JPH07103015B2 - Sustained-release pharmaceutical formulation with pH-controlled membrane coating - Google Patents
Sustained-release pharmaceutical formulation with pH-controlled membrane coatingInfo
- Publication number
- JPH07103015B2 JPH07103015B2 JP2508987A JP50898790A JPH07103015B2 JP H07103015 B2 JPH07103015 B2 JP H07103015B2 JP 2508987 A JP2508987 A JP 2508987A JP 50898790 A JP50898790 A JP 50898790A JP H07103015 B2 JPH07103015 B2 JP H07103015B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer
- drug
- film
- sustained
- hydrophobic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 31
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 31
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 106
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 81
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 31
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 16
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 14
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001863 disopyramide phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N disopyramide phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 101150018863 maa gene Proteins 0.000 description 4
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008029 phthalate plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、pH制御拡散膜により周囲を取り囲まれたコア
薬物からなる微粒子の形態の経口用徐放性医薬製剤に関
する。Description: BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to oral sustained release pharmaceutical formulations in the form of microparticles consisting of a core drug surrounded by a pH controlled diffusion membrane.
よく知られているように、多くの医薬製剤、特にアスピ
リン、アセトアミノフェン、プロプラノロール、デキス
トロメトルファン等の薬物を含有する製剤の有効性の最
長時間は、体内の薬物の生物学的変態及び／又は消失の
ため、ほんの数時間しかない。従って、薬物の治療濃度
を長期間得るために、頻度高く繰り返して投与をしなけ
ればならない。更に、これらの薬物は、普通、消化液に
容易に溶解し、総投与量が直ちに血流中に入ってしま
う。最初の高いピーク濃度後、血流中の薬物濃度は、生
物学的消失により、定常的に減少し、かくして、投与と
投与との間の最終時期には治療効果がほとんどないか全
くなくなってしまう。結果として、通常、谷対山比によ
り通常測定されるように、血中の薬物濃度のピーク及び
谷に対応して投与の間で治療効果が絶えず変化する。As is well known, the maximum time of effectiveness of many pharmaceutical formulations, especially those containing drugs such as aspirin, acetaminophen, propranolol, dextromethorphan, is the biotransformation of the drug in the body and / or Or because it disappears, it's only a few hours. Therefore, in order to obtain a therapeutic concentration of the drug for a long period of time, repeated administration must be performed frequently. Furthermore, these drugs usually dissolve readily in the digestive juices and the total dose immediately enters the bloodstream. After the first high peak concentration, drug concentration in the bloodstream constantly decreases due to biological elimination, thus resulting in little or no therapeutic effect in the final period between doses. . As a result, there is usually a continuous change in therapeutic effect between doses, corresponding to peaks and valleys in drug concentration in the blood, as is usually measured by the valley to peak ratio.
一層定常的な薬物濃度を与えるのを試みる一つの共通的
なアプローチには、例えば、アスピリンをカプセル層用
材料でマイクロカプセル化し、そうしないアスピリンよ
りも溶出速度を一層ゆっくりさせることがある。その点
に関する初期の研究は、米国特許第3,155,590号、第3,3
41,416号、第3,488,418号及び第3,531,418号各明細書に
示されている。とりわけ、これらの特許明細書はエチル
セルロースを含有するシクロヘキサン熱溶液中にアスピ
リン粒子を分散させ、次いでブチルゴム又はポリエチレ
ン等の相分離誘導剤を導入することを開示する。冷却す
ると、アスピリン粒子はエチルセルロースで被覆される
ようになる。次いで、被覆された粒子と錠剤用賦形剤と
混合し投与寸法の錠剤にする。服用されると、錠剤はす
ぐに崩壊し、カプセル封入されているアスピリンの個々
の粒子が胃中に分散される。胃液がゆっくりとカプセル
壁中に拡散し、アスピリンを溶解し、そして溶解したア
スピリンはゆっくりとカプセル壁より体中に拡散し浸出
する。得られる血中濃度は測定できる程度に持続する
が、アスピリンは、すぐに体中に拡散されて、最初、高
血中濃度であり、数時間以内に急速に減少してしまう。
これらの溶出特性は、血中アスピリン濃度対時間曲線を
望ましいものにしない。One common approach to attempting to provide a more consistent drug concentration is, for example, microencapsulating aspirin with a material for the encapsulating layer, which results in a slower dissolution rate than aspirin that does not. Early work in that regard was found in US Pat. Nos. 3,155,590 and 3,3.
No. 41,416, No. 3,488,418 and No. 3,531,418. Among other things, these patents disclose dispersing aspirin particles in a hot solution of cyclohexane containing ethyl cellulose and then introducing a phase separation inducer such as butyl rubber or polyethylene. Upon cooling, the aspirin particles become coated with ethyl cellulose. The coated particles are then mixed with tableting excipients to give tablets of dosage size. When taken, the tablets immediately disintegrate and the encapsulated individual particles of aspirin are dispersed in the stomach. Gastric fluid slowly diffuses into the capsule wall and dissolves aspirin, and the dissolved aspirin slowly diffuses into the body through the capsule wall and leaches. Although the resulting blood levels are measurable, aspirin is rapidly diffused throughout the body, initially at high blood levels and rapidly decreasing within hours.
These elution characteristics make the blood aspirin concentration versus time curve undesired.
ガイ（Guy）氏の米国特許第4,025,613号明細書は多層錠
を開示する。一つの層は酢酸フタル酸セルロースで被覆
したアスピリンからなり、他の層は被覆しないアスピリ
ンである。上で検討したように、多層のマイクロカプセ
ル化されている粒子について、溶出速度は急に減少して
しまい、８時間における適切なアスピリン濃度を維持さ
せるために、２〜３時間における血中アスピリン濃度
は、治療濃度を大幅に超えさせなければならない。結果
として、溶出速度を調節し、従って、薬物の徐放性の時
間的調節をする努力がなされてきた。例えば、溶出速度
が、塗布されるスプレーコーチング剤のワックス／エチ
ルセルロース比を調節することによりコントロールされ
ると記載されているペーターズ（Peters）氏の米国特許
第3,492,397号明細書を参照されたい。溶出速度を、コ
ーチングの厚さを変動させることにより制御できること
を記載する米国特許第4,205,060号及び第3,488,418号各
明細書も参照するとよい。U.S. Pat. No. 4,025,613 to Guy discloses a multilayer tablet. One layer consists of aspirin coated with cellulose acetate phthalate and the other layer is uncoated aspirin. As discussed above, the elution rate of the multi-layered microencapsulated particles suddenly decreased, and in order to maintain an appropriate aspirin concentration in 8 hours, the blood aspirin concentration in 2 to 3 hours was increased. Must significantly exceed therapeutic concentrations. As a result, efforts have been made to control the dissolution rate, and thus the time release of the drug's sustained release. See, for example, Peters U.S. Pat. No. 3,492,397, where the dissolution rate is controlled by adjusting the wax / ethylcellulose ratio of the spray coating agent applied. Reference may also be made to US Pat. Nos. 4,205,060 and 3,488,418, which describe that the dissolution rate can be controlled by varying the coating thickness.
カプセル封入されている医薬組成物を与える別の方法
が、公表されている欧州特許出願公開公報第77,956号
（1983年５月４日公開）明細書中に検討されている。欧
州特許公開公報第77,956号明細書は、被覆されている医
薬化合物及び食料等のコア材料を含有するマイクロカプ
セルの使用を開示する。層形成材料としてエチルセルロ
ースを含有する溶液中に、このコア材料を分散させるこ
とによりコーチングを施す。この分散物を冷却すること
により、コア材料の分散物からエチルセルロースを相分
離させる。この冷却中、エチルセルロースがまだ「ゲ
ル」状態にある間に、撹拌下で腸溶性ポリマー材料を添
加することにより、この腸溶性ポリマー材料をエチルセ
ルロースコーチング層中に配合する。こうして添加され
た腸溶性ポリマー材料はコーチング層中に浸透し且つ分
散される。マイクロカプセルが投与されても、通常、活
性化合物の放出が胃中で起こらない。しかし、腸溶性ポ
リマー材料は、腸管中では容易に溶解し、それによりマ
イクロカプセルを多孔質にする。マイクロカプセルの多
孔性は、腸管中での活性化合物の急速な放出を促進す
る。Alternative methods of providing encapsulated pharmaceutical compositions are discussed in published European Patent Application Publication No. 77,956 (published May 4, 1983). EP-A-77,956 discloses the use of microcapsules containing a coated pharmaceutical compound and a core material such as a foodstuff. Coating is performed by dispersing the core material in a solution containing ethyl cellulose as a layer forming material. By cooling this dispersion, ethyl cellulose is phase separated from the dispersion of the core material. During this cooling, the enteric polymer material is incorporated into the ethylcellulose coating layer by adding the enteric polymer material under stirring while the ethylcellulose is still in the "gel" state. The enteric polymer material thus added penetrates and disperses in the coating layer. When the microcapsules are administered, there is usually no release of active compound in the stomach. However, the enteric polymer material dissolves readily in the intestinal tract, thereby making the microcapsules porous. The porosity of the microcapsules facilitates rapid release of the active compound in the intestinal tract.
同様なアプローチが特公昭第56−12614号公報明細書（1
981年３月23日に公告）中に見いだされる。該明細書に
は、酸性の胃液には容易に溶解しないが、腸内のpHで急
速（数分以内）に溶解する腸溶性保護コーチング組成物
が開示されている。腸溶性コーチング剤は、例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジアセ
チンのようなゲル化剤、及びヒドロキシプロピルメチル
セルロースの水性分散物である。ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートを腸溶性コーチング剤として
使用する特公昭第56−11687号公報明細書（1981年３月1
6日に公告）も参照されたい。A similar approach is disclosed in Japanese Patent Publication No. 56-12614 (1
Public notice on March 23, 981). The specification discloses an enteric protective coating composition which does not readily dissolve in acidic gastric juices, but does dissolve rapidly (within minutes) at intestinal pH. Enteric coating agents are, for example, hydroxypropylmethylcellulose phthalates, gelling agents such as diacetin, and aqueous dispersions of hydroxypropylmethylcellulose. Japanese Patent Publication No. 56-11687, which uses hydroxypropylmethylcellulose phthalate as an enteric coating agent (March 1, 1981)
Please also refer to the announcement on 6th).
