JPH07116224B2 - Benzolactam compound - Google Patents

Benzolactam compound

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JPH07116224B2
JPH07116224B2 JP63330228A JP33022888A JPH07116224B2 JP H07116224 B2 JPH07116224 B2 JP H07116224B2 JP 63330228 A JP63330228 A JP 63330228A JP 33022888 A JP33022888 A JP 33022888A JP H07116224 B2 JPH07116224 B2 JP H07116224B2
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JP
Japan
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oxo
phenyl
tetrahydro
benzothiazepine
acetamide
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JP63330228A
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修 村上
次男 池部
市郎 袴田
惟毅 阿南
Original Assignee
吉富製薬株式会社
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬、特に脳機能改善薬として有用な新規ベ
ンゾラクタム化合物に関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a novel benzolactam compound useful as a drug, particularly a brain function improving drug.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

特開昭59-205372号、同60-69076号および同61-148171号
公報には、降圧作用を有する3−(1−カルボキシアル
キル)アミノ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸誘導体が特開昭58-38
260号および同61-15875号公報には、降圧作用あるいは
コレシストキニン拮抗作用を有する3−アミノ−2−オ
キソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピ
ン誘導体が報告されている。
JP-A-59-205372, JP-A-60-69076 and JP-A-61-148171 disclose 3- (1-carboxyalkyl) amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro having a hypotensive action. −
1,5-benzothiazepine-5-acetic acid derivative is disclosed in JP-A-58-38
Nos. 260 and 61-15875 disclose 3-amino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine derivatives having antihypertensive action or cholecystokinin antagonistic action. There is.

〔発明が解決しようとする課題〕[Problems to be Solved by the Invention]

脳機能障害あるいは脳器質障害に起因する意識障害、記
憶障害、認識力の低下、意欲減退さらには種々の痴呆症
を改善するために、従来意識障害改善薬、抗健忘症薬、
認識賦活剤あるいはヌートロピックス(nootropics)と
呼ばれる向精神薬さらには抗痴呆薬などが数多く開発さ
れてきている。しかしながら、いずれの薬剤もその効
力、作用の持続性、副作用の面で必ずしも満足されるも
のではない。
In order to improve consciousness disorder, memory disorder, cognitive decline, diminished motivation and various dementia caused by cerebral dysfunction or organic organ disorder, conventional consciousness disorder improving drug, antiamnestic drug,
A number of psychotropic drugs called cognitive enhancers or nootropics as well as anti-dementia drugs have been developed. However, none of these drugs are necessarily satisfactory in terms of efficacy, duration of action, and side effects.

本発明は脳機能改善薬として有用な新規化合物を提供す
ることを目的とする。
An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a brain function improving drug.

〔課題を解決するための手段〕[Means for Solving the Problems]

本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意研究を行
った結果、新規なベンゾラクタム化合物が種々の実験的
記憶障害モデルにおいて改善作用を示すこと、すなわ
ち、抗アムネジア(amnesia)作用を示すことを見出
し、本発明を完成させるに至った。
As a result of intensive studies to solve such problems, the present inventors have shown that the novel benzolactam compounds show an improving effect in various experimental memory impairment models, that is, exhibiting an anti-amnesia effect. This has led to the completion of the present invention.

すなわち、本発明は(1)一般式 〔式中、Aは硫黄原子、酸素原子、メチレン基、−NR6
−基(R6は水素原子、アルキル基、ベンジル、ジフェ
ニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチ
ル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−
フェニルヘキシルまたはアミノ保護基を示す)またはカ
ルボニル基を示す。R1は水素原子、アルキル基、シク
ロアルキル基、ベンジル、ジフェニルメチル、1−フェ
ニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、6−フェニルヘキシル、芳香
環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭
素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基を少なく
とも1個有してもよいフェニル、1−ナフチルまたは2
−ナフチル、芳香環上にハロゲン、アミノ、炭素数1〜
6個のアルキル、炭素数1〜6個のアルコキシから選ば
れる置換基を少なくとも1個有してもよいチエニル、フ
リル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルまたはイン
ドリルまたは2−チエニルメチル、3−チエニルメチ
ル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−ピリジ
ルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、
2−インドリルメチル、3−インドリルメチルを示す。
2はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチ
ル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−
フェニルヘキシル、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ
基、芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、炭素数1〜6個のアル
キル、炭素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基
を少なくとも1個有してもよいフェニル、1−ナフチル
または2−ナフチル、芳香環上にハロゲン、アミノ、炭
素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6個のアルコキシ
から選ばれる置換基を少なくとも1個有してもよいチエ
ニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソ
キノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルまた
はインドリル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチ
ル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−ピリジ
ルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、
2−インドリルメチル、3−インドリルメチルまたは式 により表される基〔ここで、Bは炭素数1〜4個のアル
キル基により置換されていてもよいアルキレン基、アル
キリデン基、アルケニレン基、−CH2OCH2−、−CH2S(O)
nCH2−(nは0〜2の整数を示す)、−CH2CON(R8)−
(R8は水素原子または炭素数1〜6個のアルキル基を
示す)を、Dは酸素原子、メチレン基または−N
(R9)−(R9は水素原子または炭素数1〜6個のアル
キル基を示す)を示す。該基は芳香環上にハロゲン、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6個のアル
コキシから選ばれる置換基を少なくとも1個有してもよ
いフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチルまたは芳
香環上にハロゲン、アミノ、炭素数1〜6個のアルキ
ル、炭素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換を少
なくとも1個有してもよいチエニル、フリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズチアゾリルまたはインドリルにより結
合されていてもよい〕を示す。R3およびR4は同一また
は異なって水素原子、アルキル基またはベンジル、ジフ
ェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチ
ル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−
フェニルヘキシルを示すか、または互いに結合して隣接
する窒素原子とともにアルキル、ベンジル、ジフェニル
メチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3
−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−フェニ
ルヘキシルによって置換されていてもよい1−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニルを形
成する基を示す。R5は水素原子、または1〜3個のハ
ロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ基を示す
(R5が2〜3個のときは、同一または異なっていても
よい)。〕 により表されるベンゾラクタム化合物、その異性体また
は塩、および (2) 一般式 (式中、Ra 1はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェ
ニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチ
ル、6−フェニルヘキシル、芳香環上にハロゲン、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6個のアル
コキシから選ばれる置換基を少なくとも1個有してもよ
いフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル、芳香環
上にハロゲン、アミノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭
素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基を少なく
とも1個有してもよいチエニル、フリル、ピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリルまたはインドリルまたは2−チエ
ニルメチル、3−チエニルメチル、2−フリルメチル、
3−フリルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジル
メチル、4−ピリジルメチル、2−インドリルメチル、
3−インドリルメチルを示し、他の記号は前記(1)に
定義したものと同義である。) により表されるベンゾラクタム化合物、その異性体また
は塩に関する。
That is, the present invention provides (1) the general formula [In the formula, A is a sulfur atom, an oxygen atom, a methylene group, -NR 6
-Group (R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-
Represents a phenylhexyl or amino protecting group) or represents a carbonyl group. R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, halogen on the aromatic ring, tri Phenyl, 1-naphthyl or 2 which may have at least one substituent selected from fluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons.
-Naphthyl, halogen on the aromatic ring, amino, 1 to 1 carbon atoms
6 alkyls, thienyl which may have at least one substituent selected from alkoxy having 1 to 6 carbons, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, Benzthiazolyl or indolyl or 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl,
2-indolylmethyl and 3-indolylmethyl are shown.
R 2 is an alkyl group, a cycloalkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-
Substitution selected from phenylhexyl, halogenated alkyl group, alkoxy group, halogen on the aromatic ring, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons, and alkoxy having 1 to 6 carbons. Substituent selected from phenyl, which may have at least one group, 1-naphthyl or 2-naphthyl, halogen, amino, alkyl having 1 to 6 carbons, and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. May have at least one of thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl,
Thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl or indolyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridyl Methyl,
2-indolylmethyl, 3-indolylmethyl or formula [Wherein B is an alkylene group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylidene group, an alkenylene group, -CH 2 OCH 2- , -CH 2 S (O)]
nCH 2- (n represents an integer of 0 to 2), -CH 2 CON (R 8 )-
(R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), D is an oxygen atom, a methylene group or -N
(R 9 )-(R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). The group has at least one substituent selected from halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. Phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, or may have at least one substituent selected from halogen, amino, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. May be bound by thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl or indolyl]. R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-
Alkyl, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3 together with adjacent nitrogen atoms which represent phenylhexyl or which are bound to one another
A group forming 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino and 1-piperazinyl which may be substituted with -phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl is shown. R 5 represents a hydrogen atom, 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group or an alkoxy group (when R 5 is 2 to 3, they may be the same or different). ] The benzolactam compound represented by, its isomer or salt, and (2) General formula (In the formula, R a 1 is an alkyl group, a cycloalkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, or halogen on the aromatic ring. Phenyl optionally having at least one substituent selected from trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons, 1-naphthyl or 2-naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl which may have at least one substituent selected from halogen, amino, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. , Imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl,
Pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl or indolyl or 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl,
3-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-indolylmethyl,
3-indolylmethyl is shown, and other symbols have the same meanings as defined in (1) above. ) A benzolactam compound represented by the following formula, its isomer or salt.

本発明の一般式(I)の化合物を含む本明細書における
各記号の定義をさらに詳しく説明すると、R1,R2,R3,
R4,R5およびR6におけるアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなどの炭素数1〜6個のアルキル基であり、さ
らに不飽和結合(二重結合、三重結合)を有していても
よい。R1およびR2におけるシクロアルキル基とは、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルな
どの炭素数5〜7個のシクロアルキル基であり、環中に
二重結合を有していてもよい。R1,R2およびR5におけ
るアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第3級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
どの炭素数1〜6個のアルコキシであり、さらにこれは
芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、シアノ、炭素数1〜6個のアルキ
ル、炭素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基を
少なくとも1個有してもよいフェニル、1−ナフチルま
たは2−ナフチルで置換されていてもよい。R2におけ
るハロゲン化アルキル基としては、トリフルオロメチ
ル、クロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルなどが
挙げられる。式 で表される基においてBはアルキレン基(メチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ヘキサメチレンなどの炭素数1〜6個のアルキレンで、
さらにメチル、エチルなどの炭素数1〜4個のアルキル
基により置換されていてもよい)、アルキリデン基(プ
ロピリデン、ブチリデンなど)、アルケニレン基(ビニ
レン、プロペニレンなど)、−CH2OCH2−、−CH2S(O)nC
H2−(nは0〜2の整数を示す)、−CH2CON(R8)−(R
8は水素原子または炭素数1〜6個のアルキル基を示
す)を、Dは酸素原子、メチレン基または−N(R9)−
(R9は水素原子または炭素数1〜6個のアルキル基を
示す)を示す。当該基は芳香環上にハロゲン、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、炭
素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6個のアルコキシ
から選ばれる置換基を少なくとも1個有してもよいフェ
ニル、1−ナフチルまたは2−ナフチルまたは芳香環上
にハロゲン、アミノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭素
数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基を少なくと
も1個有してもよいチエニル、フリル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピ
リジル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリルまたはインドリルにより結合され
ていてもよい。R1,R2およびR5におけるハロゲン原子
としては、フッ素、塩素または臭素などが挙げられる。
6におけるアミノ保護基とは、ベンジルオキシカルボ
ニル、第3級ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチ
ルなどである。Qにおけるカルボキシ基の保護基とはメ
チル、エチル、第3級ブチルなどの炭素数1〜4個のア
ルキル基またはベンジルなどのアラルキル基などであ
る。
The definition of each symbol used in the present specification including the compound of the general formula (I) of the present invention will be explained in more detail. R 1 , R 2 , R 3 ,
The alkyl group for R 4 , R 5 and R 6 includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl,
It is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as hexyl, and may further have an unsaturated bond (double bond, triple bond). The cycloalkyl group in R 1 and R 2 is a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms such as cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, which may have a double bond in the ring. The alkoxy group for R 1 , R 2 and R 5 is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy and hexyloxy. Further, it has at least one substituent selected from halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. It may be optionally substituted with phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl. Examples of the halogenated alkyl group for R 2 include trifluoromethyl, chloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and the like. formula In the group represented by, B is an alkylene group (methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene,
Alkylene having 1 to 6 carbon atoms such as hexamethylene,
Further, it may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl and ethyl), an alkylidene group (propylidene, butylidene, etc.), an alkenylene group (vinylene, propenylene, etc.), —CH 2 OCH 2 —, — CH 2 S (O) nC
H 2 - (n is an integer of 0~2), - CH 2 CON ( R 8) - (R
8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), D is an oxygen atom, a methylene group or -N (R 9 )-
(R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). The group has at least one substituent selected from halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. Phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, or at least one substituent selected from halogen, amino, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. It may be attached by a good thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl or indolyl. Examples of the halogen atom in R 1 , R 2 and R 5 include fluorine, chlorine and bromine.
The amino protecting group for R 6 includes benzyloxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, trifluoroacetyl and the like. The protecting group for the carboxy group in Q is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl and tertiary butyl, or an aralkyl group such as benzyl.

前記一般式(I)および(a)の化合物はその分子内に
1〜3個の不斉炭素を有しているので、不斉炭素数が1
個の場合には光学異性体、そのラセミ体、またはその混
合物が存在し、また不斉炭素数が2個以上の場合には光
学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体
のラセミ体、あるいはジアステレオ異性体の混合物が存
在し得る。本発明はこれら立体異性体のすべての形態を
包含する。
Since the compounds of the general formulas (I) and (a) have 1 to 3 asymmetric carbon atoms in the molecule, the number of asymmetric carbon atoms is 1.
If there are two or more of them, optical isomers, racemates thereof, or a mixture thereof exist, and if the number of asymmetric carbons is two or more, optically pure diastereoisomers, racemates of diastereoisomers. , Or a mixture of diastereoisomers may exist. The present invention includes all forms of these stereoisomers.

また本発明の化合物およびそれらの各種異性体は無機酸
または有機酸との酸付加塩を形成しうるし、また水和物
(1水和物、1/2水和物、2水和物、3/2水和物など)、
エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルム
アミドなどとの溶媒和物としても存在しうる。本発明は
これらをも包含するものである。
Further, the compound of the present invention and various isomers thereof can form an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid, and a hydrate (monohydrate, hemihydrate, dihydrate, 3 / 2 hydrate etc.),
It may also exist as a solvate with ethanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide and the like. The present invention also includes these.

好ましい一般式(I)の化合物としては、トランス−3
(S)−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサ
ミド〕−4−オキソ−2(R)−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミド、トランス−3(R)−〔γ−ブチロラクトン−γ
(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ−2(S)−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−5−アセトアミド、シス−3−〔γ−ブチロラクト
ン−γ(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ−2−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−5−アセトアミド、トランス−4−オキソ−3−
〔5−オキソ−2(S)−ピロリジカルボキサミド〕−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド、トランス−3−(2−イ
ンドールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド、トランス−3−(4,5−ジヒドロオロ
チルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミド、2−イソプロピル−3−(2−インドールカルボ
キサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド、3(R)−
〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−5−アセトアミド、トランス−3−〔γ−ブチ
ロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ
−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド、トランス−3
−(2−インドールカルボキサミド)−4−オキソ−2
−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド、トランス−3−
(2−インドールカルボキサミド)−4−オキソ−2−
フェニル−N−(2−フェニルエチル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミ
ド、トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)
−2−フェニル−5−(1−ピロリジニルカルボニルメ
チル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン、シス−4−オキソ−3(R)−〔5−オ
キソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2
(R)−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−5−アセトアミド、シス−4−オキソ−
3(S)−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボ
キサミド〕−2(S)−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド、シ
ス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサ
ミド〕−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−カル
ボキサミド、トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ
(S)−カルボキサミド〕−8−クロロ−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド、シス−3−(2−インド
ールカルボキサミド)−2−オキソ−4−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−
アセトアミドおよび3−(2−インドールカルボキサミ
ド)−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド、ま
たはその異性体ならびに塩が挙げられる。
Preferred compounds of general formula (I) are trans-3
(S)-[γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamido] -4-oxo-2 (R) -phenyl-2,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, trans-3 (R)-[γ-butyrolactone-γ
(S) -Carboxamide] -4-oxo-2 (S) -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -Carboxamide] -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, trans-4-oxo-3-
[5-oxo-2 (S) -pyrrolidicarboxamide]-
2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, trans-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4 , 5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide, trans-3- (4,5-dihydroorotylamino) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, 2-isopropyl-3- (2-indolecarboxamide) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-5-acetamide, 3 (R)-
[Γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide]-
4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -4-oxo-2- ( 2-thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-5-acetamide, trans-3
-(2-indolecarboxamide) -4-oxo-2
-(2-thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, trans-3-
(2-indolecarboxamide) -4-oxo-2-
Phenyl-N- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, trans-3- (2-indolecarboxamide)
-2-Phenyl-5- (1-pyrrolidinylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
(5H) -one, cis-4-oxo-3 (R)-[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2
(R) -Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, cis-4-oxo-
3 (S)-[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2 (S) -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, cis- 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,
4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-carboxamide, trans-3- [γ-butyrolactone-γ
(S) -Carboxamide] -8-chloro-4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, cis-3- (2-indolecarboxamido) -2-oxo-4-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-
Acetamide and 3- (2-indolecarboxamide) -2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-acetamide, or its isomers and salts.

本発明の一般式(I)の化合物は、たとえば一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と一
般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物とを反応させるか、一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物と一般式 R2COOH (V) (式中、R2は前記と同義である。) により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを
反応させるか、あるいは一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物と一般式 (式中、R3およびR4は前記と同義であり、Xは塩素、
臭素またはヨウ素などのハロゲン原子である。) により表される化合物とを縮合反応させることにより製
造される。
The compound of the general formula (I) of the present invention is, for example, a compound of the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) And a carboxylic acid represented by (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) Or a compound represented by the general formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and a carboxylic acid represented by the general formula R 2 COOH (V) (wherein R 2 has the same meaning as defined above) or a carboxylic acid thereof. React with a reactive derivative, or (Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and the general formula (In the formula, R 3 and R 4 are as defined above, X is chlorine,
A halogen atom such as bromine or iodine. ) And a compound represented by

上記のアミド化反応は、それ自体公知のアミド化法ある
いはペプチド合成法などが準用できる。たとえば、一般
式(II)あるいは(V)の化合物が遊離のカルボン酸で
ある場合、そのアミド化反応は、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ハロゲン化リン(三塩化リン、オキシ塩化
リンなど)、ジフェニルホスホリルアジド、2−クロロ
−N−メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミ
ン系(向山法)などの縮合剤の存在下に、不活性溶媒中
あるいは無溶媒で、冷却下または室温ないし加温下に行
われる。
For the above-mentioned amidation reaction, amidation method or peptide synthesis method known per se can be applied correspondingly. For example, when the compound of the general formula (II) or (V) is a free carboxylic acid, the amidation reaction includes dicyclohexylcarbodiimide, phosphorus halide (phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, etc.), diphenylphosphoryl azide, 2 It is carried out in the presence of a condensing agent such as -chloro-N-methylpyridinium iodide-tributylamine system (Mukoyama method) in an inert solvent or without a solvent, under cooling or at room temperature or under heating.

一般式(II)あるいは(V)の化合物がカルボン酸の反
応性誘導体として、酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミ
ドなど)あるいは混合酸無水物(低級アルキル炭酸混合
酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など)を用いる
場合、反応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好まし
くはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンな
どの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下
に、冷却下から加温下に行われる。さらに、該反応性誘
導体として低級アルキルエステル(メチルエステル、エ
チルエステルなど)あるいは、いわゆる活性エステル
(p−ニトロフェニルエステル、p−ニトロベンジルエ
ステル、p−クロロフェニルエステル、コハク酸イミド
エステル、ベンゾトリアゾールエステルなど)を用いる
場合、反応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、所望に
よってはナトリウムアルコキシドなどの強塩基触媒の存
在下に、室温から加温下によって行われる。
The compound represented by the general formula (II) or (V) is used as a reactive derivative of a carboxylic acid, and is an acid halide (acid chloride, acid bromide, etc.) or mixed acid anhydride (lower alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride). When an organic base such as triethylamine, pyridine, or dimethylaniline is used, or an inorganic base such as alkali hydrogen carbonate, alkali carbonate, or alkali hydroxide is deoxidized in an inert solvent or without a solvent. It is carried out under cooling to warming in the presence of the agent. Further, as the reactive derivative, lower alkyl ester (methyl ester, ethyl ester, etc.) or so-called active ester (p-nitrophenyl ester, p-nitrobenzyl ester, p-chlorophenyl ester, succinimide ester, benzotriazole ester, etc.) When a) is used, the reaction is carried out in an inert solvent or without a solvent, optionally in the presence of a strong base catalyst such as sodium alkoxide, from room temperature to under heating.

以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒とし
ては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素
類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水などが
挙げられ、反応に応じて適宜選択することができる。
Examples of the inert solvent used in the amidation reaction described above include hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and ethyl acetate. Examples thereof include esters such as acetone, ketones such as acetone, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, water and the like, which are appropriately selected depending on the reaction. be able to.

一方、式(VI)の化合物と式(VII)の化合物との縮合
反応は、脱酸剤の存在下、不活性溶媒中、冷却下から加
温下に行われる。ここで用いられる脱酸剤としては、た
とえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭
酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどの水
素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム−第3級ブトキサイドなどのアル
カリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基などが挙げられる。また、テトラ−n−ブ
チルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアン
モニウムヨーダイドなどの相間移動触媒を用い、水とそ
の他の有機溶媒との混合溶媒中で反応を行う場合には、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属を使うこともできる。
On the other hand, the condensation reaction between the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII) is carried out in the presence of a deoxidizing agent in an inert solvent, from cooling to heating. Examples of the deoxidizing agent used here include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, and sodium. Examples thereof include alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide, potassium-tert-butoxide, and organic bases such as triethylamine and pyridine. Further, when using a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium iodide, when the reaction is carried out in a mixed solvent of water and another organic solvent,
It is also possible to use an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.

上述したアミド化反応および縮合反応に用いられる新規
な一般式(II)、(IV)および(VI)の化合物は、たと
えば次のようにして製造される。
The novel compounds of the general formulas (II), (IV) and (VI) used in the above-mentioned amidation reaction and condensation reaction are produced, for example, as follows.

すなわち、一般式(II)の化合物は、一般式(VI)の化
合物に、一般式 XCH2CO2Q (VIII) (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物を前述と同様の脱酸剤の存在下、
不活性溶媒中で縮合反応させて一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物に誘導し、さらに一般式(II′)
の化合物のカルボキシ基の保護基Qを除去することによ
り得られる。
That is, the compound of the general formula (II) is obtained by adding the compound of the general formula (VI) to the compound of the general formula XCH 2 CO 2 Q (VIII) (wherein each symbol has the same meaning as described above). In the presence of a deoxidizer similar to the above,
General formula after condensation reaction in an inert solvent (Wherein each symbol has the same meaning as defined above), the compound represented by the formula (II ′)
It is obtained by removing the protecting group Q of the carboxy group of the compound of.

式(II′)の化合物の脱カルボキシ保護基反応は、酸
(塩酸、臭化水素酸、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ
酢酸など)あるいはアルカリ(水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなど)で処理するか、パラジウム炭素、酸化
白金などを触媒として接触的水素分解を行うなどの有機
合成化学上よく知られた方法により行われる。
The decarboxylation protecting group reaction of the compound of formula (II ′) is treated with an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid-acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) or an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). Alternatively, it is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry such as catalytic hydrogenolysis using palladium carbon, platinum oxide or the like as a catalyst.

一般式(IV)の化合物は、一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物と一般式 XCH2CO2Q′ (VIII′) (式中、Xは前記と同義であり、Q′はカルボキシ基の
保護基である。) により表される化合物とを、前述した縮合反応の同様の
方法で作用させるか、あるいはR2CO−基がアミノ保護
基(たとえば、トリフルオロアセチル、クロロアセチ
ル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
第3級ブトキシカルボニルなど)である一般式(II′)
の化合物を選択的に脱アミノ保護基化して得られる一般
(式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物に一般式(III)の化合物を反応
させることにより合成される。
The compound of general formula (IV) has the general formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above) and the general formula XCH 2 CO 2 Q '(VIII') (wherein X has the same meaning as above and Q'is a carboxy group). A compound represented by the formula (1) is a protective group.) Or the R 2 CO- group is an amino protecting group (for example, trifluoroacetyl, chloroacetyl, ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,
A general formula (II ′) which is a tertiary butoxycarbonyl etc.
The general formula obtained by selectively deamidating the compound of (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.) The compound represented by the formula (III) is reacted to synthesize the compound.

また、R2CO−基が前述のアミノ保護基である一般式
(I)の化合物を脱アミノ保護基化しても、一般式(I
V)の化合物は得られる。
Further, even if the compound of the general formula (I) in which the R 2 CO- group is the above-mentioned amino protecting group is converted to a deamino protecting group, the compound of the general formula (I
The compound of V) is obtained.

一般式(X)の化合物と一般式(III)の化合物とのア
ミド化反応は、本質的には先に述べた一般式(II)の化
合物のエステル化合物と一般式(III)の化合物との反
応と同じであり、無溶媒または適当な溶媒中で、常圧あ
るいは加圧下、冷却下ないし加温下に行われる。
The amidation reaction between the compound of the general formula (X) and the compound of the general formula (III) essentially consists of the ester compound of the compound of the general formula (II) and the compound of the general formula (III) described above. It is the same as the reaction, and is carried out without solvent or in a suitable solvent under normal pressure or increased pressure, with cooling or with heating.

また、一般式(II′)、(I)および(VI)の化合物の
脱アミノ保護基反応は、酸(フッ化水素酸、塩酸、塩化
水素−ジオキサン、臭化水素酸、臭化水素酸−酢酸、ト
リフルオロ酢酸など)あるいはアルカリ(水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、アンモニアなど)で処理する
か、パラジウム炭素、酸化白金などを触媒として接触的
水素分解を行うなどの公知の方法で容易に行われる。
Further, the deamination protecting group reaction of the compounds of the general formulas (II ′), (I) and (VI) can be carried out by using an acid (hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride-dioxane, hydrobromic acid, hydrobromic acid- It can be easily carried out by a known method such as treatment with acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) or alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, etc.) or catalytic hydrogenolysis using palladium carbon, platinum oxide, etc. as a catalyst. Be seen.

本発明の原料化合物である一般式(VI)の化合物のう
ち、Aが硫黄原子、酸素原子または−NR6−基(R6は前
記と同義である。)である一般式(VI)の化合物は、公
知の方法に準じて合成される一般式 (式中、R1およびR2は前記と同義であり、R7は水素
原子あるいはメチル、エチルもしくは第3級ブチルなど
の低級アルキル、トリメチルシリルまたはベンジルなど
のカルボキシ保護基を示す。) により表されるα−デヒドロアミノ酸誘導体に一般式 (式中、R5は前記と同義でり、A′は硫黄原子、酸素
原子または−NR6−基(R6は同義である。)を示す。〕 により表示される化合物を付加反応させて一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物に誘導し、さらに一般式(XIII)
の化合物を閉環反応に付すことにより合成される。
Among the compounds of the general formula (VI) which are the raw material compounds of the present invention, the compound of the general formula (VI) in which A is a sulfur atom, an oxygen atom or a -NR 6 -group (R 6 is as defined above). Is a general formula synthesized according to a known method. (Wherein R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl such as methyl, ethyl or tertiary butyl, or a carboxy protecting group such as trimethylsilyl or benzyl.). The general formula for α-dehydroamino acid derivatives (In the formula, R 5 has the same meaning as described above, and A ′ represents a sulfur atom, an oxygen atom or a —NR 6 — group (R 6 has the same meaning.). General formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above), the compound represented by the formula (XIII)
It is synthesized by subjecting the compound of 1 to a ring closure reaction.

