JPH0699473B2 - Glycyl-Glutamine production method - Google Patents
Glycyl-Glutamine production methodInfo
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- JPH0699473B2 JPH0699473B2 JP19636486A JP19636486A JPH0699473B2 JP H0699473 B2 JPH0699473 B2 JP H0699473B2 JP 19636486 A JP19636486 A JP 19636486A JP 19636486 A JP19636486 A JP 19636486A JP H0699473 B2 JPH0699473 B2 JP H0699473B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、グルタミン誘導体、詳しくはグリシル−グル
タミンの新規製造方法に関するものである。例えば、グ
リシル−Ｌ−グルタミンはＬ−グルタミンに比し安定な
ために、Ｌ−グルタミンの代わりに輸液用原末または、
胃潰瘍および十二指腸潰瘍医薬として期待されており、
工業上安価かつ高純度に製造できる方法の開発が求めら
れている。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel method for producing a glutamine derivative, specifically, glycyl-glutamine. For example, glycyl-L-glutamine is more stable than L-glutamine, so that instead of L-glutamine, bulk powder for infusion or
Expected as a medicine for gastric ulcer and duodenal ulcer,
There is a demand for the development of a method that is industrially inexpensive and can be manufactured with high purity.
従来の技術 例えば、グリシル−Ｌ−グルタミンの製造方法は、従来
Ｌ−グルタミンをクロロアセチル化して、Ｎ−クロロア
セチル−Ｌ−グルタミンを得て、次いでこれをアンモニ
ア水で処理してグリシル−Ｌ−グルタミンを得ていた。
しかし、この方法では、中間体のＮ−クロロアセチル−
Ｌ−グルタミンが水溶性であり、熱に対して鋭敏なため
精製が困難で、特に工業的に精製するのは、極めて困難
であった。2. Description of the Related Art For example, a method for producing glycyl-L-glutamine is conventionally performed by chloroacetylating L-glutamine to obtain N-chloroacetyl-L-glutamine, which is then treated with aqueous ammonia to give glycyl-L-glutamine. I was getting glutamine.
However, in this method, the intermediate N-chloroacetyl-
Since L-glutamine is water-soluble and sensitive to heat, it is difficult to purify it, and it is extremely difficult to purify it industrially.
また、中間体のＮ−クロロアセチル−Ｌ−グルタミンを
精製しないでアンモニア水で処理し、グリシル−Ｌ−グ
ルタミンとした場合には、副生物のグリシンなどの分離
が困難なために、高純度のグリシル−Ｌ−グルタミンを
得ることができなかった。Further, when the intermediate N-chloroacetyl-L-glutamine is treated with ammonia water without purification to give glycyl-L-glutamine, it is difficult to separate glycine and the like as a by-product, so that it is highly purified. Glycyl-L-glutamine could not be obtained.
本発明の構成 本発明者らは、高純度のグリシル−グルタミンを安価に
製造するために種々検討した結果、グルタミン酸γ−低
級アルキルエステルをクロロアセチル化し、得られたＮ
−クロロアセチル−グルタミン酸γ−低級アルキルエス
テルをアンモニア水で処理して、グリシル−グルタミン
を得る方法に到達した。しかし、Ｎ−クロロアセチル−
グルタミン酸γ−低級アルキルエステルは、有機溶剤可
溶性で結晶化が困難なため、副生したモノクロロ酢酸と
の分離が困難であった。Structure of the present invention The present inventors have conducted various studies to inexpensively produce high-purity glycyl-glutamine, and as a result, chloroacetylated glutamic acid γ-lower alkyl ester to obtain N obtained.
A method has been reached in which chloroacetyl-glutamic acid γ-lower alkyl ester is treated with aqueous ammonia to obtain glycyl-glutamine. However, N-chloroacetyl-
Since glutamic acid γ-lower alkyl ester is soluble in an organic solvent and difficult to crystallize, it was difficult to separate it from monochloroacetic acid produced as a by-product.