上記欧州特許及び日本特許公報明細書に記載されている
系は、本質的に「遅延」放出機構である。胃中で薬物放
出の遅延があり、しかし、一旦、被覆薬物が腸に到達す
ると薬物の放出が急速におこる。腸内での薬物の徐放は
おこらない。更に、これらの系では、加工の難しさをも
たらす「混合されている」層材料を使用する。The systems described in the above mentioned European and Japanese patent publications are essentially "delayed" release mechanisms. There is a delay in drug release in the stomach, but once the coated drug reaches the intestine, drug release occurs rapidly. There is no sustained release of the drug in the intestine. In addition, these systems use "mixed" layer materials which introduce processing difficulties.
最後に、1987年２月24日に本出願人が出願した同時に係
属する出願第017,988号の明細書に記載について言及す
る。この係属出願の明細書には、エチルセルロース等の
マイクロカプセルコントロールコーチングの内層と酢酸
フタル酸セルロース等の腸溶性コーチングの外層とを有
する二重に被覆された薬物からなる徐放性医薬製剤が開
示されている。このような二層材料は胃中にある間コア
薬物を１時間当たり約10％未満放出するが、しかし腸内
ではコア薬物をゆっくりと放出して８時間若しくはそれ
以上の間にわたって適当な薬物濃度を与える。これは改
良された結果を示すが、pHにより制御した透過性を与え
るようにデザインしたフィルム形成性ポリマーは所定の
薬物の放出プロフィールの増加した柔軟性を与え、二重
構造の必要性を除去することによる加工の容易性及びよ
り経済性を与えるであろう。Finally, reference is made to the description in the specification of the copending application No. 017,988 filed by the applicant on February 24, 1987. The specification of this copending application discloses a sustained release pharmaceutical formulation consisting of a dual coated drug having an inner layer of microcapsule control coating such as ethyl cellulose and an outer layer of enteric coating such as cellulose acetate phthalate. ing. Such a bilayer material releases less than about 10% of the core drug per hour during the stomach, but slowly releases the core drug in the intestine for a suitable drug concentration of 8 hours or more. give. This shows improved results, but film-forming polymers designed to provide pH-controlled permeability provide increased flexibility in the release profile of a given drug, eliminating the need for a dual structure. This will provide easier processing and more economy.
従って、pHにより制御された透過性を有するフィルム形
成性ポリマーに対する必要性が依然とあり、該フィルム
形成性ポリマーはコア薬物粒子を被覆するのに使用で
き、薬物の遅れた、徐放性を与える微粒子を生じさせる
ことができる。Therefore, there remains a need for film-forming polymers with pH controlled permeability, which film-forming polymers can be used to coat core drug particles and provide delayed, sustained release of the drug. Fine particles can be generated.
発明の概要 本発明は、pH制御透過性を有するフィルム形成性ポリマ
ーを使用して徐放性医薬製剤を提供することにより上記
のような必要性を合致させる。このフィルム形成性ポリ
マーはpH制御拡散膜を形成するために使用される。pH制
御拡散膜は特にコア薬物粒子のコーチングとして使用さ
れ、徐放性医薬微粒子を形成する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention meets the above needs by providing a sustained release pharmaceutical formulation using a film-forming polymer having pH controlled permeability. This film forming polymer is used to form a pH controlled diffusion membrane. pH controlled diffusion membranes are used especially as coatings for core drug particles to form sustained release pharmaceutical microparticles.
好適なフィルム形成性ポリマーは、腸内のpHで不溶性に
するように変成されている酢酸フタル散セルロース（CA
P）のような腸溶性ポリマー、又はpH感受性にするよう
に修正されているメタクリル酸／アクリル酸エステルコ
ポリマー（MAA）のような不溶性拡散バリヤーからな
る。A suitable film-forming polymer is phthalic cellulose acetate (CA) which has been modified to render it insoluble at intestinal pH.
It consists of an enteric polymer such as P) or an insoluble diffusion barrier such as methacrylic acid / acrylic acid ester copolymer (MAA) modified to be pH sensitive.
CAP腸溶性ポリマーは、セルロース主鎖へエステル結合
により結合されている一つのカルボキシル基をもつフタ
ル酸を含有し、第二のカルボキシル基は遊離酸のままで
あり、その結果、フィルム形成性ポリマーは低いpH値で
疎水性であり、高いpH値で親水性で且つ可溶性である。
変成時、変成したフィルム形成性ポリマーは腸溶性ポリ
マーに結合されている疎水性ステアリル側鎖を含有し、
高pH値で不溶性のままでいるポリマーをもたらす。変成
ポリマーの透過性はpHの関数である。CAP enteric polymers contain phthalic acid with one carboxyl group attached to the cellulose backbone by an ester bond, the second carboxyl group remains the free acid, resulting in a film-forming polymer. It is hydrophobic at low pH values and hydrophilic and soluble at high pH values.
Upon modification, the modified film-forming polymer contains a hydrophobic stearyl side chain attached to the enteric polymer,
It results in a polymer that remains insoluble at high pH values. The permeability of the modified polymer is a function of pH.
MAA変成ポリマーはエステル基を部分的に置き換えた酸
基を含む。そのポリマーは低いpHで低い透過性のフィル
ムを形成するが、しかし、透過性は高いpHで増加する。
何故なら、酸基がより親水性の塩に変換されるからであ
る。The MAA modified polymer contains acid groups with partial replacement of ester groups. The polymer forms a film of low permeability at low pH, but the permeability increases at high pH.
This is because the acid group is converted into a more hydrophilic salt.
その他のフィルム形成性ポリマーも、コア薬物粒子を被
覆するのに使用されるとき、一定の特性を有するかぎり
使用できる。フィルム形成性ポリマーの好適な特性は、
非毒性でなければならず、フイルム形成能がなければな
らず、低いpHでの疎水性から中性若しくはアルカリ性pH
で親水性に変化する部分を有しなければならず、そし
て、中性若しくはアルカリ性のpHで無傷なフイルムを維
持するセクションを有しなければならない。Other film-forming polymers can also be used as long as they have certain properties when used to coat the core drug particles. The preferred properties of film-forming polymers are:
It must be non-toxic, it must be capable of film formation, hydrophobic to neutral or alkaline pH at low pH.
It must have a portion that changes to hydrophilic at 1 and a section that maintains an intact film at neutral or alkaline pH.
上記した変成CAPに加えて、酢酸トリメリット酸セルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、酢酸テ
トロヒドロフタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート及び酢酸フタル酸ポリビニル
を長鎖脂肪酸のような疎水性側鎖の結合により変成で
き、その結果、それらは、酸性環境内内で低い透過性で
あるが、アルカリ性若しくは中性pHで無傷であるが高い
透過性を有するフイルムを形成する。In addition to the above-mentioned modified CAP, cellulose acetate trimellitate, hydroxyethyl cellulose phthalate, cellulose acetate tetrohydrophthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate and polyvinyl acetate phthalate can be modified by the bonding of hydrophobic side chains such as long chain fatty acids. As a result, they form films that have low permeability in acidic environments but are intact but highly permeable at alkaline or neutral pH.
同様に、上記した変成MAAに加えて、ポリエチレン無水
マレイン酸、ポリスチレン無水マレイン酸及びその他の
関連コポリマーも、pH制御透過性を好適に有するフイル
ム形成性ポリマーに配合できる。低いpHで疎水性であり
且つ中性pHで親水性である酸基は、これらのポリマー中
に含まれる酸無水物基から形成される。疎水性コポリマ
ーサブユニットは、フイルムを中性又はアルカリ性pHで
無傷に保つ。Similarly, in addition to the modified MAAs described above, polyethylene maleic anhydride, polystyrene maleic anhydride and other related copolymers can also be incorporated into the film-forming polymer with suitable pH controlled permeability. Acid groups that are hydrophobic at low pH and hydrophilic at neutral pH are formed from the acid anhydride groups contained in these polymers. The hydrophobic copolymer subunit keeps the film intact at neutral or alkaline pH.
本発明の徐放性医薬製剤は、pH制御、単一被覆、拡散膜
を使用する。好ましくは、徐放性医薬製剤は、pH制御拡
散膜により取り囲まれたコア薬物粒子の微粒子の多単位
の形態である。pH制御拡散膜は、コア薬物粒子上に本発
明のpH感受性フイルム形成性ポリマーを被覆することに
より形成される。膜の透過性がpH制御されているため、
胃中（低いpHに出会う）では有意な量のコア薬物を放出
しないが、腸内（高いpHに出会う）ではゆっくり定常的
に薬物を放出する。The sustained release pharmaceutical formulation of the present invention uses pH control, single coating, diffusion membrane. Preferably, the sustained release pharmaceutical formulation is in multi-unit form of microparticles of core drug particles surrounded by a pH controlled diffusion membrane. The pH controlled diffusion membrane is formed by coating the core drug particles with the pH sensitive film forming polymer of the present invention. Since the permeability of the membrane is pH controlled,
It does not release a significant amount of core drug in the stomach (meet low pH), but slowly and consistently releases it in the intestine (meet high pH).