付加反応は、無溶媒中、またはアルコール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ピリジンなどの適当な溶媒中、無触媒、またはトリ
エチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩
基触媒の存在下、冷却下または室温ないし加温下に進行
する。
The addition reaction is carried out in the absence of solvent or in a suitable solvent such as alcohol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or pyridine, without catalyst or in the presence of a base catalyst such as triethylamine, sodium carbonate or potassium carbonate, under cooling or at room temperature. Or proceed under heating.

閉環反応は、脱水縮合剤の存在下あるいは非存在下に、
無溶媒あるいは不活性溶媒中、冷却下または室温ないし
加温下に行われる。
The ring-closing reaction is carried out in the presence or absence of a dehydration condensation agent,
It is carried out in a solvent-free or inert solvent under cooling or at room temperature or under heating.

また、一般式(VI)の化合物は、一般式(XI)の化合物
と一般式(XII)の化合物とを無溶媒あるいは適当な溶
媒中、塩酸、硫酸などの無機酸または、酢酸、メタンス
ルホン酸あるいはp−トルエンスルホン酸などの有機酸
の存在下または非存在下に加温して、付加環化反応を一
挙に起こすことによっても合成される。
Further, the compound of the general formula (VI) is a compound of the general formula (XI) and a compound of the general formula (XII) in the absence of solvent or in a suitable solvent, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or acetic acid or methanesulfonic acid. Alternatively, it is also synthesized by heating in the presence or absence of an organic acid such as p-toluenesulfonic acid to cause the cycloaddition reaction all at once.

なお、一般式(VI)の化合物は、前述の一般式(IX)の
化合物と一般式(V)の化合物とを前述と同様のアミド
化反応に付すことによっても製造されることはいうまで
もない。
Needless to say, the compound of general formula (VI) can also be produced by subjecting the compound of general formula (IX) and the compound of general formula (V) to the same amidation reaction as described above. Absent.

一方、本発明の原料化合物である一般式(IX)の化合物
はR2CO−基が前述のアミノ保護基である一般式(VI)
の化合物を前述の脱アミノ保護基反応に付すことにより
得るか、または以下に示す方法によって得ることができ
る。すなわち、公知の方法を準用して調製した一般式 (式中、R1,R7は前記と同義である。) により表される化合物に一般式 〔式中、R5は前記と同義であり、A″は硫黄原子、酸
素原子、メチレン基、−NR6基(R6は前記と同義であ
る。)を示す。Yはアミノまたはニトロを示す。〕 により表される化合物を付加反応させて一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物に誘導し、さらに一般式(XVI)
の化合物をアミノ化反応に付すことにより一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物を得る。なお、Yがニトロである
一般式(XVI)および(XVII)の化合物は還元反応に付
すことにより、Yがアミノである一般式(XVI)および
(XVII)の化合物に誘導することができる。次に、Yが
アミノである一般式(XVII)の化合物を閉環反応するこ
とにより一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物へと誘導し、さらに一般式(XVII
I)の化合物を脱炭酸反応に付すことにより一般式(I
X)の化合物を得ることができる。
On the other hand, the compound of the general formula (IX), which is the starting compound of the present invention, has the general formula (VI) in which the R 2 CO- group is the aforementioned amino-protecting group.
The compound can be obtained by subjecting it to the above-mentioned deamination protecting group reaction, or can be obtained by the method shown below. That is, the general formula prepared by applying known methods (In the formula, R 1 and R 7 have the same meanings as described above.) [In the formula, R 5 has the same meaning as described above, A ″ represents a sulfur atom, an oxygen atom, a methylene group, and a —NR 6 group (R 6 has the same meaning as described above.) Y represents amino or nitro. ] The compound represented by (Wherein each symbol has the same meaning as defined above), the compound represented by the formula (XVI)
The compound of the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.). The compounds of the general formulas (XVI) and (XVII) in which Y is nitro can be reduced to the compounds of the general formulas (XVI) and (XVII) in which Y is amino. Then, a compound of the general formula (XVII) in which Y is amino (Wherein each symbol has the same meaning as defined above), and the compound represented by the formula (XVII
The compound of the general formula (I
The compound of X) can be obtained.

また、一般式(IX)の化合物は次のようにしても得られ
る。すなわち、一般式(XVII)の化合物を脱炭酸反応に
付すことにより一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物に誘導する。Yがニトロである一
般式(XIX)の化合物については、さらに還元反応に付
すことによってYがアミノである一般式(XIX)の化合
物へと変換する。このようにして得られるYがアミノで
ある一般式(XIX)の化合物を閉環反応に付すことによ
って一般式(IX)の化合物が得られる。
The compound of general formula (IX) can also be obtained as follows. That is, by subjecting the compound of general formula (XVII) to a decarboxylation reaction, (In the formula, each symbol has the same meaning as above.). The compound of the general formula (XIX) in which Y is nitro is converted into the compound of the general formula (XIX) in which Y is amino by further reduction reaction. The compound of the general formula (IX) is obtained by subjecting the compound of the general formula (XIX), in which Y is amino, thus obtained, to a ring closure reaction.

化合物(XIV)と化合物(XV)との付加反応は、無溶媒
中、または本反応を阻害しない適当な溶媒中、冷却下、
または室温ないし加温下に進行する。その際、化合物
(XIV)および化合物(XV)の性質に応じて、水素化ナ
トリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチ
ウム、ナトリウムアルコキシドなどの塩基、あるいは塩
酸、硫酸などの無機酸、酢酸、メタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸などの有機酸、または三フッ化ホウ
素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化
第二錫などのルイス酸を使用することにより、より好適
な結果を与えることもある。
The addition reaction of compound (XIV) and compound (XV) can be carried out in the absence of solvent or in a suitable solvent which does not inhibit this reaction, under cooling.
Or proceed to room temperature or under heating. At that time, depending on the properties of the compound (XIV) and the compound (XV), a base such as sodium hydride, lithium diisopropylamide, butyl lithium or sodium alkoxide, or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p-
The use of organic acids such as toluene sulfonic acid or Lewis acids such as boron trifluoride, zinc chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, stannic chloride may give more favorable results.

化合物(XVI)のアミノ化反応は本反応を阻害しない溶
媒中、適当な塩基およびアミノ化剤を使用することによ
り進行する。用いられる塩基は化合物(XVI)の性質に
応じて適宜選択されるが、水素化ナトリウム、リチウム
ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムア
ルコキシド、水酸化ナトリウムなどがあげられる。ま
た、アミノ化剤としては、O−2,4−ジニトロフェニル
ヒドロキシルアミン、O−メシチレンスルホニルヒドロ
キシルアミン、O−メシトイルヒドロキシルアミンなど
が使用できる。
The amination reaction of compound (XVI) proceeds by using a suitable base and an aminating agent in a solvent that does not inhibit this reaction. The base used is appropriately selected depending on the properties of the compound (XVI), and examples thereof include sodium hydride, lithium diisopropylamide, butyl lithium, sodium alkoxide, sodium hydroxide and the like. As the aminating agent, O-2,4-dinitrophenylhydroxylamine, O-mesitylenesulfonylhydroxylamine, O-mesitoylhydroxylamine and the like can be used.

Yがニトロである化合物(XVI)、(XVII)および(XI
X)の還元反応は、本反応を阻害しない適当な溶媒中、
還元剤の存在下に行われる。還元条件としては、白金、
パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムなどの金属やそ
れらの担体との混合物を触媒とする接触的水素還元、ま
たは鉄、亜鉛などの金属と、塩酸、酢酸などの酸による
還元、あるいは塩化第一錫などによる還元など有機化学
上公知の方法が準用できる。また化合物(XVII)または
(XIX)の還元反応中、反応液を適当な温度に加熱する
ことにより、還元体〔Yがアミノである一般式(XVII)
または(XIX)〕を単離することなく、閉環体である化
合物(XVIII)または(IX)をそれぞれ得ることもでき
る。
Compounds (XVI), (XVII) and (XI where Y is nitro
The reduction reaction of (X) is carried out in an appropriate solvent that does not inhibit this reaction,
It is carried out in the presence of a reducing agent. The reducing conditions include platinum,
Catalytic hydrogen reduction catalyzed by metals such as palladium, Raney nickel, rhodium and mixtures thereof with carriers, or reduction by metals such as iron and zinc with acids such as hydrochloric acid and acetic acid, or reduction with stannous chloride, etc. Methods known in organic chemistry can be applied correspondingly. In addition, during the reduction reaction of compound (XVII) or (XIX), the reaction mixture is heated to an appropriate temperature to give a reductant [general formula (XVII) wherein Y is amino].
Alternatively, the compound (XVIII) or (IX) which is a ring-closed compound can be obtained without isolating (XIX)].

化合物(XVII)および化合物(XVIII)の脱炭酸反応
は、ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、キシレン、メシチレン、メチルセロソ
ルブ、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、水などの反応に不活性な溶媒、またはそれら
を適当に組み合わせることにより得られる溶媒中、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基、または塩
酸、硫酸などの酸、あるいはヨウ化リチウム、臭化リチ
ウム、塩化リチウムなどの脱炭酸剤を用いて、0℃〜25
0℃の温度で進行する。
The decarboxylation reaction of compound (XVII) and compound (XVIII) is carried out by using a solvent inert to a reaction such as pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, xylene, mesitylene, methyl cellosolve, dioxane, methanol, ethanol, isopropanol, water, or the like. In a solvent obtained by appropriately combining them, using a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or a decarboxylating agent such as lithium iodide, lithium bromide or lithium chloride , 0 ℃ ~ 25
It proceeds at a temperature of 0 ° C.

Yがアミノである化合物(XVII)および(XIX)の閉環
反応は脱水縮合剤の存在または非存在下に無溶媒、また
は酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、トルエン、キシレンなどの適当な溶媒中、冷
却下、または室温ないし加温下に進行する。
The ring-closing reaction of compounds (XVII) and (XIX) in which Y is amino is carried out without solvent in the presence or absence of a dehydration condensing agent, or in a suitable solvent such as acetic acid, pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, xylene, Proceed under cooling or at room temperature or under heating.

なお、一般式(X)の化合物はR2CO−が前述のアミノ
保護基である一般式(II′)の化合物を脱アミノ保護基
化しても得られることは言うまでもないが、さらに以下
に示す方法によっても得られる。すなわち、Yがアミノ
である一般式(XVI)の化合物を前述と同様の閉環反応
を行い、一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物へ誘導し、さらに一般式(VIII)
の化合物を用いて前述と同様の縮合反応を行い一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物へと変換し、この化合物を前述と
同様のアミノ化反応に付すことにより得られる一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) により表される化合物を前述と同様の脱炭酸反応に付す
ことによっても一般式(X)の化合物を得ることができ
る。
Needless to say, the compound of the general formula (X) can be obtained by converting the compound of the general formula (II ′) in which R 2 CO— is the amino protecting group described above into a deamino protecting group. It can also be obtained by the method. That is, the compound of the general formula (XVI) in which Y is amino is subjected to the ring-closing reaction similar to the above to give the compound of the general formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above), and the compound represented by the formula (VIII)
The condensation reaction similar to the above is performed using the compound of (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.) A compound represented by the following general formula can be obtained by subjecting the compound to the same amination reaction as described above. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.) The compound of the general formula (X) can also be obtained by subjecting the compound represented by to the decarboxylation reaction similar to the above.

なお、一般式(XXII)の化合物は一般式(XVIII)の化
合物と一般式(VIII)の化合物を前述と同様の縮合反応
に付すことによっても得られることは言うまでもない。
さらに付け加えて一般式(XX)および(XXI)の化合物
の−CO27基を公知の方法に従い、ホフマン転移、シュ
ミット転移、クルチウス転移などの転移反応に付し、ア
ミノとすることによって、それぞれ化合物(IX)および
化合物(X)を得ることができる。
It goes without saying that the compound of general formula (XXII) can also be obtained by subjecting the compound of general formula (XVIII) and the compound of general formula (VIII) to the same condensation reaction as described above.
In addition, the —CO 2 R 7 groups of the compounds of the general formulas (XX) and (XXI) are subjected to transfer reactions such as Hoffman transfer, Schmidt transfer and Curtius transfer according to known methods to give amino, respectively. Compound (IX) and compound (X) can be obtained.

さらに付け加えて、式(I)の化合物の製造法を挙げれ
ば、次のような方法がある。すなわち、公知の方法を準
用して調製した一般式 (式中、A′,R5およびQは前記と同義である。) で表される化合物と一般式(XI)の化合物とを、前述と
同様の付加環化反応を行い、一般式(II′)あるいは式
(II)の化合物に誘導し、さらに一般式(III)の化合
物を用いて前述と同様のアミド化反応を行うか、あるい
は、一般式(XXIII)の化合物と一般式(III)の化合物
とをあらかじめアミド化反応に付して一般式 (式中、各記号は前記と同義である。) で表される化合物に導き、一般式(XXIV)の化合物と一
般式(XI)の化合物とを前述と同様の付加環化反応に付
すことによっても、一般式(I)の化合物は製造され
る。
In addition to the above, the method for producing the compound of formula (I) is as follows. That is, the general formula prepared by applying known methods (In the formula, A ′, R 5 and Q have the same meanings as described above.) The compound of the general formula (II) is subjected to the same cycloaddition reaction as described above with the compound of the general formula (XI). ′) Or a compound of the formula (II) and further carrying out the same amidation reaction as described above using the compound of the general formula (III), or the compound of the general formula (XXIII) and the general formula (III) By preliminarily subjecting the compound of (Wherein each symbol has the same meaning as defined above), and subjecting the compound of general formula (XXIV) and the compound of general formula (XI) to the same cycloaddition reaction as described above. The compound of general formula (I) is also produced by

以上、各工程で得られる反応生成物、特に、各種立体異
性体の分離精製は、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー、光学分割など有機合成化学上よく知られた精製法を
用いることにより容易に行われる。また、このようにし
て得られた本発明の化合物(I)またはその各種異性体
は常法により無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸、硝酸など)または有機酸(マレイン酸、フマル酸、
コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、p−トルエンスルホン酸
など)と処理することにより、対応する酸付加塩とする
ことができる。
As described above, the separation and purification of the reaction product obtained in each step, particularly various stereoisomers, can be easily performed by using a well-known purification method in synthetic organic chemistry such as recrystallization, column chromatography, and optical resolution. . Further, the compound (I) of the present invention thus obtained or various isomers thereof are prepared by a conventional method from inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.) or organic acids (maleic acid, Fumaric acid,
The corresponding acid addition salt can be obtained by treating with succinic acid, tartaric acid, malic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).

以下に、実施例の項に記載した以外の本発明に包含され
る化合物を例示する。
The compounds included in the present invention other than those described in the Examples section are exemplified below.

