having a melting point of 143-144 ° C.
【0133】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.60(1H, broad s), 3.73(2H, s), 3.80(3H, s), 3.
85(1H, broad s),5.60(2H, s), 6.89(2H, d, J = 8.8
Hz), 7.20(2H, d, J = 8.8 Hz),7.99(1H, broad s). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.60 (1H, broad s), 3.73 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.
85 (1H, broad s), 5.60 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, broad s).
【0134】[実施例19] 5-イソシアナトメチルー1
H-1ー(p-メトキシベンジル)テトラゾール 2ー[1H-1ー(p-メトキシベンジル)ー5ーテトラゾリル]アセト
ヒドラジド 3.07 g を1N塩酸 20 ml に懸濁した溶液
に、氷ー塩で冷却下に亜硝酸ナトリウム 0.81 gの水溶
液 10 ml を滴下した。滴下終了後、20分間撹拌し、ト
ルエンと酢酸エチルの混合溶媒(混合比1:2)を加え、
さらに20分間撹拌を継続した。有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を約1/3に減圧濃縮
し、2時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去する
と、標記の化合物を淡黄色油状物として3.2 g得た。Example 19 5-Isocyanatomethyl-1
H-1- (p-methoxybenzyl) tetrazole 2- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] acetohydrazide 3.07 g suspended in 20 ml of 1N hydrochloric acid under ice-salt cooling Then, 10 ml of an aqueous solution of 0.81 g of sodium nitrite was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred for 20 minutes, a mixed solvent of toluene and ethyl acetate (mixing ratio 1: 2) was added,
Stirring was continued for another 20 minutes. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to about 1/3, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.2 g) as a pale-yellow oil.
【0135】1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 3.81(3H, s), 4.59(2H, s), 5.56(2H, s), 6.91(2H,
d, J = 8.8 Hz),7.20(2H, d, J = 8.8 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.91 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【0136】[実施例20] 5-アミノメチルー1H-1-(p
-メトキシベンジル)テトラゾール塩酸塩 水酸化ナトリウム 1.5 g の水溶液 15 ml に 5-イソシ
アナトメチルー1H-1ー(p-メトキシベンジル)テトラゾール
3.2 g を加え、さらにメタノール 10 mlを加えた後、5
0-60℃で1 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮
液を濃塩酸で酸性にして30分撹拌した。ついで水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をエーテルに溶解し、10% 塩酸−メタノール
を加え、再度減圧下溶媒を留去した。残留物に酢酸エチ
ルを加え析出する結晶を濾取し、標記の化合物を融点 2
07-209℃の淡黄色プリズム晶として 1.29 g 得た。Example 20 5-Aminomethyl-1H-1- (p
-Methoxybenzyl) tetrazole hydrochloride 5-isocyanatomethyl-1H-1- (p-methoxybenzyl) tetrazole in 15 ml of an aqueous solution of 1.5 g of sodium hydroxide
After adding 3.2 g and 10 ml of methanol,
The mixture was stirred at 0-60 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrated solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and stirred for 30 minutes. Then, the mixture was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, 10% hydrochloric acid-methanol was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure again. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as a melting point 2
1.29 g was obtained as pale yellow prism crystals at 07-209 ° C.
【0137】1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 3.74(3H, s), 4.48(2H, s), 5.67(2H, s), 6.95(2H,
d, J = 8.3 Hz),7.34(2H, d, J = 8.3 Hz). 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 3.74 (3H, s), 4.48 (2H, s), 5.67 (2H, s), 6.95 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【0138】[実施例21」 N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル]グリシン ベンジル エステル 実施例8と同様の方法で (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシ吉草酸 1.72
g とグリシン ベンジル エステルP-トルエンスルホ
ン酸塩 1.35 g を縮合させた後、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:
メタノール=100:2)にて生成し、目的物を含む分画を
減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記
の化合物(異性体A)を無色アメ状物として 0.61 gを、
さらに後から溶出した分画から標記の化合物(異性体
B)を無色アメ状物として 0.53 g 得た。Example 21 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester In the same manner as in Example 8, (2S, 4RS ) -2- (p-Biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 1.72
After condensing 1.35 g of glycine benzyl ester P-toluenesulfonate with g
Column chromatography (elution solvent; methylene chloride:
Methanol = 100: 2), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 0.61 g of the title compound (isomer A) as a colorless candy from the first eluted fraction.