コア薬物は、制御膜を通過して腸内でゆっくりと放出さ
れるように消化液中でほどよく溶解性であるものである
べきである。好ましいものには、アスピリン、アセトア
ミノフェノン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロプラ
ノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、燐酸ジ
ソピラミド及びフロセミド等がある。消化液に溶解しう
るその他の使用可能な薬物には、種々のビタミン類、ミ
ネラル類、抗生物質及びその他汎用薬物等がある。薬物
コアの好ましい寸法は直径約100〜約2000ミクロン、よ
り好ましくは、概ね500〜1200ミクロンである。薬物コ
アは、ノンパレイユ・シード（non−pareil seeds）上
で層状の薬物、薬物の結晶、顆粒状の薬物粉末、又は薬
物を含有するその他の被覆可能な粒子であることができ
る。The core drug should be one that is reasonably soluble in the digestive juices so that it is slowly released in the intestine through the control membrane. Preferred are aspirin, acetaminophenone, diphenhydramine hydrochloride, propranolol hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, disopyramide phosphate and furosemide. Other usable drugs that can be dissolved in digestive juices include various vitamins, minerals, antibiotics, and other general-purpose drugs. Preferred dimensions for the drug core are about 100 to about 2000 microns in diameter, more preferably about 500 to 1200 microns. The drug core can be layered drug on non-pareil seeds, drug crystals, granular drug powder, or other coatable particles containing drug.
pH制御拡散膜は、スプレー被覆法により好適に適用され
る。コア薬物粒子のフイルム形成性変成ポリマーでの被
覆量は、好ましくは、総量の約３％〜30％であり、約５
〜100ミクロンのpH制御拡散膜の厚さをもたらすコアの
寸法及び薬物の溶解性に依存する。微粒子の総直径はお
およそ110〜2200ミクロンである。これらの微粒子の多
単位は、ゼラチンカプセルに合わせるか又は錠剤に圧縮
するかして所望の投与量を達成する。The pH controlled diffusion membrane is preferably applied by the spray coating method. The amount of core drug particles coated with the film-forming modified polymer is preferably about 3% to 30% of the total amount, and about 5%.
It depends on the size of the core and the solubility of the drug resulting in a pH controlled diffusion membrane thickness of ~ 100 microns. The total diameter of the microparticles is approximately 110-2200 microns. Multiple units of these microparticles are combined in gelatin capsules or compressed into tablets to achieve the desired dosage.
多単位微粒子は、その他の少量のなにも施していない薬
物及び／又は放出時間調節薬物と混合又はそれで同心円
的に被覆してもよい。この混合物を、結合剤、賦形剤、
滑沢剤等のその他の普通の成分と一緒にしてカプセル剤
又は錠剤にしてもよい。この形態では、なにも施してい
ない薬物は胃中で直ちに放出される。pH制御拡散膜を施
した薬物は胃中で薬物を放出しないで、腸内で放出す
る。薬物は、上述で検討した機構により、混合物のpH制
御拡散膜被覆部からゆっくりと一定して放出される。従
って、混合物は薬物の直後の放出及び遅延した徐放の両
方を与える。The multi-unit microparticles may be mixed or concentrically coated with other small amounts of neat drug and / or release time modifying drug. This mixture is combined with a binder, an excipient,
Capsules or tablets may be combined with other conventional ingredients such as lubricants. In this form, the untreated drug is immediately released in the stomach. The drug provided with the pH control diffusion membrane does not release the drug in the stomach but in the intestine. The drug is slowly and consistently released from the pH controlled diffusion membrane coating of the mixture by the mechanism discussed above. Thus, the mixture provides both immediate and delayed sustained release of the drug.
本発明の微粒子がなにも施されていない薬物で包まれて
いるか否かにかかわらず、次の利点が多単位のこれらの
微粒子の使用により得られる。即ち、 ａ）各微粒子が個々に作用し胃腸管中に分散されて統計
学的に利点のある放出を与えるので、薬物のより均一で
より長い徐放があり、 ｂ）各微粒子による個々の小さな局在化された放出のた
め、薬物による胃腸管の可能性のある刺激が可及的に少
なくされ、そして ｃ）小さな個々に放出する微粒子が統計学的な徐放を確
実にするので、多くの非徐放性剤型で起こることが知ら
れている「破裂（burst）」、「サージング「surge）」
又は「ダンプ（dump）」影響による過剰投与の危険性又
は徐放性剤型の欠陥のための早すぎる放出が実質的に除
去される。欠陥のある微粒子による早すぎる放出は、各
微粒子が全薬物量のほんの一部のみであるので、重要で
ない。Whether or not the microparticles of the invention are packaged with untreated drug, the following advantages are obtained through the use of multiple units of these microparticles. That is: a) there is a more uniform and longer sustained release of the drug, because each microparticle acts individually and is dispersed in the gastrointestinal tract to give a statistically beneficial release; Because of the localized release, possible irritation of the gastrointestinal tract by the drug is minimized, and c) small individually released microparticles ensure a statistical sustained release, so many "Burst" and "surging" known to occur in non-sustained release dosage forms of
Alternatively, the risk of overdose due to a "dump" effect or premature release due to defects in the sustained release dosage form is substantially eliminated. Premature release by defective microparticles is not important as each microparticle represents only a small fraction of the total drug amount.
従って、本発明の目的は、コア薬物上に被覆されている
pH制御拡散膜を有する徐放性医薬製剤を提供することで
ある。本発明のこれら及びその他の目的並びに利点は、
下記の好適な実施態様の記載及び添付の請求の範囲の記
載から明らかになるであろう。Therefore, the object of the present invention is to coat on the core drug
It is intended to provide a sustained-release pharmaceutical preparation having a pH-controlled diffusion membrane. These and other objects and advantages of the present invention are
It will be apparent from the following description of the preferred embodiments and the appended claims.
好適な実施態様の記述 一実施態様では、本発明の好適なpH感受性フイルム形成
性ポリマーは、疎水性のステアリル側鎖が結合されてい
る酢酸フタル酸セルロース（CAP）である。この腸溶性
ポリマーである酢酸フタル酸セルロースは、この好適な
方法では変成されていて、中性またはアルカリ性pHで不
溶性のままであり、pH制御透過性を有する。Description of the Preferred Embodiments In one embodiment, the preferred pH-sensitive film-forming polymer of the present invention is cellulose acetate phthalate (CAP) with hydrophobic stearyl side chains attached. The enteric polymer, cellulose acetate phthalate, has been modified by this preferred method, remains insoluble at neutral or alkaline pH, and has pH-controlled permeability.
使用できるその他の腸溶性フイルム形成性ポリマーに
は、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート及び酢酸フタル酸ポリビ
ニル等がある。これらのポリマーは、長鎖脂肪酸のよう
な疎水性側鎖の結合により変成されており、その結果、
それらは酸性環境中で低い透過性を有し、中性又はアル
カリ性pHで無傷のままでいるが高い透過性をもつフイル
ムを形成する。Other enteric film-forming polymers that can be used include cellulose acetate trimellitate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate and polyvinyl acetate phthalate. These polymers are modified by the attachment of hydrophobic side chains such as long chain fatty acids, which results in
They have a low permeability in acidic environments and remain intact at neutral or alkaline pH to form films with a high permeability.
別の好適な実施態様では、フイルム形成性ポリマーはメ
タクリル酸／アクリル酸エステルコポリマー（MAA）で
ある。800,000の平均分子量のメタクリル酸／アクリル
酸エステルコポリマーは、通常、徐放性医薬製剤につい
て、低透過性pH独立拡散バリヤーとして使用される。使
用されるポリマーの化学構造は： （式中、R1は−Ｈ又は−CH3であり、R2は−CH3又は−C2
H5である）である。In another preferred embodiment, the film forming polymer is a methacrylic acid / acrylic acid ester copolymer (MAA). Methacrylic acid / acrylic acid ester copolymers with an average molecular weight of 800,000 are commonly used as low permeability pH independent diffusion barriers for sustained release pharmaceutical formulations. The chemical structure of the polymer used is: (In the formula, R 1 is —H or —CH 3 , and R 2 is —CH 3 or —C 2
H 5 ).
この構造において、エステル基の一部を酸基で置換する
ことにより生成するポリマーは、低いpH値では透過性が
低いフイルムを形成する。しかし、高いpH値において
は、この酸基が親水性の塩に変換されるので透過性が増
加する。In this structure, the polymer formed by substituting some of the ester groups with acid groups forms a film with low permeability at low pH values. However, at high pH values the permeability is increased as the acid groups are converted into hydrophilic salts.
使用できる酸性モノマーと疎水性モノマーとのその他の
コポリマーには、ポリエチレン無水マレイン酸、ポリス
チレン無水マレイン酸及びその他の関連するポリマーが
ある。低pHで疎水性であり且つ中性pHで親水性である酸
基は、これらのポリマーの酸無水物単位から形成する。
疎水性単位は、フイルムを中性又はアルカリ性pHで無傷
に保つ。Other copolymers of acidic and hydrophobic monomers that can be used include polyethylene maleic anhydride, polystyrene maleic anhydride and other related polymers. Acid groups that are hydrophobic at low pH and hydrophilic at neutral pH are formed from the anhydride units of these polymers.
The hydrophobic units keep the film intact at neutral or alkaline pH.