シス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボ
キサミド〕−2−フェニル−5−(1−ピロリジニルカ
ルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン トランス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカ
ルボキサミド〕−2−フェニル−5−(1−ピロリジニ
ルカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(5H)オン シス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボ
キサミド〕−2−フェニル−5−ピペリジノカルボニル
メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン トランス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカ
ルボキサミド〕−2−フェニル−5−ピペリジノカルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン シス−N,N−ジメチル−4−オキソ−3−〔5−オキソ
−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
5−アセトアミド トランス−N,N−ジメチル−4−オキソ−3−〔5−オ
キソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−5−アセトアミド シス−N,N−ジエチル−4−オキソ−3−〔5−オキソ
−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
5−アセトアミド トランス−N,N−ジエチル−4−オキソ−3−〔5−オ
キソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−5−アセトアミド シス−4−オキソ−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロ
リジンカルボキサミド〕−N−(2−フェニルエチル)
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド トランス−4−オキソ−3−〔5−オキソ−2(S)−
ピロリジンカルボキサミド〕−N−(2−フェニルエチ
ル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−N−メチル−4−オキソ−3−〔5−オキソ−2
(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−
アセトアミド トランス−N−メチル−4−オキソ−3−〔5−オキソ
−2−(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−2−フェニル−5−(1−ピロリジニルカル
ボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−2−フェニル−5−(1−ピロリジニル
カルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−2−フェニル−5−ピペリジノカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−2−フェニル−5−ピペリジノカルボニ
ルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N,N−ジメチル−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N,N−ジメチル−4−オキソ−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N,N−ジエチル−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N,N−ジエチル−4−オキソ−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−4−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−4−オキソ−N−(2−フェニルエチ
ル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−ア
セトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N−メチル−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド シス−3−(2−インドールカルボキサミド)−2−フ
ェニル−5−ピペリジノカルボニルメチル−2,3−ジヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)−2
−フェニル−5−ピペリジノカルボニルメチル−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン シス−N,N−ジメチル−3−(2−インドールカルボキ
サミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−N,N−ジメチル−3−(2−インドールカル
ボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミド シス−N,N−ジエチル−3−(2−インドールカルボキ
サミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−N,N−ジエチル−3−(2−インドールカル
ボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミド シス−3−(2−シクロペンタノンカルボキサミド)−
4−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−2−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
5−アセトアミド トランス−3−(2−シクロペンタノンカルボキサミ
ド)−4−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−2−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−アセトアミド シス−3−(2−シクロペンタノンカルボキサミド)−
4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−3−(2−シクロペンタノンカルボキサミ
ド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−N−ベンジル−4−オキソ−3−〔5−オキソ−
2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド トランス−N−ベンジル−4−オキソ−3−〔5−オキ
ソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド シス−N−ベンジル−3−〔γ−ブチロラクトン−γ
(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド トランス−N−ベンジル−3−〔γ−ブチロラクトン−
γ(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ−2−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
5−アセトアミド シス−N−ベンジル−3−(2−インドールカルボキサ
ミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−N−ベンジル−3−(2−インドールカルボ
キサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミ
ド シス−N,2−ジフェニル−4−オキソ−3−〔5−オキ
ソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド トランス−N,2−ジフェニル−4−オキソ−3−〔5−
オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセ
トアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N,2−ジフェニル−4−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミ
ド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N,2−ジフェニル−4−オキソ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド シス−N,2−ジフェニル−3−(2−インドールカルボ
キサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−N,2−ジフェニル−3−(2−インドールカ
ルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−8−クロロ−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロ
リジンカルボキサミド〕−2−フェニル−5−(1−ピ
ロリジニルカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン トランス−8−クロロ−3−〔5−オキソ−2(S)−
ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェニル−5−(1
−ピロリジニルカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン シス−8−クロロ−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロ
リジンカルボキサミド〕−2−フェニル−5−ピペリジ
ノカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オン トランス−8−クロロ−3−〔5−オキソ−2(S)−
ピロリジンカルボキサミド〕−2−フェニル−5−ピペ
リジノカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−4(5H)−オン シス−8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキソ−3−
〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド トランス−8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキソ−
3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミ
ド〕−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−8−クロロ−N,N−ジエチル−4−オキソ−3−
〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド トランス−8−クロロ−N,N−ジエチル−4−オキソ−
3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミ
ド〕−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−8−クロロ−4−オキソ−3−〔5−オキソ−2
(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−N−(2−フェ
ニルエチル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−8−クロロ−4−オキソ−3−〔5−オキソ
−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−N−(2−
フェニルエチル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−8−クロロ−N−メチル−4−オキソ−3−〔5
−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−5−アセトアミド トランス−8−クロロ−N−メチル−4−オキソ−3−
〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−8−クロロ−2−フェニル−5−(1−ピロ
リジニルカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4(5H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−2−フェニル−5−(1−
ピロリジニルカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−8−クロロ−2−フェニル−5−ピペリジノ
カルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−2−フェニル−5−ピペリ
ジノカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(5H)−オン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキ
ソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−8−クロロ−N,N−ジエチル−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−N,N−ジエチル−4−オキ
ソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−8−クロロ−4−オキソ−N−(2−フェニ
ルエチル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−4−オキソ−N−(2−フ
ェニルエチル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−8−クロロ−N−メチル−4−オキソ−2−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−N−メチル−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド シス−8−クロロ−3−(2−インドールカルボキサミ
ド)−2−フェニル−5−ピペリジノカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−
オン トランス−8−クロロ−3−(2−インドールカルボキ
サミド)−2−フェニル−5−ピペリジノカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン シス−8−クロロ−N,N−ジメチル−3−(2−インド
ールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−ア
セトアミド トランス−8−クロロ−N,N−ジメチル−3−(2−イ
ンドールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド シス−8−クロロ−N,N−ジエチル−3−(2−インド
ールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−ア
セトアミド トランス−8−クロロ−N,N−ジエチル−3−(2−イ
ンドールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド シス−8−クロロ−3−(2−シクロペンタノンカルボ
キサミド)−4−オキソ−N−(2−フェニルエチル)
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド トランス−8−クロロ−3−(2−シクロペンタノンカ
ルボキサミド)−4−オキソ−N−(2−フェニルエチ
ル)−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−8−クロロ−3−(2−シクロペンタノンカルボ
キサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミ
ド トランス−8−クロロ−3−(2−シクロペンタノンカ
ルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド シス−N−ベンジル−8−クロロ−4−オキソ−3−
〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド トランス−N−ベンジル−8−クロロ−4−オキソ−3
−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミ
ド〕−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド シス−N−ベンジル−3−〔γ−ブチロラクトン−γ
(S)−カルボキサミド〕−8−クロロ−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド トランス−N−ベンジル−3−〔γ−ブチロラクトン−
γ(S)−カルボキサミド〕−8−クロロ−4−オキソ
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド シス−N−ベンジル−3−(2−インドールカルボキサ
ミド〕−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセ
トアミド トランス−N−ベンジル−3−(2−インドールカルボ
キサミド〕−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−
アセトアミド シス−8−クロロ−N,2−ジフェニル−4−オキソ−3
−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミ
ド〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド トランス−8−クロロ−N,2−ジフェニル−4−オキソ
−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサ
ミド〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−5−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−8−クロロ−N,2−ジフェニル−4−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−N,2−ジフェニル−4−オ
キソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド シス−8−クロロ−N,2−ジフェニル−3−(2−イン
ドールカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド トランス−8−クロロ−N,2−ジフェニル−3−(2−
インドールカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミド シス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボ
キサミド〕−4−フェニル−1−(1−ピロリジニルカ
ルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベン
ズアゼピン−2(2H)−オン トランス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカ
ルボキサミド〕−4−フェニル−1−(1−ピロリジニ
ルカルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−
ベンズアゼピン−2(2H)−オン シス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボ
キサミド〕−4−フェニル−1−ピペリジノカルボニル
メチル〕−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼピ
ン−2(2H)−オン トランス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカ
ルボキサミド〕−4−フェニル−1−ピペリジノカルボ
ニルメチル〕−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズア
ゼピン−2(2H)−オン シス−N,N−ジメチル−2−オキソ−3−〔5−オキソ
−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
−1−アセトアミド トランス−N,N−ジメチル−2−オキソ−3−〔5−オ
キソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン
−1−アセトアミド シス−N,N−ジエチル−2−オキソ−3−〔5−オキソ
−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
−1−アセトアミド トランス−N,N−ジエチル−2−オキソ−3−〔5−オ
キソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼ
ピン−1−アセトアミド シス−N−メチル−2−オキソ−3−〔5−オキソ−2
(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1
−アセトアミド トランス−N−メチル−2−オキソ−3−〔5−オキソ
−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
−1−アセトアミド シス−N−ベンジル−2−オキソ−3−〔5−オキソ−
2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−
1−アセトアミド トランス−N−ベンジル−2−オキソ−3−〔5−オキ
ソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピ
ン−1−アセトアミド シス−2−オキソ−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロ
リジンカルボキサミド〕−N−(2−フェニルエチル)
−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンズアゼピン−1−アセトアミド トランス−2−オキソ−3−〔5−オキソ−2(S)−
ピロリジンカルボキサミド〕−N−(2−フェニルエチ
ル)−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンズアゼピン−1−アセトアミド シス−N,4−ジフェニル−2−オキソ−3−〔5−オキ
ソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセト
アミド トランス−N,4−ジフェニル−2−オキソ−3−〔5−
オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−ア
セトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−4−フェニル−1−(1−ピロリジニルカル
ボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズ
アゼピン−2(2H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−4−フェニル−1−(1−ピロリジニル
カルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベ
ンズアゼピン−2(2H)−オン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−4−フェニル−1−ピペリジノカルボニルメ
チル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼピン
−2(2H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−4−フェニル−1−ピペリジノカルボニ
ルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼ
ピン−2(2H)−オン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N,N−ジメチル−2−オキソ−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−
1−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N,N−ジメチル−2−オキソ−4−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピ
ン−1−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N,N−ジエチル−2−オキソ−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−
1−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N,N−ジエチル−2−オキソ−4−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピ
ン−1−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−
アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N−メチル−2−オキソ−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−
1−アセトアミド シス−N−ベンジル−3−〔γ−ブチロラクトン−γ
(S)−カルボキサミド〕−2−オキソ−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−
1−アセトアミド トランス−N−ベンジル−3−〔γ−ブチロラクトン−
γ(S)−カルボキサミド〕−2−オキソ−4−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
−1−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−2−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−
4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベン
ズアゼピン−1−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−2−オキソ−N−(2−フェニルエチ
ル)−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンズアゼピン−1−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−N,4−ジフェニル−2−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミ
ド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−N,4−ジフェニル−2−オキソ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセト
アミド シス−3−(2−インドールカルボキサミド)−2−オ
キソ−N−(2−フェニルエチル)−4−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−
アセトアミド トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)−2
−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−
1−アセトアミド トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)−2
−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1,5−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド シス−3−(2−インドールカルボキサミド)−2−オ
キソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5
−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1−アセ
トアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1−アセトア
ミド トランス−2−オキソ−3−〔5−オキソ−2(S)−
ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1−ア
セトアミド シス−2−オキソ−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロ
リジンカルボキサミド〕−4−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1−アセト
アミド トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)−5
−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1−アセトア
ミド シス−3−(2−インドールカルボキサミド)−5−メ
チル−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−5−メチル−2−オキソ−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン
−1−アセトアミド シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−5−メチル−2−オキソ−4−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1
−アセトアミド トランス−5−メチル−2−オキソ−3−〔5−オキソ
−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピ
ン−1−アセトアミド シス−5−メチル−2−オキソ−3−〔5−オキソ−2
(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−
1−アセトアミド トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)−4
−フェニル−1−(2−フェニルエチルアミノカルボニ
ルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾジア
ゼピン−2(2H)−オン シス−3−(2−インドールカルボキサミド)−4−フ
ェニル−1−(2−フェニルエチルアミノカルボニルメ
チル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピ
ン−2(2H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−4−フェニル−1−(2−フェニルエチ
ルアミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−4−フェニル−1−(2−フェニルエチルア
ミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オン トランス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカ
ルボキサミド〕−4−フェニル−1−(2−フェニルエ
チルアミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オン シス−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボ
キサミド〕−4−フェニル−1−(2−フェニルエチル
アミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オン トランス−3−(2−インドールカルボキサミド〕−5
−メチル−4−フェニル−1−(2−フェニルエチルア
ミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オン シス−3−(2−インドールカルボキサミド〕−5−メ
チル−4−フェニル−1−(2−フェニルエチルアミノ
カルボニルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾジアゼピン−2(2H)−オン トランス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−5−メチル−4−フェニル−1−(2−
フェニルエチルアミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オ
ン シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−5−メチル−4−フェニル−1−(2−フェ
ニルエチルアミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オン トランス−5−メチル−3−〔5−オキソ−2(S)−
ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニル−1−(2
−フェニルエチルアミノカルボニルメチル)−1,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−2(2H)−
オン シス−5−メチル−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロ
リジンカルボキサミド〕−4−フェニル−1−(2−フ
ェニルエチルアミノカルボニルメチル)−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−2(2H)−オン 2−ベンジル−3−〔γ−ブチロラトン−γ(S)−カ
ルボキサミド〕−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 3−(γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−N,N−ジメチル−4−オキソ−2−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−ア
セトアミド N,N−ジメチル−3−(2−インドールカルボキサミ
ド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−2−イソプロピル−4−オキド−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 2−イソプロピル−4−オキソ−3−〔5−オキソ−2
(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 2−イソプロピル−4−オキソ−3−〔2(S)−ピロ
リジンカルボキサミド〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−4−オキソ−2−(3−ピリジル)−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミド 3−(2−インドールカルボキサミド)−4−オキソ−
2−(3−ピリジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 3−(1−メチル−4,5−ジヒドロオロチル)アミノ−
4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 3−(1−メチル−4,5−ジヒドロオロチル)アミノ−
4−オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−8−メチル−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−8−メトキシ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセ
トアミド 2−(5−ブロモ−2−チエニル)−3−〔γ−ブチロ
ラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−
アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−2−(5−メチル−2−チエニル)−4−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−2−(3−メチル−2−チエニル)−4−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミド 2−(5−ブロモ−2−チエニル)−3−(2−インド
ールカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−2−(4−イミダゾリル)−4−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド 2−(4−イミダゾリル)−4−オキソ−3−〔5−オ
キソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2,3,4,
5−テトライドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド 2−(4−イミダゾリル)−3−(2−インドールカル
ボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−3−〔γ−
ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−4−オ
キソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4−オキソ
−3−〔5−オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサ
ミド〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−5−アセトアミド 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−3−(2−
インドールカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンズオキセピン−5−アセトアミド 3−(2−インドールカルボキサミド)−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンズオ
キセピン−5−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド 3−(2−インドールカルボキサミド)−2−オキソ−
4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベン
ゾジアゼピン−1−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド 3−(2−インドールカルボキサミド)−2−オキソ−
4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベン
ズアゼピン−1−アセトアミド 3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミ
ド〕−2,5−ジオキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド 3−(2−インドールカルボキサミド)−2,5−ジオキ
ソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンズアゼピン−1−アセトアミド 本発明化合物を前述の医薬として用いる場合、それ自体
あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は対象疾患、症状、あるいは用いる
化合物により異なるが、経口投与の場合、成人1日あた
り1〜500mg程度である。
Cis-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarbo
Xamide] -2-phenyl-5- (1-pyrrolidinyl cas
Rubonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiaze
Pin-4 (5H) -one trans-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarcinone
Ruboxamide] -2-phenyl-5- (1-pyrrolidini
Lucarbonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothi
Azepine-4 (5H) one cis-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarbo
Xamido] -2-phenyl-5-piperidinocarbonyl
Methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
(5H) -one trans-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarba
Ruboxamide] -2-phenyl-5-piperidinocarbo
Nylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-
4 (5H) -one cis-N, N-dimethyl-4-oxo-3- [5-oxo
-2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -2-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-
5-acetamide trans-N, N-dimethyl-4-oxo-3- [5-o
Xo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2-fu
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepi
5-acetamide cis-N, N-diethyl-4-oxo-3- [5-oxo
-2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -2-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-
5-acetamide trans-N, N-diethyl-4-oxo-3- [5-o
Xo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2-fu
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepi
5-acetoamide cis-4-oxo-3- [5-oxo-2 (S) -pyro
Lysinecarboxamide] -N- (2-phenylethyl)
-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Thiazepine-5-acetamide trans-4-oxo-3- [5-oxo-2 (S)-
Pyrrolidinecarboxamide] -N- (2-phenylethyl
) -2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-be
Nazothiazepine-5-acetamide cis-N-methyl-4-oxo-3- [5-oxo-2
(S) -Pyrrolidinecarboxamide] -2-phenyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-
Acetamide trans-N-methyl-4-oxo-3- [5-oxo
-2- (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -2-fe
Nyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -2-phenyl-5- (1-pyrrolidinylcar
Bonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepi
N-4 (5H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -2-phenyl-5- (1-pyrrolidinyl
Carbonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothia
Zepin-4 (5H) -one cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -2-phenyl-5-piperidinocarbonyl
Cyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5
H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -2-phenyl-5-piperidinocarboni
Rumethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
(5H) -one cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N, N-dimethyl-4-oxo-2-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N, N-dimethyl-4-oxo-2-phen
Nyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N, N-diethyl-4-oxo-2-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N, N-diethyl-4-oxo-2-phen
Nyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -4-oxo-N- (2-phenylethyl)-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothi
Azepine-5-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -4-oxo-N- (2-phenylethyl
) -2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-be
Nzothiazepine-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N-methyl-4-oxo-2-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-a
Cetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N-methyl-4-oxo-2-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide cis-3- (2-indolecarboxamide) -2-fu
Phenyl-5-piperidinocarbonylmethyl-2,3-dihi
Doro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one trans-3- (2-indolecarboxamide) -2
-Phenyl-5-piperidinocarbonylmethyl-2,3-
Dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one cis-N, N-dimethyl-3- (2-indolecarboxy
Samido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-teto
Lahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide trans-N, N-dimethyl-3- (2-indolecal
Voxamide) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetoa
Midcis-N, N-diethyl-3- (2-indolecarboxy
Samido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-teto
Lahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide trans-N, N-diethyl-3- (2-indolecal
Voxamide) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetoa
Mid cis-3- (2-cyclopentanonecarboxamide)-
4-oxo-N- (2-phenylethyl) -2-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-
5-acetamide trans-3- (2-cyclopentanone carboxami
De) -4-oxo-N- (2-phenylethyl) -2-
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiaze
Pin-5-acetamide cis-3- (2-cyclopentanonecarboxamide)-
4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzothiazepine-5-acetamide trans-3- (2-cyclopentanone carboxami
De) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahi
Dro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide cis-N-benzyl-4-oxo-3- [5-oxo-
2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -2-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide trans-N-benzyl-4-oxo-3- [5-oxy
So-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2-fe
Nyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-5-acetamide cis-N-benzyl-3- [γ-butyrolactone-γ
(S) -Carboxamide] -4-oxo-2-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide trans-N-benzyl-3- [γ-butyrolactone-
γ (S) -carboxamido] -4-oxo-2-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-
5-acetamide cis-N-benzyl-3- (2-indolecarboxa
Mido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetra
Hydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide trans-N-benzyl-3- (2-indolecarbo
Xamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-te
Trahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetami
Cis-N, 2-diphenyl-4-oxo-3- [5-oxy
So-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2,3,4,5
-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-aceto
Amido trans-N, 2-diphenyl-4-oxo-3- [5-
Oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2,3,
4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetate
Toamido cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N, 2-diphenyl-4-oxo-2,3,4,5-te
Trahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetami
Trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N, 2-diphenyl-4-oxo-2,3,4,5
-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-aceto
Amido cis-N, 2-diphenyl-3- (2-indolecarbo
Xamide) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-5-acetamide trans-N, 2-diphenyl-3- (2-indolecarba
Ruboxamide) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro
-1,5-benzothiazepine-5-acetamide cis-8-chloro-3- [5-oxo-2 (S) -pyro
Lysinecarboxamide] -2-phenyl-5- (1-pi
Loridinylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-
Benzothiazepine-4 (5H) -one trans-8-chloro-3- [5-oxo-2 (S)-
Pyrrolidinecarboxamide] -2-phenyl-5- (1
-Pyrrolidinylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro-
1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one cis-8-chloro-3- [5-oxo-2 (S) -pyro
Lysinecarboxamide] -2-phenyl-5-piperidi
Nocarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothia
Zepin-4 (5H) -one trans-8-chloro-3- [5-oxo-2 (S)-
Pyrrolidinecarboxamide] -2-phenyl-5-pipe
Lysinocarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzo
Thiazepine-4 (5H) -one cis-8-chloro-N, N-dimethyl-4-oxo-3-
[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide]
-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Thiazepine-5-acetamide trans-8-chloro-N, N-dimethyl-4-oxo-
3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxami
De] -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-be
Nzothiazepine-5-acetamide cis-8-chloro-N, N-diethyl-4-oxo-3-
[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide]
-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Thiazepine-5-acetamide trans-8-chloro-N, N-diethyl-4-oxo-
3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxami
De] -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-be
Nazothiazepine-5-acetamide cis-8-chloro-4-oxo-3- [5-oxo-2
(S) -Pyrrolidinecarboxamide] -N- (2-phen
Nylethyl) -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro
-1,5-benzothiazepine-5-acetamide trans-8-chloro-4-oxo-3- [5-oxo
-2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -N- (2-
Phenylethyl) -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahi
Dro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide cis-8-chloro-N-methyl-4-oxo-3- [5
-Oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2
-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothia
Zepine-5-acetamide trans-8-chloro-N-methyl-4-oxo-3-
[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide]
-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Thiazepine-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -8-chloro-2-phenyl-5- (1-pyro
Lysinylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-be
Nzothiazepine-4 (5H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -8-chloro-2-phenyl-5- (1-
Pyrrolidinylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5
-Benzothiazepine-4 (5H) -one cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -8-chloro-2-phenyl-5-piperidino
Carbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiaze
Pin-4 (5H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -8-chloro-2-phenyl-5-piperi
Dinocarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothi
Azepine-4 (5H) -one cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -8-chloro-N, N-dimethyl-4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothi
Azepine-5-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -8-chloro-N, N-dimethyl-4-oxy
So-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-ben
Zothiazepine-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -8-chloro-N, N-diethyl-4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothi
Azepine-5-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -8-chloro-N, N-diethyl-4-oxy
So-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-ben
Zothiazepine-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -8-chloro-4-oxo-N- (2-phenyl
Ruethyl) -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzothiazepine-5-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -8-chloro-4-oxo-N- (2-phenyl)
(Phenylethyl) -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydr
1,5-benzothiazepine-5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -8-chloro-N-methyl-4-oxo-2-
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiaze
Pin-5-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -8-chloro-N-methyl-4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothi
Azepine-5-acetamide cis-8-chloro-3- (2-indolecarboxami
De) -2-Phenyl-5-piperidinocarbonylmethyl
-2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H)-
On trans-8-chloro-3- (2-indolecarboxy
Samido) -2-phenyl-5-piperidinocarbonyl
Cyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5
H) -one cis-8-chloro-N, N-dimethyl-3- (2-indo)
Carboxamide) -4-oxo-2-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-a
Cetamide trans-8-chloro-N, N-dimethyl-3- (2-i
And carboxamide) -4-oxo-2-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide cis-8-chloro-N, N-diethyl-3- (2-indo
Carboxamide) -4-oxo-2-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-a
Cetamide trans-8-chloro-N, N-diethyl-3- (2-i
And carboxamide) -4-oxo-2-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide cis-8-chloro-3- (2-cyclopentanonecarbo
Xamide) -4-oxo-N- (2-phenylethyl)
-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Thiazepine-5-acetamide trans-8-chloro-3- (2-cyclopentanone carbonate
Ruboxamide) -4-oxo-N- (2-phenylethyl)
) -2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-be
Nazothiazepine-5-acetamide cis-8-chloro-3- (2-cyclopentanonecarbo
Xamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-te
Trahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetami
Trans-8-chloro-3- (2-cyclopentanone carbonate
Ruboxamide) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5
-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-aceto
Amido cis-N-benzyl-8-chloro-4-oxo-3-
[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide]
-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Thiazepine-5-acetamide trans-N-benzyl-8-chloro-4-oxo-3
-[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxami
De] -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-be
Nzothiazepine-5-acetamide cis-N-benzyl-3- [γ-butyrolactone-γ
(S) -Carboxamide] -8-chloro-4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothi
Azepine-5-acetamide trans-N-benzyl-3- [γ-butyrolactone-
γ (S) -carboxamide] -8-chloro-4-oxo
-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Thiazepine-5-acetamide cis-N-benzyl-3- (2-indolecarboxa
[Mido] -8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,
4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetate
Toamido trans-N-benzyl-3- (2-indolecarbo
Xamide] -8-chloro-4-oxo-2-phenyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-
Acetamide cis-8-chloro-N, 2-diphenyl-4-oxo-3
-[5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxami
] -2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-5-acetamide trans-8-chloro-N, 2-diphenyl-4-oxo
-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxa
[Mido] -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepi
5-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -8-chloro-N, 2-diphenyl-4-oxo
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -8-chloro-N, 2-diphenyl-4-o
Xo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-5-acetamide cis-8-chloro-N, 2-diphenyl-3- (2-yne
Dolecarboxamide) -4-oxo-2,3,4,5-teto
Lahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide trans-8-chloro-N, 2-diphenyl-3- (2-
Indolecarboxamide) -4-oxo-2,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetoa
Midcis-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarbo
Xamide] -4-phenyl-1- (1-pyrrolidinyl cas
Rubonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-ben
Zazepine-2 (2H) -one trans-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarbo
Ruboxamide] -4-phenyl-1- (1-pyrrolidini
Lucarbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-
Benzazepine-2 (2H) -one cis-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarbo
Xamide] -4-phenyl-1-piperidinocarbonyl
Methyl] -1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepi
N-2 (2H) -one trans-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarcinone
Ruboxamide] -4-phenyl-1-piperidinocarbo
Nylmethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-1-benza
Zepin-2 (2H) -one cis-N, N-dimethyl-2-oxo-3- [5-oxo
-2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine
-1-acetamide trans-N, N-dimethyl-2-oxo-3- [5-o
Xo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -4-fu
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine
-1-acetamide cis-N, N-diethyl-2-oxo-3- [5-oxo
-2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine
-1-acetamide trans-N, N-diethyl-2-oxo-3- [5-o
Xo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -4-fu
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzase
Pin-1-acetamide cis-N-methyl-2-oxo-3- [5-oxo-2
(S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1
-Acetamide trans-N-methyl-2-oxo-3- [5-oxo
-2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine
-1-acetamide cis-N-benzyl-2-oxo-3- [5-oxo-
2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-
1-acetamide trans-N-benzyl-2-oxo-3- [5-oxy
So-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -4-fe
Nyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepi
1-acetamide cis-2-oxo-3- [5-oxo-2 (S) -pyro
Lysinecarboxamide] -N- (2-phenylethyl)
-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-be
Indazepine-1-acetamide trans-2-oxo-3- [5-oxo-2 (S)-
Pyrrolidinecarboxamide] -N- (2-phenylethyl
) -4-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1
-Benzazepine-1-acetamide cis-N, 4-diphenyl-2-oxo-3- [5-oxy
So-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2,3,4,5
-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-aceto
Amido trans-N, 4-diphenyl-2-oxo-3- [5-
Oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2,3,
4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-a
Cetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -4-phenyl-1- (1-pyrrolidinylcar
Bonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-benz
Azepine-2 (2H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -4-phenyl-1- (1-pyrrolidinyl
Carbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-be
Indazepine-2 (2H) -one cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -4-phenyl-1-piperidinocarbonyl
Cyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine
-2 (2H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -4-phenyl-1-piperidinocarboni
Lumethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1-benzaze
Pin-2 (2H) -one cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N, N-dimethyl-2-oxo-4-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-
1-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N, N-dimethyl-2-oxo-4-phen
Nyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepi
1-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N, N-diethyl-2-oxo-4-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-
1-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N, N-diethyl-2-oxo-4-phen
Nyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepi
1-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N-methyl-2-oxo-4-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-
Acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N-methyl-2-oxo-4-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-
1-acetamide cis-N-benzyl-3- [γ-butyrolactone-γ
(S) -Carboxamide] -2-oxo-4-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-
1-acetamide trans-N-benzyl-3- [γ-butyrolactone-
γ (S) -carboxamido] -2-oxo-4-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine
-1-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -2-oxo-N- (2-phenylethyl)-
4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-ben
Duazepine-1-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -2-oxo-N- (2-phenylethyl
) -4-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1
-Benzazepine-1-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -N, 4-diphenyl-2-oxo-2,3,4,5-te
Trahydro-1H-1-benzazepine-1-acetamy
Trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -N, 4-diphenyl-2-oxo-2,3,4,5
-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-aceto
Amido cis-3- (2-indolecarboxamide) -2-o
Xoxo-N- (2-phenylethyl) -4-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-
Acetamide trans-3- (2-indolecarboxamide) -2
-Oxo-N- (2-phenylethyl) -4-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-
1-acetamide trans-3- (2-indolecarboxamide) -2
-Oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H
-1,5-benzodiazepine-1-acetamide cis-3- (2-indolecarboxamide) -2-o
Xo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5
-Benzodiazepine-1-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-
Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-ace
Toamido cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-teto
Lahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-acetoa
Mido trans-2-oxo-3- [5-oxo-2 (S)-
Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl-2,3,4,5
-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-a
Cetamide cis-2-oxo-3- [5-oxo-2 (S) -pyro
Lysinecarboxamide] -4-phenyl-2,3,4,5-te
Trahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-aceto
Amide trans-3- (2-indolecarboxamide) -5
-Methyl-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-teto
Lahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1-acetoa
Mid cis-3- (2-indolecarboxamide) -5-me
Tyl-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahi
Doro-1H-1,5-benzodiazepine-1-acetamide trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -5-methyl-2-oxo-4-phenyl
-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine
-1-acetamide cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -5-methyl-2-oxo-4-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-1
-Acetamide trans-5-methyl-2-oxo-3- [5-oxo
-2 (S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl
Ru-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepi
1-acetamide cis-5-methyl-2-oxo-3- [5-oxo-2
(S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-
1-acetamide trans-3- (2-indolecarboxamide) -4
-Phenyl-1- (2-phenylethylaminocarbonyl
Lumethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodia
Zepin-2 (2H) -one cis-3- (2-indolecarboxamide) -4-ph
Phenyl-1- (2-phenylethylaminocarbonylmethone
Cyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepi
N-2 (2H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -4-phenyl-1- (2-phenylethyl
Luminocarbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro
-1,5-benzodiazepine-2 (2H) -one cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -4-phenyl-1- (2-phenylethyla
Minocarbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzodiazepine-2 (2H) -one trans-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarcinone
Ruboxamide] -4-phenyl-1- (2-phenylene
Cylaminocarbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydr
Ro-1,5-benzodiazepine-2 (2H) -one cis-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarbo
Xamide] -4-phenyl-1- (2-phenylethyl
Aminocarbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzodiazepine-2 (2H) -one trans-3- (2-indolecarboxamide] -5
-Methyl-4-phenyl-1- (2-phenylethyla
Minocarbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzodiazepine-2 (2H) -one cis-3- (2-indolecarboxamide] -5-me
Cyl-4-phenyl-1- (2-phenylethylamino
Carbonylmethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1,5-be
Nazodiazepine-2 (2H) -one trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -cal
Voxamide] -5-methyl-4-phenyl-1- (2-
Phenylethylaminocarbonylmethyl) -1,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzodiazepine-2 (2H) -o
Cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxy
Samido] -5-methyl-4-phenyl-1- (2-phen
Nylethylaminocarbonylmethyl) -1,3,4,5-teto
Lahydro-1,5-benzodiazepine-2 (2H) -one trans-5-methyl-3- [5-oxo-2 (S)-
Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl-1- (2
-Phenylethylaminocarbonylmethyl) -1,3,4,5
-Tetrahydro-1,5-benzodiazepine-2 (2H)-
On cis-5-methyl-3- [5-oxo-2 (S) -pyro
Lysinecarboxamide] -4-phenyl-1- (2-phenyl
Phenylethylaminocarbonylmethyl) -1,3,4,5-thene
Trahydro-1,5-benzodiazepin-2 (2H) -one 2-benzyl-3- [γ-butyrolaton-γ (S) -carb
Ruboxamide] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro
-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 3- (γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
] -N, N-Dimethyl-4-oxo-2-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-a
Cetamide N, N-dimethyl-3- (2-indolecarboxamido
De) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahi
Dro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
] -2-Isopropyl-4-Ocido-2,3,4,5-teto
Lahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 2-isopropyl-4-oxo-3- [5-oxo-2
(S) -Pyrrolidinecarboxamide] -2,3,4,5-teto
Lahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 2-isopropyl-4-oxo-3- [2 (S) -pyro
Lysinecarboxamide] -2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-5-acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -4-oxo-2- (3-pyridyl) -2,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetoa
Mido 3- (2-indolecarboxamide) -4-oxo-
2- (3-pyridyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
Benzothiazepine-5-acetamide 3- (1-methyl-4,5-dihydroorotyl) amino-
4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzothiazepine-5-acetamide 3- (1-methyl-4,5-dihydroorotyl) amino-
4-oxo-2- (2-thienyl) -2,3,4,5-tetra
Hydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
]]-8-Chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,
5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-aceto
Amide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
]]-8-Methyl-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,
5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-aceto
Amide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -8-methoxy-4-oxo-2-phenyl-2,3,
4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetate
Toamido 2- (5-bromo-2-thienyl) -3- [γ-butyro
Lactone-γ (S) -carboxamide] -4-oxo-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-
Acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -2- (5-methyl-2-thienyl) -4-oxo
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -2- (3-methyl-2-thienyl) -4-oxo
-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetamide 2- (5-bromo-2-thienyl) -3- (2-indo)
Carboxamide) -4-oxo-2,3,4,5-tetra
Hydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -2- (4-imidazolyl) -4-oxo-2,3,4,
5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-aceto
Amido 2- (4-imidazolyl) -4-oxo-3- [5-o
Xo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2,3,4,
5-tetridro-1,5-benzothiazepine-5-aceto
Amido 2- (4-imidazolyl) -3- (2-indolecal
Voxamide) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzothiazepine-5-acetamide 2- (2-aminothiazol-4-yl) -3- [γ-
Butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -4-o
Xo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-5-acetamide 2- (2-aminothiazol-4-yl) -4-oxo
-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxa
[Mido] -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepi
5-Acetamido 2- (2-aminothiazol-4-yl) -3- (2-
Indolecarboxamide) -4-oxo-2,3,4,5-
Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetoa
Mido 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahi
Dro-1,5-benzoxepin-5-acetamide 3- (2-indolecarboxamide) -4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
Xepine-5-acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahi
Doro-1H-1,5-benzodiazepine-1-acetamide 3- (2-indolecarboxamide) -2-oxo-
4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-ben
Zodiazepine-1-acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahi
Doro-1H-1-benzazepine-1-acetamide 3- (2-indolecarboxamide) -2-oxo-
4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-ben
Zazepine-1-acetamide 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxami
De] -2,5-dioxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetra
Hydro-1H-1-benzazepine-1-acetamide 3- (2-indolecarboxamide) -2,5-dioki
So-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-
Benzazepine-1-acetamide When the compound of the present invention is used as the above-mentioned drug,
Alternatively, if appropriate, a pharmacologically acceptable carrier, excipient, rare
Mix with powders, powders, granules, tablets, capsules,
Administered orally or parenterally in the form of injections
You can Dosage depends on target disease, symptoms, or use
Depending on the compound, if given orally, it will last 1 day for an adult.
It is about 1 to 500 mg.

〔作用〕[Action]

脳機能障害あるいは脳器質障害に起因する意識障害、記
憶障害あるいは痴呆症などの改善作用を評価する方法の
一つとして、種々の実験的健忘モデルが用いられている
〔薬物・精神・行動、第3巻第127ページ(1983年)、
同第5巻第1ページ(1985年)、ジャパニーズ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジィ(Jap.J.Pharmacol.)第
39巻、第153ページ(1985年)、サイコファーマコロジ
ィ(Psychopharmacology)、第78巻第104ページ(1982
年)など〕。
Various experimental amnestic models have been used as one of the methods for evaluating the improving effect on consciousness disorder, memory disorder or dementia caused by brain dysfunction or organic disorder. Volume 3, page 127 (1983),
Volume 5, page 1 (1985), Japanese Journal of Pharmacol. (Jap.J.Pharmacol.)
39, 153 (1985), Psychopharmacology, 78, 104 (1982)
Year) etc.].

本発明のベンゾラクタム化合物は、前記痙攣ショックで
誘発した実験的健忘に対して改善作用を示し、また低酸
素状態下での生存時間を延長させ、さらに経口投与でも
強い効果があり、また低毒性で効果の持続性に優れてい
ることから、低下した脳機能の改善、治療剤として有用
である。
The benzolactam compound of the present invention shows an improving effect on the experimental amnesia induced by the convulsive shock, prolongs the survival time under hypoxia, has a strong effect even by oral administration, and has low toxicity. It is useful as a therapeutic agent for improving reduced brain function because of its excellent duration of effect.

〔実施例〕〔Example〕

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、
実施例中、CDCl3は重クロロホルムを、DMSOはジメチル
スルホキシドを、DMSO−d6は重ジメチルスルホキシド
を、KBrは臭化カリウムを意味する。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. In addition,
In the examples, CDCl 3 means deuterated chloroform, DMSO means dimethylsulfoxide, DMSO-d 6 means deuterated dimethylsulfoxide, and KBr means potassium bromide.

実施例1 (i) o−アミノベンゼンチオール30.6gおよびN−
ベンジルオキシカルボニル−α−デヒドロ−β−フェニ
ルアラニン66gをエタノール140mlに溶かし、24時間攪拌
還流する。反応終了後、室温で冷却し、析出する結晶を
濾過すると、N−ベンジルオキシカルボニル−S−(2
−アミノフェニル)−β−フェニルシステイン57gが得
られる。
Example 1 (i) 30.6 g of o-aminobenzenethiol and N-
66 g of benzyloxycarbonyl-α-dehydro-β-phenylalanine is dissolved in 140 ml of ethanol, and the mixture is stirred and refluxed for 24 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled at room temperature, and the precipitated crystals were filtered to give N-benzyloxycarbonyl-S- (2
57 g of -aminophenyl) -β-phenylcysteine are obtained.