本発明者らは、さらにＮ−クロロアセチル−グルタミン
酸γ−低級アルキルエステルの精製法を種々検討した結
果、新規Ｎ−クロロアセチル−グルタミン酸γ−低級ア
ルキルエステルアンモニウム塩の合成に成功し、かつこ
れをアルカリ性水溶液と反応せしめることにより目的を
達成できることを見いだし、この発見に基づき本発明を
完成した。The present inventors have further studied various purification methods of N-chloroacetyl-glutamic acid γ-lower alkyl ester, and as a result, have succeeded in synthesizing a novel N-chloroacetyl-glutamic acid γ-lower alkyl ester ammonium salt, and It has been found that the object can be achieved by reacting with an alkaline aqueous solution, and the present invention has been completed based on this discovery.
例えば、アルコール性溶媒中、Ｎ−クロロアセチル−グ
ルタミン酸γ−低級アルキルエステルにアンモニア水を
加えて中和し、Ｎ−クロロアセチル−グルタミン酸γ−
低級アルキルエステルアンモニウム塩の結晶を単離して
精製すればよい。For example, N-chloroacetyl-glutamic acid γ-lower alkyl ester is neutralized by adding ammonia water in an alcoholic solvent to give N-chloroacetyl-glutamic acid γ-.
Crystals of the lower alkyl ester ammonium salt may be isolated and purified.
さらに、このようにして精製されたＮ−クロロアセチル
−グルタミン酸γ−低級アルキルエステルアンモニウム
塩は、アンモニア水で処理するだけで、容易に高純度の
グリシル−グルタミンを得ることができる。Further, the thus-purified N-chloroacetyl-glutamic acid γ-lower alkyl ester ammonium salt can easily obtain highly pure glycyl-glutamine simply by treating with ammonia water.
本発明において、Ｎ−クロロアセチル−グルタミン酸γ
−低級アルキルエステルアンモニウム塩の調製に使用す
るグルタミン酸γ−低級アルキルエステルは、グルタミ
ン酸から従来法により容易に合成できる。また、グルタ
ミン酸は、Ｌ体、Ｄ体、DL体いずれの光学異性体も使用
することができる。例えば、Ｌ−グルタミン酸γ−メチ
ルエステル、Ｄ−グルタミン酸γ−エチルエステルなど
がある。In the present invention, N-chloroacetyl-glutamic acid γ
The glutamic acid γ-lower alkyl ester used for preparing the lower alkyl ester ammonium salt can be easily synthesized from glutamic acid by a conventional method. Further, as glutamic acid, any of optical isomers of L-form, D-form and DL-form can be used. For example, there are L-glutamic acid γ-methyl ester, D-glutamic acid γ-ethyl ester and the like.
グルタミン酸γ−低級アルキルエステルのクロロアセチ
ル化は、クロロアセチルクロリドを用いるショッテンバ
ウマン法等のクロロアセチル化方法として慣用方法が採
用される。Ｎ−クロロアセチル−グルタミン酸γ−低級
アルキルエステルは、結晶化し難く、油状物として得ら
れる。これをアルコールに溶解し、アンモニア水を加え
てpH7〜８に調整すると結晶が析出する。副生したモノ
クロロ酢酸のアンモニウム塩は、溶媒に溶けるため、純
度の高いＮ−クロロアセチル−グルタミン酸γ−低級ア
ルキルエステルアンモニウム塩が得られる。For chloroacetylation of glutamic acid γ-lower alkyl ester, a conventional method is adopted as a chloroacetylation method such as the Schotten-Baumann method using chloroacetyl chloride. N-chloroacetyl-glutamic acid γ-lower alkyl ester is difficult to crystallize and is obtained as an oil. When this is dissolved in alcohol and ammonia water is added to adjust the pH to 7-8, crystals are precipitated. Since the by-produced ammonium salt of monochloroacetic acid is soluble in the solvent, a highly pure N-chloroacetyl-glutamic acid γ-lower alkyl ester ammonium salt can be obtained.