好適なpH感受性フイルム形成性ポリマーは、好ましく
は、コア薬物粒子上に被覆され好適な徐放性医薬製剤を
生成する。コア薬物として使用できる薬物の例には、最
も好ましくはアスピリン、アセトアミノフェン、塩酸ジ
フェンヒドラミン、塩酸プロプラノール、フロセミド、
燐酸ジソピラミド、及び臭化水素酸デキストロメトルフ
ァンがある。これらの類の薬物に加えて、その他のもの
も使用できる。例えば、ビタミン類、ミネラル類、抗生
物質、及び鎮痛薬をコア薬物として使用できる。薬物が
腸内でpH制御拡散膜により放出可能であるに足る溶解性
を有する限り、直径約100〜約2000ミクロンであるか若
しくはそうできる限り、そして、薬物粒子に本発明のフ
イルム形成性変成ポリマーを適用できる限り、それは使
用できる。Suitable pH sensitive film forming polymers are preferably coated onto the core drug particles to produce a suitable sustained release pharmaceutical formulation. Examples of drugs that can be used as the core drug are most preferably aspirin, acetaminophen, diphenhydramine hydrochloride, propranolol hydrochloride, furosemide,
There are disopyramide phosphate and dextromethorphan hydrobromide. In addition to these classes of drugs, others can be used. For example, vitamins, minerals, antibiotics, and analgesics can be used as core drugs. As long as the drug has sufficient solubility in the intestine to be releasable by the pH controlled diffusion membrane, it has a diameter of about 100 to about 2000 microns, or as long as it can, and the drug particles include the film-forming modified polymer of the present invention. It can be used as long as applicable.
pH感受性フイルム形成性ポリマーをコア薬物に適用する
好適な方法は流動床スプレー被覆法である。フイルム形
成性ポリマーのコア薬物への被覆量は、好ましくは、約
３〜30％であり、より好ましくは約５〜20％である。そ
れにより、約５〜100ミクロンの厚さのpH制御拡散膜が
得られる。約110〜2200ミクロンの総微粒子寸法が達成
される。The preferred method of applying the pH sensitive film forming polymer to the core drug is the fluid bed spray coating method. The coating amount of the film-forming polymer on the core drug is preferably about 3 to 30%, more preferably about 5 to 20%. This results in a pH controlled diffusion membrane with a thickness of about 5-100 microns. A total particle size of about 110-2200 microns is achieved.
膜の透過性はpH制御されているので、胃中でコア薬物の
有意量の放出はないが、しかし腸内でゆっくりと定常的
に薬物を放出する。薬物放出プロフイールは、透過性に
おけるpH制御の変化の大きさ及びpH感受性フイルム形成
性ポリマーから形成される制御膜の厚さにより制御され
る。通常、２時間内にpH1.1で微粒子から０〜15％のコ
ア薬物が放出し、６〜24時間内にpH6.0〜7.5で80〜100
％が放出するのが望ましい。このような放出速度は以下
の実施例により例証されている。Since the permeability of the membrane is pH controlled, there is no significant release of core drug in the stomach, but a slow and steady release of drug in the intestine. The drug release profile is controlled by the magnitude of the pH control changes in permeability and the thickness of the control membrane formed from the pH sensitive film forming polymer. Usually, 0 to 15% of core drug is released from microparticles at pH 1.1 within 2 hours, and 80 to 100 at pH 6.0 to 7.5 within 6 to 24 hours.
% Is desired to be released. Such release rates are illustrated by the examples below.
実施例１ テネシー州キングスポートのイーストマン・ケミカル・
プロダクツ・インクから販売のイーストマンＣ−Ａ−P1
5.0gを、110℃で１時間乾燥し、300mlのジオキサンに溶
解した。1gのピリジンを添加した。15mlのジオキサンに
溶解した3gの塩化ステアロイルを滴加し、得られた溶液
を75℃に加熱し４時間攪拌した。反応混合物を１リット
ルの水に注ぎ、ポリマーを沈澱させた。得られたポリマ
ーを水で６回洗い、濾過し、110℃で２時間乾燥した。Example 1 Eastman Chemical, Kingsport, TN
Eastman C-A-P1 sold by Products, Inc.
5.0 g was dried at 110 ° C. for 1 hour and dissolved in 300 ml dioxane. 1 g of pyridine was added. 3 g of stearoyl chloride dissolved in 15 ml of dioxane was added dropwise and the resulting solution was heated to 75 ° C and stirred for 4 hours. The reaction mixture was poured into 1 liter of water to precipitate the polymer. The polymer obtained was washed 6 times with water, filtered and dried at 110 ° C. for 2 hours.
11.0gのフイルム形成性変成ポリマーと5gのジエチルフ
タレート可塑剤とを100gのアセトンに溶解した。この溶
液50mlを、回転パンコーター中で、25gのモンサント・
アサグラン（Monsanto Asagran）14−40顆粒状アスピリ
ンにスプレーした。10gの生成物を１時間２リットルの
水中で洗浄して未被覆のアスピリンを除去し、得られた
生成物を室温で１時間流動床乾燥器中で乾燥させた。溶
出試験の結果を下記の表１に示す。11.0 g of film-forming modified polymer and 5 g of diethyl phthalate plasticizer were dissolved in 100 g of acetone. In a rotary pan coater, 50 g of this solution, 25 g of Monsanto
Sprayed on Monsanto Asagran 14-40 granular aspirin. 10 g of product was washed in 2 liters of water for 1 hour to remove uncoated aspirin and the resulting product was dried in a fluid bed drier for 1 hour at room temperature. The results of the dissolution test are shown in Table 1 below.
溶出試験は、米国薬局方バスケット溶出試験法により、
600mgの試料を使用して、50rpmでpH1.1及びpH7.5緩衝液
中で行った。pH1.1における低い溶出速度及びpH7.5にお
ける速いが制御された溶出速度が上記の医薬製剤のpH制
御放出速度を示した。 The dissolution test is based on the US Pharmacopeia basket dissolution test method.
A 600 mg sample was used and run in pH 1.1 and pH 7.5 buffer at 50 rpm. The low dissolution rate at pH 1.1 and the fast but controlled dissolution rate at pH 7.5 indicated the pH controlled release rate of the above pharmaceutical formulations.
実施例２ 750gの酢酸フタル酸セルロース（テネシー州キングスポ
ートのイーストマン・ケミカル・プロダクツ・インクか
ら販売のイーストマンＣ−Ａ−Ｐ）を、ガラス攪拌棒に
テフロン製のパドルを備えた４リットルのガラス容器中
で3kgのジオキサン（ウイスコンシン州ミルウォーキー
のアルドリッチ・ケミカル・カンパニー製）に溶解させ
た。200gの塩化ステアロイル（アルドリッチ製）を添加
し、完全に混合した。続いて、100mlのピリジン（アル
ドリッチ製）を加え、反応を75〜80℃で12時間行った。
粘稠なゲルが形成し、得られたゲルを、ワーリングブレ
ンダー中で30分間で４回水で洗浄し、次いで、５％酢酸
で２回洗浄した。得られた生成物を110℃で２時間乾燥
させ、次いで、３時間真空デシケーター中で乾燥させ
た。Example 2 750 g of cellulose acetate phthalate (Eastman C-A-P from Eastman Chemical Products Inc., Kingsport, TN) was added to a 4 liter glass stir bar equipped with a Teflon paddle. It was dissolved in 3 kg of dioxane (made by Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) in a glass container. 200g stearoyl chloride (Aldrich) was added and mixed thoroughly. Subsequently, 100 ml of pyridine (manufactured by Aldrich) was added and the reaction was carried out at 75-80 ° C for 12 hours.
A viscous gel formed and the resulting gel was washed 4 times with water in a Waring blender for 30 minutes, then 2 times with 5% acetic acid. The product obtained was dried at 110 ° C. for 2 hours and then in a vacuum desiccator for 3 hours.
得られた生成物400gを3400gのアセトンに溶解させた。2
00gのフタル酸ジエチル（イーストマン製）を加えた。
得られた溶液を、アスピリン（ミズリー州セントルイス
のモンサント・カンパニーのアサグラン16/40）3.6kg
に、７インチのワスター・インサートを備えたグラット
GPCG−５を使用してスプレー被覆した。400gのポリマー
と可塑剤をアスピリンに適用して10％被覆量を得た。400 g of the obtained product was dissolved in 3400 g of acetone. 2
00 g of diethyl phthalate (Eastman) was added.
3.6 kg of the resulting solution is aspirin (Asaglan 16/40, Monsanto Company, St. Louis, Missouri).
With 7-inch Waster insert
Spray coated using GPCG-5. 400 g of polymer and plasticizer were applied to aspirin to obtain 10% coverage.
この実施例は、フイルム形成性変成ポリマーを使用し
て、薬物を単一層でマイクロカプセル化した経口用徐放
性医薬製剤を例証する。続いて、米国薬局方を使用して
600mgの得られた微粒子について溶出試験を行った。This example illustrates an oral sustained release pharmaceutical formulation in which the drug-forming modified polymer is used to microencapsulate the drug in a single layer. Then using the US Pharmacopeia
Dissolution test was performed on 600 mg of the obtained fine particles.
Ｉ型バスケット装置は50rpmで回転させた。0.1N塩酸750
ml中で２時間溶出を行った。250mlの0.2モルの燐酸ナト
リウム（Na3PO4）を加えてpHを6.8に変化させ、次い
で、もう４時間溶出を行った。結果を下記の表２に示
す。The type I basket device was rotated at 50 rpm. 0.1N hydrochloric acid 750
Elution was carried out in ml for 2 hours. 250 ml of 0.2 molar sodium phosphate (Na 3 PO 4 ) was added to change the pH to 6.8, followed by elution for another 4 hours. The results are shown in Table 2 below.
表 ２ 時 間 pH 溶解率（％） １時間 1.1 6.4％ ２時間 1.1 9.3％ ３時間 6.8 42.4％ ４時間 6.8 71.0％ ６時間 6.8 96.9％ これらの結果は、医薬製剤からの薬物の放出速度がpH制
御されていることを再度例証している。即ち、低いpH
（1.1）で溶解するアスピリンの率は小さく、pHが殆ど
中性（6.8）に上昇するとアスピリンの溶解量は増加し
た。Table 2 - hour pH dissolution rate (%) 1 hour 1.1 6.4% 2 hours 1.1 9.3% 3 hours 6.8 42.4% 4 hours 6.8 71.0% 6 hours 6.8 96.9% These results, pH release rate of the drug from the pharmaceutical preparations It demonstrates again that it is controlled. That is, low pH
The percentage of aspirin dissolved in (1.1) was small, and the amount of aspirin dissolved increased when the pH increased to almost neutral (6.8).