Furthermore, the title compound (isomer
0.53 g of B) was obtained as a colorless candy.
【0139】異性体A:1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.21(3H, t, J = 7.36 Hz), 1.8 - 2.1(2H, m), 2.
6(1H, m),2.77(1H, d.d, J = 13.7 and 6.3 Hz), 2.9
-3.1(2H, m),3.89(1H, d.d, J = 18 and 5 Hz), 4.0
(1H, m),4.0 - 4.3(4H, m), 5.13(2H, s), 6.13(1
H, t, J = 5 Hz),6.8 - 7.0(3H, m), 7.1 - 7.6(16H,
m).Isomer A: 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.36 Hz), 1.8-2.1 (2H, m), 2.
6 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 13.7 and 6.3 Hz), 2.9
-3.1 (2H, m), 3.89 (1H, dd, J = 18 and 5 Hz), 4.0
(1H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 5.13 (2H, s), 6.13 (1
H, t, J = 5 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (16H,
m).
【0140】異性体B:1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.25(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.9(1H, m), 2.2(1H,
m),2.6(1H, m), 2.83(1H, d.d, J = 13.7 and 5.9 H
z),2.9 - 3.1(2H, m), 3.87(1H, d.d, J = 18.6 and
4.9 Hz),3.9 - 4.2(5H, m), 5.11(2H, s), 5.98(1
H, t, J = 5Hz),6.8 - 7.0(3H, m), 7.2 - 7.6(16H,
m).Isomer B: 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.9 (1H, m), 2.2 (1H,
m), 2.6 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 13.7 and 5.9 H
z), 2.9-3.1 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 18.6 and
4.9 Hz), 3.9-4.2 (5H, m), 5.11 (2H, s), 5.98 (1
H, t, J = 5Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (16H,
m).
【0141】[実施例22」 N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル]グリシン A) N-[(2S)-2-(P-ビフェニルメチル)-4-エトキシカル
ボニル-5-フェノキシバレリル]グリシン ベンジル
エステル(異性体A)0.71 g を酢酸エチル 10 mlに溶解
し、10 %のパラジウムを担持した活性炭触媒 0.1 g を
加え、常圧の水素存在下で15時間撹拌した。反応混合物
をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮することに
より標記の化合物(異性体A)を白色泡状物として 0.56
g 得た。 [α]D +12.6 (c=0.1, クロロホルム).1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.18(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8 - 2.1(2H, m), 2.7
(1H, m),2.76(1H, d.d, J = 13.7 and 6.4 Hz), 2.9
- 3.1(2H, m),3.86(1H, d.d, J = 18.5 and 4.8 Hz),
4.0 - 4.2(5H, m),6.28(1H, t, J = 5 Hz), 6.8 -
7.0(3H, m), 7.2 -7.6(16H, m).Example 22 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine A) N-[(2S) -2- (P- Biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl
0.71 g of ester (isomer A) was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 0.1 g of activated carbon catalyst supporting 10% palladium was added, and the mixture was stirred for 15 hours in the presence of hydrogen at atmospheric pressure. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (isomer A) as a white foam 0.56.
g got. [α] D +12.6 (c = 0.1, chloroform). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8-2.1 (2H, m), 2.7
(1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13.7 and 6.4 Hz), 2.9
-3.1 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 18.5 and 4.8 Hz),
4.0-4.2 (5H, m), 6.28 (1H, t, J = 5 Hz), 6.8-
7.0 (3H, m), 7.2 -7.6 (16H, m).
【0142】B) 同様の方法でN-[(2S)-2-(P-ビフェニ
ルメチル)-4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル]グリシン ベンジル エステル(異性体B)0.52 g
から標記の化合物(異性体B)を融点 155 - 156℃の白
色結晶として 0.38 g 得た。 [α]D +21.1 (c=0.1, クロロホルム).1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.23(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8 -2.0(1H, m), 2.1
- 2.3(1H, m) 2.6 - 2.7(1H, m), 2.82(1H, d.d, J = 13.6 and 5.8
Hz),2.9 - 3.1(2H, m), 3.85(1H, d.d, J = 18.6 an
d 4.9 Hz),3.97(1H, d.d, J = 18.6 and 5.4 Hz), 4.
0 - 4.2(4H, m),6.19(1H, t, J = 4.9 Hz), 6.8 - 7.
