JPH07121862B2 - Imidazole antifungal ointment - Google Patents
Imidazole antifungal ointmentInfo
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- JPH07121862B2 JPH07121862B2 JP5444890A JP5444890A JPH07121862B2 JP H07121862 B2 JPH07121862 B2 JP H07121862B2 JP 5444890 A JP5444890 A JP 5444890A JP 5444890 A JP5444890 A JP 5444890A JP H07121862 B2 JPH07121862 B2 JP H07121862B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なイミダゾール系抗真菌性軟膏剤に関
し、更に詳細には、皮膚刺激性が少なく、その効果を最
大限かつ持続的に発揮することができ、しかも物理化学
的に安定な軟膏剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel imidazole antifungal ointment, and more specifically, it has little skin irritation and exerts its effect to the maximum and continuously. And to a physicochemically stable ointment.
従来、真菌等に対する抗菌作用を有するイミダゾール系
抗真菌剤は、抗菌スペクトルが広く、臨床的にも耐性菌
の出現が少ない等の利点を有するため、クリーム剤、ゲ
ル剤、液剤等の剤型として市販されている。Conventionally, imidazole antifungal agents having an antibacterial effect against fungi have a wide antibacterial spectrum and have the advantage that clinically few resistant bacteria appear clinically. Therefore, they are used as dosage forms such as creams, gels, and liquids. It is commercially available.
しかしながら、一般に液剤はアルコール類を含有するた
め皮膚展延性に優れるものの、使用時に刺激感があると
いう欠点があった。また、ゲル剤はアルコール類を含有
し、クリーム剤は乳化剤や保存剤を含有するため、同様
に皮膚刺激があるという問題があった。However, in general, a liquid preparation has excellent skin spreading properties because it contains alcohol, but it has a drawback that it has a stimulating sensation during use. Further, since the gel agent contains alcohols and the cream agent contains an emulsifier and a preservative, there is a problem that skin irritation occurs as well.
このため、皮膚保護作用及び消炎作用に優れ、刺激やか
ぶれの少ない抗真菌性外用剤が望まれていた。Therefore, an antifungal external preparation having excellent skin-protecting action and anti-inflammatory action and less irritation and rash has been desired.
斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、(Ε)−1−〔2−メチルチオ−1−〔2−(ペ
ンチルオキシ)フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾー
ル塩酸塩を有効成分として、特定の軟膏基剤に配合した
軟膏剤は、皮膚刺激性が少なく、治療効果を持続的に発
揮させることができ、しかも物理化学的に安定であるこ
とを見出し、本発明を完成した。Under such circumstances, as a result of earnest studies by the present inventors, (E) -1- [2-methylthio-1- [2- (pentyloxy) phenyl] ethenyl] -1H-imidazole hydrochloride was used as an active ingredient. As a result, they have found that an ointment mixed with a specific ointment base has little skin irritation, can continuously exert a therapeutic effect, and is physicochemically stable, and completed the present invention.
すなわち、本発明は、次の(a)〜(d) (a)(Ε)−1−〔2−メチルチオ−1−〔2−(ペ
ンチルオキシ)フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾー
ル塩酸塩 0.1〜5重量% (b)非イオン性界面活性剤 2〜5重量% (c)塩基性物質 0.01〜2重量% (d)油脂性軟膏基剤 80重量%以上 を含有するイミダゾール系抗真菌性軟膏剤を提供するも
のである。That is, the present invention provides the following (a) to (d) (a) (E) -1- [2-methylthio-1- [2- (pentyloxy) phenyl] ethenyl] -1H-imidazole hydrochloride 0.1- 5 wt% (b) Nonionic surfactant 2-5 wt% (c) Basic substance 0.01-2 wt% (d) Oily ointment base 80 wt% or more containing imidazole antifungal ointment Is provided.