実施例３ 2500mlのアセトンを４リットルの反応器に入れ、激しく
攪拌しながら、583gの酢酸フタル酸セルロース（テネシ
ー州キングスポートのイーストマン・ケミカル・プロダ
クツ・インクから販売のイーストマンＣ−Ａ−Ｐ）を加
えた。総てのポリマーが溶解した後、得られた溶液を還
流温度まで加熱した。300mlの3.0N水酸化ナトリウム及
び500mlのアセトンの溶液を反応器に加えて、反応混合
物を６時間還流した。ここまで述べた工程は加水分解手
順である。続いて、反応混合物を４の等しい部分に分
け、次の方法で総てを処理した。Example 3 2500 ml of acetone was placed in a 4 liter reactor and with vigorous stirring, 583 g of cellulose acetate phthalate (Eastman C-A-P sold by Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, TN). ) Was added. After all the polymer was dissolved, the resulting solution was heated to reflux temperature. A solution of 300 ml 3.0 N sodium hydroxide and 500 ml acetone was added to the reactor and the reaction mixture was refluxed for 6 hours. The process described so far is a hydrolysis procedure. The reaction mixture was subsequently divided into 4 equal parts and all treated in the following manner.
反応混合物の各部のポリマーを、3000mlの10％酢酸と1g
未満の消泡剤（ミシガン州ミッドランドのダウ・コーニ
ング・コーポレーションから販売の医薬用消泡エマルジ
ョン）のはいっているブレンダーに加え、約10秒間混合
することにより、ポリマーを沈澱化させた。次いで、ブ
レンド内容物をブフナー漏斗に注ぎ、吸引濾過をした。
得られた固形物を水で一度洗い、流動床乾燥器中で乾燥
した。続く総ての手順工程をポリマーのエステル化に相
当する。Polymer from each part of the reaction mixture was added to 3000 ml of 10% acetic acid and 1 g
The polymer was precipitated by adding to the blender with less than antifoam (a pharmaceutical antifoam emulsion sold by Dow Corning Corporation, Midland, Mich.) And mixing for about 10 seconds. The blend contents were then poured into a Buchner funnel and suction filtered.
The solid obtained was washed once with water and dried in a fluid bed drier. All subsequent procedural steps correspond to the esterification of the polymer.
ポリマーＩと指定した生成物は、４リットルの反応器に
添加した加水分解済みのポリマーの一部で調製した。30
0gの乾燥アセトン（５％w/v比の分子篩を使用して乾
燥）を反応器に加え、次いで還流温度に加熱した。ポリ
マーが溶解した後、300mlの乾燥アセトン及び30mlのピ
リジンに溶解した120mlの塩化ステアロイル（ウイスコ
ンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニー製）からなる溶液を反応混合物に加えた。この
反応混合物を３時間還流させた。その後、ポリマーを、
上述した加水分解手順と同様にして、沈澱化、濾過、洗
浄及び乾燥した。The product designated Polymer I was prepared with a portion of the hydrolyzed polymer added to the 4 liter reactor. 30
0 g of dry acetone (dried using a 5% w / v ratio molecular sieve) was added to the reactor and then heated to reflux temperature. After the polymer had dissolved, a solution consisting of 120 ml of stearoyl chloride (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) dissolved in 300 ml of dry acetone and 30 ml of pyridine was added to the reaction mixture. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. After that, the polymer
Precipitation, filtration, washing and drying were carried out similarly to the hydrolysis procedure described above.
エステル化前に、加水分解済みのCAPのフタリル内容物
を、下記の酢酸フタル酸セルロースについての修正した
NFXVI手順により測定した。遊離フタリルの率は、200ml
の三角フラスコ中に3000mgの乾燥ポリマーを入れ、正確
な量を記録することにより測定した。つづいて、フラス
コに100mlの1:1メタノール−水の溶液と攪拌棒とを加え
た。混合物を15分間攪拌し、次いで、固形物を吸引濾過
し、追加のメタノール−水の溶液で洗浄した。次いで、
液体を集め、0.1N NaOHでフェノールフタレイン指示薬
を使用して滴定した。次式は目的の率を算定するのに使
用した。Prior to esterification, the phthalyl content of the hydrolyzed CAP was modified below for cellulose acetate phthalate.
It was measured by the NFXVI procedure. Free phthalyl rate is 200 ml
It was measured by placing 3000 mg of dry polymer in an Erlenmeyer flask and recording the exact amount. Subsequently, 100 ml of a 1: 1 methanol-water solution and a stir bar were added to the flask. The mixture was stirred for 15 minutes, then the solids were suction filtered and washed with additional methanol-water solution. Then
The liquid was collected and titrated with 0.1 N NaOH using a phenolphthalein indicator. The following formula was used to calculate the target rate.
遊離フタリル率を決定後、ポリマーに結合されているフ
タリル率を得ることができた。100mgのポリマーを、100
mlの三角フラスコに50mlのアセトンと攪拌棒と共に入れ
た。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、フェノー
ルフタレイン指示薬を使用して0.1NのNaOHで滴定した。
結合フタリル率を次式を使用して算定した。 After determining the free phthalyl percentage, the phthalyl percentage bound to the polymer could be obtained. 100 mg of polymer, 100
Into a ml Erlenmeyer flask was placed 50 ml of acetone and a stir bar. The resulting mixture was stirred for 1 hour and then titrated with 0.1N NaOH using a phenolphthalein indicator.
The bound phthalyl ratio was calculated using the following formula.
ポリマーＩを調製するのに使用した加水分解済みの酢酸
フタル酸セルロースは、25％のフタリル含量であった。 The hydrolyzed cellulose acetate phthalate used to prepare Polymer I had a phthalyl content of 25%.
続いて、ワースター流動床法を使用して、薬物粒子に上
記ポリマーを適用した。ポリマーとトリアセチン可塑剤
（イーストマン）とをアセトンに加え、８％ポリマー、
２％可塑剤及び90％アセトンを含有する混合物にした。
得られた混合物を1/2時間攪拌し、次いで、40メッシュ
篩に通過させた。ワースター・インサートを備えたグラ
ットCPCG−５流動床スプレー・コーターを使用して、ポ
リマーを薬物粒子に被覆した。このグラットは、入口を
40℃の温度に保ち、直ちに、被覆しようとする材料を20
g/分で流動しているときに溶液をスプレーし、生成物を
30℃に保つために60g/分に増加させた。充分量の流動空
気を使用して、床を滑らかに流れるようにした［約0.03
立方メートル／分（約40立方フィート／分）］。スプレ
ーが完了したら、ラインをアセトンですすぎ、生成物温
度が34℃に上昇するまで、被覆した材料を乾燥させた。The polymer was subsequently applied to drug particles using the Wurster fluidized bed method. Add the polymer and triacetin plasticizer (Eastman) to acetone, add 8% polymer,
The mixture contained 2% plasticizer and 90% acetone.
The resulting mixture was stirred for 1/2 hour and then passed through a 40 mesh screen. The polymer was coated onto the drug particles using a Grat CPCG-5 fluid bed spray coater equipped with a Wurster insert. This grat is the entrance
Keep the temperature at 40 ° C and immediately add 20
Spray the solution while flowing at g / min to remove product.
Increased to 60 g / min to keep at 30 ° C. A sufficient amount of flowing air was used to ensure a smooth flow through the floor [approximately 0.03
Cubic meters / minute (about 40 cubic feet / minute)]. Once spraying was complete, the line was rinsed with acetone and the coated material was dried until the product temperature rose to 34 ° C.
2500gのアサグラン［640アスピリン（ミズリー州セント
ルイスのモンサント・ケミカル・カンパニー製）］をワ
ースターボールに入れた。続いて、3090gのトリアセチ
ン可塑剤の入ったポリマーＩの溶液をアスピリンにスプ
レーして11％被覆の生成物を得た。マイクロカプセル化
した薬物ビーズを米国薬局方バスケット溶出試験方法Ｉ
（50rpm、0.1N塩酸中で２時間;pH6.8で４時間）を使用
して分析した。溶出試験の結果を下記の表３に示す。2500 g of Asagran [640 Aspirin (manufactured by Monsanto Chemical Company of St. Louis, Missouri)] was placed in a Wurster ball. Subsequently, a solution of Polymer I containing 3090 g of triacetin plasticizer was sprayed onto aspirin to give an 11% coated product. USP Pharmacopeia basket dissolution test method I for microencapsulated drug beads
(50 rpm, 2 hours in 0.1N hydrochloric acid; pH 6.8 for 4 hours). The results of the dissolution test are shown in Table 3 below.
表 ３ 時 間 媒 質 溶解％ １時間 0.1N塩酸 0.0％ ２時間 0.1N塩酸 0.5％ ３時間 pH6.8 31.5％ ４時間 pH6.8 57.2％ ６時間 pH6.8 90.3％ 結果は、酸性条件下で２時間薬物を放出せず、中性pHで
４時間定常的な速度で薬物を放出したので、薬物の所望
の徐放性を例証している。従って、この製剤からのアス
ピリンの放出速度はpHにより制御されている。 Table 3 - hour medium protein dissolved% 1 hour 0.1N hydrochloric acid 0.0% 2 hours 0.1N hydrochloric acid 0.5% 3 hours pH 6.8 31.5% 4 hours pH 6.8 57.2% 6 hours pH 6.8 90.3% results, under acidic conditions The drug was not released for 2 hours, but was released at a constant rate for 4 hours at neutral pH, demonstrating the desired sustained release of the drug. Therefore, the release rate of aspirin from this formulation is controlled by pH.
実施例４ 実施例３の加水分解済みの酢酸フタル酸セルロースの第
二番目の部分を、より高いフタレート含量をもつポリマ
ーを得るために加水分解反応の間の還流時間を６時間か
ら４時間にした以外は同一の方法で調製した。得られた
ポリマーをポリマーIIと指定した。ポリマーIIのフタリ
ル含量は28％であった。Example 4 The second portion of the hydrolyzed cellulose acetate phthalate of Example 3 was subjected to a reflux time of 6 to 4 hours during the hydrolysis reaction to obtain a polymer with a higher phthalate content. Other than that was prepared by the same method. The resulting polymer was designated as Polymer II. The phthalyl content of Polymer II was 28%.