実施例 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。Examples Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples.
製造例１ Ｎ−クロロアセチル−Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエス
テルアンモニウム塩 Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステル80.5g（0.5モル）
を水500mlに溶解し、水酸化カリウム34g（0.6モル）と
炭酸カリウム83g（0.6モル）を水150mlに溶解した溶液
と、クロロアセチルクロリド72.8g（0.65モル）を３℃
以下でpH7〜８に保ち、攪拌下に滴下する。滴下終了
後、さらに30分攪拌し、酢酸エチル50mlを加え、濃硫酸
140mlでpH1に調整する。これに、食塩100gを溶かし、酢
酸エチル250mlで１回、150mlで２回抽出する。酢酸エチ
ル層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
て、油状のＮ−クロロアセチル−グルタミン酸γ−メチ
ルエステル131gを得た。この油状物をアルコール400ml
に溶かし、28％アンモニア水40mlを40℃以下で加えてpH
7〜８とする。析出したＮ−クロロアセチル−グルタミ
ン酸γ−メチルエステルアンモニウム塩の結晶を濾取し
た。Production Example 1 N-chloroacetyl-L-glutamic acid γ-methyl ester ammonium salt L-glutamic acid γ-methyl ester 80.5 g (0.5 mol)
Was dissolved in 500 ml of water, 34 g (0.6 mol) of potassium hydroxide and 83 g (0.6 mol) of potassium carbonate were dissolved in 150 ml of water, and 72.8 g (0.65 mol) of chloroacetyl chloride was added at 3 ° C.
Below, keep the pH at 7-8 and add dropwise with stirring. After completion of dropping, stir for another 30 minutes, add 50 ml of ethyl acetate, and add concentrated sulfuric acid.
Adjust to pH 1 with 140 ml. 100 g of sodium chloride is dissolved in this, and extracted once with 250 ml of ethyl acetate and twice with 150 ml. The ethyl acetate layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated to obtain 131 g of oily N-chloroacetyl-glutamic acid γ-methyl ester. 400 ml of this oil
Dissolve in 40 ml of 28% ammonia water at 40 ° C or below
7-8. The precipitated crystals of N-chloroacetyl-glutamic acid γ-methyl ester ammonium salt were collected by filtration.
89.6g（収率70.4％）、融点220℃（分解）、比旋光度
〔α〕19 D＝＋8.6（ｃ＝2,水） 実施例１ グリシル−Ｌ−グルタミン Ｎ−クロロアセチル−Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエス
テルアンモニウム塩50gを28％アンモニア水220mlに溶解
し、一夜放置した。減圧にてアンモニアを留去後、塩酸
を加えてpH6とし、イオン交換樹脂を用いて脱塩した。
脱塩液を濃縮し、140mlのメタノールを加えてグリシル
−Ｌ−グルタミンを析晶させ、濾取した。89.6 g (yield 70.4%), melting point 220 ° C. (decomposition), specific rotation [α] 19 D = + 8.6 (c = 2, water) Example 1 Glycyl-L-glutamine N-chloroacetyl-L- 50 g of glutamic acid γ-methyl ester ammonium salt was dissolved in 220 ml of 28% ammonia water and left overnight. After the ammonia was distilled off under reduced pressure, hydrochloric acid was added to adjust the pH to 6, and the salt was desalted using an ion exchange resin.
The desalted solution was concentrated, 140 ml of methanol was added to precipitate glycyl-L-glutamine, and the crystals were collected by filtration.
27.4g（収率68.7％）、融点195℃（分解）、比旋光度
〔α〕20 D＝−1.2（ｃ＝1,水） 製造例２ Ｎ−クロロアセチル−Ｌ−グルタミン酸γ−エチルエス
テルアンモニウム塩 製造例１と同様にして、出発物質Ｌ−グルタミン酸γ−
エチルエステル17.5g（0.1モル）を使用し標題物質を製
造することができる。27.4 g (yield 68.7%), melting point 195 ° C. (decomposition), specific optical rotation [α] 20 D = -1.2 (c = 1, water) Production Example 2 N-chloroacetyl-L-glutamic acid γ-ethyl ester ammonium Salt In the same manner as in Production Example 1, starting material L-glutamic acid γ-
The title substance can be prepared using 17.5 g (0.1 mol) of ethyl ester.