本発明において、薬効成分である(a)成分の(Ε)−
1−〔2−メチルチオ−1−〔2−(ペンチルオキシ)
フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾール塩酸塩(以
下、「化合物A」という)は、細菌、真菌等に対して優
れた抗菌作用を有する既知物質である(特開昭63−1468
64号)。化合物Aは、全組成中に0.1〜5重量%(以
下、単に%で示す)、好ましくは0.5〜15%配合され
る。In the present invention, (A) -of the component (a), which is the medicinal component,
1- [2-methylthio-1- [2- (pentyloxy)
Phenyl] ethenyl] -1H-imidazole hydrochloride (hereinafter referred to as "Compound A") is a known substance having an excellent antibacterial action against bacteria, fungi and the like (JP-A-63-1468).
No. 64). The compound A is added in an amount of 0.1 to 5% by weight (hereinafter simply referred to as%), preferably 0.5 to 15%, in the total composition.
(b)成分の非イオン性界面活性剤としては、例えばポ
リオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル脂肪酸エステル等が用いられ、具体的にはポリオキシ
エチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンモノラ
ウレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5、ソルビ
タンセスキオレエート、プロピレングリコールモノステ
アレート等が挙げられる。これらは全組成中に2〜5
%、好ましくは2.5〜3.5%配合される。As the nonionic surfactant as the component (b), for example, polyoxyalkylene alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, etc. are used. Examples thereof include polyoxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene monolaurate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, sorbitan sesquioleate, and propylene glycol monostearate. These are 2-5 in the total composition
%, Preferably 2.5 to 3.5%.
(c)成分の塩基性物質としては、例えばアルキルアミ
ン類やモノ、ジもしくはトリアルカノールアミン等の有
機アミン;水酸化アルカリ、炭酸アルカリ等の無機アル
カリ等が挙げられ、このうち特にモノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。これらは
全組成中に0.01〜2%、好ましくは0.1〜0.5%配合され
る。Examples of the basic substance as the component (c) include organic amines such as alkylamines, mono-, di-, or trialkanolamines; inorganic alkalis such as alkali hydroxides and carbonates; among them, monoethanolamine, Diethanolamine, triethanolamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable. These are added to the entire composition in an amount of 0.01 to 2%, preferably 0.1 to 0.5%.
(d)成分の油脂性軟膏剤としては、(i)例えば黄色
ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィ
ン、プラスチベース、ゼレン50W、シリコーン等の鉱物
油と、(ii)セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプ
ロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オクチルドデカノ
ールから選ばれる液状油とを組合わせて用いるのが好ま
しい。これら油脂性軟膏剤は、全組成中に80%以上、好
ましくは90〜95%配合される。また、これらのうち、液
状油(ii)は全組成中に2〜15%、特に5〜10%配合す
るのが好ましい。Examples of the oily ointment of the component (d) include (i) mineral oils such as yellow petrolatum, white petrolatum, paraffin, liquid paraffin, plastibase, Zelen 50W, and silicone, and (ii) diethyl sebacate, diisopropyl adipate, It is preferable to use a medium-chain fatty acid triglyceride and a liquid oil selected from octyldodecanol in combination. 80% or more, preferably 90 to 95%, of these oily and ointment agents is mixed in the entire composition. Further, among these, the liquid oil (ii) is preferably blended in an amount of 2 to 15%, particularly 5 to 10% in the total composition.
また、本発明の軟膏剤には、水を全組成中に1〜10%、
好ましくは2〜5%配合することができる。更に、安定
剤としてブチルヒドロキシアニソール又はジブチルヒド
ロキシトルエン(BHT)とエデト酸ナトリウムを組合わ
せて配合するのが好ましい。Further, the ointment of the present invention, water in the total composition 1-10%,
It is preferably 2 to 5%. Further, it is preferable to combine butylhydroxyanisole or dibutylhydroxytoluene (BHT) and sodium edetate as a stabilizer in combination.
本発明の軟膏剤は、化合物Aを配合し、通常の方法に従
って製造することができる。The ointment of the present invention can be produced by compounding Compound A and using an ordinary method.