(ii) N−ベンジルオキシカルボニル−S−(2−ア
ミノフェニル)−β−フェニルシステイン155gをキシレ
ン3.6lに混合し、水抜きをしながら4.5時間攪拌還流す
る。室温冷却後、析出した結晶を濾取すると、融点235
〜237℃のトランス−3−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン52.5gが得られる。
(Ii) N-benzyloxycarbonyl-S- (2-aminophenyl) -β-phenylcysteine (155 g) is mixed with 3.6 l of xylene, and the mixture is stirred and refluxed for 4.5 hours while removing water. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and had a melting point of 235.
52.5 g of trans-3-benzyloxycarboxamido-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one at .about.237 DEG C. are obtained.

一方、その濾液を約1まで減圧濃縮し、析出する結晶
を濾取し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液;クロロホルム:メタノール=20:1)にて分離
精製し、イソプロピルアルコールから再結晶すると、融
点186〜189℃のシス−3−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン3gが得られる。
On the other hand, the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 1, the precipitated crystals were collected by filtration, then separated and purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 20: 1), and recrystallized from isopropyl alcohol. 3 g of cis-3-benzyloxycarboxamido-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one with a melting point of 186 ° -189 ° C. are obtained.

(iii) トランス−3−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン69.5g、アニソール180mlおよび酢
酸40mlの混合物に30%臭化水素−酢酸300mlを加え、室
温で1.5時間攪拌する。反応終了後、エーテル1とイ
ソプロピルエーテル0.5lとの混合溶媒を加え、析出する
結晶を濾取する。この結晶をさらにエーテルで洗浄後、
10%炭酸ナトリウム水溶液1およびクロロホルム3lの
混合液に加え、沈澱した有機物を抽出する。クロロホル
ム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られる残渣をイソプロピルアルコールから再結晶
すると、融点218〜221℃のトランス−3−アミノ−2−
フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン41.5gが得られる。臭化水素酸塩の融点:27
2〜293℃(分解) 臭化水素酸塩のNMRスペクトル〔DMSO-d6、テトラメチル
シラン(TMS)内部標準(ppm)〕:δ=4.27(d,1H,J=
12Hz),4.78(d,1H,J=12Hz),7.1〜7.8(9H),10.73
(s,1H) (iv) トランス−3−アミノ−2−フェニル−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン54.
8gをジメチルホルムアミド700mlに溶かし、この溶液に
氷冷下、60%水素化ナトリウム8.8gを加える。徐々に反
応温度を室温まで上げ、1.5時間攪拌する。再び反応液
を約10℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチルエステル25.5ml
を含むジメチルホルムアミド溶液100mlを滴下する。反
応温度を室温までもどし、5時間攪拌後、減圧濃縮す
る。残渣に氷水およびクロロホルムを注ぎ、有機物を抽
出する。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣にイソプロピルエーテルおよびイソプロピル
アルコールの混合溶液を加え、結晶化させる。この結晶
を濾取すると、トランス−3−アミノ−4−オキソ−2
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−5−酢酸エチルエステル37gが得られる。NMRス
ペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.31(t,3H),1.58(brs,
2H),3.7〜4.4(5H),4.93(d,1H,J=17Hz),6.9〜7.7
(9H) (v) トランス−3−アミノ−4−オキソ−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−酢酸エチルエステル20gをメタノール600mlに溶か
し、氷冷下、アンモニアガスを飽和状態になるまで吹き
込む。反応温度をゆっくりと室温までもどし、一昼夜放
置後、反応液を減圧濃縮する。得られる残渣にイソピロ
ピルアルコールを加えて結晶化し、濾取すると、トラン
ス−3−アミノ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド18gが得られる。融点217〜219℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.68(brs,2H),3.8
3(d,1H,J=10Hz),4.19(d,1H,J=10Hz),4.4(d,1H,J
=16Hz),4.74(d,1H,J=16Hz),6.8〜7.8(9H) (vi) 公知の方法を準用して得られるγ−ブチロラク
トン−γ(S)−カルボン酸コハク酸イミドエステル3.
2gおよび上記(v)で得られるトランス−3−アミノ−
4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド3.2gをジク
ロロメタン100mlに混合し、室温にて8.5時間攪拌する
と、反応混合物は次第に溶解する。反応液を一晩放置
後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪
拌すると結晶が析出する。濾取した粗結晶をメタノール
から再結晶すると、トランス−3(S)−〔γ−ブチロ
ラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ−
2(R)−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−アセトアミド(A異性体)1.1gが
得られる。一方、濾液にクロロホルムを加えて分離して
くる有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣にイソプロピルアルコールを加え、析出した結
晶をエタノールから再結晶すると、トランス−3(R)
−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕
−4−オキソ−2(S)−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド
(B異性体)1.7gが得られる。
(Iii) 30% bromide in a mixture of trans-3-benzyloxycarboxamido-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 69.5 g, anisole 180 ml and acetic acid 40 ml. Add 300 ml of hydrogen-acetic acid and stir at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, a mixed solvent of ether 1 and 0.5 l of isopropyl ether is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing the crystals with ether,
A 10% aqueous solution of sodium carbonate 1 and chloroform (3 l) are added to the mixture to extract the precipitated organic matter. The chloroform layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
Phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
41.5 g of (5H) -one are obtained. Hydrobromide melting point: 27
2-293 ° C (decomposition) NMR spectrum of hydrobromide salt [DMSO-d 6 , tetramethylsilane (TMS) internal standard (ppm)]: δ = 4.27 (d, 1H, J =
12Hz), 4.78 (d, 1H, J = 12Hz), 7.1 to 7.8 (9H), 10.73
(S, 1H) (iv) trans-3-amino-2-phenyl-2,3-
Dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 54.
8 g is dissolved in 700 ml of dimethylformamide, and 8.8 g of 60% sodium hydride is added to this solution under ice cooling. Gradually raise the reaction temperature to room temperature and stir for 1.5 hours. The reaction solution was cooled to about 10 ° C again, and bromoacetic acid ethyl ester 25.5 ml was added.
100 ml of a dimethylformamide solution containing is added dropwise. The reaction temperature is returned to room temperature, stirred for 5 hours, and concentrated under reduced pressure. Ice water and chloroform are poured into the residue, and the organic matter is extracted. After washing the chloroform layer with water and drying, the solvent is distilled off under reduced pressure, and a mixed solution of isopropyl ether and isopropyl alcohol is added to the residue for crystallization. The crystals were collected by filtration to give trans-3-amino-4-oxo-2.
37 g of -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester are obtained. NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.31 (t, 3H), 1.58 (brs,
2H), 3.7 ~ 4.4 (5H), 4.93 (d, 1H, J = 17Hz), 6.9 ~ 7.7
(9H) (v) 20 g of trans-3-amino-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester was dissolved in 600 ml of methanol, Blow ammonia gas under ice cooling until saturated. The reaction temperature is slowly returned to room temperature, and the reaction solution is concentrated under reduced pressure after standing overnight. Isopyropyr alcohol was added to the obtained residue to crystallize, which was collected by filtration to give trans-3-amino-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5.
18 g of tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 217-219 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.68 (brs, 2H), 3.8
3 (d, 1H, J = 10Hz), 4.19 (d, 1H, J = 10Hz), 4.4 (d, 1H, J
= 16 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.8 to 7.8 (9H) (vi) γ-butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester obtained by applying a known method 3.
2 g and trans-3-amino-obtained in (v) above
4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-
3.2 g of 1,5-benzothiazepine-5-acetamide are mixed with 100 ml of dichloromethane and stirred at room temperature for 8.5 hours, and the reaction mixture gradually dissolves. After allowing the reaction solution to stand overnight, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added and the mixture was stirred for a while to precipitate crystals. The crude crystals collected by filtration were recrystallized from methanol to give trans-3 (S)-[γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -4-oxo-
1.1 g of 2 (R) -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide (A isomer) are obtained. On the other hand, chloroform is added to the filtrate and the separated organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropyl alcohol was added to the residue, and the precipitated crystals were recrystallized from ethanol to give trans-3 (R).
-[Γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide]
1.7 g of -4-oxo-2 (S) -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide (B isomer) are obtained.

A異性体:融点264〜267℃13 CNMRスペクトル(DMSO-d6;TMS内部標準、ppm);δ=
25.6,26.2,51.6,52.7,54.4,75.6,124.2,124.9,127.5,12
6.8,128.0,131.3,135.6,141,145.7,168.5,169.2,176.5 [α]D=+565°(c=0.5%、DMSO) B異性体:融点248〜250℃13 CNMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=25.2,26.4,51.
7,53.0,53.8,76.1,124.2,124.9,126.8,127.5,128.0,13
1.3,135.7,141.1,145.6,168.7,169,3,176.3 [α]D=−502°(c=0.5%、DMSO) 実施例2 (i) 実施例1の(iii)と同様に、実施例1の(i
i)で得られたシス−3−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン4.7g、酢酸2.5mlおよびアニソー
ル1.3mlの混合物に30%臭化水素−酢酸20mlを加え、室
温で1時間攪拌する。反応終了後、イソプロピルエーテ
ル150mlを加えてデカンテーションを行い、油状残渣を
エーテルにて結晶化する。濾取した結晶をさらにイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、シス−3−
アミノ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(5H)−オン・臭化水素酸塩3.5gが得られ
る。融点253〜258℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.25(d,1H,J=7H
z),5.29(d,1H,J=7Hz),7.1〜7.9(9H) (ii) 実施例1の(iv)と同様に、シス−3−アミノ
−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−4(5H)−オン・臭化水素酸塩3gをジメチルホルム
アミド40mlに混合し、この混合液に氷冷下、60%水素化
ナトリウム0.72gを加える。次第に室温まで上げ、2時
間攪拌する。再び反応液を約10℃まで冷却し、ブロモ酢
酸エチルエスエル1.1mlを含むジメチルホルムアミド溶
液5mlを滴下する。反応温度を室温までもどし、6時間
攪拌後、減圧濃縮する。残渣に氷水およびクロロホルム
を注ぎ、有機物を抽出する。クロロホルム層を水洗し、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製すると、シス−3−アミ
ノ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エチルエステル
3.0gが油状物として得られる。
A isomer: melting point 264 to 267 ° C. 13 C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; TMS internal standard, ppm); δ =
25.6,26.2,51.6,52.7,54.4,75.6,124.2,124.9,127.5,12
6.8,128.0,131.3,135.6,141,145.7,168.5,169.2,176.5 [α] D = + 565 ° (c = 0.5%, DMSO) B isomer: melting point 248-250 ° C 13 C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm) : Δ = 25.2, 26.4, 51.
7,53.0,53.8,76.1,124.2,124.9,126.8,127.5,128.0,13
1.3,135.7,141.1,145.6,168.7,169,3,176.3 [α] D = −502 ° (c = 0.5%, DMSO) Example 2 (i) Similar to Example 1 (iii), (I
A mixture of 4.7 g of cis-3-benzyloxycarboxamido-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one obtained in i), 2.5 ml of acetic acid and 1.3 ml of anisole. 20 ml of 30% hydrogen bromide-acetic acid is added to and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction is completed, 150 ml of isopropyl ether is added and decantation is performed, and the oily residue is crystallized with ether. The crystals collected by filtration were further washed with isopropyl ether and dried under reduced pressure to give cis-3-
3.5 g of amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one hydrobromide are obtained. Melting point 253-258 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.25 (d, 1H, J = 7H
z), 5.29 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.1 to 7.9 (9H) (ii) In the same manner as in (iv) of Example 1, cis-3-amino-2-phenyl-2,3-dihydro- 3 g of 1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one hydrobromide is mixed with 40 ml of dimethylformamide, and 0.72 g of 60% sodium hydride is added to this mixture under ice cooling. Gradually raise the temperature to room temperature and stir for 2 hours. The reaction solution is cooled again to about 10 ° C., and 5 ml of a dimethylformamide solution containing 1.1 ml of ethyl bromoacetate is added dropwise. The reaction temperature is returned to room temperature, stirred for 6 hours, and concentrated under reduced pressure. Ice water and chloroform are poured into the residue, and the organic matter is extracted. Wash the chloroform layer with water,
After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give cis-3-amino-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- Benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester
3.0 g are obtained as an oil.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.31(t,3H),1.58
(brs,2H),3.8〜5.1(6H),7.1〜7.8(9H) (iii) シス−3−アミノ−4−オキソ−2−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
5−酢酸エチルエステル3.0gを用いて、実施例1の
(v)と同様の反応操作を行うと、シス−3−アミノ−
4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド1.8gが得ら
れる。融点196〜200℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.44(brs,2H),3.8
7(d,1H,J=8Hz),4.44(d,1H,J=16Hz),4.84(d,1H,J
=16Hz),4.89(d,1H,J=8Hz),6.9〜8.0(10H),6.05
(brs,1H) (iv) 実施例1の(vi)と同様に、γ−ブチロラクト
ン−γ(S)−カルボン酸コハク酸イミドエステル1.3g
およびシス−3−アミノ−4−オキソ−2−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−
アセトアミド1.13gをジクロロメタン30mlに混合し、室
温にて25時間攪拌する。反応液に5%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、しばらく攪拌後、クロロホルムを加え
て有機層を分離する。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
し、得られる残渣をイソプロピルアルコールから再結晶
すると、シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−
カルボキサミド〕−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド・1/2イソプロピルアルコール和物0.9gが得られ
る。融点143〜146℃ [α]D=+20°(c=0.1%、DMSO) 実施例3 実施例1の(v)で得られるトランス−3−アミノ−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド3.27gおよびL
−ピログルタミン酸1.29gをジメチルホルムアミド70ml
に溶解し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド2.06
gを加え、室温にて8時間攪拌する。析出する結晶を濾
去し、濾液を減圧下に濃縮する。濃縮残渣にクロロホル
ムを加え、この有機層を希塩酸水、続いて水で洗う。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られる
残渣にイソプロピルアルコールを加えると結晶が析出す
る。濾取した粗結晶をメタノールから再結晶すると、ト
ランス−4−オキソ−3−〔5−オキソ−2(S)−ピ
ロリジンカルボキサミド〕−2−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトア
ミドのB異性体が1水和物として0.9g得られる。一方、
メタノールの再結晶母液を減圧濃縮し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する。溶出液
を減圧濃縮し、その固体残渣をイソプロピルアルコール
から再結晶すると、トランス−4−オキソ−3−〔5−
オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−アセトアミドのA異性体が1/2イソプロピル
アルコール和物として0.38g得られる。A異性体(1/2イ
ソプロピルアルコール和物として):融点189〜199℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=3.5〜4.2(2H),
4.4〜5.1(3H),6.9〜7.7(11H),8.57(d,1H) [α]D=+520°(c=0.1%、DMSO) B異性体(1水和物として):融点199〜204℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.1〜2.2(4H),
3.5〜5.1(5H),6.9〜7.8(11H),8.43(d,1H) [α]D=−507°(c=0.1%、DMSO) 実施例4 実施例1の(v)で得られるトランス−3−アミノ−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド2.0g、2−イン
ドールカルボン酸1.0gおよび2−クロロ−N−メチルピ
リジニウムヨーダイド1.87gをジクロロメタン80mlに混
合し、室温で攪拌しながらトリn−ブチルアミン3.5ml
を加える。反応混合物は一旦溶解し、再び結晶が析出す
る。攪拌2時間後、結晶を濾去し、その濾液にクロロホ
ルムと水を加える。分離した有機層を10%塩酸水、食塩
水、炭酸カリウム水溶液、食塩水の順に洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得られる残
渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すると、
トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド0.95gが得られ
る。融点222〜225℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=3.9〜5.2(4H),
6.8〜7.8(16H),8.86(d,1H) 実施例5 公知の方法で調製した4,5−ジヒドロオロット酸1.65g、
N−ヒドロキシコハク酸イミド1.27gおよびジシクロヘ
キシルカルボジイミド2.27gをジメチルホルムアミド30m
lに混合し、室温にて一晩攪拌する。析出する結晶を濾
去した濾液に、氷冷下、実施例1の(v)で得られるト
ランス−3−アミノ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセ
トアミド3.27gを加え、次第に反応温度を室温までもど
しながら6.5時間攪拌する。析出する不溶物を濾去後、
濾液を減圧濃縮し、その残渣に水を加えると結晶が析出
する。濾取した粗結晶をジメチルホルムアミド−メタノ
ールの混合溶媒から再結晶すると、トランス−3−(4,
5−ジヒドロオロチルアミノ)−4−オキソ−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド・1/2水和物4.1gが得られる。融点2
68〜272℃(分解) [α]D=+45°(c=1%、DMSO) 実施例6 4,5−ジヒドロオロット酸の代わりに5−オキソ−3−
カルボキシペルヒドロ−1,4−チアジン1.7gを用いて実
施例5と同様の反応処理操作を行うと、トランス−4−
オキソ−3−(5−オキソペルヒドロ−1,4−チアジン
−3−カルボキサミド)−2−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミ
ド・1水和物1.5gが得られる。融点259〜262℃(分解) 実施例7 実施例1の(v)で得られるトランス−3−アミノ−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド2.29g、ニコチ
ン酸0.86gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド1.44g
をピリジン30ml中に混合し、室温にて22時間攪拌する。
析出する結晶を濾去し、その濾液を減圧濃縮する。得ら
れる固体残渣をイソプロピルエーテルで洗い、エタノー
ルから再結晶すると、トランス−3−ニコチナミド−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド1.37gが得られ
る。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.31 (t, 3H), 1.58
(Brs, 2H), 3.8-5.1 (6H), 7.1-7.8 (9H) (iii) cis-3-amino-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- Benzothiazepine-
When 3.0 g of 5-acetic acid ethyl ester was used and the same reaction procedure as in (v) of Example 1 was carried out, cis-3-amino-
4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-
1.8 g of 1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 196-200 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.44 (brs, 2H), 3.8
7 (d, 1H, J = 8Hz), 4.44 (d, 1H, J = 16Hz), 4.84 (d, 1H, J
= 16Hz), 4.89 (d, 1H, J = 8Hz), 6.9 to 8.0 (10H), 6.05
(Brs, 1H) (iv) Similarly to (vi) of Example 1, 1.3 g of γ-butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester
And cis-3-amino-4-oxo-2-phenyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-
1.13 g of acetamide is mixed with 30 ml of dichloromethane and stirred at room temperature for 25 hours. A 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction solution, and after stirring for a while, chloroform is added to separate the organic layer. The organic layer was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from isopropyl alcohol to give cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S)-
Carboxamide] -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,
0.9 g of 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamido 1/2 isopropyl alcohol solvate is obtained. Melting point 143-146 ° C. [α] D = + 20 ° (c = 0.1%, DMSO) Example 3 Trans-3-amino-4 obtained in (v) of Example 1
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-5-acetamide 3.27 g and L
-Pyroglutamic acid 1.29 g dimethylformamide 70 ml
Dicyclohexylcarbodiimide 2.06
Add g and stir at room temperature for 8 hours. The precipitated crystals are filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Chloroform is added to the concentrated residue, and this organic layer is washed with dilute hydrochloric acid and then with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl alcohol was added to the resulting residue to precipitate crystals. The crude crystals collected by filtration were recrystallized from methanol to give trans-4-oxo-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2-phenyl-2,3,4,5-
0.9 g of the B isomer of tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide is obtained as the monohydrate. on the other hand,
The recrystallization mother liquor of methanol is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography. The eluate was concentrated under reduced pressure, and the solid residue was recrystallized from isopropyl alcohol to give trans-4-oxo-3- [5-
Oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2-
0.38 g of the A isomer of phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide is obtained as 1/2 isopropyl alcohol solvate. A isomer (as 1/2 isopropyl alcohol solvate): melting point 189-199 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 3.5-4.2 (2H),
4.4-5.1 (3H), 6.9-7.7 (11H), 8.57 (d, 1H) [α] D = + 520 ° (c = 0.1%, DMSO) B isomer (as monohydrate): melting point 199-204 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.1 to 2.2 (4H),
3.5 to 5.1 (5H), 6.9 to 7.8 (11H), 8.43 (d, 1H) [α] D = −507 ° (c = 0.1%, DMSO) Example 4 Transformer obtained in (v) of Example 1 -3-amino-4
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-2.0 g of benzothiazepine-5-acetamide, 1.0 g of 2-indolecarboxylic acid and 1.87 g of 2-chloro-N-methylpyridinium iodide were mixed in 80 ml of dichloromethane, and 3.5 ml of tri-n-butylamine was stirred at room temperature.
Add. The reaction mixture is once dissolved and crystals are precipitated again. After stirring for 2 hours, the crystals are filtered off, and chloroform and water are added to the filtrate. The separated organic layer is washed with 10% aqueous hydrochloric acid, brine, aqueous potassium carbonate solution and brine in this order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, isopropyl ether was added to the resulting residue, and the crystals were collected by filtration.
Trans-3- (2-indolecarboxamide) -4
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
0.95 g of benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 222-225 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 3.9-5.2 (4H),
6.8 to 7.8 (16H), 8.86 (d, 1H) Example 5 1.65 g of 4,5-dihydroorotic acid prepared by a known method,
1.27 g of N-hydroxysuccinimide and 2.27 g of dicyclohexylcarbodiimide were added to 30 m of dimethylformamide.
Mix with l and stir overnight at room temperature. The precipitated crystals were filtered off, and the filtrate was filtered under ice-cooling to give trans-3-amino-4-oxo-2-phenyl-2,3, obtained in (v) of Example 1.
3.27 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide was added, and the mixture was stirred for 6.5 hours while gradually returning the reaction temperature to room temperature. After filtering off the precipitated insoluble matter,
The filtrate is concentrated under reduced pressure, and water is added to the residue to precipitate crystals. The crude crystals collected by filtration were recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide-methanol to give trans-3- (4,
4.1 g of 5-dihydroorotylamino) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide hemihydrate are obtained. Melting point 2
68-272 ° C (decomposition) [α] D = + 45 ° (c = 1%, DMSO) Example 6 5-oxo-3-instead of 4,5-dihydroorotic acid
Carboxyperhydro-1,4-thiazine (1.7 g) was used to carry out the same reaction treatment operation as in Example 5, whereby trans-4-
Oxo-3- (5-oxoperhydro-1,4-thiazine-3-carboxamide) -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide-1 water 1.5g of Japanese product is obtained. Melting point 259-262 ° C (decomposition) Example 7 trans-3-amino-4 obtained in (v) of Example 1
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-5-acetamide 2.29 g, nicotinic acid 0.86 g and dicyclohexylcarbodiimide 1.44 g
Is mixed with 30 ml of pyridine and stirred at room temperature for 22 hours.
The precipitated crystals are filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The solid residue obtained was washed with isopropyl ether and recrystallized from ethanol to give trans-3-nicotinamide-4.
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
1.37 g of benzothiazepine-5-acetamide are obtained.

NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.12(d,1H,J=16
Hz),4.66(d,1H,J=16Hz),4.80(d,1H,J=12Hz),5.0
5(dd,1H,J=8Hz,12Hz),7.96(m,1H),8.64(m,1H),
8.75(m,1H),9.22(d,1H,J=8Hz) 実施例8 (i) N−トリフルオロアセチル−α−デヒドロロイ
シン17.7gおよび酢酸27mlの混合物を155℃に加熱し、o
−アミノベンゼンチオール8.5mlと酢酸5mlの混合溶液を
攪拌しながら、ゆっくりと滴下する。反応液を2時間加
熱攪拌後、減圧濃縮し、その残渣にイソプロピルエーテ
ルを加える。析出した結晶を濾取すると、2−イソピル
ピル−3−トリフルオロアセトアミド−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン10.5gが得ら
れる。融点212〜215℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=0.72(d,3H),1.0
(d,3H),1.72〜2.2(m,1H),3.64(dd,1H),4.39(dd,
1H),7.0〜7.8(4H) (ii) 2−イソプロピル−3−トリフルオロアセトア
ミド−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン10gをメタノール200mlに溶解し、室温にて4
規定水酸化ナトリウム水溶液75mlを加える。2.5時間
後、反応液を氷水に注ぎ、沈澱した有機物をクロロホル
ムで抽出する。クロロホルム層を水洗、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にイソプロピル
エーテルを加え、析出する結晶を濾取すると、3−アミ
ノ−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(5H)−オン5.7gが得られる。融点180〜1
83℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=0.74(d,3H),1.0
(d,3H),6.9〜7.7(4H) (iii) トランス−3−アミノ−2−フェニル−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンの
代わりに3−アミノ−2−イソプロピル−2,3−ジヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン4gを用
い、実施例1の(iv)と同様にして反応を行うと、粗製
の油状物が得られる。この油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール
=100:1)にて精製すると、3−アミノ−2−イソプロ
ピル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−5−酢酸エチルエステル5.7gが得られ
る。
NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.12 (d, 1H, J = 16)
Hz), 4.66 (d, 1H, J = 16Hz), 4.80 (d, 1H, J = 12Hz), 5.0
5 (dd, 1H, J = 8Hz, 12Hz), 7.96 (m, 1H), 8.64 (m, 1H),
8.75 (m, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 8Hz) Example 8 (i) A mixture of 17.7 g of N-trifluoroacetyl-α-dehydroleucine and 27 ml of acetic acid was heated to 155 ° C and o
-A mixture of 8.5 ml of aminobenzenethiol and 5 ml of acetic acid is slowly added dropwise with stirring. The reaction solution is heated and stirred for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and isopropyl ether is added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 10.5 g of 2-isopyrupyr-3-trifluoroacetamido-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. Melting point 212-215 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 0.72 (d, 3H), 1.0
(D, 3H), 1.72-2.2 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 4.39 (dd,
1H), 7.0-7.8 (4H) (ii) 2-isopropyl-3-trifluoroacetamido-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5
Dissolve 10 g of H) -one in 200 ml of methanol and
Add 75 ml of normal aqueous sodium hydroxide solution. After 2.5 hours, the reaction solution is poured into ice water, and the precipitated organic matter is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. Isopropyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 5.7 g of 3-amino-2-isopropyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. Melting point 180-1
83 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 0.74 (d, 3H), 1.0
(D, 3H), 6.9 to 7.7 (4H) (iii) trans-3-amino-2-phenyl-2,3-
3-amino-2-isopropyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 4 g was used instead of dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. A crude oily substance is obtained by carrying out the reaction in the same manner as in (iv) of Example 1. This oil was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 100: 1) to give 3-amino-2-isopropyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5. 5.7 g of benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=0.76(d,3H),1.05
(d,3H),1.3(t,3H),1.7(brs,2H),2.36〜2.68(m,1
H),3.08(dd,1H),3.45(d,1H,J=11Hz),4.0(d,1
H),4.24(q,2H),4.9(d,1H,J=17Hz),7.0〜8.0(4
H) (iv) トランス−3−アミノ−4−オキソ−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−酢酸エチルエステルの代わりに3−アミノ−2−
イソピロピル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エチルエステル5.7g
を用い、実施例1の(v)と同様にして反応を行うと、
濃縮残渣として粗製の油状物が得られる。この油状物を
シリカゲルカラムクロマトフラフィーにて精製し、溶出
液を濃縮すると、固体の残渣が得られる。これをイソプ
ロピルエーテルにて洗うことにより3−アミノ−2−イ
ソプロピル−4−オシオ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド2.9gが得られ
る。融点227〜229℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=0.68(d,3H),0.9
8(d,3H),1.85(brs,2H),3.88(d,1H,J=17Hz),4.63
(d,1H,J=17Hz),7.0〜7.7(6H) (v) 3−アミノ−2−イソプロピル−4−オキソ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−
アセトアミド1gおよび2−インドールカルボン酸コハク
酸イミドエステル1gをジメチルホルムアミド35mlに溶か
し、70℃に加熱して攪拌する。24時間後、反応液を減圧
濃縮し、これに飽和炭酸ナトリウム50mlおよび酢酸エチ
ル50mlを加え、しばらく攪拌する。析出した結晶を濾取
し、これをジメチルホルムアミド−メタノールの混合溶
媒から再結晶すると、2−イソプロピル−3−(2−イ
ンドールカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミ
ド0.92gが得られる。分解温度300℃以上 NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=0.73(d,3H),1.0
2(d,3H),1.9〜2.3(m,1H),3.48〜3.76(1H),4.01
(d,1H,J=17Hz),4.4〜4.9(2H),6.9〜8.0(11H),8.
87(d,1H),11.5(1H) 実施例9 (i) O−メチル−N−2−ナフトル−α−デヒドロ
チロシンメチルエステル3.4gおよび酢酸7mlの混合物を1
55℃に加熱し、この混合液にo−アミノベンゼンチオー
ル4mlを攪拌しながらゆっくりと滴下する。5時間加熱
攪拌後、反応液を減圧濃縮し、その残渣にイソプロピル
エーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒を加える。析出し
た結晶を濾取すると、2−p−メトキシフェニル−3−
(2−ナフタレンカルボキサミド)−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン1.5gが得られ
る。融点277〜280℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=3.65(s,3H),4.7
〜5.1(2H),6.7〜8.3(15H),9.03(d,1H),10.28(S,
1H) (ii) 実施例1の(iv)と同様にして、2−p−メト
キシフェニル−3−(2−ナフタレンカルボキサミド)
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−
オン1.5gをジメチルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷
下、60%水素化ナトリウム0.145gを加える。室温で30分
間攪拌後、ブロモ酢酸エチルエステル0.45mlを含むジメ
チルホルムアミド溶液5mlを滴下する。室温で3時間攪
拌後、反応液を減圧濃縮し、その残渣にクロロホルムお
よび水を加え、有機層を分離する。クロロホルム層を水
洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、イソプロピルアル
コール−イソプロピルエーテルの混合溶媒を加える。析
出する結晶を濾取すると、2−p−メトキシフェニル−
3−(2−ナフタレンカルボキサミド)−4−オキソ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−
酢酸エチルエステル1.8gが得られる。融点183〜186℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.16(t,3H),3.6
4(s,3H),4.08(q,2H),4.3〜5.2(4H),6.77(d,2
H),7.09(d,2H),7.2〜8.0(10H),8.24(1H),9.02
(d,1H) (iii) 2−p−メトキシフェニル−3−(2−ナフ
タレンカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エチルエ
ステル1.8gをメタノール500mlに溶解し、氷冷下、アン
モニアガスを約1時間吹き込む。室温で3日間放置後、
反応液を約50mlまで減圧濃縮すると結晶が析出する。こ
の結晶を濾取すると、2−p−メトキシフェニル−3−
(2−ナフタレンカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセ
トアミド1.2gが得られる。融点243〜245℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=3.64(s,3H),4.0
8(d,1H,J=17Hz),4.5〜5.2(3H),6.76(d,2H),7.09
(d,2H),7.2〜8.0(12H),8.24(1H),9.06(d,1H) 実施例10 (i) 公知の方法を準用して得られる3(R)−アミ
ノ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−酢酸エチルエステル32gをメタノール3
00mlに溶かし、氷冷下、アンモニアガスを飽和状態にな
るまで吹き込む。反応温度をゆっくりと室温にもどし一
昼夜放置後、析出した結晶を濾取すると3(R)−アミ
ノ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド28gが得られる。融点223
〜225℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.86(brs,2H),
3.90(d,1H,J=18Hz),4.62(d,1H,J=18Hz),7.1〜7.7
(6H) (ii) γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボン酸コ
ハク酸イミドエステル2.6gおよび3(R)−アミノ−4
−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−アセトアミド2.3gをジクロロメタン50mlに混
合し、室温にて4時間攪拌する。反応液を一晩放置後、
5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌
後、クロロホルムを加えて有機層を分離する。有機層を
水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトフラフィーにて精製すると、3(R)−
〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−5−アセトアミドの無定形粉末1.5gが得られ
る。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 0.76 (d, 3H), 1.05
(D, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.7 (brs, 2H), 2.36 to 2.68 (m, 1
H), 3.08 (dd, 1H), 3.45 (d, 1H, J = 11Hz), 4.0 (d, 1
H), 4.24 (q, 2H), 4.9 (d, 1H, J = 17Hz), 7.0 to 8.0 (4
H) (iv) 3-amino-2 instead of trans-3-amino-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester −
Isopyropyr-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 5.7g
Is carried out in the same manner as in (v) of Example 1,
A crude oil is obtained as a concentrated residue. The oily substance is purified by silica gel column chromatography and the eluate is concentrated to give a solid residue. By washing this with isopropyl ether, 3-amino-2-isopropyl-4-ocio-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
2.9 g of benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 227-229 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 0.68 (d, 3H), 0.9
8 (d, 3H), 1.85 (brs, 2H), 3.88 (d, 1H, J = 17Hz), 4.63
(D, 1H, J = 17Hz), 7.0 to 7.7 (6H) (v) 3-amino-2-isopropyl-4-oxo-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-
Dissolve 1 g of acetamide and 1 g of 2-indolecarboxylic acid succinimide ester in 35 ml of dimethylformamide, heat to 70 ° C. and stir. After 24 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, 50 ml of saturated sodium carbonate and 50 ml of ethyl acetate are added thereto, and the mixture is stirred for a while. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide-methanol to give 2-isopropyl-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1. 0.92 g of 5,5-benzothiazepine-5-acetamide is obtained. Decomposition temperature 300 ℃ or higher NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 0.73 (d, 3H), 1.0
2 (d, 3H), 1.9 to 2.3 (m, 1H), 3.48 to 3.76 (1H), 4.01
(D, 1H, J = 17Hz), 4.4 to 4.9 (2H), 6.9 to 8.0 (11H), 8.
87 (d, 1H), 11.5 (1H) Example 9 (i) A mixture of 3.4 g of O-methyl-N-2-naphthol-α-dehydrotyrosine methyl ester and 7 ml of acetic acid was added.
Heat to 55 ° C. and slowly add 4 ml of o-aminobenzenethiol to this mixture with stirring. After heating and stirring for 5 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and a mixed solvent of isopropyl ether and ethyl acetate is added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration to give 2-p-methoxyphenyl-3-
(2-Naphthalenecarboxamide) -2,3-dihydro-
1.5 g of 1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one are obtained. Melting point 277 to 280 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 3.65 (s, 3H), 4.7
~ 5.1 (2H), 6.7 ~ 8.3 (15H), 9.03 (d, 1H), 10.28 (S,
1H) (ii) In the same manner as in (iv) of Example 1, 2-p-methoxyphenyl-3- (2-naphthalenecarboxamide)
-2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H)-
1.5 g of on is dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and 0.145 g of 60% sodium hydride is added under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 5 ml of a dimethylformamide solution containing 0.45 ml of ethyl bromoacetate is added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, chloroform and water are added to the residue, and the organic layer is separated. After washing the chloroform layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixed solvent of isopropyl alcohol-isopropyl ether was added. The precipitated crystals were collected by filtration to give 2-p-methoxyphenyl-
3- (2-naphthalenecarboxamide) -4-oxo-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-
1.8 g of ethyl acetate are obtained. Melting point 183-186 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.16 (t, 3H), 3.6
4 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.3 to 5.2 (4H), 6.77 (d, 2
H), 7.09 (d, 2H), 7.2 ~ 8.0 (10H), 8.24 (1H), 9.02
(D, 1H) (iii) 2-p-methoxyphenyl-3- (2-naphthalenecarboxamide) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-ethyl acetate 1.8 g of ester is dissolved in 500 ml of methanol, and ammonia gas is blown thereinto for about 1 hour under ice cooling. After standing at room temperature for 3 days,
The reaction solution is concentrated under reduced pressure to about 50 ml to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration to give 2-p-methoxyphenyl-3-
(2-naphthalenecarboxamide) -4-oxo-2,3,
1.2 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 243-245 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 3.64 (s, 3H), 4.0
8 (d, 1H, J = 17Hz), 4.5 to 5.2 (3H), 6.76 (d, 2H), 7.09
(D, 2H), 7.2-8.0 (12H), 8.24 (1H), 9.06 (d, 1H) Example 10 (i) 3 (R) -amino-4-oxo-obtained by applying a known method 32 g of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester was added to methanol 3
Dissolve in 00 ml and blow ammonia gas under ice cooling until saturated. The reaction temperature was slowly returned to room temperature and left overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3 (R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-. 28 g of acetamide are obtained. Melting point 223
~ 225 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.86 (brs, 2H),
3.90 (d, 1H, J = 18Hz), 4.62 (d, 1H, J = 18Hz), 7.1 to 7.7
(6H) (ii) γ-butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester 2.6 g and 3 (R) -amino-4
2.3 g of -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are mixed with 50 ml of dichloromethane and stirred at room temperature for 4 hours. After leaving the reaction solution overnight,
A 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and after stirring for a while, chloroform is added to separate the organic layer. The organic layer is washed with water, dried, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography to give 3 (R)-
[Γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide]-
1.5 g of amorphous powder of 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained.

[α]D=−214.3°(c=1.0%、クロロホルム) NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=3.0(t,1H),7.1〜
7.8(4H) 実施例11 (i) N−ベンジルオキシカルボニル−β−(2−チ
エニル)−α−デヒドロアラニン19gおよび酢酸30mlの
混合物を150℃に加熱し、o−アミノベンゼンチオール2
0mlをゆっくりと滴下する。反応液を同温で5時間攪拌
後、減圧濃縮し、その残渣にイソプロピルエーテルと酢
酸エチルエステルの混合溶媒を加える。析出した結晶を
濾取すると、トランス−3−ベンジルオキシカルボキサ
ミド−2−(2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4(5H)−オン8.5gが得られる。融点
230〜231℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.20(dd,1H,J=1
2Hz,9Hz),4.88(s,2H),4.90(d,1H,J=12Hz),6.7〜
7.7(12H),7.92(d,1H,J=9Hz) 一方、その濾液を減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて分離精製すると、シス−3
−ベンジルオキシカルボキサミド−2−(2−チエニ
ル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン1.2gが得られる。融点201〜202℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.50(dd,1H,J=8
Hz,7Hz),4.97(s,2H),5.49(d,1H,J=7Hz),6.8〜7.8
(12H) (ii) トランス−3−ベンジルオキシカルボキサミド
−2−(2−チエニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−4(5H)−オン14.2g、アニソール3.7gお
よび酢酸60mlの混合物に30%臭化水素酸−酢酸100mlを
加え、室温で1.5時間攪拌する。エーテル200mlとイソプ
ロピルエーテル600mlとの混合溶媒を加え、析出した結
晶を濾取するとトランス−3−アミノ−2−(2−チエ
ニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン・臭化水素酸塩12.2gが得られる。遊離塩
基の融点188〜189℃ 遊離塩基のNMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.80
(s,2H),4.57(d,1H,J=10Hz),6.7〜7.6(7H) (iii) トランス−3−アミノ−2−(2−チエニ
ル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5
H)−オン・臭化水素酸塩12.2gをジメチルホルムアミド
100mlに混合し、この混合液に氷冷下、60%水素化ナト
リウム2.7gを加える。次第に室温まで上げ、2時間攪拌
する。再び反応液を約10℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチ
ルエステル5.7gを滴下する。反応温度を室温までもど
し、一晩攪拌後、減圧濃縮する。残渣に氷水および酢酸
エチルを注ぎ、有機物を抽出する。酢酸エチル層を水洗
し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製すると、トランス−
3−アミノ−4−オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸
エチルエステル8.0gが油状物として得られる。
[Α] D = −214.3 ° (c = 1.0%, chloroform) NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 3.0 (t, 1H), 7.1-
7.8 (4H) Example 11 (i) A mixture of 19 g of N-benzyloxycarbonyl-β- (2-thienyl) -α-dehydroalanine and 30 ml of acetic acid was heated to 150 ° C. to give o-aminobenzenethiol 2
Slowly add 0 ml. The reaction solution is stirred at the same temperature for 5 hours, concentrated under reduced pressure, and a mixed solvent of isopropyl ether and ethyl acetate is added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 8.5 g of trans-3-benzyloxycarboxamido-2- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. Melting point
230-231 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.20 (dd, 1H, J = 1
2Hz, 9Hz), 4.88 (s, 2H), 4.90 (d, 1H, J = 12Hz), 6.7〜
7.7 (12H), 7.92 (d, 1H, J = 9Hz) On the other hand, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to give cis-3.
-Benzyloxycarboxamide-2- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5
H) -one 1.2 g is obtained. Melting point 201-202 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.50 (dd, 1H, J = 8)
Hz, 7Hz), 4.97 (s, 2H), 5.49 (d, 1H, J = 7Hz), 6.8 to 7.8
(12H) (ii) trans-3-benzyloxycarboxamido-2- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 14.2 g, anisole 3.7 g and acetic acid To a mixture of 60 ml, 100 ml of 30% hydrobromic acid-acetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A mixed solvent of 200 ml of ether and 600 ml of isopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give trans-3-amino-2- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4.
12.2 g of (5H) -on hydrobromide are obtained. Free base melting point 188-189 ° C Free base NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.80
(S, 2H), 4.57 (d, 1H, J = 10Hz), 6.7 to 7.6 (7H) (iii) trans-3-amino-2- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1,5- Benzothiazepine-4 (5
H) -one ・ hydrobromide (12.2 g) in dimethylformamide
Mix to 100 ml and add 2.7 g of 60% sodium hydride to the mixture under ice cooling. Gradually raise the temperature to room temperature and stir for 2 hours. The reaction solution is cooled to about 10 ° C. again, and 5.7 g of ethyl bromoacetate is added dropwise. The reaction temperature is returned to room temperature, stirred overnight, and concentrated under reduced pressure. Ice water and ethyl acetate are poured into the residue, and the organic matter is extracted. The ethyl acetate layer was washed with water and dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give trans-
3-amino-4-oxo-2- (2-thienyl) -2,3,
8.0 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester are obtained as an oil.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.30(t,3H),1.72
(s,2H),3.68(d,1H,J=10Hz),3.9〜4.5(4H),4.88
(d,1H,J=18Hz),6.7〜7.8(7H) (iv) トランス−3−アミノ−4オキソ−2−(2−
チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−5−酢酸エチルエステル8gをメタノール300ml
に溶かし、氷冷下、アンモニアガスを飽和状態になるま
で吹き込む。反応温度をゆっくりと室温までもどし、一
昼夜放置後、反応液を減圧濃縮する。得られた残渣にイ
ソプロピルアルコールを加えて結晶化し、濾取すると、
トランス−3−アミノ−4−オキソ−2−(2−チエニ
ル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−アセトアミド7gが得られる。融点207〜210℃(分
解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.82(brs,2H),
3.91(d,1H,J=18Hz),4.58(d,1H,J=10Hz),4.67(d,
1H,J=18Hz),6.7〜7.7(9H) (v) トランス−3−アミノ−4−オキソ−2−(2
−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド4gおよびγ−ブチロラクト
ン−γ(S)−カルボン酸コハク酸イミドエステル3.3g
をジメチルホルムアミド50mlに溶かし、2日間室温にて
放置する。反応液を減圧濃縮し、これに飽和炭酸水素ナ
トリウム50mlおよび酢酸エチル50mlを加え、しばらく攪
拌する。析出した結晶を濾取し、クロロホルム−メタノ
ールの混合溶媒から再結晶すると、トランス−3−〔γ
−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−4−
オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミドのA異
性体2.1gが得られる。一方、濾液の酢酸エチルエステル
層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロ
ピルアルコールを加え結晶化し、濾取する。エタノール
から再結晶すると、トランス−3−〔γ−ブチロラクト
ン−γ(S)−カルボキサミド〕−4−オキソ−2−
(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−5−アセトアミドのB異性体1.5gが得ら
れる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.30 (t, 3H), 1.72
(S, 2H), 3.68 (d, 1H, J = 10Hz), 3.9 to 4.5 (4H), 4.88
(D, 1H, J = 18Hz), 6.7 to 7.8 (7H) (iv) trans-3-amino-4oxo-2- (2-
Thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 8 g was added to methanol 300 ml.
And boil ammonia gas under ice cooling until saturated. The reaction temperature is slowly returned to room temperature, and the reaction solution is concentrated under reduced pressure after standing overnight. Isopropyl alcohol was added to the obtained residue for crystallization, and the crystals were collected by filtration.
7 g of trans-3-amino-4-oxo-2- (2-thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 207 to 210 ° C. (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.82 (brs, 2H),
3.91 (d, 1H, J = 18Hz), 4.58 (d, 1H, J = 10Hz), 4.67 (d,
1H, J = 18Hz), 6.7 to 7.7 (9H) (v) trans-3-amino-4-oxo-2- (2
-Thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 4 g and γ-butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester 3.3 g
Is dissolved in 50 ml of dimethylformamide and left for 2 days at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate and 50 ml of ethyl acetate are added thereto, and the mixture is stirred for a while. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of chloroform-methanol to give trans-3- [γ
-Butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -4-
2.1 g of the A isomer of oxo-2- (2-thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. On the other hand, the ethyl acetate layer of the filtrate is washed with water and dried, the solvent is distilled off under reduced pressure, isopropyl alcohol is added to the residue for crystallization, and the residue is filtered. When recrystallized from ethanol, trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -4-oxo-2-
1.5 g of the B isomer of (2-thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained.

A異性体:融点258〜163℃(分解) [α]D=+573.7°(c=0.2%、DMSO) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.07(d,1H,J=17
Hz),4.4〜5.1(4H),6.7〜7.8(9H),8.93(d,1H) B異性体: [α]D=−497.4°(c=0.2%、DMSO) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.05(d,1H,J=17
Hz),4.3〜4.9(3H),5.08(d,1H,J=11Hz),6.7〜7.8
(9H),8.81(d,1H) 実施例12 実施例11の(iv)で得られるトランス−3−アミノ−4
−オキソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド1.6g
および2−インドールカルボン酸コハク酸イミドエステ
ル1.3gをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、70℃で8
時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水50mlおよび酢酸エチル50mlを加え、しば
らく攪拌する。析出する結晶を濾取し、ジメチルホルム
アミド−メタノールの混合溶媒から再結晶すると、トラ
ンス−3−(2−インドールカルボキサミド)−4−オ
キソ−2−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド1.9gが得
られる。分解温度270℃以上 NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.08(d,1H,J=17
Hz),4.4〜5.3(3H),6.6〜7.7(14H),9.0(d,1H) 実施例13 (i) N−ベンジルオキシカルボニル−β−(p−ク
ロロフェニル)−α−デヒドロアラニンエチルエステル
10gおよび酢酸20mlの混合物にo−アミノベンゼンチオ
ール15mlを加え、150℃で24時間攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、その残渣にイソプロピルエーテルと酢酸エチ
ルの混合溶媒を加える。析出した結晶を濾取すると2−
(p−クロロフェニル)−3−ベンジルオキシカルボキ
サミド−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン3gが得られる。融点260〜263℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.1〜4.7(2H),
4.84(s,2H),6.9〜8.0(14H) (ii) 2−(p−クロロフェニル)−3−ベンジルオ
キシカルボキサミド−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オン3.5g、アニソール860mgおよび
酢酸50mlの混合物に30%臭化水素酸−酢酸70mlを加え、
室温で3時間攪拌する。イソプロピルエーテル300mlを
加え、析出した結晶を濾取すると3−アミノ−2−(p
−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1.5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オン・臭化水素酸塩3gが得られる。
融点201〜203℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.28(d,1H,J=11
Hz),4.78(d,1H,J=11Hz),7.0〜7.7(8H) (iii) 3−アミノ−2−(p−クロロフェニル)−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オ
ン・臭化水素酸塩3gをジメチルホルムアミド50mlに混合
し、この混合液に氷冷下、60%水素化ナトリウム630mg
を加える。次第に室温まで上げ、3時間攪拌する。再び
反応液を約10℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチルエステル
1.3gを滴下する。反応温度を室温までもどし、一晩攪拌
後、減圧濃縮する。残渣に氷水およびクロロホルムを注
ぎ、有機物を抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製すると、3−アミノ−2−
(p−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エチルエ
ステル1.5gが得られる。
A isomer: melting point 258 to 163 ° C. (decomposition) [α] D = + 573.7 ° (c = 0.2%, DMSO) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.07 (d, 1H, J = 17
Hz), 4.4 to 5.1 (4H), 6.7 to 7.8 (9H), 8.93 (d, 1H) B isomer: [α] D = -497.4 ° (c = 0.2%, DMSO) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.05 (d, 1H, J = 17
Hz), 4.3 to 4.9 (3H), 5.08 (d, 1H, J = 11Hz), 6.7 to 7.8
(9H), 8.81 (d, 1H) Example 12 Trans-3-amino-4 obtained in Example 11 (iv)
-Oxo-2- (2-thienyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 1.6 g
And 1.3 g of 2-indolecarboxylic acid succinimide ester were dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and the mixture was stirred at 70 ° C for 8 hours.
Stir for hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) are added to the residue, and the mixture is stirred for a while. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide-methanol to give trans-3- (2-indolecarboxamide) -4-oxo-2- (2-thienyl) -2,3,4,5. 1.9 g of tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Decomposition temperature 270 ℃ or higher NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.08 (d, 1H, J = 17)
Hz), 4.4 to 5.3 (3H), 6.6 to 7.7 (14H), 9.0 (d, 1H) Example 13 (i) N-benzyloxycarbonyl-β- (p-chlorophenyl) -α-dehydroalanine ethyl ester
To a mixture of 10 g and 20 ml of acetic acid, 15 ml of o-aminobenzenethiol is added, and the mixture is stirred at 150 ° C for 24 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and a mixed solvent of isopropyl ether and ethyl acetate is added to the residue. When the precipitated crystals are collected by filtration, 2-
(P-Chlorophenyl) -3-benzyloxycarboxamide-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
3 g of (5H) -one are obtained. Melting point 260-263 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.1-4.7 (2H),
4.84 (s, 2H), 6.9-8.0 (14H) (ii) 2- (p-chlorophenyl) -3-benzyloxycarboxamido-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one To a mixture of 3.5 g, anisole 860 mg and acetic acid 50 ml was added 30% hydrobromic acid-acetic acid 70 ml,
Stir at room temperature for 3 hours. 300 ml of isopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3-amino-2- (p
3 g of -chlorophenyl) -2,3-dihydro-1.5-benzothiazepin-4 (5H) -one hydrobromide are obtained.
Melting point 201-203 ° C. (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.28 (d, 1H, J = 11)
Hz), 4.78 (d, 1H, J = 11Hz), 7.0 to 7.7 (8H) (iii) 3-amino-2- (p-chlorophenyl)-
2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one ・ hydrobromide 3 g was mixed with dimethylformamide 50 ml, and this mixture was cooled with ice to give 60% sodium hydride 630 mg.
Add. Gradually raise the temperature to room temperature and stir for 3 hours. The reaction solution was cooled to about 10 ° C again, and bromoacetic acid ethyl ester was added.
Add 1.3 g dropwise. The reaction temperature is returned to room temperature, stirred overnight, and concentrated under reduced pressure. Ice water and chloroform are poured into the residue, and the organic matter is extracted. After washing the chloroform layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-amino-2-
1.5 g of (p-chlorophenyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester are obtained.

NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.20(t,3H),1.8
0(brs,2H),3.4〜4.9(6H),6.9〜7.7(8H) (iv) 3−アミノ−2−(p−クロロフェニル)−4
−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−酢酸エチルエステル1.5gをメタノール200ml
に溶かし、氷冷下、アンモニアガスを飽和状態になるま
で吹き込む。反応温度をゆっくりと室温までもどし、一
晩放置後、反応液を減圧濃縮する。得られた残渣に酢酸
エチルを加え、析出した結晶を濾取すると、3−アミノ
−2−(p−クロロフェニル)−4−オキソ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド0.9gが得られる。融点217〜220℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.72(brs,2H),
3.60(d,1H,J=11Hz),3.94(d,1H,J=16Hz),4.30(d,
1H,J=11Hz),4.70(d,1H,J=16Hz),6.9〜7.7(10H) (v) 3−アミノ−2−(p−クロロフェニル)−4
−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−アセトアミド0.9gおよび2−インドールカル
ボン酸コハク酸イミドエステル1.2gをジメチルホルムア
ミド30mlに溶解し、65℃で13時間攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸
エチルを加え、しばらく攪拌する。析出した結晶を濾取
し、クロロホルム−メタノールの混合溶媒から再結晶す
ると、2−(p−クロロフェニル)−3−(2−インド
ールカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド0.8
gが得られる。融点275〜290℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.11(d,1H,J=17
Hz),4.4〜5.2(3H),6.8〜7.8(15H),8.95(d,1H) 実施例14 (i) トランス−3−アミノ−2−フェニル−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン13.
9gをジメチルホルムアミド250mlに溶かし、この溶液に6
0%水素化ナトリウム2.3gを加える。20分間室温下攪拌
後、ブロモ酢酸第3級ブチルエステル10gを含むジメチ
ルホルムアミド溶液80mlを滴下する。3時間室温攪拌
後、減圧濃縮する。残渣に水を注ぎ、酢酸エチルにて有
機物を抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を
減圧留去すると、トランス−3−アミノ−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−酢酸第3級ブチルエステルの白色結晶1
8.6gが得られる。融点172〜174℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.50(s,9H),1.60
(brs,2H),3.83(d,1H,J=11Hz),4.10(d,1H,J=17H
z),4.15(d,1H,J=11Hz),4.85(d,1H,J=17Hz),7.0
〜7.8(m,9H) (ii) トランス−3−アミノ−4−オキソ−2−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−5−酢酸第3級ブチルエステル18gおよび公知の方法
で合成される2−インドールカルボン酸コハク酸イミド
エステル12gをジメチルホルムアミド300mlに溶かし、60
℃で33.5時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、攪拌する
と結晶が析出する。この結晶を濾取し、水洗、乾燥する
と、トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)
−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸第3級ブチルエス
テル22gが得られる。融点196〜200℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.34(s,9H),4.5
0(d,2H),4.76(d,1H,J=12Hz),5.06(dd,1H,J=8Hz,
12Hz),6.78〜7.78(14H),8.86(d,1H,J=8Hz),11.24
(brs,1H) (iii) トランス−3−(2−インドールカルボキサ
ミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸第3級ブチ
ルエステル5g、酢酸15mlおよびアニソール2mlを室温攪
拌下、30%臭化水素酸−酢酸溶液21mlを滴下する。室温
下9時間攪拌後、析出してくる結晶を濾取し、酢酸エチ
ルで洗うと、トランス−3−(2−インドールカルボキ
サミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸3.5gが得
られる。融点260〜270℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.30(d,1H,J=17
Hz),4.71(d,1H,J=17Hz),4.76(d,1H,J=12Hz),5.1
0(dd,1H,J=10Hz,12Hz),6.7〜7.8(14H),8.86(d,1
H,J=10Hz),11.24(brs,1H),12.18(brs,1H) (iv) トランス−3−(2−インドールカルボキサミ
ド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸2g、ジクロロ
メタン20ml,2−フェニルエチルアミン0.2gおよびトリ−
n−ブチルアミン2gを室温攪拌下、2−クロロ−N−メ
チルピリジニウムヨーダイド1.2gを加え、室温18時間攪
拌する。反応液にクロロホルムを加え、5%塩酸水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した
後、乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)にて
分離精製し、エタノールから再結晶すると、トランス−
3−(2−インドールカルボキサミド)−4−オキソ−
2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド・1/2水和物0.7gが得られる。融点157〜163℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=2.82(t,2H,J=6H
z),3.59(m,2H),4.41(d,1H,J=12Hz),4.59(2H),
5.11(dd,1H,J=8Hz,12Hz),6.55(d,1H,J=2Hz),6.8
〜7.9(20H),8.75(brs,1H) 実施例15 実施例14の(iii)で得られるトランス−3−(2−イ
ンドールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−酢酸0.2g、ジクロロホルム2ml、メチルアミン塩酸塩4
5mgおよびトリ−n−ブチルアミン0.32gを室温攪拌下2
−クロロ−N−メチルピリジニウムヨーダイド0.13gを
加え、室温23時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
イソプロピルエーテルで数回洗浄後、酢酸エチルを加え
る。5%塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、その残渣
を酢酸エチルから再結晶すると、トランス−3−(2−
インドールカルボキサミド)−N−メチル−4−オキソ
−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−5−アセトアミド60mgが得られる。融点19
5℃(分解) NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=2.82(d,3H,J=6H
z),4.37(d,1H,J=16Hz),4.59(d,1H,J=12Hz),4.9
(d,1H,J=16Hz),5.15(dd,1H,J=8Hz,12Hz),6.51
(d,1H,J=3Hz),6.8〜7.8(15H),8.56(brs,1H) 実施例16 実施例14の(iii)で得られるトランス−3−(2−イ
ンドールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−酢酸0.5gおよびジメチルホルムアミド10ml、ピロリジ
ン0.11gおよびトリ−n−ブチルアミン0.5gを室温攪拌
下、2−クロロ−N−メチルピリジニウムヨーダイド0.
5gを加え、室温下2.5時間攪拌する。溶媒を減圧留去
し、クロロホルムを加え、5%塩酸水、飽和炭酸水素ナ
トリウム、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、クロロホルム−メタノールの混合溶媒より再結晶
すると、トランス−3−(2−インドールカルボキサミ
ド)−2−フェニル−5−(1−ピロリジニルカルボニ
ルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン0.15gが得られる。融点282〜284℃(分
解) NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.5〜2.1(4H),3.2
〜3.7(4H),4.10(d,1H,J=16Hz),4.50(d,1H,J=10H
z),5.00(d,1H,J=16Hz),5.38(dd,1H,J=8Hz,10H
z),6.62(d,1H,J=2Hz),6.8〜7.8(14H),8.80(brs,
1H) 実施例17 実施例14の(iii)で得られるトランス−3−(2−イ
ンドールカルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−酢酸0.5gおよびジメチルホルムアミド20ml、モルホリ
ン0.14gおよびトリ−n−ブチルアミン0.5gを室温攪拌
下、2−クロロ−N−メチルピリジニウムヨーダイド0.
45gを加え、45℃で6時間攪拌する。溶媒を減圧留去し
た後、クロロホルムを加え、5%塩酸水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム−メタノールの混
合溶媒から再結晶すると、トランス−3−(2−インド
ールカルボキサミド)−2−フェニル−5−(モルホリ
ノカルボニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(5H)−オン・1水和物0.26gが得られ
る。融点274〜277℃(分解) NMRスペクトル(CDCl3-CD3OD;ppm):δ=4.37(d,1H,J
=16Hz),4,51(d,1H,J=12Hz),4.97(d,1H,J=16H
z),5.29(dd,1H,J=9Hz,12Hz),6.8〜7.9(15H),8.94
(brs,1H) 実施例18 (i) 公知の方法で得られる3−アミノ−2−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−
1−酢酸エチルエステル11gをメタノール300mlに溶解
し、氷冷下、アンモニアガスを吹き込む。反応液を冷蔵
庫に3日間放置後、減圧濃縮し、その残渣にイソプロピ
ルエーテルを加える。析出する結晶を濾過すると、3−
アミノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンズアゼピン−1−アセトアミド4.2gが得られる。
融点198〜200℃(分解) IRmax(KBr,cm-1):3370,3310,3175,1705,1665 (ii) 3−アミノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド2.0g
およびγ−ブトロラクトン−γ(S)−カルボン酸コハ
ク酸イミドエステル2.5gをジクロロメタン70ml中で混合
し、室温にて6時間攪拌すると、反応混合物を次第に溶
解する。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水100ml
を加え、しばらく攪拌する。析出する結晶を濾過後、濾
液の有機層を水層から分離する。有機層を水洗、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製する。溶出液を減圧濃縮し、
得られる残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出する
結晶を濾取する。先に得られた結晶と合わせて、クロロ
ホルム−イソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶す
ると、3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキ
サミド〕−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド・1/2水和物0.2
5gが得られる。融点165〜182℃ IRmax(KBr,cm-1):3400,3330,1790,1660 [α]D=+32°(c=0.5%、DMSO) 実施例19 実施例2の(iii)で得られるシス−3−アミノ−4−
オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド3.27gとL−ピロ
グルタミン酸1.29gとを用いて、実施例3と同様の反応
操作および処理操作を行うとジアステレオマー混合の反
応生成物が得られる。この混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノー
ル=30:1)にて分離精製すると、白色結晶性粉末のシス
−4−オキソ−3(R)−〔5−オキソ−2(S)−ピ
ロリジンカルボキサミド〕−2(R)−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセ
トアミド(B異性体)400mgおよび白色結晶性粉末のシ
ス−4−オキソ−3(S)−〔5−オキソ−2(S)−
ピロリジンカルボキサミド〕−2−(S)−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−
アセトアミド(A異性体)190mgが得られる。
NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.20 (t, 3H), 1.8
0 (brs, 2H), 3.4 to 4.9 (6H), 6.9 to 7.7 (8H) (iv) 3-amino-2- (p-chlorophenyl) -4
-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 1.5 g methanol 200 ml
And boil ammonia gas under ice cooling until saturated. The reaction temperature is slowly returned to room temperature, left overnight, and the reaction solution is concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3-amino-2- (p-chlorophenyl) -4-oxo-2,3,4,5.
0.9 g of tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 217-220 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.72 (brs, 2H),
3.60 (d, 1H, J = 11Hz), 3.94 (d, 1H, J = 16Hz), 4.30 (d,
1H, J = 11Hz), 4.70 (d, 1H, J = 16Hz), 6.9 to 7.7 (10H) (v) 3-amino-2- (p-chlorophenyl) -4
0.9 g of -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide and 1.2 g of 2-indolecarboxylic acid succinimide ester were dissolved in 30 ml of dimethylformamide and the mixture was mixed at 65 ° C with 13 Stir for hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate are added to the residue, and the mixture is stirred for a while. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of chloroform-methanol to give 2- (p-chlorophenyl) -3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine-5-acetamide 0.8
g is obtained. Melting point 275-290 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.11 (d, 1H, J = 17)
Hz), 4.4 to 5.2 (3H), 6.8 to 7.8 (15H), 8.95 (d, 1H) Example 14 (i) trans-3-amino-2-phenyl-2,3-
Dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 13.
Dissolve 9g in 250ml dimethylformamide and add 6g to this solution.
2.3 g of 0% sodium hydride are added. After stirring at room temperature for 20 minutes, 80 ml of a dimethylformamide solution containing 10 g of tert-butyl bromoacetate is added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture is concentrated under reduced pressure. Water is poured into the residue, and the organic matter is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give trans-3-amino-4-oxo-
White crystals of 2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 1
8.6 g are obtained. Melting point 172-174 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.50 (s, 9H), 1.60
(Brs, 2H), 3.83 (d, 1H, J = 11Hz), 4.10 (d, 1H, J = 17H
z), 4.15 (d, 1H, J = 11Hz), 4.85 (d, 1H, J = 17Hz), 7.0
To 7.8 (m, 9H) (ii) trans-3-amino-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid tertiary butyl ester 18 g and 12 g of 2-indolecarboxylic acid succinimide ester synthesized by a known method were dissolved in 300 ml of dimethylformamide.
Stir for 33.5 hours at ℃. The reaction solution is poured into ice water and crystals are precipitated by stirring. The crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give trans-3- (2-indolecarboxamide).
22 g of -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid tert-butyl ester are obtained. Melting point 196-200 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.34 (s, 9H), 4.5
0 (d, 2H), 4.76 (d, 1H, J = 12Hz), 5.06 (dd, 1H, J = 8Hz,
12Hz), 6.78 ~ 7.78 (14H), 8.86 (d, 1H, J = 8Hz), 11.24
(Brs, 1H) (iii) trans-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid third 21 g of 30% hydrobromic acid-acetic acid solution is added dropwise while stirring 5 g of butyl butyl ester, 15 ml of acetic acid and 2 ml of anisole at room temperature. After stirring at room temperature for 9 hours, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to give trans-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5- 3.5 g of tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid are obtained. Melting point 260-270 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.30 (d, 1H, J = 17)
Hz), 4.71 (d, 1H, J = 17Hz), 4.76 (d, 1H, J = 12Hz), 5.1
0 (dd, 1H, J = 10Hz, 12Hz), 6.7 to 7.8 (14H), 8.86 (d, 1
H, J = 10 Hz), 11.24 (brs, 1H), 12.18 (brs, 1H) (iv) trans-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5- Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid 2 g, dichloromethane 20 ml, 2-phenylethylamine 0.2 g and tri-
While stirring 2 g of n-butylamine at room temperature, 1.2 g of 2-chloro-N-methylpyridinium iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Chloroform was added to the reaction solution, which was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and then dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) and recrystallized from ethanol to give trans-
3- (2-indolecarboxamide) -4-oxo-
2-phenyl-N- (2-phenylethyl) -2,3,4,5
0.7 g of tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide hemihydrate are obtained. Melting point 157-163 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 2.82 (t, 2H, J = 6H
z), 3.59 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 12Hz), 4.59 (2H),
5.11 (dd, 1H, J = 8Hz, 12Hz), 6.55 (d, 1H, J = 2Hz), 6.8
~ 7.9 (20H), 8.75 (brs, 1H) Example 15 trans-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4, obtained in (iii) of Example 14 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
-Acetic acid 0.2 g, dichloroform 2 ml, methylamine hydrochloride 4
5 mg and 0.32 g of tri-n-butylamine under stirring at room temperature 2
0.13 g of -chloro-N-methylpyridinium iodide is added, and the mixture is stirred at room temperature for 23 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was washed several times with isopropyl ether, and ethyl acetate was added. It was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give trans-3- (2-
60 mg of indolecarboxamide) -N-methyl-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 19
5 ° C (decomposition) NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 2.82 (d, 3H, J = 6H
z), 4.37 (d, 1H, J = 16Hz), 4.59 (d, 1H, J = 12Hz), 4.9
(D, 1H, J = 16Hz), 5.15 (dd, 1H, J = 8Hz, 12Hz), 6.51
(D, 1H, J = 3Hz), 6.8 to 7.8 (15H), 8.56 (brs, 1H) Example 16 Trans-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo obtained in (iii) of Example 14 -2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
0.5 g of acetic acid, 10 ml of dimethylformamide, 0.11 g of pyrrolidine and 0.5 g of tri-n-butylamine were stirred at room temperature to give 2-chloro-N-methylpyridinium iodide.
Add 5 g and stir at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform was added, the mixture was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure, and recrystallized from a mixed solvent of chloroform-methanol. -3- (2-Indolecarboxamido) -2-phenyl-5- (1-pyrrolidinylcarbonylmethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-
0.15 g of 4 (5H) -one is obtained. Melting point 282-284 ° C (decomposition) NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.5-2.1 (4H), 3.2
~ 3.7 (4H), 4.10 (d, 1H, J = 16Hz), 4.50 (d, 1H, J = 10H
z), 5.00 (d, 1H, J = 16Hz), 5.38 (dd, 1H, J = 8Hz, 10H
z), 6.62 (d, 1H, J = 2Hz), 6.8 to 7.8 (14H), 8.80 (brs,
1H) Example 17 trans-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoti obtained in (iii) of Example 14 Azepine-5
0.5 g of acetic acid and 20 ml of dimethylformamide, 0.14 g of morpholine and 0.5 g of tri-n-butylamine under stirring at room temperature under stirring with 2-chloro-N-methylpyridinium iodide.
Add 45 g and stir at 45 ° C. for 6 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform was added and the mixture was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of chloroform-methanol to give trans-3- (2-indolecarboxamide) -2-phenyl-5- (morpholinocarbonylmethyl) -2,3-dihydro-1. 0.26 g of 5,5-benzothiazepine-4 (5H) -one monohydrate is obtained. Melting point 274-277 ° C (decomposition) NMR spectrum (CDCl 3 -CD 3 OD; ppm): δ = 4.37 (d, 1H, J
= 16Hz), 4,51 (d, 1H, J = 12Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16H)
z), 5.29 (dd, 1H, J = 9Hz, 12Hz), 6.8 ~ 7.9 (15H), 8.94
(Brs, 1H) Example 18 (i) 3-amino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-obtained by a known method
11 g of 1-acetic acid ethyl ester is dissolved in 300 ml of methanol, and ammonia gas is blown therein under ice cooling. The reaction solution is left in the refrigerator for 3 days, concentrated under reduced pressure, and isopropyl ether is added to the residue. When the precipitated crystals are filtered, 3-
Amino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1
4.2 g of benzazepine-1-acetamide are obtained.
Melting point 198-200 ° C (decomposition) IRmax (KBr, cm -1 ): 3370,3310,3175,1705,1665 (ii) 3-amino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -Benzazepine-1-acetamide 2.0 g
And γ-butrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester (2.5 g) are mixed in 70 ml of dichloromethane and stirred at room temperature for 6 hours, the reaction mixture gradually dissolving. After the reaction was completed, 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution
And stir for a while. After filtering the precipitated crystals, the organic layer of the filtrate is separated from the aqueous layer. The organic layer is washed with water and dried, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography. Concentrate the eluate under reduced pressure,
Isopropyl ether is added to the obtained residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. When recrystallized from the above-obtained crystal together with a mixed solvent of chloroform-isopropyl ether, 3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro was obtained. -1H-
1-benzazepine-1-acetamide hemihydrate 0.2
5 g are obtained. Melting point 165 to 182 ° C IRmax (KBr, cm -1 ): 3400,3330,1790,1660 [α] D = + 32 ° (c = 0.5%, DMSO) Example 19 cis obtained in Example 2 (iii) -3-amino-4-
Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
Using benzothiazepine-5-acetamide (3.27 g) and L-pyroglutamic acid (1.29 g), the same reaction and treatment operations as in Example 3 were carried out to obtain a diastereomer-mixed reaction product. This mixture was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol = 30: 1) to give cis-4-oxo-3 (R)-[5-oxo-2 (S) as white crystalline powder. -Pyrrolidinecarboxamide] -2 (R) -phenyl-2,3,
400 mg of 4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide (B isomer) and cis-4-oxo-3 (S)-[5-oxo-2 (S)-as white crystalline powder.
Pyrrolidinecarboxamide] -2- (S) -phenyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-
190 mg of acetamide (A isomer) are obtained.

A異性体: NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.43(m,1H),1.8
5〜2.1(m,3H),4.05〜4.10(2H),4.73〜4.78(2H),
5.09(m,1H,J=7.3Hz),7.27(1H),7.36〜7.42(6H),
7.56〜7.63(4H),7.68(d,1H),7,75(d,1H) [α]D=+140°(c=0.1%,DMSO) B異性体:融点250〜253℃(分解)(エタノールから再
結晶) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=1.62〜1.76(m,2
H),1.86〜1.94(m,1H),2.09〜2.2(m,1H),3.93(1
H),4.11(d,1H,J=16.6Hz),4.72〜4.79(2H),5.11
(d,1H,J=7.3Hz),7.19(d,1H,J=7.3Hz),7.29(1
H),7.37(6H),7.61(2H),7.65(1H),7.76(d,1H,J
=7.3Hz),7.94(s,1H) [α]D=−157°(c=0.1%、DMSO) 実施例20 実施例1の(v)で得られるトランス−3−アミノ−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド1.64g、トリエ
チルアミン1.4mlをクロロホルム30mlに溶媒し、室温で
攪拌しながらベンゾイルクロリド0.6mlを加える。6時
間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出する
結晶を濾取する。この結晶をメタノールから再結晶する
と、融点246〜248℃のトランス−3−ベンズアミド−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド1.25gが白色結
晶性粉末として得られる。
A isomer: NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.43 (m, 1H), 1.8
5 to 2.1 (m, 3H), 4.05 to 4.10 (2H), 4.73 to 4.78 (2H),
5.09 (m, 1H, J = 7.3Hz), 7.27 (1H), 7.36 to 7.42 (6H),
7.56 ~ 7.63 (4H), 7.68 (d, 1H), 7,75 (d, 1H) [α] D = + 140 ° (c = 0.1%, DMSO) B isomer: melting point 250 ~ 253 ° C (decomposition) ( Recrystallized from ethanol) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.62 to 1.76 (m, 2
H), 1.86 ~ 1.94 (m, 1H), 2.09 ~ 2.2 (m, 1H), 3.93 (1
H), 4.11 (d, 1H, J = 16.6Hz), 4.72 to 4.79 (2H), 5.11
(D, 1H, J = 7.3Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.3Hz), 7.29 (1
H), 7.37 (6H), 7.61 (2H), 7.65 (1H), 7.76 (d, 1H, J
= 7.3 Hz), 7.94 (s, 1H) [α] D = -157 ° (c = 0.1%, DMSO) Example 20 Trans-3-amino-4 obtained in Example 1 (v)
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
-Benzothiazepine-5-acetamide 1.64 g and triethylamine 1.4 ml are dissolved in chloroform 30 ml and benzoyl chloride 0.6 ml is added with stirring at room temperature. After stirring for 6 hours, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. The crystals were recrystallized from methanol to give trans-3-benzamide-4 having a melting point of 246-248 ° C.
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
1.25 g of benzothiazepine-5-acetamide are obtained as a white crystalline powder.

NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.09(d,1H,J=17
Hz),4.66(d,1H,J=17Hz),4.7〜5.2(2H),7.0〜7.8
(16Hz),8.92(d,1H,J=8Hz) 実施例21 実施例1の(v)で得られるトランス−3−アミノ−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド1.64gとp−ク
ロロベンゾイルクロリド0.67mlとを用いて、実施例20と
同様の反応操作および処理操作を行うと、融点272〜275
℃のトランス−3−p−クロロベンズアミド−4−オキ
ソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−5−アセトアミド1.6gが白色結晶性粉末
として得られる。
NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.09 (d, 1H, J = 17)
Hz), 4.66 (d, 1H, J = 17Hz), 4.7 to 5.2 (2H), 7.0 to 7.8
(16Hz), 8.92 (d, 1H, J = 8Hz) Example 21 Trans-3-amino-4 obtained in (v) of Example 1
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
When 1.64 g of -benzothiazepine-5-acetamide and 0.67 ml of p-chlorobenzoyl chloride were used and the same reaction and treatment operations as in Example 20 were carried out, the melting point was 272 to 275.
1.6 g of trans-3-p-chlorobenzamide-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide at ℃ are obtained as white crystalline powder. .

NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.08(d,1H,J=17
Hz),4.65(d,1H,J=17Hz),4.7〜5.2(2H),7.0〜7.7
(16Hz),9.03(d,1H,J=8Hz) 実施例22 (i) エチル 2−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−4−フェニル−2−ブテナート35gと酢酸50mlの混合
物を150℃に加熱し、この混合物にo−アミノベンゼン
チオール17mlを加える。6時間加熱攪拌した後、反応液
を減圧留去し、その残渣にイソプロピルエーテルを加え
る。析出した結晶を濾取すると、2−ベンジル−3−ベ
ンジルオキシカルボキサミド−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4(5H)−オン10gが得られる。融点2
15〜216℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=5.00(s,2H),6.9
〜7.6(m,14H),8.02(d,1H,J=6Hz) (ii) 実施例1の(iii)と同様にして、2−ベンジ
ル−3−ベンジルオキシカルボキサミド−2,3−ジヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン10.9g、ア
ニソール2.8mlおよび酢酸14mlの混合物に、氷冷下30%
臭化水素−酢酸47mlを加え6時間攪拌する。反応終了
後、イソプロピルエーテル150mlを加え、結晶を濾取す
る。この結晶をさらにイソプロピルエーテルで洗浄後、
15%炭酸ナトリウム水溶液100mlおよびクロロホルム100
0mlの混合液に加え、固体を溶解、抽出する。クロロホ
ルム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去すると、3−アミノ−2−ベンジル−2,3−ジヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン7.1gが
得られる。融点223〜224℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.75(brs,1H),2.5
〜2.9(1H),3.1〜3.3(2H),3.45(d,1H,J=12Hz),7.
0〜7.7(9H),7.85(brs,1H) (iii) 3−アミノ−2−ベンジル−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン7.1gをジメチ
ルホルムアミド90mlに懸濁させ、この混合物に60%水素
化ナトリウム1.1gを加える。得られた溶液に氷冷下ブロ
モ酢酸エチル3.05mlおよびジメチルホルムアミド10mlの
溶液を30分で滴下する。反応温度を徐々に室温までもど
し、7.5時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣
に水およびクロロホルムを加え、有機物を抽出する。ク
ロロホルム層を乾燥、減圧留去して得られる油状生成物
をメタノール300mlに溶かし、氷冷下にアンモニアガス
を飽和状態まで吹き込む。反応温度を室温までもどし、
二昼夜放置後、反応液を減圧濃縮する。析出する白色結
晶を濾取することにより、3−アミノ−2−ベンジル−
4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−5−アセトアミド4.29gが得られる。融点233℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.5〜1.9(2H),2.6
5(1H),4.26(d,1H,J=17Hz),4.80(d,1H,J=17Hz),
5.37(brs,1H),7.05(brs,1H),7.2〜7.7(9H) (iv) 公知の方法で得られる2−インドールカルボン
酸コハク酸イミドエステル1.77gおよび上記(iii)で得
られる3−アミノ−2−ベンジル−4−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド2.01gをジクロロメタン150mlおよびジメチルホル
ムアミド30mlの混合液に溶かし、70℃に加熱する。8時
間攪拌した後、反応液にイソプロピルエーテルを加え
る。析出した固体を濾取して得られる粗生成物をジメチ
ルホルムアミドおよびイソプロピルエーテルの混合溶媒
から再結晶すると、2−ベンジル−3−(2−インドー
ルカルボキサミド)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド・1/2
ジメチルホルムアミド付加物1.94gが得られる。融点275
℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=2.65(dd,1H,J=11H
z,14Hz),3.25(dd,1H,J=2.5Hz,14Hz),3.83(ddd,1H,
J=2.5Hz,11Hz,11Hz),4.12(d,1H,J=17Hz),4.58(d
d,1H,J=8Hz,11Hz),4.78(d,1H,J=17Hz),6.59(brs,
1H),9.01(d,1H,J=8Hz),10.77(brs,1H) 実施例23 (i) 2−アミノ−5−クロロベンゼンチオール20.5
gおよびN−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒドロ
−β−フェニルアラニン28.2gをエタノール100mlに溶か
し、48時間攪拌還流する。反応終了後、反応液を減圧下
濃縮し、得られる残渣ヘキシレン200mlを加え、水抜き
をしながら、6時間攪拌還流をする。反応終了後、室温
で冷却し、析出する結晶を濾過し、イソプロピルアルコ
ールで洗浄すると、融点179〜198℃の3−ベンジルオキ
シカルボキサミド−8−クロロ−2−フェニル−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン20.
0gが得られる。
NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.08 (d, 1H, J = 17)
Hz), 4.65 (d, 1H, J = 17Hz), 4.7 to 5.2 (2H), 7.0 to 7.7
(16 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 8 Hz) Example 22 (i) A mixture of 35 g of ethyl 2-benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2-butenate and 50 ml of acetic acid was heated to 150 ° C., and this mixture was heated. To this is added 17 ml of o-aminobenzenethiol. After heating and stirring for 6 hours, the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the residue. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 10 g of 2-benzyl-3-benzyloxycarboxamido-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. Melting point 2
15-216 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 5.00 (s, 2H), 6.9
-7.6 (m, 14H), 8.02 (d, 1H, J = 6Hz) (ii) In the same manner as in (iii) of Example 1, 2-benzyl-3-benzyloxycarboxamide-2,3-dihydro-1 was used. To a mixture of 1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 10.9 g, anisole 2.8 ml and acetic acid 14 ml, 30% under ice cooling.
Add 47 ml of hydrogen bromide-acetic acid and stir for 6 hours. After the reaction is completed, 150 ml of isopropyl ether is added and the crystals are collected by filtration. After further washing the crystals with isopropyl ether,
100 ml of 15% sodium carbonate solution and chloroform 100
Add to 0 ml of mixture and dissolve and extract solids. The chloroform layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 7.1 g of 3-amino-2-benzyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. can get. Melting point 223-224 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.75 (brs, 1H), 2.5
~ 2.9 (1H), 3.1 ~ 3.3 (2H), 3.45 (d, 1H, J = 12Hz), 7.
0-7.7 (9H), 7.85 (brs, 1H) (iii) 3-amino-2-benzyl-2,3-dihydro-
7.1 g of 1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one are suspended in 90 ml of dimethylformamide and 1.1 g of 60% sodium hydride is added to this mixture. A solution of 3.05 ml of ethyl bromoacetate and 10 ml of dimethylformamide is added dropwise to the obtained solution over 30 minutes under ice cooling. The reaction temperature is gradually returned to room temperature and after stirring for 7.5 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Water and chloroform are added to the residue and the organic matter is extracted. The chloroform layer is dried and the oily product obtained by evaporation under reduced pressure is dissolved in 300 ml of methanol, and ammonia gas is blown into the solution under ice cooling to a saturated state. Return the reaction temperature to room temperature,
After standing for two days and nights, the reaction solution is concentrated under reduced pressure. The precipitated white crystals were collected by filtration to give 3-amino-2-benzyl-
4.29 g of 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained. Melting point 233 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.5 to 1.9 (2H), 2.6
5 (1H), 4.26 (d, 1H, J = 17Hz), 4.80 (d, 1H, J = 17Hz),
5.37 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.2 to 7.7 (9H) (iv) 1.77 g of 2-indolecarboxylic acid succinimide ester obtained by a known method and 3-obtained by (iii) above Amino-2-benzyl-4-oxo-2,3,4,
2.01 g of 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are dissolved in a mixture of 150 ml of dichloromethane and 30 ml of dimethylformamide and heated to 70 ° C. After stirring for 8 hours, isopropyl ether is added to the reaction solution. The crude product obtained by collecting the precipitated solid by filtration was recrystallized from a mixed solvent of dimethylformamide and isopropyl ether to give 2-benzyl-3- (2-indolecarboxamide) -4-oxo-2,3,4, 5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide ・ 1/2
1.94 g of dimethylformamide adduct are obtained. Melting point 275
℃ NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 2.65 (dd, 1H, J = 11H
z, 14Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 14Hz), 3.83 (ddd, 1H,
J = 2.5Hz, 11Hz, 11Hz), 4.12 (d, 1H, J = 17Hz), 4.58 (d
d, 1H, J = 8Hz, 11Hz), 4.78 (d, 1H, J = 17Hz), 6.59 (brs,
1H), 9.01 (d, 1H, J = 8Hz), 10.77 (brs, 1H) Example 23 (i) 2-amino-5-chlorobenzenethiol 20.5
g and 28.2 g of N-benzyloxycarbonyl-α-dehydro-β-phenylalanine are dissolved in 100 ml of ethanol, and the mixture is refluxed with stirring for 48 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, 200 ml of the resulting residual hexylene is added, and the mixture is refluxed with stirring for 6 hours while removing water. After completion of the reaction, the mixture was cooled at room temperature, and the precipitated crystals were filtered and washed with isopropyl alcohol to give 3-benzyloxycarboxamide-8-chloro-2-phenyl-2,3-
Dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 20.
0g is obtained.