ポリマーＩの代わりにポリマーIIを使用した以外は実施
例３と同様にして、微粒子を調製して分析した。溶出試
験の結果を下記の表４に示す。Fine particles were prepared and analyzed in the same manner as in Example 3 except that Polymer II was used instead of Polymer I. The results of the dissolution test are shown in Table 4 below.
表 ４ 時 間 媒 質 溶解％ １時間 0.1N塩酸 0.3％ ２時間 0.1N塩酸 0.8％ ３時間 pH6.8 36.3％ ４時間 pH6.8 67.8％ ６時間 pH6.8 95.2％ これらの結果は、コア薬物をフイルム形成性変成ポリマ
ーの単一被覆でマイクロカプセル化し、それによりポリ
マーの透過性をpH制御して、薬物の所望の遅延した放出
と徐放性も例証している。pH6.8における放出速度は実
施例３よりも実施例４のほうが速い。何故なら、ポリマ
ーIIはポリマーＩよりもフタレート基を多く含有するか
らである。フタレート基により親水性になり、膜の透過
性を増加させる。 Table 4: between medium quality dissolving% 1 hour 0.1N hydrochloric acid 0.3% 2 hours 0.1N hydrochloric acid 0.8% 3 hours pH 6.8 36.3% 4 hours pH 6.8 67.8% 6 hours pH 6.8 95.2% These results, core drug Is also microencapsulated with a single coating of a film-forming modified polymer, thereby pH controlling the permeability of the polymer and also demonstrating the desired delayed and sustained release of the drug. The release rate at pH 6.8 is faster in Example 4 than in Example 3. This is because polymer II contains more phthalate groups than polymer I. The phthalate group makes it hydrophilic and increases the permeability of the membrane.
実施例５ ポリマーIIIとして指定したポリマーは、反応混合物を
高度に加水分解させ、低フタレート含量のポリマーを生
じさせることにより調製した。更に、具体的には、ポリ
マーIIIは、500gの酢酸フタル酸セルロースを2500mlの
アセトン中に溶解させ、次いで、300mlのアセトンに溶
解させた300mlの3.0N NaOHを加えた。反応混合物を６時
間還流させた。その後、加熱を停止し、得られた反応混
合物を一夜攪拌した。300mlのアセトンで希釈した3.0N
NaOHの溶液を加え、再度、反応混合物を５時間還流させ
た。残りのポリマー調製手順は変わらなかった。フタリ
ル含量は8.5％であった。Example 5 The polymer designated as Polymer III was prepared by highly hydrolyzing the reaction mixture to give a polymer with low phthalate content. More specifically, Polymer III was prepared by dissolving 500 g of cellulose acetate phthalate in 2500 ml of acetone followed by the addition of 300 ml of 3.0 N NaOH dissolved in 300 ml of acetone. The reaction mixture was refluxed for 6 hours. After that, heating was stopped and the resulting reaction mixture was stirred overnight. 3.0N diluted with 300ml acetone
A solution of NaOH was added and the reaction mixture was again refluxed for 5 hours. The rest of the polymer preparation procedure was unchanged. The phthalyl content was 8.5%.
この実施例は、pH感受性制御膜の厚さを変化させること
による放出速度を調節する能力を例証する。ポリマーII
Iをフイルム形成性変成ポリマーとして使用し、ジエチ
ルフタレートをトリアセチンと置き換え、そして、被覆
厚さを、10％で採取された試料と比較して14％に増加さ
せた以外は、実施例３と同様にして微粒子を調製し分析
した。結果を下記の表５に示す。This example illustrates the ability to control the release rate by varying the thickness of the pH sensitive control membrane. Polymer II
Similar to Example 3 except that I was used as the film-forming modified polymer, diethyl phthalate was replaced with triacetin and the coating thickness was increased to 14% compared to the sample taken at 10%. Fine particles were prepared and analyzed. The results are shown in Table 5 below.
再度これらの結果は、変成ポリマーのpH制御透過性の結
果として、目的の薬物の遅延放出及び徐放性を例証す
る。更に、表５は、被覆厚さを変化させることが溶出速
度に影響し、従って、薬物の放出を制御するための別の
手段を提供することを示す。 Again, these results demonstrate delayed and sustained release of the drug of interest as a result of the pH controlled permeability of the modified polymer. In addition, Table 5 shows that varying the coating thickness affects the dissolution rate and therefore provides another means to control the release of the drug.
実施例６ この実施例では、塩酸ジフェンヒドラミンビースをポリ
マーIIIで被覆した。ジフェンヒドラミンビースは、25/
30メッシュのノンパレイユ・シードを別のジフェンヒド
ラミンを溶液で、ワースタースプレー被覆法を使用して
被覆し、80％活性成分を生じさせることにより調製し
た。薬物ビーズはポリマーIIIで被覆して28％被覆量で
あった。これらの微粒子で行った溶出試験の結果を表６
に示す。Example 6 In this example, diphenhydramine hydrochloride bead was coated with Polymer III. Diphenhydramine beads is 25 /
A 30 mesh nonpareil seed was prepared by coating another solution of diphenhydramine using the Worcester spray coating method to yield 80% active ingredient. Drug beads were coated with Polymer III for 28% coverage. Table 6 shows the results of the dissolution test performed on these fine particles.
Shown in.
表 ６ 時 間 媒 質 溶解％ １時間 0.1N塩酸 6.5％ ２時間 0.1N塩酸 12.3％ ３時間 pH6.8 65.0％ ４時間 pH6.8 79.1％ ６時間 pH6.8 97.2％ これらの結果は、フイルム形成性変成ポリマーを使用す
る徐放性塩酸ジフェンヒドラミン製剤が酸性条件下で薬
物の放出を遅らせ、中性pH条件下で薬物の実質的に制御
された放出も与えることを例証する。 Table between 6:00 medium quality dissolving% 1 hour 0.1N hydrochloric acid 6.5% 2 hours 0.1N hydrochloric acid 12.3% 3 hours pH 6.8 65.0% 4 hours pH 6.8 79.1% 6 hours pH 6.8 97.2% These results are film-forming It illustrates that a sustained release diphenhydramine hydrochloride formulation using a sex-modified polymer slows the release of the drug under acidic conditions and also provides a substantially controlled release of the drug under neutral pH conditions.
実施例７ オイドラギッドNE30Dメタクリル酸／アクリル酸エステ
ルコポリマー（西独、バイテルシュタットのローム・フ
ァルマGMbH製）を、中性のメタクリル酸アクリル酸エス
テルコポリマー源として使用した。この樹脂を20％硫酸
ナトリウム溶液の添加により分散物から沈澱させた。樹
脂を水で洗い、流動床中で30℃で乾燥させた。Example 7 Eudragit NE30D methacrylic acid / acrylic acid ester copolymer (from Rohm Pharma GMbH, Bayterstadt, West Germany) was used as the source of neutral methacrylic acid acrylic acid ester copolymer. The resin was precipitated from the dispersion by adding 20% sodium sulfate solution. The resin was washed with water and dried in a fluid bed at 30 ° C.
300gの乾燥ポリマーを３リットルのアセトンに溶解させ
た。270mlのアセトンに溶解させた162mlの3.0N NaOHを
加えた。得られた溶液を穏やかに１時間還流させた。ポ
リマーを10％酢酸溶液の添加により沈澱化させ、水で洗
い、流動床中で30℃で乾燥させた。得られたフイルム形
成性変成ポリマーは、アセトンに溶解させたポリマー試
料の酸基の滴定により決定して、約12％の酸基と88％の
エステル基であった。300 g of dry polymer was dissolved in 3 l of acetone. 162 ml of 3.0 N NaOH dissolved in 270 ml of acetone was added. The resulting solution was gently refluxed for 1 hour. The polymer was precipitated by addition of 10% acetic acid solution, washed with water and dried in a fluid bed at 30 ° C. The resulting film-forming modified polymer was approximately 12% acid groups and 88% ester groups as determined by titration of acid groups in a polymer sample dissolved in acetone.
アセトンに溶解させたこのフイルム形成性変成ポリマー
の10％溶液を、アサグラン7017アスピリン上にワースタ
ー法により被覆した。試料を、５％、６％及び７％被覆
量のところで採取した。750mgの試料を用いて米国薬局
方XXIバスケット法で50rpmを使用して、溶出試験を行っ
た。0.1N HCl中で２時間後、pHを6.8に上げた。結果
を、下記の表７に示す。A 10% solution of this film-forming modified polymer dissolved in acetone was coated on Asagran 7017 aspirin by the Wurster method. Samples were taken at 5%, 6% and 7% coverage. A dissolution test was performed using the USP XXI basket method at 50 rpm with a 750 mg sample. After 2 hours in 0.1N HCl the pH was raised to 6.8. The results are shown in Table 7 below.
表 ７ 被覆アスピリンの溶出 時 間 １ ２ ３ ４ ６ ５％被覆、溶解％ ６ 11 29 46 73 ６％被覆、溶解％ ５ 9 24 39 66 ７％被覆、溶解％ ４ 8 17 29 53 pH 1.1 1.1 6.8 6.8 6.8 表７からわかるように、低いpHにおける溶出速度は低か
った。pHが上昇すると、溶出速度が増加し、アスピリン
は、被覆量に依存した速度で制御されて放出した。Table 7 Elution time of coated aspirin 1 2 3 4 6 5% coating, dissolution% 6 11 29 46 73 6% coating, dissolution% 5 9 24 39 66 7% coating, dissolution% 4 8 17 29 53 pH 1.1 1.1 6.8 6.8 6.8 As can be seen from Table 7, the dissolution rate at low pH was low. The elution rate increased with increasing pH and aspirin was released in a controlled manner dependent on the amount of coating.