本発明の抗真菌性軟膏剤は、有効成分が基剤に適度に溶
解し、また液状油を配合すると有効成分の放出が制御さ
れるため、皮膚への貯留性が高まり、持続的な治療効果
を発揮することができる。In the antifungal ointment of the present invention, the active ingredient is appropriately dissolved in the base, and when a liquid oil is added, the release of the active ingredient is controlled, so that the storability in the skin is enhanced and the sustained therapeutic effect is obtained. Can be demonstrated.
本発明のイミダゾール系抗真菌性軟膏剤は、皮膚刺激性
が少なく、展延性が良く、優れた治療効果を持続的に発
揮することができ、しかも物理化学的に安定なものであ
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY The imidazole antifungal ointment of the present invention has little skin irritation, good spreadability, can continuously exhibit an excellent therapeutic effect, and is physicochemically stable.
以下、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に
詳しく説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples and Test Examples.
実施例1 化合物A 1 g セバシン酸ジエチル 5 g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5 3 g 水酸化ナトリウム 0.14g 精製水 3.86g BHT 0.05g エデト酸ナトリウム 0.05g 白色ワセリン 86.9 g 白色ワセリンを70〜80℃で溶融し、BHTを溶解させる。
これに別に室温で他成分を混合したものを加え、60〜70
℃で撹拌し、そのまま45℃まで冷却し、軟膏剤を得た。Example 1 Compound A 1 g diethyl sebacate 5 g polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5 3 g sodium hydroxide 0.14 g purified water 3.86 g BHT 0.05 g sodium edetate 0.05 g white vaseline 86.9 g white vaseline at 70-80 ° C Melt and dissolve BHT.
Separately, add a mixture of other ingredients at room temperature, and add 60-70
The mixture was stirred at ℃ and cooled to 45 ℃ as it was to obtain an ointment.
実施例2 化合物A 1 g アジピン酸ジイソプロピル 5 g セスキオレイン酸ソルビタン 3 g トリエタノールアミン 0.44g 精製水 2.56g BHT 0.05g エデト酸ナトリウム 0.05g 白色ワセリン 87.9 g 実施例1と同様にして、軟膏剤を得た。Example 2 Compound A 1 g Diisopropyl adipate 5 g Sorbitan sesquioleate 3 g Triethanolamine 0.44 g Purified water 2.56 g BHT 0.05 g Sodium edetate 0.05 g White petrolatum 87.9 g As in Example 1, an ointment was prepared. Obtained.
実施例3 化合物A 1 g 中鎖脂肪酸トリグリセリド 10 g セスキオレイン酸ソルビタン 3 g ジエタノールアミン 0.32g 精製水 2.68g BHT 0.05g エデト酸ナトリウム 0.05g 白色ワセリン 82.9 g 実施例1と同様にして、軟膏剤を得た。Example 3 Compound A 1 g Medium chain fatty acid triglyceride 10 g Sorbitan sesquioleate 3 g Diethanolamine 0.32 g Purified water 2.68 g BHT 0.05 g Sodium edetate 0.05 g White petrolatum 82.9 g An ointment was prepared in the same manner as in Example 1. It was
実施例4 化合物A 1 g オクチルドデカノール 10 g セスキオレイン酸ソルビタン 3 g 水酸化カリウム 0.16g 精製水 2.84g BHT 0.05g エデト酸ナトリウム 0.05g 白色ワセリン 82.9 g 実施例1と同様にして、軟膏剤を得た。Example 4 Compound A 1 g Octyldodecanol 10 g Sorbitan sesquioleate 3 g Potassium hydroxide 0.16 g Purified water 2.84 g BHT 0.05 g Sodium edetate 0.05 g White petrolatum 82.9 g As in Example 1, an ointment was prepared. Obtained.
比較例1 化合物A 1 g セバシン酸ジエチル 5 g ラウロマクロゴール 3 g 水酸化ナトリウム 0.12g 精製水 3.17g BHT 0.02g エデト酸ナトリウム 0.02g 日局マクロゴール軟膏 87.67g 日局マクロゴール軟膏を70〜80℃で溶融し、これにラウ
ロマクロゴールを加え、BHT、エデト酸ナトリウム、セ
バシン酸ジエチルを加え撹拌し、化合物Aを加えて撹拌
し、そのまま40℃まで冷却し、軟膏剤を得た。Comparative Example 1 Compound A 1 g Diethyl sebacate 5 g Lauromacrogol 3 g Sodium hydroxide 0.12 g Purified water 3.17 g BHT 0.02 g Sodium edetate 0.02 g Japanese macrogol ointment 87.67 g Japanese macrogol ointment 70-80 After melting at 0 ° C, lauromacrogol was added thereto, BHT, sodium edetate and diethyl sebacate were added and stirred, compound A was added and stirred, and the mixture was cooled to 40 ° C as it was to obtain an ointment.
比較例2 化合物A 1 g セバシン酸ジエチル 5 g 乳酸セチル 2 g ラウロマクロゴール 3 g 水酸化ナトリウム 0.14g 精製水 3.46g BHT 0.05g エデト酸ナトリウム 0.05g 日局マクロゴール軟膏 85.3 g 比較例1と同様にして、軟膏剤を得た。Comparative Example 2 Compound A 1 g Diethyl sebacate 5 g Cetyl lactate 2 g Lauromacrogol 3 g Sodium hydroxide 0.14 g Purified water 3.46 g BHT 0.05 g Sodium edetate 0.05 g JP Macrogol ointment 85.3 g Same as Comparative Example 1 Then, an ointment was obtained.
比較例3 化合物A 1 g セバシン酸ジエチル 5 g プロピレングリコール 3 g ラウロマクロゴール 3 g ジエタノールアミン 0.32g 精製水 2.68g 日局マクロゴール軟膏 85 g 比較例1と同様にして、軟膏剤を得た。Comparative Example 3 Compound A 1 g Diethyl sebacate 5 g Propylene glycol 3 g Lauromacrogol 3 g Diethanolamine 0.32 g Purified water 2.68 g JP Macrogol ointment 85 g An ointment was obtained in the same manner as in Comparative Example 1.
比較例4 化合物A 1 g セバシン酸ジエチル 5 g セキスオレイン酸ソルビタン 3 g 精製水 3 g BHT 0.05g エデト酸ナトリウム 0.05g 白色ワセリン 87.9 g 実施例1と同様にして、軟膏剤を得た。Comparative Example 4 Compound A 1 g Diethyl sebacate 5 g Sorbitan sequioleate 3 g Purified water 3 g BHT 0.05 g Sodium edetate 0.05 g White petrolatum 87.9 g As in Example 1, an ointment was obtained.
試験例1(有効性試験) 実施例1〜4及び比較例1〜4で製造した軟膏剤につい
て、感染試験を行なった。結果を第1図に示す。Test Example 1 (Efficacy Test) An infection test was conducted on the ointments prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4. The results are shown in Fig. 1.
(試験方法) モルモットの背部、4箇所を抜毛し、Trichophyton men
tagrophytes TIMM 1189株の菌液を接種し、菌接種後5
日目より被験軟膏剤で1日1回、連続14日間塗布し、以
下の基準により病変スコアの判定を行なった。病変スコ
アが低いほど有効性が高いことを示す。(Test method) Trichophyton men's hair was removed from the back and 4 areas of the guinea pig.
Inoculated with tagrophytes TIMM 1189 strain, and after inoculation, 5
From the day, the test ointment was applied once a day for 14 consecutive days, and the lesion score was determined according to the following criteria. The lower the lesion score, the higher the efficacy.
+1:少数個の小さな紅斑や紅斑性丘疹が島状に散剤して
認められる状態、又は病変が軽快し新しい体毛が発育し
てきた状態。+1: A small number of small erythema or erythematous papules found as an island-like powder, or a condition in which the lesion is relieved and new hair grows.
+2:紅斑が感染部位全体に広がり、表皮の剥離を伴う状
態。+2: A condition in which erythema spreads over the entire infected area and peels the epidermis.
+3:部分的に強い発赤や腫脹の炎症症状が見られ、豊富
に鱗屑が生じる状態。+3: Inflammatory symptoms such as strong redness and swelling are partially observed, and abundant scaling occurs.
+4:肥厚した痂皮の形成が見られる状態。+4: A state in which thick crust formation is observed.
第1図から明らかなように、本発明の軟膏剤は、有効性
が高いことが認められた。As is clear from FIG. 1, the ointment of the present invention was found to be highly effective.
試験例2(安全性試験) 実施例1〜4及び比較例1〜4で製造した軟膏剤につい
て、皮膚刺激試験を行なった。結果を第1表に示す。Test Example 2 (Safety Test) A skin irritation test was conducted on the ointments prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4. The results are shown in Table 1.
(試験方法) 市販のパッチテスト用絆創膏(鳥居薬品(株)製)に被
験軟膏剤を塗布し、被験者(健常人30名)の上背部に48
時間貼付した。除去1時間及び24時間後に、製剤塗布部
の紅斑度合(皮膚に対する刺激度合)を判定した。軽微
な紅斑を±、明らかな紅斑を+とし、全体に対する割合
で示した。(Test method) A test patch ointment was applied to a commercially available patch test plaster (manufactured by Torii Pharmaceutical Co., Ltd.), and the test subjects (30 healthy people) were provided with 48 on the upper back.
I pasted it on time. After 1 hour and 24 hours after the removal, the erythema degree (the degree of irritation to the skin) of the preparation-applied part was evaluated. Minor erythema was ±, and clear erythema was +, which is shown as a percentage of the whole.
第1表から明らかなように、本発明の軟膏剤は、皮膚刺
激性が極めて少ないものであった。 As is clear from Table 1, the ointment of the present invention had very little skin irritation.
試験例3(安定性試験) 実施例1〜4及び比較例1〜4で製造した軟膏剤につい
て、安定性試験を行なった。結果を第2表に示す。Test Example 3 (Stability Test) A stability test was performed on the ointments prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4. The results are shown in Table 2.
(試験方法) 恒温槽(40℃)に6箇月間保存し変色、ブリーディン
グ、成分含量(残存率)について試験を行なった。(Test method) It was stored in a constant temperature bath (40 ° C) for 6 months and tested for discoloration, bleeding, and component content (residual rate).
第2表から明らかなように、本発明の軟膏剤は、変色、
ブリーディングが起こらず、成分含量も変化がなく、安
定であることが認められた。 As is clear from Table 2, the ointment of the present invention has a discoloration,
It was confirmed that bleeding did not occur, the component content did not change, and it was stable.
第1図は、試験例1における有効性試験の結果を、接種
後日数と病変スコア平均の関係で示す図面である。FIG. 1 is a drawing showing the results of the efficacy test in Test Example 1 as the relationship between the number of days after inoculation and the average lesion score.
Claims (1)
ンチルオキシ)フェニル〕エテニル〕−1H−イミダゾー
ル塩酸塩 0.1〜5重量% (b)非イオン性界面活性剤 2〜5重量% (c)塩基性物質 0.01〜2重量% (d)油脂性軟膏基剤 80重量%以上 を含有するイミダゾール系抗真菌性軟膏剤。1. The following (a) to (d) (a) (Ε) -1- [2-methylthio-1- [2- (pentyloxy) phenyl] ethenyl] -1H-imidazole hydrochloride 0.1 to 5: % By weight (b) Nonionic surfactant 2-5% by weight (c) 0.01-2% by weight of basic substance (d) Oil-based ointment base 80% by weight or more of an imidazole antifungal ointment.
Priority Applications (8)
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---|---|---|---|
JP5444890A JPH07121862B2 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | Imidazole antifungal ointment |
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EP91101630A EP0445540B1 (en) | 1990-03-06 | 1991-02-06 | Antimycotic external imidazole preparations |
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KR1019910002229A KR950003611B1 (en) | 1990-03-06 | 1991-02-09 | Antimycotic external lmidazole preparations |
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JPH03258718A JPH03258718A (en) | 1991-11-19 |
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JP (1) | JPH07121862B2 (en) |
-
1990
- 1990-03-06 JP JP5444890A patent/JPH07121862B2/en not_active Expired - Lifetime
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JPH03258718A (en) | 1991-11-19 |
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