(ii) 3−ベンジルオキシカルボキサミド−8−クロ
ロ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−4(5H)−オン20.0gをジメチルホルムアミド200
mlに溶解し、この溶液に60%水素化ナトリウム1.91gを
加える。30分間室温で攪拌した後、反応液を氷冷しブロ
モ酢酸エチル7.6gを含むジメチルホルムアミド溶液50ml
を滴下する。反応液を室温までもどし、5時間攪拌後、
減圧濃縮する。残渣に氷水およびクロロホルムを注ぎ、
有機物を抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液:クロロホルム)にて分離精製するとシス−3
−ベンジルオキシカルボキサミド−8−クロロ−4−オ
キソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−5−酢酸エチルエステル11.0gとトラ
ンス−3−ベンジルオキシカルボキサミド−8−クロロ
−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エチルエステル3.3
gが得られる。
(Ii) 2-benzyloxycarboxamide-8-chloro-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 20.0 g was added to dimethylformamide 200
Dissolve in ml and add 1.91 g of 60% sodium hydride to this solution. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was ice-cooled and 50 ml of a dimethylformamide solution containing 7.6 g of ethyl bromoacetate.
Is dripped. The reaction solution is returned to room temperature and stirred for 5 hours,
Concentrate under reduced pressure. Pour ice water and chloroform into the residue,
Extract organics. After the chloroform layer was washed with water and dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and it was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give cis-3.
-Benzyloxycarboxamide-8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 11.0 g and trans-3-benzyloxycarboxamide -8-Chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 3.3
g is obtained.

シス体 NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.29(t,3H),4.25
(d,1H),4.26(q,2H),4.73(t,1H),4.79(d,1H),4.
94(d,1H),5.03(d,1H),5.12(d,1H),5.22(d,1H),
7.2〜7.5(m,12H),7.72(d,1H) トランス体 NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.27(t,三H),4.1
〜4.3(m,4H),4.7〜4.9(m,4H),5.57(d,1H),7.1〜
7.5(m,12H),7.67(d,1H) (iii) シス−3−ベンジルオキシカルボキサミド−
8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エチル
エステル11.0g、アニソール2.3gおよび酢酸11mlの混合
物に30%臭化水素−酢酸38mlを加え、室温で3.5時間攪
拌する。反応終了後、ヘキサンおよびイソプロピルエー
テルを加え、析出する結晶を濾取する。得られる結晶へ
酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、氷冷下攪拌後、有機層を分液し、水洗、乾燥し減圧
濃縮すると、シス−3−アミノ−8−クロロ−4−オキ
ソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−5−酢酸エチルエステル6.9gが得られ
る。
Cis NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.29 (t, 3H), 4.25
(D, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.
94 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.22 (d, 1H),
7.2-7.5 (m, 12H), 7.72 (d, 1H) trans isomer NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.27 (t, 3H), 4.1
~ 4.3 (m, 4H), 4.7 ~ 4.9 (m, 4H), 5.57 (d, 1H), 7.1 ~
7.5 (m, 12H), 7.67 (d, 1H) (iii) cis-3-benzyloxycarboxamide-
A mixture of 8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 11.0 g, anisole 2.3 g and acetic acid 11 ml gave a 30% odor. Add 38 ml of hydrogen chloride-acetic acid and stir at room temperature for 3.5 hours. After completion of the reaction, hexane and isopropyl ether are added, and the precipitated crystals are collected by filtration. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the obtained crystals, and the mixture was stirred under ice cooling, the organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give cis-3-amino-8-chloro-4-oxo-. 6.9 g of 2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.34(t,3H),1.58
(brs,2H),3.86(d,1H),4.16(d,1H),4.27(q,2H),
4.89(d,1H),4.90(d,1H),7.24(m,7H),7.71(d,1
H) (iv) シス−3−アミノ−8−クロロ−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−酢酸エチルエステル6.9gをメタノール22
0mlに溶解し、氷冷下アンモニアガスを飽和状態になる
まで吹き込む。反応温度をゆっくりと室温までもどし、
一夜放置後反応液を減圧濃縮し、析出する結晶を濾取す
ると、シス−3−アミノ−8−クロロ−4−オキソ−2
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−5−アセトアミド6.2gが得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.34 (t, 3H), 1.58
(Brs, 2H), 3.86 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.27 (q, 2H),
4.89 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.24 (m, 7H), 7.71 (d, 1
H) (iv) cis-3-amino-8-chloro-4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 6.9 g was added to methanol 22
Dissolve in 0 ml, and blow ammonia gas under ice cooling until it becomes saturated. The reaction temperature is slowly returned to room temperature,
After standing overnight, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to give cis-3-amino-8-chloro-4-oxo-2.
6.2 g of phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=3.85(d,1H),4.46
(d,1H),4.67(d,1H),4.89(d,1H),5.95(brs,1H),
6.98(brs,1H),7.25〜7.55(m,7H),7.73(d,1H) (v) シス−3−アミノ−8−クロロ−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド5.7g、γ−ブチロラクトン
−γ(S)−カルボン酸コハク酸イミドエステル4.1gを
ジクロロメタン114mlに混合し、室温にて6時間攪拌す
ると反応混合物は次第に溶解する。反応終了後、5%炭
酸水素ナトリウムを加え、氷冷下しばらく攪拌すると結
晶が析出する。濾取して得られる粗結晶をイソプロピル
アルコールとクロロホルムの混合溶媒から再結晶する
と、シス−3−〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カル
ボキサミド〕−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5
−アセトアミドのB異性体・1/3クロロホルム・1/4イソ
プロピルアルコール和物2.5gが得られる。一方、濾液に
クロロホルムを加えて分離してくる有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣に
イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をイソプロ
ピルアルコールから再結晶すると、シス−3−〔γ−ブ
チロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−8−クロ
ロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミドのA異
性体・1/2イソプロピルアルコール和物1.5gが得られ
る。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 3.85 (d, 1H), 4.46
(D, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.95 (brs, 1H),
6.98 (brs, 1H), 7.25 to 7.55 (m, 7H), 7.73 (d, 1H) (v) cis-3-amino-8-chloro-4-oxo-
2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 5.7 g, γ-butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester 4.1 g were mixed with dichloromethane 114 ml. Then, the reaction mixture gradually dissolves when stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, 5% sodium hydrogen carbonate is added, and crystals are precipitated by stirring for a while under ice cooling. The crude crystals obtained by filtration were recrystallized from a mixed solvent of isopropyl alcohol and chloroform to give cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -8-chloro-4-oxo-2-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5
2.5 g of the B isomer of acetamide, 1/3 chloroform, 1/4 isopropyl alcohol solvate are obtained. On the other hand, chloroform is added to the filtrate, the separated organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give cis-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3 1.5 g of 1,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide A isomer 1/2 isopropyl alcohol solvate are obtained.

A異性体:融点125〜127℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=2.14(m,1H),2.38
〜2.49(m,3H),4.45(d,1H),4.58(t,1H),4.65(d,1
H),4.83(t,1H),5.20(d,1H),5.74(brs,1H),6.69
(d,1H),6.88(brs,1H),7.32〜7.53(m,7H),7.79
(d,1H) [α]D=+107.8°(c=0.1%、DMSO) B異性体:融点198〜200℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.90〜2.01(m,2
H),2.24〜2.43(m,2H),4.50(d,1H),4.60〜4.64(m,
2H),4.83(t,1H),5.23(d,1H),5.66(brs,1H),6.81
(brs,1H),6.89(d,1H),7.31〜7.54(m,7H),7.78
(d,1H) [α]D=−96.7°(c=0.1%、DMSO) 実施例24 (i) 実施例23の(iii)と同様に、実施例23の(i
i)で得られたトランス−3−ベンジルオキシカルボキ
サミド−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸
エチルエステル3.3g、アニソール0.68gおよび酢酸3.3ml
の混合物に30%臭化水素−酢酸11.4mlを加え、室温で2.
5時間攪拌する。反応終了後、ヘキサンおよびイソプロ
ピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取する。得られ
る結晶に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、氷冷下攪拌したのち、有機層を分液し、水
洗、乾燥し減圧濃縮すると、トランス−3−アミノ−8
−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1.5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エチルエ
ステル1.7gが得られる。融点173〜175℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.32(t,3H),1.59
(brs,2H),3.85(d,1H),4.06〜4.37(4H),4.88(d,1
H),7.04〜7.62(8H) (ii) 実施例23の(iv)と同様に、トランス−3−ア
ミノ−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−酢酸エ
チルエステル1.7gをメタノール50mlに溶解し、氷冷下、
アンモニアガスを飽和状態になるまで吹き込む。反応温
度をゆっくりと室温までもどし、一夜放置後、反応液を
減圧濃縮し、析出する結晶を濾取すると、融点225〜228
℃のトランス−3−アミノ−8−クロロ−4−オキソ−
2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−5−アセトアミド1.4gが得られる。
A isomer: melting point 125-127 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 2.14 (m, 1H), 2.38
~ 2.49 (m, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.65 (d, 1
H), 4.83 (t, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.74 (brs, 1H), 6.69
(D, 1H), 6.88 (brs, 1H), 7.32 ~ 7.53 (m, 7H), 7.79
(D, 1H) [α] D = + 107.8 ° (c = 0.1%, DMSO) B isomer: melting point 198-200 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.90-2.01 (m, 2)
H), 2.24 ~ 2.43 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.60 ~ 4.64 (m,
2H), 4.83 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.66 (brs, 1H), 6.81
(Brs, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31 ~ 7.54 (m, 7H), 7.78
(D, 1H) [α] D = −96.7 ° (c = 0.1%, DMSO) Example 24 (i) Similar to Example 23 (iii), Example 23 (i
trans-3-benzyloxycarboxamide-8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3, obtained in i)
4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester 3.3 g, anisole 0.68 g and acetic acid 3.3 ml
11.4 ml of 30% hydrogen bromide-acetic acid was added to the mixture of 2.
Stir for 5 hours. After completion of the reaction, hexane and isopropyl ether are added, and the precipitated crystals are collected by filtration. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the obtained crystals, and the mixture was stirred under ice-cooling, the organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give trans-3-amino-8.
1.7 g of ethyl chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1.5-benzothiazepine-5-acetic acid are obtained. Melting point 173-175 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.32 (t, 3H), 1.59
(Brs, 2H), 3.85 (d, 1H), 4.06 to 4.37 (4H), 4.88 (d, 1
H), 7.04 to 7.62 (8H) (ii) In the same manner as in Example 23 (iv), trans-3-amino-8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,
1.7 g of 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid ethyl ester was dissolved in 50 ml of methanol, and under ice cooling,
Blow in ammonia gas until saturated. The reaction temperature was slowly returned to room temperature and, after standing overnight, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and the precipitated crystals were collected by filtration to give a melting point of 225 to 228.
C. trans-3-amino-8-chloro-4-oxo-
1.4 g of 2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=4.22(d,1H),4.38
(d,1H),4.72(d,1H),5.74(brs,1H),6.95(brs,1
H),7.04〜7.68(m,8H) (iii) 実施例23の(v)と同様に、トランス−3−
アミノ−8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセ
トアミド1.4g、γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボ
ン酸コハク酸イミドエステル0.97gをジクロロメタン25m
lに混合し、室温にて6時間攪拌すると反応混合物は次
第に溶解する。反応終了後、5%炭酸水素ナトリウムを
加え、氷冷下しばらく攪拌すると結晶が析出する。濾取
して得られる粗結晶をイソプロピルアルコールとクロロ
ホルムの混合溶媒から再結晶すると、トランス−3−
〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−
8−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミ
ドのA異性体0.3gが得られる。一方、濾液にクロロホル
ムを加えて分離してくる有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にイソプロピ
ルエーテルに加え、析出した結晶をイソプロピルアルコ
ールから再結晶すると、トランス−3−〔γ−ブチロラ
クトン−γ(S)−カルボキサミド〕−8−クロロ−4
−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミドのB異性体0.3g
が得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 4.22 (d, 1H), 4.38
(D, 1H), 4.72 (d, 1H), 5.74 (brs, 1H), 6.95 (brs, 1
H), 7.04 to 7.68 (m, 8H) (iii) In the same manner as in (v) of Example 23, trans-3-
Amino-8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,
1.4 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide, 0.97 g of γ-butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester and 25 m of dichloromethane
The reaction mixture gradually dissolves when mixed with 1 and stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, 5% sodium hydrogen carbonate is added, and crystals are precipitated by stirring for a while under ice cooling. The crude crystals obtained by filtration were recrystallized from a mixed solvent of isopropyl alcohol and chloroform to give trans-3-
[Γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide]-
0.3 g of the A isomer of 8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide is obtained. On the other hand, chloroform is added to the filtrate, the separated organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were recrystallized from isopropyl alcohol to give trans-3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -8-chloro-4.
-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5
0.3 g of the B isomer of benzothiazepine-5-acetamide
Is obtained.

A異性体:融点270〜276℃ NMRスペクトル(CDCl3+CD3OD;ppm):δ=1.88(m,1
H),2.23〜2.49(m,3H),4.27(d,1H),4.55〜4.64(2
H),4.68(d,1H),5.01(d,1H),7.07〜7.58(8H) [α]D=+370.1°(c=0.1%、DMSO) B異性体:融点190〜195℃ NMRスペクトル(CDCl3+CD3OD;ppm):δ=1.68〜1.72
(m,1H),1.85〜1.95(m,1H),2.25〜2.47(2H),4.34
(d,1H),4.58〜4.62(3H),4.99〜5.12(1H),7.10〜
8.00(8H) [α]D=−119.0°(c=0.1%、DMSO) 実施例25 実施例23の(iv)で得られるシス−3−アミノ−8−ク
ロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド2.1
g、L−ピログルタミン酸0.75gおよびジシクロヘキシル
カルボジイミド1.26gを用い、実施例3と同様に反応処
理すると、シス−8−クロロ−4−オキソ−3−〔5−
オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−アセトアミドのA異性体・1/2水和物が0.92
g、B異性体・1/2イソプロピルアルコール・1/2水和物
が0.43g得られる。
A isomer: melting point 270-276 ° C NMR spectrum (CDCl 3 + CD 3 OD; ppm): δ = 1.88 (m, 1
H), 2.23 to 2.49 (m, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.55 to 4.64 (2
H), 4.68 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 7.07 to 7.58 (8H) [α] D = + 370.1 ° (c = 0.1%, DMSO) B isomer: melting point 190-195 ° C NMR Spectrum (CDCl 3 + CD 3 OD; ppm): δ = 1.68 to 1.72
(M, 1H), 1.85 to 1.95 (m, 1H), 2.25 to 2.47 (2H), 4.34
(D, 1H), 4.58 ~ 4.62 (3H), 4.99 ~ 5.12 (1H), 7.10 ~
8.00 (8H) [α] D = -119.0 ° (c = 0.1%, DMSO) Example 25 cis-3-amino-8-chloro-4-oxo-2-phenyl obtained in Example 23 (iv) -2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 2.1
g, L-pyroglutamic acid 0.75 g and dicyclohexylcarbodiimide 1.26 g were treated in the same manner as in Example 3 to give cis-8-chloro-4-oxo-3- [5-
Oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2-
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide A isomer hemihydrate is 0.92
g, B isomer / 1/2 isopropyl alcohol / hemihydrate 0.43 g is obtained.

A異性体:融点165〜176℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.66(m,2H),2.17
(m,2H),3.88(m,1H),4.41(d,1H),4.65(d,1H),4.
84(t,1H),5.21(d,1H),5.91(brs,1H),5.97(brs,1
H),6.43(brs,1H),6.91(brs,1H),7.3〜7.5(m,7
H),7.78(d,1H) [α]D=+116.4°(c=0.1%、DMSO) B異性体:融点160〜171℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.60(m,1H),1.74
(m,1H),1.96(m,1H),2.25(m,1H),3.90(dd,1H),
4.48(d,1H),4.71(d,1H),4.86(t,1H),5.28(d,1
H),6.91(d,1H),6.95(brs,1H),7.14(brs,1H),7.3
〜7.5(m,7H),7.78(d,1H) [α]D=123.9°(c=0.1%、DMSO) 実施例26 実施例24の(ii)で得られるトランス−3−アミノ−8
−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド
1.7g、L−ピログルタミン酸0.6gおよびジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用い、実施例3と同様に反応処理す
ると、トランス−8−クロロ−4−オキソ−3−〔5−
オキソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−2−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−5−アセトアミドのA異性体・1/2イソプロピル
アルコール和物が0.29g、B異性体の1/2水和物が0.3g得
られる。
A isomer: melting point 165-176 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.66 (m, 2H), 2.17
(M, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.
84 (t, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.91 (brs, 1H), 5.97 (brs, 1
H), 6.43 (brs, 1H), 6.91 (brs, 1H), 7.3 ~ 7.5 (m, 7
H), 7.78 (d, 1H) [α] D = + 116.4 ° (c = 0.1%, DMSO) B isomer: melting point 160-171 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.60 (m, 1H), 1.74
(M, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H),
4.48 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 5.28 (d, 1
H), 6.91 (d, 1H), 6.95 (brs, 1H), 7.14 (brs, 1H), 7.3
-7.5 (m, 7H), 7.78 (d, 1H) [α] D = 123.9 ° (c = 0.1%, DMSO) Example 26 Trans-3-amino-8 obtained in Example 24 (ii)
-Chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide
When 1.7 g, L-pyroglutamic acid 0.6 g and dicyclohexylcarbodiimide were used and treated in the same manner as in Example 3, trans-8-chloro-4-oxo-3- [5-
Oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamide] -2-
Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide A isomer 1/2 isopropyl alcohol solvate 0.29g, B isomer hemihydrate 0.3g is obtained.

A異性体:融点176〜190℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.35(m,1H),2.04
(m,3H),3.91(m,1H),4.19(d,1H),4.60(d,1H),4.
65(d,1H),5.00(dd,1H),6.70(brs,1H),7.1〜7.7
(m,10H),8.34(brs,1H) [α]D=+407.9°(c=0.1%、DMSO) B異性体:融点183〜205℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.08(m,1H),2.06
(m,2H),2.37(m,1H),3.82(d,1H),3.95(m,1H),4.
70(d,1H),4.72(d,1H),5.28(dd,1H),6.09(brs,1
H),6.85(brs,1H),7.2〜7.4(m,6H),7.46(d,1H),
7.71(d,1H),7.90(d,1H),8.47(d,1H) [α]D=−413.6°(c=0.1%、DMSO) 実施例27 実施例23の(iv)で得られるシス−3−アミノ−8−ク
ロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド0.3g
および2−インドールカルボン酸コハク酸イミドエステ
ル0.5gを用い、実施例13の(v)と同様に反応処理する
と、シス−8−クロロ−3−(2−インドールカルボキ
サミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド
0.2g得られる。融点174〜178℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=4.60(m,2H),5.10
(t,1H),5.28(d,1H),6.49(1H),7.1〜7.6(m,15
H),7.8(1H) 実施例28 実施例24の(ii)で得られるトランス−3−アミノ−8
−クロロ−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセトアミド
0.3gおよび2−インドールカルボン酸コハク酸イミドエ
ステル0.5gを用い、実施例13の(v)と同様に反応処理
すると、トランス−8−クロロ−3−(2−インドール
カルボキサミド)−4−オキソ−2−フェニル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−5−アセト
アミド0.17gが得られる。融点274〜278℃ NMRスペクトル(CDCl3+CD3OD;ppm):δ=4.18(d,1
H),4.70(d,1H),4.84(d,1H),5.15(d,1H),6.9〜7.
6(m,13H) 実施例29 (i) 公知の方法で得られる2−〔2−(2−ニトロ
フェニル)−1−フェニルエチル〕プロパンジカルボン
酸ジメチルエステル51.0gを、1mlのメタノールを含む乾
燥テトラヒドロフラン550mlに溶かし、攪拌下に60%水
素化ナトリウム6.86gを加え、40℃に加熱する。水素ガ
スの発生が鎮まった後、公知の方法で得られるO−(2,
4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン28.4gを水冷
下に加え、2時間攪拌する。溶媒を留去して得られる赤
黄色固体にクロロホルム600mlを加え充分攪拌した後、
不溶物を濾別する。濾液を濃縮し、残渣にイソプロピル
エーテルおよびヘキサンを加え、析出する固体を濾取す
ると、2−アミノ−2−〔2−(2−ニトロフェニル)
−1−フェニルエチル〕プロパンジカルボン酸ジメチル
エスエル36.7gが得られる。融点114℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=2.20(brs,2H),3.5
2(s,3H),3.80(s,3H),6.9〜7.4(8H),7.6〜7.8(1
H) (ii) 2−アミノ−2−〔2−(2−ニトロフェニ
ル)−1−フェニルエチル〕プロパンジカルボン酸ジメ
チルエステル42.45gを酢酸1000mlに溶かし、攪拌下に70
〜85℃で亜鉛55.6gを加える。さらに2時間攪拌した
後、酢酸750mlを加え、沈澱物を濾別する。濾液を減圧
濃縮後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、有機物をクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥、濃縮後、
イソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、析出結晶
を濾取して3−アミノ−3−メトキシカルボニル−4−
フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼピ
ン−2(2H)−オン22.1gが得られる。融点201℃ NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=3.12(dd,1H,J=3H
z,16Hz),3.37(dd,1H,J=3Hz,J=10Hz),3.56(s,3
H),4.00(dd,1H,J=10Hz,16Hz),6.9〜7.4(9H),8.10
(brs,1H) (iii) 3−アミノ−3−メトキシカルボニル−4−
フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼピ
ン−2(2H)−オン17.98g、ヨウ化リチウム3水和物2
1.76gおよび乾燥ピリジン400mlの混合物を還流下に2日
間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に、炭
酸カリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびク
ロロホルムを加え、有機物を抽出する。クロロホルム層
を乾燥、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=
20:1)に付し、シス−3−アミノ−4−フェニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼピン−2(2H)−
オン5.6gおよびトランス−3−アミノ−4−フェニル−
1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼピン−2(2
H)−オン5.44gが得られる。
A isomer: melting point 176-190 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.35 (m, 1H), 2.04
(M, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.
65 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 6.70 (brs, 1H), 7.1 ~ 7.7
(M, 10H), 8.34 (brs, 1H) [α] D = + 407.9 ° (c = 0.1%, DMSO) B isomer: melting point 183-205 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.08 (M, 1H), 2.06
(M, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.
70 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 5.28 (dd, 1H), 6.09 (brs, 1
H), 6.85 (brs, 1H), 7.2 ~ 7.4 (m, 6H), 7.46 (d, 1H),
7.71 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.47 (d, 1H) [α] D = −413.6 ° (c = 0.1%, DMSO) Example 27 The cis obtained in Example 23 (iv) -3-Amino-8-chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide 0.3 g
And 0.5 g of 2-indolecarboxylic acid succinimide ester were treated in the same manner as in (v) of Example 13, to give cis-8-chloro-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo-2-. Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide
0.2g is obtained. Melting point 174-178 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 4.60 (m, 2H), 5.10
(T, 1H), 5.28 (d, 1H), 6.49 (1H), 7.1 to 7.6 (m, 15
H), 7.8 (1H) Example 28 Trans-3-amino-8 obtained in Example 24 (ii)
-Chloro-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide
When 0.3 g and 0.5 g of 2-indolecarboxylic acid succinimide ester were treated in the same manner as in (v) of Example 13, trans-8-chloro-3- (2-indolecarboxamido) -4-oxo- 2-phenyl-2,3,4,
0.17 g of 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetamide is obtained. Melting point 274-278 ° C NMR spectrum (CDCl 3 + CD 3 OD; ppm): δ = 4.18 (d, 1
H), 4.70 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 6.9 to 7.
6 (m, 13H) Example 29 (i) 51.0 g of 2- [2- (2-nitrophenyl) -1-phenylethyl] propanedicarboxylic acid dimethyl ester obtained by a known method was dried with 1 ml of methanol. Dissolve in 550 ml of tetrahydrofuran, add 6.86 g of 60% sodium hydride with stirring and heat to 40 ° C. After the generation of hydrogen gas has subsided, O- (2,
28.4 g of 4-dinitrophenyl) hydroxylamine is added under water cooling and stirred for 2 hours. After adding 600 ml of chloroform to the red-yellow solid obtained by distilling off the solvent and stirring well,
The insoluble matter is filtered off. The filtrate was concentrated, isopropyl ether and hexane were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to give 2-amino-2- [2- (2-nitrophenyl).
36.7 g of dimethyl ester of -1-phenylethyl] propanedicarboxylic acid are obtained. Melting point 114 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 2.20 (brs, 2H), 3.5
2 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.9 to 7.4 (8H), 7.6 to 7.8 (1
H) (ii) 42.45 g of 2-amino-2- [2- (2-nitrophenyl) -1-phenylethyl] propanedicarboxylic acid dimethyl ester was dissolved in 1000 ml of acetic acid, and 70
Add 55.6g zinc at ~ 85 ° C. After stirring for a further 2 hours, 750 ml of acetic acid are added and the precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure, saturated aqueous potassium carbonate solution is added, and the organic matter is extracted with chloroform. After drying and concentrating the chloroform layer,
Isopropyl ether and hexane were added, the precipitated crystals were collected by filtration, and 3-amino-3-methoxycarbonyl-4-
22.1 g of phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2 (2H) -one are obtained. Melting point 201 ° C NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 3.12 (dd, 1H, J = 3H
z, 16Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 10Hz), 3.56 (s, 3
H), 4.00 (dd, 1H, J = 10Hz, 16Hz), 6.9 ~ 7.4 (9H), 8.10
(Brs, 1H) (iii) 3-amino-3-methoxycarbonyl-4-
Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2 (2H) -one 17.98 g, lithium iodide trihydrate 2
A mixture of 1.76 g and 400 ml of dry pyridine is stirred under reflux for 2 days. To the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, an aqueous solution of potassium carbonate, an aqueous solution of sodium thiosulfate and chloroform are added to extract an organic substance. The residue obtained by drying and concentrating the chloroform layer is subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol =
20: 1), cis-3-amino-4-phenyl-1,3,
4,5-Tetrahydro-1-benzazepine-2 (2H)-
On 5.6 g and trans-3-amino-4-phenyl-
1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-2 (2
H) -one 5.44 g is obtained.

シス体 NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.30(brs,2H),2.7
〜3.3(2H),3.5〜3.9(2H),6.9〜7.6(9H),8.20(br
s,2H) トランス体 NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=2.1(2H),2.66(d,
1H,J=13Hz),3.1〜3.6(2H),3.76(d,1H,J=11Hz),
6.8〜7.5(10H) (iv) シス−3−アミノ−4−フェニル−1,3,4,5−
テトラヒドロ−1−ベンズアゼピン−2(2H)−オン5.
55gを乾燥ジメチルホルムアミド100mlに溶かし、室温で
60%水素化ナトリウム0.97gを加える。30分攪拌後、氷
冷下にブロモ酢酸エチル2.7mlおよびジメチルホルムア
ミド10mlの溶液を30分間で滴下する。反応温度を徐々に
室温までもどし、15時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に水およびクロロホルムを加え、有機物を抽出
する。クロロホルム層を乾燥、減圧留去して得られる油
状生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ(溶出液;
クロロホルム:メタノール=20:1)に付し、シス−3−
アミノ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−酢酸エチルエス
テル0.6gが得られる。
Cis NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.30 (brs, 2H), 2.7
~ 3.3 (2H), 3.5 to 3.9 (2H), 6.9 to 7.6 (9H), 8.20 (br
s, 2H) Trans NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 2.1 (2H), 2.66 (d,
1H, J = 13Hz), 3.1 to 3.6 (2H), 3.76 (d, 1H, J = 11Hz),
6.8 to 7.5 (10H) (iv) cis-3-amino-4-phenyl-1,3,4,5-
Tetrahydro-1-benzazepin-2 (2H) -one 5.
Dissolve 55 g in 100 ml of dry dimethylformamide at room temperature
Add 0.97 g of 60% sodium hydride. After stirring for 30 minutes, a solution of 2.7 ml of ethyl bromoacetate and 10 ml of dimethylformamide is added dropwise over 30 minutes under ice cooling. The reaction temperature is gradually returned to room temperature, and after stirring for 15 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water and chloroform are added to the residue, and organic matter is extracted. The chloroform layer was dried and the oily product obtained by evaporation under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (eluate;
Chloroform: methanol = 20: 1) and cis-3-
0.6 g of amino-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-acetic acid ethyl ester are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.28(t,3H,J=7H
z),1.47(brs,2H),2.7〜3.1(1H),3.4〜3.9(3H),
4.23(q,2H,J=7Hz),4.21(d,1H,J=16Hz),4.88(d,1
H,J=16Hz),7.0〜7.5(9H) (v) シス−3−アミノ−2−オキソ−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−
1−酢酸エチルエステル6.3gをメタノール250mlに溶か
し、実施例1の(v)と同様の反応操作を行うと、シス
−3−アミノ−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセトア
ミド5.5gが得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.28 (t, 3H, J = 7H
z), 1.47 (brs, 2H), 2.7 ~ 3.1 (1H), 3.4 ~ 3.9 (3H),
4.23 (q, 2H, J = 7Hz), 4.21 (d, 1H, J = 16Hz), 4.88 (d, 1
H, J = 16 Hz), 7.0 to 7.5 (9H) (v) cis-3-amino-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-
When 6.3 g of 1-acetic acid ethyl ester was dissolved in 250 ml of methanol and the same reaction operation as in (v) of Example 1 was carried out, cis-3-amino-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5 was obtained. −
5.5 g of tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-acetamide are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.48(brs,2H),2.7
〜3.8(4H),4.34(d,1H,J=16Hz),4.68(d,1H,J=16H
z),5.70(br,1H),6.25(br,1H),7.0〜7.5(9H) (vi) シス−3−アミノ−2−オキソ−4−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズアゼピン−5−
アセトアミド0.2gおよび2−インドールカルボン酸コハ
ク酸イミドエステル0.18gをジメチルホルムアミド5mlに
溶かし、実施例12と同様の反応操作を行い、エタノール
およびイソプロピルアルコールの混合溶媒から再結晶す
ると、シス−3−(2−インドールカルボキサミド)−
2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド(1/2イソプ
ロピルアルコール付加体)0.18gが得られる。融点204〜
216℃ NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=2.19(m,1H),4.3
6(d,1H,J=17Hz),4.66(d,1H,J=17Hz),6.55(1H) 実施例30 (i) 実施例29の(iii)で得られるトランス−3−
アミノ−4−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−
ベンズアゼピン−2(2H)−オン5.3gとブロモ酢酸エチ
ルエステルを実施例29の(iv)と同様の反応操作によっ
て処理するとトランス−3−アミノ−2−オキソ−4−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズア
ゼピン−1−酢酸エチルエステル0.55gが得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.48 (brs, 2H), 2.7
~ 3.8 (4H), 4.34 (d, 1H, J = 16Hz), 4.68 (d, 1H, J = 16H
z), 5.70 (br, 1H), 6.25 (br, 1H), 7.0 to 7.5 (9H) (vi) cis-3-amino-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzazepine-5-
Acetamide (0.2 g) and 2-indolecarboxylic acid succinimide ester (0.18 g) were dissolved in dimethylformamide (5 ml), the same reaction procedure as in Example 12 was performed, and recrystallization from a mixed solvent of ethanol and isopropyl alcohol gave cis-3- ( 2-indolecarboxamide)-
2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1
0.18 g of H-1-benzazepine-1-acetamide (1/2 isopropyl alcohol adduct) is obtained. Melting point 204 ~
216 ° C NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 2.19 (m, 1H), 4.3
6 (d, 1H, J = 17Hz), 4.66 (d, 1H, J = 17Hz), 6.55 (1H) Example 30 (i) Trans-3-obtained in Example 29 (iii)
Amino-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-
When benzazepin-2 (2H) -one (5.3 g) and bromoacetic acid ethyl ester were treated by the same reaction procedure as in Example 29 (iv), trans-3-amino-2-oxo-4-
0.55 g of phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-acetic acid ethyl ester are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.27(t,3H,J=7H
z),1.84(brs,2H),2.58(d,1H,J=14Hz),3.25(dd,1
H,J=8Hz,11Hz),3.78(d,1H,J=11Hz),3.83(dd,1H,J
=8Hz,14Hz),4.19(q,2H,J=7Hz),4.41(d,1H,J=17H
z),4.78(d,1H,J=17Hz),6.8〜7.5(9H) (ii) トランス−3−アミノ−2−オキソ−4−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピ
ン−1−酢酸エチルエステル4.8gをメタノール200mlに
溶かし、実施例1の(v)と同様の反応操作を行うと、
トランス−3−アミノ−2−オキソ−4−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−
アセトアミド2.63gが得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.27 (t, 3H, J = 7H
z), 1.84 (brs, 2H), 2.58 (d, 1H, J = 14Hz), 3.25 (dd, 1)
H, J = 8Hz, 11Hz), 3.78 (d, 1H, J = 11Hz), 3.83 (dd, 1H, J
= 8Hz, 14Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7Hz), 4.41 (d, 1H, J = 17H
z), 4.78 (d, 1H, J = 17Hz), 6.8 to 7.5 (9H) (ii) trans-3-amino-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 When 4.8 g of -benzazepine-1-acetic acid ethyl ester was dissolved in 200 ml of methanol and the same reaction operation as in (v) of Example 1 was performed,
Trans-3-amino-2-oxo-4-phenyl-2,
3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-
2.63 g of acetamide are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.63(2H),2.59
(d,1H,J=13Hz),3.1〜3.8(2H),3.80(d,1H,J=11H
z),4.23(d,1H,J=15Hz),4.71(d,1H,J=15Hz),5.7
(br,1H),6.4(br,1H),6.8〜7.5(9H) (iii) トランス−3−アミノ−2−オキソ−4−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼ
ピン−1−アセトアミド0.2gおよび2−インドールカル
ボン酸コハク酸イミドエステル0.18gをジメチルホルム
アミド5mlに溶かし、実施例12と同様の反応操作を行う
と、トランス−3−(2−インドールカルボキサミド)
−2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド0.2gが得
られる。融点280〜283℃(分解) NMRスペクトル(DMSO-d6;ppm):δ=4.28(d,1H,J=17
Hz),4.67(d,1H,J=17Hz),8.63(d,1H,J=8Hz) 実施例31 実施例29の(v)で得られるシス−3−アミノ−2−オ
キソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンズアゼピン−1−アセトアミド2.42gとγ−ブチ
ロラクトン−γ(S)−カルボン酸コハク酸イミドエス
テル1.9gをジクロロメタン50mlに溶解し、実施例1の
(vi)と同様の反応操作を行うと、シス−3−〔γ−ブ
チロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−2−オキ
ソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンズアゼピン−1−アセトアミド2.53gが得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.63 (2H), 2.59
(D, 1H, J = 13Hz), 3.1 to 3.8 (2H), 3.80 (d, 1H, J = 11H
z), 4.23 (d, 1H, J = 15Hz), 4.71 (d, 1H, J = 15Hz), 5.7
(Br, 1H), 6.4 (br, 1H), 6.8 to 7.5 (9H) (iii) trans-3-amino-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- When benzazepine-1-acetamide (0.2 g) and 2-indolecarboxylic acid succinimide ester (0.18 g) were dissolved in dimethylformamide (5 ml) and the same reaction procedure as in Example 12 was performed, trans-3- (2-indolecarboxamide) was obtained.
0.2 g of 2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-acetamide is obtained. Melting point 280-283 ° C (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ; ppm): δ = 4.28 (d, 1H, J = 17)
Hz), 4.67 (d, 1H, J = 17Hz), 8.63 (d, 1H, J = 8Hz) Example 31 cis-3-amino-2-oxo-4-phenyl obtained in (v) of Example 29 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1
When 2.42 g of -benzazepine-1-acetamide and 1.9 g of γ-butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester were dissolved in 50 ml of dichloromethane and the same reaction procedure as in (vi) of Example 1 was carried out, cis -3- [γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide] -2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-
2.53 g of benzazepine-1-acetamide are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.7〜2.5(4H),2.9
(1H),3.65(1H),4.0(1H),4.4〜4.8(4H),7.2〜7.
4(9H) 実施例32 実施例30の(ii)で得られるトランス−3−アミノ−2
−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド1.70gとγ−
ブチロラクトン−γ(S)−カルボン酸コハク酸イミド
エステル1.33gをジクロロメタン35mlに溶かし、実施例
1の(vi)と同様の反応操作を行うと、トランス−3−
〔γ−ブチロラクトン−γ(S)−カルボキサミド〕−
2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド1.65gが得ら
れる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.7 to 2.5 (4H), 2.9
(1H), 3.65 (1H), 4.0 (1H), 4.4 to 4.8 (4H), 7.2 to 7.
4 (9H) Example 32 Trans-3-amino-2 obtained in (ii) of Example 30
-Oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H
-1-benzazepine-1-acetamide 1.70 g and γ-
When 1.33 g of butyrolactone-γ (S) -carboxylic acid succinimide ester was dissolved in 35 ml of dichloromethane and the same reaction procedure as in (vi) of Example 1 was carried out, trans-3-
[Γ-butyrolactone-γ (S) -carboxamide]-
2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1
1.65 g of H-1-benzazepine-1-acetamide are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3-DMSO-d6;ppm):δ=1.7〜2.5
(4H),2.7(1H),3.6(1H),3.8(1H),4.3〜5.0(4
H),6.3(1H),6.9〜7.9(11H) 実施例33 実施例29の(v)で得られるシス−3−アミノ−2−オ
キソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンズアゼピン−1−アセトアミド2.53gおよびL−
ピログルタミン酸1.06gをジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、実施例3と同様の反応操作によって処理するこ
とにより、シス−2−オキソ−3−〔5−オキソ−2
(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1
−アセトアミド2.41gが得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 -DMSO-d 6 ; ppm): δ = 1.7 to 2.5
(4H), 2.7 (1H), 3.6 (1H), 3.8 (1H), 4.3 to 5.0 (4
H), 6.3 (1H), 6.9-7.9 (11H) Example 33 cis-3-amino-2-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro obtained in (v) of Example 29 -1H-1
-Benzazepine-1-acetamide 2.53 g and L-
Pyroglutamic acid (1.06 g) was dissolved in dimethylformamide (50 ml) and treated by the same reaction procedure as in Example 3 to give cis-2-oxo-3- [5-oxo-2].
(S) -Pyrrolidinecarboxamide] -4-phenyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepine-1
2.41 g of acetamide are obtained.

NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.5〜2.3(4H),2.9
(1H),3.5(1H),3.8〜4.0(2H),4.3〜4.7(3H),5.8
〜6.8(4H),7.1〜7.5(9H) 実施例34 実施例30の(ii)で得られるトランス−3−アミノ−2
−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−1−ベンズアゼピン−1−アセトアミド1.00gおよび
L−ピログルタミン酸0.42gをジメチルホルムアミド20m
lに溶解し、実施例3と同様の反応操作によって処理す
ることにより、トランス−2−オキソ−3−〔5−オキ
ソ−2(S)−ピロリジンカルボキサミド〕−4−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピ
ン−1−アセトアミドのA異性体0.41gおよびB異性体
0.42gが得られる。
NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.5 to 2.3 (4H), 2.9
(1H), 3.5 (1H), 3.8 to 4.0 (2H), 4.3 to 4.7 (3H), 5.8
-6.8 (4H), 7.1-7.5 (9H) Example 34 Trans-3-amino-2 obtained in (ii) of Example 30
-Oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H
-1-benzazepine-1-acetamide (1.00 g) and L-pyroglutamic acid (0.42 g) were added to dimethylformamide (20 m).
It was dissolved in l and treated by the same reaction procedure as in Example 3 to give trans-2-oxo-3- [5-oxo-2 (S) -pyrrolidinecarboxamido] -4-phenyl-2,3,4. 0.41 g of A isomer and B isomer of 5,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-1-acetamide
0.42 g is obtained.

A異性体 NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.9〜2.2(4H),2.6
6(d,1H,J=14Hz),3.6(2H),3.96(1H),4.19(d,1H,
J=17Hz),4.69(d,1H,J=17Hz),4.88(1H),6.5(br,
1H),6.9〜7.4(11H),7.9(br,1H) [α]D=+217.6°(c=0.1%、DMSO) B異性体 NMRスペクトル(CDCl3;ppm):δ=1.45(1H),2.1〜2.
3(3H),2.75(d,1H,J=14Hz),3.52(dd,1H,J=9Hz,14
Hz),3.67(dd,1H,J=9Hz,12Hz),3.98(1H),4.04(d,
1H,J=17Hz),4.70(d,1H,J=17Hz),5.12(dd,1H,J=9
Hz,12Hz),6.1(1H),6.8(1H),7.1〜7.4(9H),7.7
(1H),8.1(d,1H,J=9Hz) [α]D=−119°(c=0.1%、DMSO) 製剤例 本発明化合物を脳機能改善薬として使用する場合、たと
えば次のような組成に処方することができる。
A isomer NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.9 to 2.2 (4H), 2.6
6 (d, 1H, J = 14Hz), 3.6 (2H), 3.96 (1H), 4.19 (d, 1H,
J = 17Hz), 4.69 (d, 1H, J = 17Hz), 4.88 (1H), 6.5 (br,
1H), 6.9 to 7.4 (11H), 7.9 (br, 1H) [α] D = + 217.6 ° (c = 0.1%, DMSO) B isomer NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm): δ = 1.45 (1H ), 2.1 to 2.
3 (3H), 2.75 (d, 1H, J = 14Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 9Hz, 14
Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 9Hz, 12Hz), 3.98 (1H), 4.04 (d,
1H, J = 17Hz), 4.70 (d, 1H, J = 17Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 9
Hz, 12Hz), 6.1 (1H), 6.8 (1H), 7.1 ~ 7.4 (9H), 7.7
(1H), 8.1 (d, 1H, J = 9Hz) [α] D = −119 ° (c = 0.1%, DMSO) Formulation Example When the compound of the present invention is used as a brain function improving drug, for example, The composition can be formulated.

(イ) 錠剤 本化合物 30mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロース 7mg カルシウム ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 240mg 本錠剤は通常行われているフィルムコーティングを行っ
ても差支えなく、さらに糖衣を行うこともできる。
(A) Tablet The present compound 30 mg Lactose 150 mg Crystalline cellulose 50 mg Carboxymethyl cellulose 7 mg Calcium magnesium stearate 3 mg Total 240 mg The tablet can be coated with a film, which is usually used, and can be further coated with sugar.

(ロ) 顆粒錠 本化合物 30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 計 500mg (ハ) 散剤 本化合物 30mg 乳糖 300mg デンプン 440mg コロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ニ) カプセル剤 本化合物 30mg 乳糖 102mg 結晶セルロース 56mg コロイダルシリカ 2mg 計 190mg (ホ) 注射薬 本化合物を水溶液(pH6.5〜7.0)で1ml中1〜30mgを含
む。調製工程は無菌下に行われる。
(B) Granule tablets This compound 30 mg Polyvinylpyrrolidone 25 mg Lactose 385 mg Hydroxypropylcellulose 50 mg Talc 10 mg Total 500 mg (c) Powder This compound 30 mg Lactose 300 mg Starch 440 mg Colloidal silica 30 mg Total (d) Capsule This compound 30 mg Lactose 102 mg Crystalline cellulose 56 mg Colloidal silica 2 mg Total 190 mg (e) Injectable drug Contain 1 to 30 mg of this compound in 1 ml of an aqueous solution (pH 6.5 to 7.0). The preparation process is performed aseptically.

〔発明の効果) 実験例 実験的健忘に対する作用 実験はサイコファルマコロジア(Psychopharmacologi
a)第36巻、第59ページ(1974年)に記載のサラ(Sar
a)らの方法に準じて行った。
[Effects of the Invention] Experimental Example Effect on Experimental Amnesia The experiment is based on Psychopharmacologi.
a) Sara (Sar) described in Volume 36, Page 59 (1974)
It was performed according to the method of a) et al.

体重23〜26gの雄性ddYマウスを1群20匹として使用し、
実験装置としては明箱と暗箱とからなるステップスルー
(step−through)式受動的回避行動訓練箱を用いた。
獲得試行として、動物を明箱に入れ、暗箱に入った直後
にフットショック(foot shock)を与えた。実験的健忘
は獲得試行の直後に電撃痙攣ショック(ECS)を負荷す
ることにより惹起させた。試験試行として、獲得試行の
3時間後に動物を明箱に入れ、暗箱に入るまでの時間
(反応潜時)を最高600秒まで測定した。なお、試験化
合物はECS負荷直後に腹腔内(i.p.)に投与した。
Using male ddY mice weighing 23 to 26 g as a group of 20 mice,
A step-through type passive avoidance behavior training box consisting of a light box and a dark box was used as the experimental device.
As a trial of acquisition, animals were placed in a light box and given a foot shock immediately after entering the dark box. Experimental amnesia was induced by loading with electric shock convulsion shock (ECS) immediately after the acquisition trial. As a test trial, the animal was placed in a light box 3 hours after the acquisition trial, and the time until entering the dark box (reaction latency) was measured up to 600 seconds. The test compound was intraperitoneally (ip) administered immediately after ECS loading.

効果の評価には、ECS負荷により惹起される反応潜時の
短縮に対する拮抗作用を調べた。対照群に比較して有意
に拮抗作用を示す最小の有効量を第1表に示す。
To evaluate the effect, antagonism against shortening of response latency induced by ECS load was examined. Table 1 shows the minimum effective dose that shows a significant antagonism as compared with the control group.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】一般式 〔式中、Aは硫黄原子、酸素原子、メチレン基、−NR6
−基(R6は水素原子、アルキル基、ベンジル、ジフェ
ニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチ
ル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−
フェニルヘキシルまたはアミノ保護基を示す)またはカ
ルボニル基を示す。R1は水素原子、アルキル基、シク
ロアルキル基、ベンジル、ジフェニルメチル、1−フェ
ニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、6−フェニルヘキシル、芳香
環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭
素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基を少なく
とも1個有してもよいフェニル、1−ナフチルまたは2
−ナフチル、芳香環上にハロゲン、アミノ、炭素数1〜
6個のアルキル、炭素数1〜6個のアルコキシから選ば
れる置換基を少なくとも1個有してもよいチエニル、フ
リル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルまたはイン
ドリルまたは2−チエニルメチル、3−チエニルメチ
ル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−ピリジ
ルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、
2−インドリルメチル、3−インドリルメチルを示す。
2はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチ
ル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−
フェニルヘキシル、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ
基、芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、炭素数1〜6個のアル
キル、炭素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基
を少なくとも1個有してもよいフェニル、1−ナフチル
または2−ナフチル、芳香環上にハロゲン、アミノ、炭
素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6個のアルコキシ
から選ばれる置換基を少なくとも1個有してもよいチエ
ニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソ
キノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルまた
はインドリル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチ
ル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−ピリジ
ルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、
2−インドリルメチル、3−インドリルメチルまたは式 により表される基〔ここで、Bは炭素数1〜4個のアル
キル基により置換されていてもよいアルキレン基、アル
キリデン基、アルケニレン基、−CH2OCH2−、−CH2S(O)
nCH2−(nは0〜2の整数を示す)、−CH2CON(R8)−
(R8は水素原子または炭素数1〜6個のアルキル基を示
す)を、Dは酸素原子、メチレン基または−N(R9
−(R9は水素原子または炭素数1〜6個のアルキル基
を示す)を示す。該基は芳香環上にハロゲン、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、炭
素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6個のアルコキシ
から選ばれる置換基を少なくとも1個有してもよいフェ
ニル、1−ナフチルまたは2−ナフチルまたは芳香環上
にハロゲン、アミノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭素
数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基を少なくと
も1個有してもよいチエニル、フリル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピ
リジル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリルまたはインドリルにより結合され
ていてもよい〕を示す。R3およびR4は同一または異な
って水素原子、アルキル基またはベンジル、ジフェニル
メチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3
−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−フェニ
ルヘキシルを示すか、または互いに結合して隣接する窒
素原子とともにアルキル、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フ
ェニルプロピル、4−フェニルブチル、6−フェニルヘ
キシルによって置換されていてもよい1−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、2−ピペラジニルを形成
する基を示す。R5は水素原子、または1〜3個のハロ
ゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ基を示す(R
5が2〜3個のときは、同一または異なっていてもよ
い)。〕 により表されるベンゾラクタム化合物、その異性体また
は塩。
1. A general formula [In the formula, A is a sulfur atom, an oxygen atom, a methylene group, -NR 6
-Group (R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-
Represents a phenylhexyl or amino protecting group) or represents a carbonyl group. R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, halogen on the aromatic ring, tri Phenyl, 1-naphthyl or 2 which may have at least one substituent selected from fluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons.
-Naphthyl, halogen on the aromatic ring, amino, 1 to 1 carbon atoms
6 alkyls, thienyl which may have at least one substituent selected from alkoxy having 1 to 6 carbons, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, Benzthiazolyl or indolyl or 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl,
2-indolylmethyl and 3-indolylmethyl are shown.
R 2 is an alkyl group, a cycloalkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-
Substitution selected from phenylhexyl, halogenated alkyl group, alkoxy group, halogen on the aromatic ring, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons, and alkoxy having 1 to 6 carbons. Substituent selected from phenyl, which may have at least one group, 1-naphthyl or 2-naphthyl, halogen, amino, alkyl having 1 to 6 carbons, and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. May have at least one of thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl,
Thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl or indolyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridyl Methyl,
2-indolylmethyl, 3-indolylmethyl or formula [Wherein B is an alkylene group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylidene group, an alkenylene group, -CH 2 OCH 2- , -CH 2 S (O)]
nCH 2- (n represents an integer of 0 to 2), -CH 2 CON (R 8 )-
(R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), D is an oxygen atom, a methylene group or —N (R 9 ).
-(R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). The group has at least one substituent selected from halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. Phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, or at least one substituent selected from halogen, amino, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. Optionally thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl or indolyl]. R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group or benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3
Alkyl, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, or together with adjacent nitrogen atoms bonded to each other. A group forming 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, and 2-piperazinyl which may be substituted with -phenylbutyl or 6-phenylhexyl is shown. R 5 represents a hydrogen atom, or 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group or an alkoxy group (R
When 5 is 2-3, they may be the same or different). ] The benzolactam compound represented by these, its isomer, or salt.
【請求項2】一般式 (式中、Ra 1はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェ
ニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチ
ル、6−フェニルヘキシル、芳香環上にハロゲン、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭素数1〜6個のアル
コキシから選ばれる置換基を少なくとも1個有してもよ
いフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル、芳香環
上にハロゲン、アミノ、炭素数1〜6個のアルキル、炭
素数1〜6個のアルコキシから選ばれる置換基を少なく
とも1個有してもよいチエニル、フリル、ピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリルまたはインドリルまたは2−チエ
ニルメチル、3−チエニルメチル、2−フリルメチル、
3−フリルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジル
メチル、4−ピリジルメチル、2−インドリルメチル、
3−インドリルメチルを示し、他の記号は請求項1に定
義したものと同義である。) により表されるベンゾラクタム化合物、その異性体また
は塩。
2. General formula (In the formula, R a 1 is an alkyl group, a cycloalkyl group, benzyl, diphenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, or halogen on the aromatic ring. Phenyl optionally having at least one substituent selected from trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons, 1-naphthyl or 2-naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl which may have at least one substituent selected from halogen, amino, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons on the aromatic ring. , Imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl,
Pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl or indolyl or 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl,
3-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-indolylmethyl,
3-indolylmethyl is shown, and other symbols have the same meanings as defined in claim 1. ) A benzolactam compound represented by :, an isomer or salt thereof.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4322109C2 (en) * 1993-07-02 2001-02-22 Franz Durst Burner for a gas / air mixture
JP2002241368A (en) * 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd New benzolactam derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO1998041510A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Shionogi & Co., Ltd. Novel benzolactam derivatives and medicinal compositions comprising the same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59167577A (en) * 1983-02-28 1984-09-21 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド Thiazine and thiazepine ring containing compound
JPS59172475A (en) * 1983-02-10 1984-09-29 チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 3-(5-aminopentyl)-amino-1-benzazepin-2-one-1- alkanoic acid
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
JPS6069073A (en) * 1983-08-12 1985-04-19 Takeda Chem Ind Ltd Condensed seven-membered ring compound and preventing and treating agent for hypertension containing the same
JPS6115875A (en) * 1984-06-26 1986-01-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド Lactam compound ring condensed with benzene ring useful as cholecystokinin antagonist
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59172475A (en) * 1983-02-10 1984-09-29 チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 3-(5-aminopentyl)-amino-1-benzazepin-2-one-1- alkanoic acid
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
JPS59167577A (en) * 1983-02-28 1984-09-21 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド Thiazine and thiazepine ring containing compound
JPS6069073A (en) * 1983-08-12 1985-04-19 Takeda Chem Ind Ltd Condensed seven-membered ring compound and preventing and treating agent for hypertension containing the same
JPS6115875A (en) * 1984-06-26 1986-01-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド Lactam compound ring condensed with benzene ring useful as cholecystokinin antagonist
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists

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