実施例８ フイルム形成性変成ポリマーを54mlの3.0N NaOHを162ml
の代わりに使用した以外は実施例７と同様にして調製し
た。このポリマーは約４％の酸基と96％のエステル基を
含んだ。実施例10と同じ手順により、得られたポリマー
をアスピリンに適用した。溶出試験も実施例10と同様に
して行った。結果を、下記の表８に示す。Example 8 Film-forming modified polymer (54 ml) 3.0 N NaOH (162 ml)
Was prepared in the same manner as in Example 7 except that it was used instead of. This polymer contained about 4% acid groups and 96% ester groups. The resulting polymer was applied to aspirin by the same procedure as in Example 10. The dissolution test was also performed in the same manner as in Example 10. The results are shown in Table 8 below.
表 ８ 被覆アスピリンの溶出、例２ 時 間 １ ２ ３ ４ ６ ５％被覆、溶解％ ５ 10 18 25 38 pH 1.1 1.1 6.8 6.8 6.8 結果は、pHが増加したとき、溶出速度において僅かしか
増加が起こらなかったことを示す。この実施例のポリマ
ーは、実施例７のポリマーよりもより少ない酸基しか含
有しないので、pHの増加に伴う親水性と透過性の増加が
少ない。Table 8 Elution of coated aspirin, Example 2 Time 1 2 3 4 6 5% Coated,% dissolved 5 10 18 25 38 pH 1.1 1.1 6.8 6.8 6.8 The result shows that there was only a slight increase in the dissolution rate when the pH was increased. Indicates that there was not. The polymer of this example contains fewer acid groups than the polymer of Example 7, and therefore has less increase in hydrophilicity and permeability with increasing pH.
実施例９ 実施例７の乾燥中性メタクリル酸／アクリル酸エステル
ポリマーの150gを３リットルのアセトンに溶解させた。
162mlの3N NaOHを加え、得られた溶液を2.5時間還流さ
せた。生成物を沈澱化させ、洗浄し、乾燥させた。得ら
れたフイルム形成性変成ポリマーは約23％の酸基と77％
のエステル基を含有した。フイルム形成性変成ポリマー
をアセトンに溶解させ、ガラス板上にフイルム状にキャ
ストした。得られたフイルムを0.1N HCl中及びpH6.8緩
衝液中に入れた。フイルムは、６時間、無傷のままであ
った。Example 9 150 g of the dry neutral methacrylic acid / acrylic acid ester polymer of Example 7 was dissolved in 3 liters of acetone.
162 ml of 3N NaOH was added and the resulting solution was refluxed for 2.5 hours. The product was precipitated, washed and dried. The resulting film-forming modified polymer contains about 23% acid groups and 77%
Containing ester groups of. The film-forming modified polymer was dissolved in acetone and cast into a film on a glass plate. The resulting film was placed in 0.1N HCl and pH 6.8 buffer. The film remained intact for 6 hours.
この実施例は、胃液のpHにおいては低い透過性の拡散バ
リヤーを形成するが、腸内のpHにおいてはより高い透過
性であるフイルム形成性変成ポリマーの概念を例証す
る。ポリマーが胃液のpHにおいて低い透過性のフイルム
を形成するが、しかし腸内のpHにおいてより高い透過性
である上無傷のままであるような、均衡のとれたエステ
ル基と酸基とを含有するどのようなアクリル酸ポリマ
ー、メタクリル酸ポリマー、又はメタクリル酸／アクリ
ル酸コポリマーでも使用できる。実施例13に続く、別の
実施例を記載する。This example illustrates the concept of a film-forming modified polymer that forms a low permeability diffusion barrier at gastric juice pH, but is more permeable at intestinal pH. Contains a balanced ester and acid group so that the polymer forms a film that is less permeable at gastric juice pH, but remains more intact and more permeable at intestinal pH Any acrylic acid polymer, methacrylic acid polymer, or methacrylic acid / acrylic acid copolymer can be used. Following Example 13, another example is described.
実施例10 実施例７の乾燥中性メタクリル酸／アクリル酸エステル
ポリマーを、３時間の還流時間を使用した以外は実施例
９と同様にして部分的に加水分解した。得られたフイル
ム形成性変成ポリマーは、約26％の酸基と74％のエステ
ル基を有した。このポリマーのフイルムを実施例12と同
様にして調製した。このフイルムは0.1N HCl中では溶解
しなかったが、６時間後、pH6.8の燐酸緩衝液中で崩壊
し始めた。この実施例は、ポリマーの酸含量が多すぎた
場合、ポリマーは腸内のpHで無傷のままでいる拡散バリ
ヤーを形成しないことを例証している。Example 10 The dried neutral methacrylic acid / acrylic acid ester polymer of Example 7 was partially hydrolyzed as in Example 9 except that a reflux time of 3 hours was used. The resulting film-forming modified polymer had about 26% acid groups and 74% ester groups. A film of this polymer was prepared as in Example 12. The film did not dissolve in 0.1N HCl, but after 6 hours began to disintegrate in pH 6.8 phosphate buffer. This example illustrates that if the polymer's acid content is too high, the polymer does not form a diffusion barrier that remains intact at intestinal pH.
本明細書中で記載した生成物及び方法は、本発明の好適
な実施態様を構成するが、本発明はこの正確な生成物及
び方法に限定されるものではなく、発明の範囲から逸脱
することなく変更をなしうることを了解すべきである。Although the products and methods described herein form the preferred embodiments of the invention, the invention is not limited to this exact product and method, but departs from the scope of the invention. It should be understood that changes can be made without modification.
Claims (7)
及び ｂ）低いpH値で疎水性でありそしてより高いpH値で親水
性であるフイルム形成性ポリマーから形成されている、
前記コア薬物の回りを取り囲むpH制御されている拡散膜 を含む微粒子の多単位からなる徐放性医薬製剤であっ
て、前記フイルム形成性ポリマーが、酢酸フタル酸セル
ロースのヒドロキシル基を塩化ステアロイルでエステル
化することにより形成する疎水性ステアリル側鎖を有す
る酢酸フタル酸セルロースポリマー又はエステルの一部
を加水分解させてエステル基の一部を酸基に置き換える
ことにより変性させたメタクリル酸／アクリル酸エステ
ルコポリマーの変性物である、前記徐放性医薬製剤。1. A) granular core containing a water-soluble drug,
And b) formed from a film-forming polymer that is hydrophobic at low pH values and hydrophilic at higher pH values,
A sustained-release pharmaceutical preparation comprising a multiplicity of fine particles including a pH-controlled diffusion membrane surrounding the core drug, wherein the film-forming polymer is an ester of the hydroxyl group of cellulose acetate phthalate with stearoyl chloride. A methacrylic acid / acrylic acid ester copolymer modified by hydrolyzing a part of the esterified cellulose phthalate polymer having a hydrophobic stearyl side chain or by replacing a part of the ester group with an acid group The sustained-release pharmaceutical preparation which is a modified product of
フェン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロプラノロー
ル、臭化水素酸デキストロメトルファン、燐酸ジソピラ
ミド及びフロセミドから選択される請求の範囲第１項記
載の徐放性医薬製剤。2. The sustained-release pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the core drug is selected from aspirin, acetaminophen, diphenhydramine hydrochloride, propranolol hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, disopyramide phosphate and furosemide. .
アリル側鎖を有する酢酸フタル酸セルロースポリマーで
あり、当該フイルム形成性ポリマーは胃内で見いだされ
るようなpH範囲で疎水性であり且つ腸内で見いだされる
ようなpH範囲で親水性であるが、前記pH制御されている
拡散膜の形状は腸内で見いだされるようなpH範囲でその
まま残っている、請求の範囲第２項記載の徐放性医薬製
剤。3. The film-forming polymer is a cellulose acetate phthalate polymer having a hydrophobic stearyl side chain, the film-forming polymer being hydrophobic in the pH range as found in the stomach and in the intestine. The sustained-release property according to claim 2, which is hydrophilic in the pH range as found but the shape of the pH-controlled diffusion membrane remains as it is in the pH range found in the intestine. Pharmaceutical formulation.
酸／アクリル酸エステルコポリマーの変性物であり、当
該コポリマーは腸内で見いだされるようなpH範囲で前記
pH制御されている拡散膜の形状をそのまま維持する疎水
性である第一組のサブユニットを有し且つ遊離酸基を含
む第二組のサブユニットを有するものであり、その結
果、前記フイルム形成性ポリマーは胃内で見いだされる
ようなpH範囲で疎水性であり且つ腸内で見いだされるよ
うなpH範囲で親水性である、請求の範囲第２項記載の徐
放性医薬製剤。4. The film-forming polymer is a modified methacrylic acid / acrylic ester copolymer, said copolymer having a pH range as found in the intestine.
It has a hydrophobic first set of subunits which maintains the shape of the diffusion membrane under pH control, and a second set of subunits containing free acid groups, which results in the formation of said film. 3. The sustained release pharmaceutical formulation according to claim 2, wherein the soluble polymer is hydrophobic in the pH range as found in the stomach and hydrophilic in the pH range as found in the intestine.
である、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の
徐放性医薬製剤。5. The sustained release pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 4, wherein the microparticles have a diameter of about 110 to 2200 microns.
径の粒子状であり、前記pH制御拡散膜が約５〜100ミク
ロン厚さである、請求の範囲第５項記載の徐放性医薬製
剤。6. The sustained release drug according to claim 5, wherein the core drug is in the form of particles having a diameter of about 100 to 2000 microns, and the pH control diffusion membrane is about 5 to 100 microns thick. Formulation.