18.3g（収率68％）、融点220℃（分解）、比旋光度
〔α〕25 D＝＋9.2（ｃ＝2,水） 実施例２ グリシル−Ｌ−グルタミン 実施例１と同様にして、Ｎ−クロロアセチル−Ｌ−グル
タミン酸γ−エチルエステルアンモニウム塩を使用し標
題物質13.8g（収率68％）を製造することができる。18.3 g (yield 68%), melting point 220 ° C. (decomposition), specific rotation [α] 25 D = + 9.2 (c = 2, water) Example 2 Glycyl-L-glutamine In the same manner as in Example 1. , N-chloroacetyl-L-glutamic acid γ-ethyl ester ammonium salt can be used to produce 13.8 g (68% yield) of the title material.
製造例３ Ｎ−クロロアセチル−Ｄ−グルタミン酸γ−メチルエス
テルアンモニウム塩 製造例１と同様にして、出発物質Ｄ−グルタミン酸γ−
メチルエステル3.2g（0.02モル）を使用し標題物質3.5g
（収率68.7％）を製造することができる。Production Example 3 N-chloroacetyl-D-glutamic acid γ-methyl ester ammonium salt In the same manner as in Production Example 1, the starting material D-glutamic acid γ- was used.
3.5 g of the title substance using 3.2 g (0.02 mol) of methyl ester
(Yield 68.7%) can be produced.
融点220℃（分解）、比旋光度〔α〕19 D＝−8.6（ｃ＝
2,水） 実施例３ グリシル−Ｄ−グルタミン 実施例１と同様にして、Ｎ−クロロアセチル−Ｄ−グル
タミン酸γ−メチルエステルアンモニウム塩を使用し標
題物質1g（収率70％）を製造することができる。Melting point 220 ° C (decomposition), specific optical rotation [α] 19 D = -8.6 (c =
2, water) Example 3 Glycyl-D-glutamine In the same manner as in Example 1, N-chloroacetyl-D-glutamic acid γ-methyl ester ammonium salt was used to produce 1 g of the title substance (yield 70%). You can
融点195℃（分解）、比旋光度〔α〕20 D＝＋1.2（ｃ＝
1,水） 実施例４ グリシル−DL−グルタミン 製造例１、実施例１に準じて、同様にDL−グルタミン酸
γ−メチルエステルを出発物質として使用し、グリシル
−DL−グルタミンを製造することができる。Melting point 195 ° C (decomposition), specific rotation [α] 20 D = + 1.2 (c =
1, water) Example 4 Glycyl-DL-glutamine According to Production Example 1 and Example 1, glycyl-DL-glutamine can be produced similarly using DL-glutamic acid γ-methyl ester as a starting material. .
発明の効果 前記から明らかなごとく、本発明によれば工業上安価に
かつ高純度のグリシル−グルタミンを製造することがで
き、故に本発明は産業上極めて有用である。EFFECTS OF THE INVENTION As is clear from the above, according to the present invention, glycyl-glutamine of high purity can be industrially manufactured at low cost, and therefore the present invention is extremely useful industrially.
Claims (1)
アルキルエステルアンモニウム塩をアンモニア水と反応
せしめることを特徴とするグリシル−グルタミンの製造
方法。1. A process for producing glycyl-glutamine, which comprises reacting N-chloroacetylglutamic acid γ-lower alkyl ester ammonium salt with aqueous ammonia.
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| JP19636486A JPH0699473B2 (en) | 1986-08-21 | 1986-08-21 | Glycyl-Glutamine production method |
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-
1986
- 1986-08-21 JP JP19636486A patent/JPH0699473B2/en not_active Expired - Fee Related
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