0(3H, m), 7.2 - 7.6(16H, m).B) In a similar manner N-[(2S) -2- (P-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester (isomer B) 0.52 g
From this, 0.38 g of the title compound (isomer B) was obtained as white crystals having a melting point of 155-156 ° C. [Α] D +21.1 (c = 0.1, chloroform). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8 -2.0 (1H, m), 2.1
-2.3 (1H, m) 2.6-2.7 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 13.6 and 5.8
Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 18.6 an
d 4.9 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 18.6 and 5.4 Hz), 4.
0-4.2 (4H, m), 6.19 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.8-7.
0 (3H, m), 7.2-7.6 (16H, m).
【0143】[実施例23] N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-メトキシカルボニル-5-フェノキシバレリ
ル]−β−アラニン ベンジル エステル 実施例8と同様の方法で (2S,4RS)-2-(p-ビフェニルメ
チル)-4-メトキシカルボニル-5-フェノキシ吉草酸 1.0
g とβ−アラニン ベンジル エステル P-トルエンス
ルホン酸塩 0.84 g を縮合させた後、生成物をシリカゲ
ル カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレ
ン:メタノール=200:1)にて精製し、目的物を含む分
画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から
標記の化合物(異性体A)を無色アメ状物として 0.46 g
を、さらに後から溶出した分画から標記の化合物(異性
体B)を無色アメ状物として 0.43 g 得た。Example 23 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -β-alanine benzyl ester In the same manner as in Example 8 2S, 4RS) -2- (p-Biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 1.0
After condensing g with β-alanine benzyl ester P-toluenesulfonate 0.84 g, the product is purified by silica gel column chromatography (elution solvent; methylene chloride: methanol = 200: 1) to contain the desired product. By concentrating the fractions under reduced pressure, 0.46 g of the title compound (isomer A) was obtained as a colorless candy from the first eluted fraction.
And 0.43 g of the title compound (isomer B) was obtained as a colorless candy from the fractions eluted later.
【0144】異性体A: [α]D +4.39 (c=1.0, 塩化メチレン).1 H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.9(1H, m), 2.06(1H, m), 2.3(1H, m), 2.3 -
2.5(2H, m),2.76(1H, d.d, J = 13.7 and 5.4 Hz),
2.8 - 2.9(1H, m),2.94(1H, d.d, J = 13.7 and 9.3 H
z), 3.3 - 3.4(1H, m),3.4 - 3.5(1H, m), 3.70(3H,
s), 4.03(1H, d.d, J = 9.3 and 5.4 Hz),4.12(1H,
d.d, J = 9.3 and 7.8 Hz), 4.85(1H, d, J = 12.2 H
z),5.03(1H, d, J = 12.7 Hz), 5.95(1H, t, J = 6.
3 Hz),6.86(2H, d, J = 7.8 Hz), 6.94(1H, t, J =
7.3 Hz),7.1 - 7.6(13H, m).Isomer A: [α] D +4.39 (c = 1.0, methylene chloride). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.9 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.3 (1H, m), 2.3-
2.5 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13.7 and 5.4 Hz),
2.8-2.9 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 13.7 and 9.3 H
z), 3.3-3.4 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.70 (3H,
s), 4.03 (1H, dd, J = 9.3 and 5.4 Hz), 4.12 (1H,
dd, J = 9.3 and 7.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.2 H
z), 5.03 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.95 (1H, t, J = 6.
3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.1-7.6 (13H, m).
【0145】[実施例24] N-[(2S)-2-(p-ビフェニ
ルメチル)-4-カルボキシ-5-フェノキシバレリル]-β-ア
ラニン A) 実施例9と同様に N-[(2S)-2-(p-ビフェニルメチ
ル)-4-メトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル]-β-
アラニン ベンジル エステル(異性体A) 0.42 gを反応
させた後得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、
標記の化合物(異性体B)を白色結晶として 0.13 g 得
た。 融点 110-112℃, [α]D + 29.0 (c=1.0, メタノー
ル).1 H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.6 - 1.9(2H, m), 2.2 - 2.4(2H, m), 2.5 - 2.7
(3H, m),2.86(1H, d.d, J = 12.7 and 6.3 Hz), 3.1
- 3.3(2H, m),4.01(2H, d, J = 5.9 Hz), 6.88(2H,
d, J = 8.3 Hz),6.92(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2 - 7.
7(11H, m),7.97(1H, t, J = 5.4 Hz).[Example 24] N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -β-alanine A) As in Example 9, N-[( 2S) -2- (p-Biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -β-
The crystals obtained after reacting 0.42 g of alanine benzyl ester (isomer A) were recrystallized from acetonitrile,
0.13 g of the title compound (isomer B) was obtained as white crystals. Melting point 110-112 ° C, [α] D + 29.0 (c = 1.0, methanol). 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 1.6-1.9 (2H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.5-2.7
(3H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.7 and 6.3 Hz), 3.1
-3.3 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.88 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2-7.
7 (11H, m), 7.97 (1H, t, J = 5.4 Hz).
【0146】B) 実施例9と同様の方法によって、 N-
[(2S)-2-(p-ビフェニルメチル)-4-メトキシカルボニル-
5-フェノキシバレリル]-β-アラニン ベンジル エス
テル(粗製の異性体B) 0.43 g を反応させた後、高速液
体クロマトグラフィー(カラム:センシューパック ODS
-6251-SH 30 φ × 250 mm; 溶媒:56 % アセトニロリ
ル;流速:10 ml/min)にて精製し、溶出時間 28.7 分の
分画を減圧濃縮することにより標記の化合物(異性体A)
を白色泡状物として 0.15 g 得た。 [α]D + 13.3 (c=1.0, メタノール).1 H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.66(1H, m), 1.92(1H, m), 2.1 - 2.3(2H, m),2.5
- 2.7(3H, m), 2.83(1H, d.d, J = 12.7 and 8.3 H
z),3.1 - 3.3(2H, m), 4.05(1H, d.d, J = 9.3 and
7.3 Hz),4.15(1H, d.d, J = 9.3 and 4.4 Hz), 6.87
(2H, d, J = 7.8 Hz),6.92(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2
- 7.7(11H, m),8.04(1H, t, J = 5.4 Hz).B) By the same method as in Example 9, N-
[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-
After reacting 0.43 g of 5-phenoxyvaleryl] -β-alanine benzyl ester (crude isomer B), high performance liquid chromatography (column: Senshupack ODS
-6251-SH 30 φ × 250 mm; Solvent: 56% Acetonilolyl; Flow rate: 10 ml / min)
0.15 g was obtained as a white foam. [α] D + 13.3 (c = 1.0, methanol). 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 1.66 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.5
-2.7 (3H, m), 2.83 (1H, dd, J = 12.7 and 8.3 H
z), 3.1-3.3 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 9.3 and
7.3 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9.3 and 4.4 Hz), 6.87
(2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2
-7.7 (11H, m), 8.04 (1H, t, J = 5.4 Hz).
【0147】[実施例25]中性エンドペプチダーゼ(E
C 3.4.24.11)に対する阻害活性の測定法 測定は、フロレンチンらの方法(フロレンチン(Florent
in) ら、Anal. Biochem., 141, 62, 1984年)に準拠し
行った。[Example 25] Neutral endopeptidase (E
Method for measuring inhibitory activity against C 3.4.24.11) The measurement was carried out by the method of Florentin et al.
in) et al., Anal. Biochem., 141 , 62, 1984).
【0148】SD系雄性ラット(300 - 350 g) をネンブタ
ール(40 mg/kg, i.p.)で麻酔後に腎臓を摘出し、腎臓の
重量の2倍(V/W) の冷却した 50 mM トリスー 塩酸(pH
7.4)緩衝液を加え、ポリトロン(KINEMATICA 社製) を用
いてホモジナイズした。SD male rats (300-350 g) were anesthetized with Nembutal (40 mg / kg, ip), and the kidneys were excised. pH
7.4) A buffer solution was added and homogenized using Polytron (manufactured by KINEMATICA).
【0149】これを最終的に10倍量(V/W、腎重量の数値
の10倍、たとえば腎臓が 5 gであれば、50 ml であ
る。) になる様に上記緩衝液を加えて調整した。この様
にして調整した混合液を遠心(1000G、5 分、4℃)し、こ
れによって得られた上清をさらに遠心(60000G 、60分、
4℃)して沈渣を得た。この沈渣を 50 mM トリスー塩酸
(pH7.4)緩衝液で再び懸濁し、これを中性エンドペプチ
ダーゼ酵素源として用いた。The above buffer solution was added and adjusted so that the final volume was 10 times (V / W, 10 times the value of kidney weight, for example, if the kidney was 5 g, it was 50 ml). did. The mixed solution thus prepared was centrifuged (1000 G, 5 minutes, 4 ° C), and the supernatant thus obtained was further centrifuged (60000 G, 60 minutes,
(4 ° C) to obtain a precipitate. This precipitate is added to 50 mM Tris-HCl.
It was resuspended in (pH 7.4) buffer and used as the neutral endopeptidase enzyme source.
【0150】中性エンドペプチダーゼの合成基質(ダン
シルーD-アラニルーグリシルーp-ニトロフェニルアラニルー
グリシン)50 μM および被検化合物、そしてアンジオ
テンシン変換酵素およびアミノペプチダーゼの活性を抑
制するために各々の阻害剤(カプトプリル 0.5 μM 、
ピューロマイシン 0.5 μM)を添加し、37℃で15分間予
備インキュベートした後、前述した中性エンドペプチダ
ーゼ酵素源を加え、37℃で30分間インキュベートした。
反応は、100℃ で 5分間加熱して停止した。反応停止
後、50 mM トリスー 塩酸(pH 7.4)緩衝液を加え遠心(500
0G、30分、室温)し、その上清を蛍光光度計( λex : 35
5 nm 、λex : 538 nm)にて測定した。検体の効果は、
基質の加水分解を50% 抑制する濃度(IC50)として示す
ことができる。50 μM of synthetic substrate for neutral endopeptidase (dansyl-D-alanyl-glycyl-p-nitrophenylalanyl-glycine) and test compounds, and their inhibition to suppress the activity of angiotensin converting enzyme and aminopeptidase. Agent (captopril 0.5 μM,
Puromycin (0.5 μM) was added and preincubated at 37 ° C. for 15 minutes, then the above-mentioned neutral endopeptidase enzyme source was added, and incubated at 37 ° C. for 30 minutes.
The reaction was stopped by heating at 100 ° C for 5 minutes. After stopping the reaction, add 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer and centrifuge (500
0 G, 30 minutes, room temperature), and the supernatant is measured with a fluorometer (λex: 35
5 nm, λex: 538 nm). The effect of the sample is
It can be expressed as the concentration that inhibits hydrolysis of the substrate by 50% (IC 50 ).
【0151】中性エンドペプチダーゼに対する阻害活性
の対照として、阻害薬として知られているUK-69578(Da
nilewiczら, Biochem. Biophys. Res. Commun., 164,
58,1989年)も同様に測定した。As a control of inhibitory activity against neutral endopeptidase, UK-69578 (Da
nilewicz et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 164 ,
58, 1989) was also measured in the same manner.
【0152】本発明化合物の測定結果を表1に示す。The measurement results of the compound of the present invention are shown in Table 1.
【0153】[0153]
【表1】 [Table 1]
【0154】[0154]
【発明の効果】本発明の化合物は、強力な中性エンドペ
プチダーゼ阻害活性を有する。したがって、本発明の化
合物およびその塩は心臓血管性疾患や腎疾患用薬として
期待される。The compounds of the present invention have potent neutral endopeptidase inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention and its salt are expected as a drug for cardiovascular disease and renal disease.
Claims (10)
物、そのエステルまたはそれらの塩。1. Formula (I): (In the formula, R 1 represents 1. hydrogen atom, 2. alkyl group, 3. alkylthioalkyl group, 4. hydroxyalkyl group, 5. aminoalkyl group, 6. alkoxyalkyl group or 7. aryloxyalkyl group, A and B independently represent 1. a hydrogen atom, 2. a halogen atom or 3. an alkyl group, and X is a 1. -COOH or 2. group, R 4 represents 1. hydrogen atom, 2. alkyl group or 3. arylalkyl group, and m represents an integer of 0, 1 or 2. ) The compound represented by these, its ester, or those salts.
は2の整数を表し、R2およびR3は独立して 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基、 4. アリール基、 5. 基、 【化5】 (R5は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、
R6はアルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル
基を表す。) 6. 基、 【化6】 7. 基、 【化7】 (R7はアルキル基を表す。) 8. 基、 【化8】 (R8はアルキル基を表し、nは1から4の整数を表す。) 9. 基、 【化9】 または 10. 基、 【化10】 (R9およびR10は独立して、水素原子またはアルキル基
を表す。)を表す。]によって表される化合物またはそ
の塩。2. Formula (II): [Wherein Y is 1.-COOR 3 or 2. R 1 and R 4 are as defined above, m is an integer of 0, 1 or 2, R 2 and R 3 are independently 1. hydrogen atom, 2. alkyl group, 3. arylalkyl Group, 4. aryl group, 5. group, (R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group,
R 6 represents an alkyl group, an alkoxy group, or a cycloalkyl group. ) 6. Group, embedded image 7. Group, embedded image (R 7 represents an alkyl group.) 8. Group, embedded image (R 8 represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4.) 9. Group, embedded image Or 10. group, (R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group). ] The compound represented by these, or its salt.
数を表し、R11およびR12は独立して 1. 水素原子、 2. アルキル基、 3. アリールアルキル基または 4. アリール基、 5. 基、 【化12】 (R5は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、
R6はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオ
キシ基を表す。) 6. 基、 【化13】 7. 基、 【化14】 (R7はアルキル基を表す。) 8. 基、 【化15】 (R8はアルキル基を表し、nは1から4の整数を表す。) 9. 基、 【化16】 または 10. 基、 【化17】 (R9およびR10は独立して、水素原子またはアルキル基
を表す。)]によって表される化合物またはその塩。3. Formula (III): [Wherein, R 1 is as defined above, m represents an integer of 0, 1 or 2, and R 11 and R 12 are independently 1. hydrogen atom, 2. alkyl group, 3. arylalkyl group or 4. Aryl group, 5. Group, embedded image (R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group,
R 6 represents an alkyl group, an alkoxy group or a cycloalkyloxy group. ) 6. Group, embedded image 7. Group, embedded image (R 7 represents an alkyl group.) 8. Group, embedded image (R 8 represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4.) 9. Group: embedded image Or 10. groups, (R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.)] Or a salt thereof.
ルボキシ-5-フェノキシバレリル]グリシン、そのモノ
エステル、そのジエステルまたはそれらの塩。4. N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, a monoester thereof, a diester thereof or a salt thereof.
カルボキシ-5-フェノキシバレリル]グリシン、そのモノ
エステル、そのジエステルまたはそれらの塩。5. N-[(2S, 4R) -2- (p-biphenylmethyl) -4-
Carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, its monoester, its diester or salts thereof.
カルボキシ-5-フェノキシバレリル]グリシン、そのモノ
エステル、そのジエステルまたはそれらの塩。6. N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-
Carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, its monoester, its diester or salts thereof.
ルボキシ-5-フェノキシバレリル]-L-アラニン、そのモ
ノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。7. N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine, its monoester, its diester or salts thereof.
トキシカルボニル-5-フェノキシバレリル]グリシンま
たはその塩。8. N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof.
エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル]グリシン
またはその塩。9. N-[(2S, 4R) -2- (p-biphenylmethyl) -4-
Ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof.
4-エトキシカルボニル-5-フェノキシバレリル]グリシ
ンまたはその塩。10. N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl)-
4-Ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof.
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
EP2340828A1 (en) | 2005-11-09 | 2011-07-06 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
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US8394853B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2014029848A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Novartis Ag | Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling |
JP2014508755A (en) * | 2011-02-17 | 2014-04-10 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | Substituted aminobutyric acid derivatives as neprilysin inhibitors |
US9163040B2 (en) | 2013-02-14 | 2015-10-20 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors |
WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
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-
1993
- 1993-12-03 JP JP30439993A patent/JP3576193B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
EP2340828A1 (en) | 2005-11-09 | 2011-07-06 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
US11642329B2 (en) | 2005-11-09 | 2023-05-09 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Amorphous solid form of compounds containing S—N-valeryl-N- {[2′-( 1 H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and sodium cations |
US11096918B2 (en) | 2005-11-09 | 2021-08-24 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Amorphous solid form of compounds containing S—N-valeryl-N-{[2′-(1H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and sodium cations |
US9603819B2 (en) | 2009-05-28 | 2017-03-28 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
US8263629B2 (en) | 2009-05-28 | 2012-09-11 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
US8394853B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
US9006249B2 (en) | 2009-05-28 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
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JP2014508755A (en) * | 2011-02-17 | 2014-04-10 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | Substituted aminobutyric acid derivatives as neprilysin inhibitors |
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US9163040B2 (en) | 2013-02-14 | 2015-10-20 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors |
WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
WO2017072636A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
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Publication number | Publication date |
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