記コア薬物の０〜15％を放出し、pH6.0〜7.5で６〜24時
間内に80〜100％放出する、請求の範囲第１項〜第６項
のいずれかに記載の徐放性医薬製剤。7. The pH controlled diffusion membrane releases 0 to 15% of the core drug within 2 hours at pH 1.1 and 80 to 100% within 6 to 24 hours at pH 6.0 to 7.5. The sustained-release pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US354,105 | 1989-05-22 | ||
| US07/354,105 US4983401A (en) | 1989-05-22 | 1989-05-22 | Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings |
| PCT/US1990/002898 WO1990014077A1 (en) | 1989-05-22 | 1990-05-18 | SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS HAVING pH CONTROLLED MEMBRANE COATINGS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04501428A JPH04501428A (en) | 1992-03-12 |
| JPH07103015B2 true JPH07103015B2 (en) | 1995-11-08 |
Family
ID=23391895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2508987A Expired - Fee Related JPH07103015B2 (en) | 1989-05-22 | 1990-05-18 | Sustained-release pharmaceutical formulation with pH-controlled membrane coating |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4983401A (en) |
| EP (1) | EP0425659B1 (en) |
| JP (1) | JPH07103015B2 (en) |
| AR (1) | AR244089A1 (en) |
| DD (1) | DD298350A5 (en) |
| DE (1) | DE69004214T2 (en) |
| HU (1) | HU215128B (en) |
| WO (1) | WO1990014077A1 (en) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5286489A (en) * | 1985-08-26 | 1994-02-15 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| IT1246382B (en) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | METHOD FOR THE TARGETED AND CONTROLLED DELIVERY OF DRUGS IN THE INTESTINE AND PARTICULARLY IN THE COLON |
| JP2558396B2 (en) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | Controlled release formulation |
| US5102668A (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-07 | Kingaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH |
| JP3011752B2 (en) * | 1990-10-23 | 2000-02-21 | フロイント産業株式会社 | Sustained-release preparation and method for producing the same |
| US5268482A (en) * | 1992-04-01 | 1993-12-07 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5656296A (en) * | 1992-04-29 | 1997-08-12 | Warner-Lambert Company | Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same |
| US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| JP3149125B2 (en) * | 1995-05-01 | 2001-03-26 | 信越化学工業株式会社 | Base for coating solid enteric preparations |
| US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| US5656746A (en) * | 1996-03-28 | 1997-08-12 | The Proctor & Gamble Company | Temporary wet strength polymers from oxidized reaction product of polyhydroxy polymer and 1,2-disubstituted carboxylic alkene |
| US5698688A (en) * | 1996-03-28 | 1997-12-16 | The Procter & Gamble Company | Aldehyde-modified cellulosic fibers for paper products having high initial wet strength |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US5679559A (en) * | 1996-07-03 | 1997-10-21 | University Of Utah Research Foundation | Cationic polymer and lipoprotein-containing system for gene delivery |
| DE69738966D1 (en) * | 1996-12-20 | 2008-10-16 | Mcneil Ppc Inc | BY ION EXCHANGE RESINS DELIVERED COUGAR |
| WO1998029095A2 (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-09 | Elan Corporation, Plc | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
| EA002482B1 (en) | 1997-07-01 | 2002-06-27 | Пфайзер Инк. | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| CA2290969C (en) * | 1997-07-01 | 2004-02-17 | Pfizer Products Inc. | Delayed-release dosage forms of sertraline |
| US6008027A (en) * | 1997-07-17 | 1999-12-28 | Langner; Bruce J. | Enteric polymer coated capsule containing dried bacterial culture for supplying lactase |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| US6126967A (en) * | 1998-09-03 | 2000-10-03 | Ascent Pediatrics | Extended release acetaminophen particles |
| WO2002034268A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained-release preparation containing 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]ethylamino]pyrimidine trihydrochloride as active ingredient |
| US6663896B1 (en) * | 2001-08-01 | 2003-12-16 | Alvin S. Blum | Delayed release aspirin for vascular obstruction prophylaxis |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US6500454B1 (en) * | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| AU2002351008B2 (en) * | 2001-11-30 | 2007-07-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene |
| US20050025824A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US6663888B2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| WO2003053402A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Pharmacia Corporation | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| US7022342B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-04-04 | Andrx Corporation, Inc. | Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents |
| US8637512B2 (en) * | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| EP1592453A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-11-09 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) * | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| US20060228487A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | J. Rettenmaier & Söehne GmbH + Co. KG | Methods of combining active agents with augmented microcrystalline cellulose |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US7577125B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-08-18 | Microsoft Corporation | Direct wireless client to client communication |
| US20070141147A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Auriga Laboratories, Inc. | Sequential release pharmaceutical formulations |
| CA2641852A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Sportscom Danmark Aps | Coated tablets, their methods of preparation, and related uses |
| DE102007026037A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Gastroretentive system with alginate body |
| WO2010103366A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Council Of Scientific & Industrial Research | Ph sensitive graft copolymer |
| JP5309262B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-10-09 | アプタリス ファーマ リミテッド | Fexofenadine microcapsule and composition containing the same |
| JP2013535756A (en) | 2010-08-13 | 2013-09-12 | インテリメディシン インコーポレイテッド | System and method for the production of personalized pharmaceuticals |
| EP2748685A4 (en) | 2011-08-27 | 2015-05-20 | Daniel L Kraft | Portable drug dispenser |
| DK2766064T3 (en) | 2011-12-08 | 2016-11-07 | Alcon Res Ltd | SELECTIVE MOVING VALVE ELEMENTS for extraction and OVERRISLINGSKREDSLØB |
| US9549850B2 (en) | 2013-04-26 | 2017-01-24 | Novartis Ag | Partial venting system for occlusion surge mitigation |
| CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| JPWO2017217502A1 (en) | 2016-06-17 | 2019-04-11 | 日本電気株式会社 | Cellulose derivative, cellulosic resin composition, molded article and product using the same |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3091567A (en) * | 1961-02-17 | 1963-05-28 | Nat Starch Chem Corp | Encapsulating agents with controlled water repellency |
| US3155590A (en) * | 1962-08-02 | 1964-11-03 | Ncr Co | Encapsulation process and its product |
| US3341416A (en) * | 1963-12-11 | 1967-09-12 | Ncr Co | Encapsulation of aspirin in ethylcellulose and its product |
| US3531418A (en) * | 1965-08-18 | 1970-09-29 | Ncr Co | En masse encapsulation process |
| US3488418A (en) * | 1965-11-18 | 1970-01-06 | Sterling Drug Inc | Sustained relief analgesic composition |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| BE785702A (en) * | 1971-07-14 | 1972-10-16 | Roehm Gmbh | COATINGS IN DRUG FORMS AND THEIR USE |
| US4025613A (en) * | 1971-07-19 | 1977-05-24 | Richard G. Powers | Timed-release aspirin |
| US3878276A (en) * | 1972-05-24 | 1975-04-15 | Us Interior | Cellulose acetate blend membranes |
| DE2336218C3 (en) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Oral dosage form |
| JPS53108269A (en) * | 1977-02-09 | 1978-09-20 | Nec Corp | Non hit change-over switch |
| CH645391A5 (en) * | 1978-02-21 | 1984-09-28 | Ciba Geigy Ag | POLYMERS WITH SUCCINYLSBERSTEINSÄUREESTERESRESTE. |
| US4205060A (en) * | 1978-12-20 | 1980-05-27 | Pennwalt Corporation | Microcapsules containing medicament-polymer salt having a water-insoluble polymer sheath, their production and their use |
| JPS5611687A (en) * | 1980-06-02 | 1981-02-05 | Fujitsu Ltd | Semiconductor memory unit |
| DE3039073A1 (en) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | COATED ACETYL SALICYL ACID PREPARATION |
| US4377481A (en) * | 1980-11-14 | 1983-03-22 | Abcor, Inc. | Blended, polymeric, matrix membrane and process of making and using same |
| JPS5867616A (en) * | 1981-10-15 | 1983-04-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Enteric microcapsule and its preparation |
| US4663050A (en) * | 1982-01-18 | 1987-05-05 | Standard Oil Company | Semipermeable membranes prepared from polymers containing adjacent, pendent carboxy groups |
| JPS62103012A (en) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | Multi-layered granule |
| SE460946B (en) * | 1987-03-16 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | A MULTIPLE-UNIT DOS COMPOSITION OF KINIDING LUCONATE |
-
1989
- 1989-05-22 US US07/354,105 patent/US4983401A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-18 HU HU904735A patent/HU215128B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 JP JP2508987A patent/JPH07103015B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-18 EP EP90909219A patent/EP0425659B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 WO PCT/US1990/002898 patent/WO1990014077A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-18 DE DE90909219T patent/DE69004214T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-22 DD DD90340916A patent/DD298350A5/en unknown
- 1990-05-22 AR AR90316902A patent/AR244089A1/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69004214D1 (en) | 1993-12-02 |
| DD298350A5 (en) | 1992-02-20 |
| EP0425659B1 (en) | 1993-10-27 |
| AR244089A1 (en) | 1993-10-29 |
| JPH04501428A (en) | 1992-03-12 |
| EP0425659A1 (en) | 1991-05-08 |
| DE69004214T2 (en) | 1994-03-03 |
| HU215128B (en) | 1998-09-28 |
| WO1990014077A1 (en) | 1990-11-29 |
| HU904735D0 (en) | 1992-04-28 |
| US4983401A (en) | 1991-01-08 |
| HUT62784A (en) | 1993-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07103015B2 (en) | Sustained-release pharmaceutical formulation with pH-controlled membrane coating | |
| US5026559A (en) | Sustained-release pharmaceutical preparation | |
| US5529790A (en) | Delayed, sustained-release diltiazem pharmaceutical preparation | |
| JP2653996B2 (en) | Sustained release drug | |
| JP4488171B2 (en) | Pharmaceutical composition for the active ingredient budesonide | |
| AU781048B2 (en) | Controlled release pellet formulation | |
| GB2253346A (en) | Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders | |
| KR20130099944A (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical formulation comprising one or more salts of alginic acid | |
| KR20070119658A (en) | Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release | |
| CA2437242A1 (en) | Tramadol-based medicament | |
| KR20020015721A (en) | Solid preparations containing chitosan powder and process for producing the same | |
| CA2478407C (en) | Polyvinyl acetate film coatings with controlled release and high stability | |
| EP1235556A2 (en) | Taste masking coating compositions | |
| US20070243247A1 (en) | Dosage Form Containing The Active Ingredient Cholylsarcosine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |