JPH0699445B2 - New cephalosporin compounds and antibacterial agents - Google Patents
New cephalosporin compounds and antibacterial agentsInfo
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- JPH0699445B2 JPH0699445B2 JP63307501A JP30750188A JPH0699445B2 JP H0699445 B2 JPH0699445 B2 JP H0699445B2 JP 63307501 A JP63307501 A JP 63307501A JP 30750188 A JP30750188 A JP 30750188A JP H0699445 B2 JPH0699445 B2 JP H0699445B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 産業上の利用分野 本発明は新規β−ラクタム系抗菌剤及びその医薬として
許容される塩に関する。さらに詳細には、本発明は、新
規セフェム化合物及びその医薬として許容される塩、及
びこれらの製造方法、並にこれらを有効成分とする抗菌
剤、に関するものである。これらの化合物は、人ならび
に動物の病原菌による疾病に対し優れた治療効果を有
し、医薬用及び動物薬として有効である。Description: BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to a novel β-lactam antibacterial agent and a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a novel cephem compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing them, and an antibacterial agent containing them as an active ingredient. These compounds have an excellent therapeutic effect on diseases caused by human and animal pathogenic bacteria, and are effective as medicinal and veterinary drugs.
従来の技術及び問題点 セファロスポリン系抗生物質はグラム陽性菌、グラム陰
性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成セ
ファロスポリン系化合物が市販され、各種感染性疾病の
治療薬として臨床的に用いられている。しかしながら、
これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌活性
を示す治療剤は数少ない。また、これらの化合物の多く
は耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対して不
安定であって、現在臨床上問題とされている耐性菌に対
する抗菌活性が低い等の欠点がある。Conventional technology and problems Cephalosporin antibiotics have broad antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and various semi-synthetic cephalosporin compounds have already been marketed and used as therapeutic agents for various infectious diseases. Used clinically. However,
Of these compounds, few therapeutic agents have antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa and Pseudomonas aeruginosa. Further, many of these compounds are unstable with respect to β-lactamase produced by a resistant bacterium, and have the drawbacks such as low antibacterial activity against the resistant bacterium which is currently clinically problematic.
問題点を解決するための手段、作用及び効果 本発明者らは、先に特願昭63-164165号において、３位
にビニル基を介して、１−置換−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル基を有する新規セファロスポリン誘
導体が緑膿菌を含む広範囲の病原菌に対し強い活性を有
することを見出した。MEANS FOR SOLVING PROBLEMS, ACTIONS AND EFFECTS The present inventors previously disclosed in Japanese Patent Application No. 63-164165 that a 1-substituted-5-hydroxy-4-hydroxyl group via a vinyl group at the 3-position.
It was found that the novel cephalosporin derivative having a pyridon-2-yl group has a strong activity against a wide range of pathogens including Pseudomonas aeruginosa.
今回本発明者らは、更に、１−置換−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン構造に着目して研究を発展させ、種々検討
を加えた結果、式〔Ｉ〕で示される新規セファロスポリ
ン化合物がグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して巾広
く強力な抗菌活性を有していて、特に緑膿菌に対して極
めて強い抗菌力を示すこと、さらに種々のβ−ラクタマ
ーゼ産生菌に対しても強い抗菌活性を示すこと、しかも
低毒性でよく吸収されること、を見出して本発明を完成
した。This time, the present inventors have further determined that 1-substituted-5-hydroxy-
As a result of further researches focusing on the 4-pyridone structure and various investigations, the novel cephalosporin compound represented by the formula [I] has broad and strong antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. In particular, it exhibits extremely strong antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, further exhibits strong antibacterial activity against various β-lactamase-producing bacteria, and is well absorbed with low toxicity. The present invention was completed by finding out.
すなわち、本発明による新規セファロスポリン化合物
は、下記の一般式〔Ｉ〕で示されるものである。本発明
は、この新規セファロスポリン化合物の薬理上許容され
る塩をも包含するものである。That is, the novel cephalosporin compound according to the present invention is represented by the following general formula [I]. The present invention also includes a pharmacologically acceptable salt of this novel cephalosporin compound.
〔式中、R1は水素原子又はカルボキシル基、R2及びR3は
同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数１〜３の低
級アルキル基、R4は水素原子、水酸基、直鎖又は分岐の
炭素数１〜４の低級アルコキシ基、直鎖又は分岐の炭素
数１〜４の低級アルキル基、又はアルケニル基、R5は水
素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を示す。〕 また、本発明による抗菌剤は、一般式〔Ｉ〕で示される
新規セファロスポリン化合物またはその薬理上許容され
る塩を有効成分とするものである。 [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a carboxyl group, R 2 and R 3 are the same or different hydrogen atoms or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a straight chain or branched. a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkenyl group, R 5 is a hydrogen atom, or a linear or branched lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms Indicates a group. The antibacterial agent according to the present invention comprises a novel cephalosporin compound represented by the general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
さらにまた、本発明による一般式〔Ｉ〕で示される新規
セファロスポリン化合物の製造法は、一般式〔II〕 〔式中、Ａは水素原子又は保護されたカルボキシル基、
R2及びR3は同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数
１〜３の低級アルキル基、Ｘはアミノ基の保護基、Ｙは
カルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる化合物
に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホスゲンを作用さ
せ、次いで一般式〔IIIa〕又は〔IIIb〕 〔式中、R5は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜
４の低級アルキル基、Ｚは水素原子、保護された水酸
基、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、又はア
ルケニル基、Ｗ及びＷ′は同一又は異なっていてもよい
エノール性水酸基の保護基を示す。〕で表される化合物
を反応させ、この反応生成物から保護基を除去するこ
と、を特徴とするものである。Furthermore, the method for producing the novel cephalosporin compound represented by the general formula [I] according to the present invention is [In the formula, A is a hydrogen atom or a protected carboxyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different and each may be a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, X is an amino-protecting group, and Y is a carboxyl-protecting group. ] Trichloromethyl chloroformate or phosgene is allowed to act on the compound represented by the formula [IIIa] or [IIIb]. [In the formula, R 5 is a hydrogen atom, or a linear or branched carbon number 1 to
4 lower alkyl group, Z is hydrogen atom, protected hydroxyl group, linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
A linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkenyl group, and W and W'represent the same or different enolic hydroxyl-protecting groups. ] The compound represented by these is reacted, and a protecting group is removed from this reaction product.
I.新規セファロスポリン化合物 本発明による新規セファロスポリン化合物は、一般式
〔Ｉ〕で示されるものである。I. Novel Cephalosporin Compound The novel cephalosporin compound according to the present invention is represented by the general formula [I].
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5は前記と同意義〕。 [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 have the same meanings as described above].
一般式〔Ｉ〕の化合物の７位側鎖にあるオキシムの立体
化学は、シン体である。また、この化合物の３位側鎖の
１−置換−５−ヒドロキシ−４−ピリドン部分はR4の種
類に対応して下記の、および式で示される互変異
性体の存在が可能であって、本発明はこれらの全ての包
含するものである（ただし、化合物の命名及び構造式の
記載はピリドン型をもってするものとする）。The stereochemistry of the oxime in the 7-position side chain of the compound of general formula [I] is syn. The 1-substituted-5-hydroxy-4-pyridone moiety of the 3-position side chain of this compound is capable of existing tautomers represented by the following formulas and formulas corresponding to the types of R 4. The present invention includes all of these (provided that nomenclature of compounds and description of structural formula have pyridone type).
R4が水酸基の場合 R4が水素原子の場合 R4が、以外の場合 本発明による新規セファロスポリン化合物はカルボキシ
ル基を有するからその塩が存在し、本発明が薬理学上許
容される塩をも包含することは前記したところである。
式〔Ｉ〕で示される化合物の薬理学上許容される塩とし
ては、医学上許容される塩類、とくに慣用の非毒性塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有
機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基性アミ
ノ酸との塩が挙げられる。When R 4 is a hydroxyl group When R 4 is a hydrogen atom When R 4 is other than Since the novel cephalosporin compound according to the present invention has a carboxyl group, a salt thereof exists, and it has been described above that the present invention also includes a pharmacologically acceptable salt.
The pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the formula [I] includes medically acceptable salts, particularly conventional non-toxic salts,
For example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt,
Alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts, salts with organic bases such as triethylamine salts, pyridine salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, organic amine salts such as dicyclohexylamine salts and lysine, arginine Examples thereof include salts with basic amino acids.
本発明の式〔Ｉ〕の化合物の具体例のいくつかを示せ
ば、下記の通りである。本発明の化合物がこれらによっ
て限定されるものではないことはいうまでもない。Some specific examples of the compound of the formula [I] of the present invention are shown below. It goes without saying that the compound of the present invention is not limited to these.
（イ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸、 （ロ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ハ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ニ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸、 （ホ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ヘ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモ
イルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ト）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （チ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイル
オキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （リ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイ
ルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ヌ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（1,5−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモ
イルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ル）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,
5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕
カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、 （ヲ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１
−メチル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸、 （ワ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１
−メトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、 （カ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（５
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、 （ヨ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、 （タ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸、 （レ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン
−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸、 （ソ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、 （ツ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−エト
キシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチ
ル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸、 （ネ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１
−アリル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸、 （ナ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイル
オキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ラ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（1,
5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕
カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、 （ム）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（1,
5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕
カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸。(A) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [N- (1,5-dihydroxy-4-) Pyridone-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (b) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) ) -2-Methoxyiminoacetamido] -3- [N- (1-methyl-5-hydroxy-4-]
Pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (C) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) ) -2-Methoxyiminoacetamide] -3- [N- (1-methoxy-5-hydroxy-4
-Pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (d) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole-4- Yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [N- (5-hydroxy-4-pyridone-2
-Yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3
-Em-4-carboxylic acid, (e) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- [N-methyl -N- (1,5-dihydroxy-
4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (f) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole-4) -Yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [N-methyl-N- (1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4 -Carboxylic acid, (to) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamide] -3- [N- (1,5 -Dihydroxy-4
-Pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (thi) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole-4- Yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- [N- (1-methyl-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (I) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamide] -3- [N- (1-methoxy-5-hydroxy -4-Pyridone-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (nu) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole- 4-yl) -2-carboxymeth Ciminoacetamido] -3- [N-methyl-N- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (l) ( 6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy) ethoxyiminoacetamide] -3- [N- (1,
5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl]
Carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (wo) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl -1-Carboxy) ethoxyiminoacetamide] -3- [N- (1
-Methyl-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)
Methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-
4-carboxylic acid, (wa) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy) ethoxyiminoacetamide]- 3- [N- (1
-Methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (f) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy) ethoxyiminoacetamide] -3- [N- (5
-Hydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (yo) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-amino Thiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy) ethoxyiminoacetamido] -3- [N-methyl-N- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyl Oxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (ta) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl- 1-carboxy) ethoxyiminoacetamido] -3- [N-methyl-N- (1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic Acid, (Le) (6R, 7R) -7 [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy) ethoxyiminoacetamide] -3- [N-methyl-N- (1-methyl-5- Hydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid, (so) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole) -4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy) ethoxyiminoacetamido] -3- [N-ethyl-N- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxy Methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (tu) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1) -Carboxy) ethoxyiminoacetamide] -3- [N Ethoxy-5-hydroxy-4-pyridone-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl - 3-em-4
Carboxylic acid, (ne) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy) ethoxyiminoacetamide] -3- [N- (1
-Allyl-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)
Methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-
4-carboxylic acid, (na) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy) ethoxyiminoacetamide] -3- [N -(1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (la) (6R, 7R) -7-[(Z) -2 -(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy) ethoxyiminoacetamido] -3- [N-methyl-N- (1,
5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl]
Carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (mu) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy) ) Ethoxyiminoacetamide] -3- [N-ethyl-N- (1,
5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl]
Carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid.
II.化合物の製造 本発明による式〔Ｉ〕の化合物およびその塩は、化合物
内の結合および（または）基の形式ないし導入について
合目的的な任意の方法によって合成することができる。II. Preparation of Compound The compound of the formula [I] and a salt thereof according to the present invention can be synthesized by any method purposeful for the form and introduction of the bond and / or group in the compound.
そのような方法の一つは、一般式〔II〕 〔式中、R2、R3、Ｘ、ＹおよびＡは、前記と同意義〕で
示される化合物に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホ
スゲンを反応させ、次いで次式〔IIIa〕又は〔IIIb〕 〔式中、R5、Ｚ、ＷおよびＷ′は前記と同意義〕で示さ
れる化合物を反応させ、この反応生成物から、常法によ
り保護基を除去することからなるものである。One such method is the general formula [II] [Wherein R 2 , R 3 , X, Y and A are as defined above] is reacted with trichloromethyl chloroformate or phosgene, and then the following formula [IIIa] or [IIIb] [Wherein R 5 , Z, W and W ′ are as defined above] are reacted, and the protecting group is removed from this reaction product by a conventional method.
一般式〔II〕のアミノ基の保護基Ｙは、第３級ブトキシ
カルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、又はホ
ルミル、クロロアセチルのようなアシル基、又はトリチ
ル基など、酸加水分解等により容易に脱離できる通常の
アミノ保護基であることができる。カルボキシル基の保
護基Ｙとしては、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基、ｐ−ニトロベンジル基、アリール基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルチオ
メチル基、低級アルカノイルオキシメチル基等、通常セ
ファロスポリンに用いられる保護基が挙げられる。式
〔III〕のエノール性水酸基の保護基Ｗ及びＷ′として
は、通常セファロスポリンにおいてカルボキシル基の保
護基として用いられるものが使用でき、例えばｐ−メト
キシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシ
メチル基、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、
低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオキシメ
チル基等が挙げられる。The protecting group Y for the amino group of the general formula [II] is an alkoxycarbonyl group such as a tertiary butoxycarbonyl group, an acyl group such as formyl or chloroacetyl, or a trityl group, which can be easily converted by acid hydrolysis or the like. It can be any conventional amino protecting group that can be removed. Examples of the protecting group Y for the carboxyl group include p-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group, p-nitrobenzyl group, aryl group, lower alkyl group, lower alkoxymethyl group, lower alkylthiomethyl group, lower alkanoyloxymethyl group and the like. Included are the protecting groups used for cephalosporins. As the protecting groups W and W'for the enolic hydroxyl group of the formula [III], those usually used as a protecting group for a carboxyl group in cephalosporin can be used, and examples thereof include p-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group and p-nitro. Benzyl group, aryl group, lower alkyl group, lower alkoxymethyl group, lower alkyl group, lower alkoxymethyl group,
Examples thereof include a lower alkylthiomethyl group and a lower alkanoyloxymethyl group.
この反応は、通常、ジクロルメタン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサ
ン等の慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有
機溶媒中、無水条件下で行なわれる。反応温度は特に限
定されないが、−50℃〜氷冷下に反応を行なうのが好ま
しい。この反応は、通常は有機塩基の存在下行なわれ
る。その場合の塩基の例としては、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリ
ジン、2,6−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げ
られる。This reaction is usually carried out under anhydrous conditions in a conventional solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, dioxane or other organic solvent which does not adversely influence the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at −50 ° C. to under ice cooling. This reaction is usually performed in the presence of an organic base. Examples of the base in that case include triethylamine,
Trimethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, 2,6-lutidine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
このようにして得られる生成物は、本発明の目的化合物
〔Ｉ〕のアミノ基、カルボキシル基及びピリドン又はピ
リジン環上の水酸基の保護体であり、従って常法によ
り、夫々の保護基の除去を行なう。カルボキシル保護基
及びアミノ保護基の除去の方法は脱離される保護基の種
類により適宜選択される。アミノ保護基の脱離反応には
加水分解、還元等の慣用される任意の方法を適用するこ
とができる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法
の一つであり、たとえばアルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、トリチル基等の基の脱離に適用される。また使
用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等
がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択される。反応は
無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒の存在下のいずれでも行なうことができる。トリフ
ルオロ酢酸を用いる場合は、アニソールの存在下に反応
を行なってもよい。カルボキシル保護基の脱離反応には
加水分解、還元等慣用される任意の方法が適用できる。
酸を用いた加水分解は一般的方法の一つであり、例えば
シリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル
基等の脱離に適用される。ピリドン又はピリジン環上の
水酸基の保護基の脱離反応についても、加水分解、還元
等慣用される任意の方法が適用できる。酸を用いた加水
分解は一般的方法の一つであり、例えばｐ−メトキシベ
ンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離に適用される。The product thus obtained is a protected form of the amino group, the carboxyl group and the hydroxyl group on the pyridone or pyridine ring of the target compound [I] of the present invention, and therefore, removal of each protective group is carried out by a conventional method. To do. The method for removing the carboxyl protecting group and the amino protecting group is appropriately selected depending on the type of the protecting group to be eliminated. Any commonly used method such as hydrolysis and reduction can be applied to the elimination reaction of the amino protecting group. The hydrolysis method using an acid is one of the general methods and is applied to elimination of groups such as alkoxycarbonyl group, formyl group and trityl group. The acid used is appropriately selected from formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and the like according to the type of amino protecting group. The reaction can be carried out without solvent or in the presence of water, a hydrophilic organic solvent or a mixed solvent thereof. When using trifluoroacetic acid, the reaction may be carried out in the presence of anisole. For the elimination reaction of the carboxyl protecting group, any conventional method such as hydrolysis and reduction can be applied.
Hydrolysis using an acid is one of the general methods and is applied to elimination of silyl group, p-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group and the like. For the elimination reaction of the protective group for the hydroxyl group on the pyridone or pyridine ring, any conventional method such as hydrolysis or reduction can be applied. Hydrolysis using an acid is one of the general methods and is applied to elimination of p-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group and the like.
以上のようにして得られた一般式〔Ｉ〕の化合物は、反
応混合物中より常法により採取される。The compound of the general formula [I] thus obtained is collected from the reaction mixture by a conventional method.
例えば、アンバーライトXAD−２（ロームアンドハース
社製）、ダイアイオンHP-20又はセパビーズSP207（三菱
化成（株）製）等の吸着性樹脂による精製、沈殿法、結
晶化法等を適宜組合せることにより達成される。For example, a purification using an adsorbent resin such as Amberlite XAD-2 (manufactured by Rohm and Haas), Diaion HP-20 or SepaBeads SP207 (manufactured by Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), a precipitation method, a crystallization method, etc. are appropriately combined. It is achieved by
III.化合物の有用性／抗菌剤 一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその塩を主成分とし
て含有する抗菌剤は、主として、静注、筋注等の注射
剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直腸投
与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使用さ
れる。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、
増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯
味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造すること
ができる。製剤法の具体例は、後記の実施例によってさ
らに詳細に説明されている。III. Usefulness of Compounds / Antibacterial Agents Antibacterial agents containing a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof as a main component are mainly injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets, powders, etc. Is used in various dosage forms such as oral or rectal administration agents, oily suppositories, water-soluble suppositories, and the like. These various formulations are commonly used excipients,
Conventional methods using fillers, binders, wetting agents, disintegrating agents, surface-active agents, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizing agents, preservatives, flavoring agents, soothing agents, etc. Can be manufactured by. Specific examples of the formulation method are described in more detail by the examples below.
投与量は患者の症状や年齢、性別等を考慮して、個々の
場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１日あたり
250-3000mgであり、これを１日１−４回に分けて投与す
る。The dose is appropriately determined depending on the individual case, taking into consideration the patient's symptoms, age, sex, etc.
The dose is 250-3000 mg, which is administered in 1 to 4 divided doses daily.
IV.実験例 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもよい。IV. Experimental Examples The present invention is further described in detail in the following examples, but these examples are merely examples and do not limit the present invention, and various modifications are made without departing from the scope of the present invention. Needless to say, it can be modified.
なお、実施例中のNMRデータは400MHzNMRを用い、重水中
の場合には水のピークをδ値4.82とした時のδ値を示
し、ほかの重溶媒の場合にはTMSを基準とした時のδ値
を示した。The NMR data in the examples uses 400 MHz NMR, and shows the δ value when the water peak is δ value 4.82 in the case of heavy water, and in the case of other heavy solvents, TMS is used as the reference. The δ value is shown.
（１）化合物の合成 参考例１ ２−アミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ−５−
ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン （ａ）１−ジフェニルメチルオキシ−２−ヒドロキシメ
チル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン
13.3gをジクロルメタン300mlに懸濁し、−10〜−15℃
下、N,N−ジメチルホルムアミド0.3ml及び塩化チオニル
6.6mlを加える。氷冷下、1.5時間反応させたのち、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液300mlで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、２−クロルメチル
体を得る。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド75mlに溶
解し、フタルイミドカリウム6.1gを加え、室温で１晩反
応させる。酢酸エチル300mlを加え、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し
て、２−フタルイミドメチル−１−ジフェニルメチルオ
キシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン
14.8gを得る。(1) Synthesis of compound Reference example 1 2-aminomethyl-1-diphenylmethyloxy-5-
p-Methoxybenzyloxy-4-pyridone (a) 1-diphenylmethyloxy-2-hydroxymethyl-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridone
Suspend 13.3g in 300ml dichloromethane, -10 to -15 ℃
Bottom, N, N-dimethylformamide 0.3 ml and thionyl chloride
Add 6.6 ml. After reacting under ice-cooling for 1.5 hours, the mixture was washed with 300 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a 2-chloromethyl derivative. The residue is dissolved in 75 ml of N, N-dimethylformamide, 6.1 g of potassium phthalimide is added, and the mixture is reacted overnight at room temperature. 300 ml of ethyl acetate was added, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated to dryness under reduced pressure to give 2-phthalimidomethyl-1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridone.
I get 14.8g.
NMR（CDCl3）δ： 3.76（3H,s）、4.56（2H,s）、4.61（2H,s）、5.97（1
H,s）、6.21（1H,s）、6.64（1H,s）、6.80（2H,d）、
7.13（2H,d）、7.35（10H,m）、7.6〜7.9（4H,m）。NMR (CDCl 3 ) δ: 3.76 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.61 (2H, s), 5.97 (1
H, s), 6.21 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.80 (2H, d),
7.13 (2H, d), 7.35 (10H, m), 7.6 ~ 7.9 (4H, m).
（ｂ）（ａ）で得られたフタルイミド体14.5gをエタノ
ール250mlに溶解し、これに抱水ヒドラジン1.6mlを加
え、室温で１時間反応させる。次いで加熱還流下２時間
反応させる。反応液を減圧下少量に濃縮し、生成する不
溶部を濾去し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮後、
ジクロルメタン300mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシクムで乾燥後、減圧下、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール＝10:1）にて精製し、標記目的化合物7.
69gを得る。(B) 14.5 g of the phthalimide derivative obtained in (a) is dissolved in 250 ml of ethanol, 1.6 ml of hydrazine hydrate is added, and the mixture is reacted at room temperature for 1 hour. Then, the mixture is reacted under heating under reflux for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure to a small amount, the resulting insoluble portion is filtered off, and washed with ethanol. After concentrating the filtrate,
Dissolve in 300 ml of dichloromethane, wash with saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 10: 1) to give the title object compound 7.
Get 69g.
NMR（CDCl3）δ： 3.56（2H,s）、3.79（3H,s）、4.73（2H,s）、6.00（1
H,s）、6.29（1H,s）、6.70（1H,s）、6.85（2H,d）、
7.25（2H,d）、7.25〜7.45（10H,m）。NMR (CDCl 3 ) δ: 3.56 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.00 (1
H, s), 6.29 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.85 (2H, d),
7.25 (2H, d), 7.25 ~ 7.45 (10H, m).
参考例２ ２−メチルアミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ
−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン 参考例１（ａ）で得られる２−クロルメチル体695mgを
ジクロルメタン17.5ml及びテトラヒドロフラン2.5mlに
溶解し、40％メチルアミン水溶液0.6mlを加え、室温
下、１晩反応させる。反応液にジクロルメタン50mlを加
え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃
縮する。Reference Example 2 2-Methylaminomethyl-1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridone Dissolve 695 mg of 2-chloromethyl compound obtained in Reference Example 1 (a) in 17.5 ml of dichloromethane and 2.5 ml of tetrahydrofuran. Then, 0.6 ml of 40% methylamine aqueous solution is added, and the mixture is reacted overnight at room temperature. 50 ml of dichloromethane was added to the reaction solution, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール＝15:1）にて精製し、標記目的化合物
560mgを得る。The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 15: 1) to give the title object compound.
You get 560 mg.
NMR（CDCl3）δ： 2.32（3H,s）、3.50（2H,s）、3.80（3H,s）、4.68（2
H,s）、6.18（1H,s）、6.29（1H,s）、6.65（1H,s）、
6.84（1H,d）、7.17（2H,d）、7.25〜7.45（10H,m）。NMR (CDCl 3 ) δ: 2.32 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.68 (2
H, s), 6.18 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.65 (1H, s),
6.84 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.25 to 7.45 (10H, m).
参考例３ ２−アミノメチル−１−メチル−５−ジフェニルメチル
オキシ−４−ピリドン （ａ）１−メチル−２−ヒドロキシメチル−５−ジフェ
ニルメチルオキシ−４−ピリドン 1.28g及びフタルイミド590mgを無水テトラヒドロフラン
25ml及び無水N,N−ジメチルホルムアミド15mlの混液に4
0〜45℃下溶解する。室温まで戻したのち、これにより
トリフェニルホスフィン1.15gを加え、次いでアゾジカ
ルボン酸ジエチル0.69mlを加える。室温下に1.5時間反
応させたのち、減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチル100m
lを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄する。有機層を減圧下、約半量迄濃縮し、生
成する結晶を取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥して、２
−フタルイミドメチル−１−メチル−５−ジフェニルメ
チルオキシ−４−ピリドン1.12gを得る。Reference Example 3 2-aminomethyl-1-methyl-5-diphenylmethyloxy-4-pyridone (a) 1.28 g of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-diphenylmethyloxy-4-pyridone and 590 mg of phthalimide were added to anhydrous tetrahydrofuran.
4 to a mixture of 25 ml and 15 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide.
Melt under 0-45 ℃. After returning to room temperature, 1.15 g of triphenylphosphine are thereby added, followed by 0.69 ml of diethyl azodicarboxylate. After reacting for 1.5 hours at room temperature, concentrate under reduced pressure. 100m ethyl acetate in the residue
l was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer is concentrated under reduced pressure to about half the amount, and the resulting crystals are collected, washed with ethyl acetate and dried to give 2
-1.12 g of phthalimidomethyl-1-methyl-5-diphenylmethyloxy-4-pyridone are obtained.
NMR（DMSO−d6）： 3.66（3H,s）、4.71（2H,s）、5.90（1H,s）、6.71（1
H,s）、7.2〜7.45（10H,m）、7.61（1H,s）、7.8〜8.0
（4H,m）。 NMR (DMSO-d 6): 3.66 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.71 (1
H, s), 7.2 ~ 7.45 (10H, m), 7.61 (1H, s), 7.8 ~ 8.0
(4H, m).
（ｂ）（ａ）で得られたフタルイミド体1.1gを参考例１
（ｂ）と同様の方法にて処理することにより標記目的化
合物700mgを結晶として得る。(B) 1.1 g of the phthalimide derivative obtained in (a) was used in Reference Example 1
By treating in the same manner as in (b), 700 mg of the title object compound is obtained as crystals.
NMR（CDCl3）δ： 3.49（3H,s）、3.65（2H,s）、6.42（1H,s）、6.70（1
H,s）、6.90（1H,s）、7.2〜7.5（10H,m）。NMR (CDCl 3 ) δ: 3.49 (3H, s), 3.65 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.70 (1
H, s), 6.90 (1H, s), 7.2 to 7.5 (10H, m).
実施例１ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバ
モイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、 （ａ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−ｔ−ブトキシカルボニル）エトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ヒドロキシ−メチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル335mgをジクロル
メタン5mlに溶解し、ピリジン30μｌを加え、−30〜−3
5℃に冷却する。これにクロルギ酸トリクロルメチル25
μｌを加えて15分反応させる。次いで、２−アミノメチ
ル−１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−４−ピリドン155mg及びピリジン30μｌ
を含有するジクロルメタン溶液2mlを滴加し、−20℃で
更に30分反応させる。反応終了後、反応液にジクロルメ
タン50ml及び水20mlを加え、有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール＝50:1）にて精製し、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−ジフェニル
メチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル290mgを得る。Example 1 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy)
Ethoxyiminoacetamido] -3- [N- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, (a) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1)
-T-Butoxycarbonyl) ethoxyiminoacetamide] -3-hydroxy-methyl-cef-3-em-4-
335 mg of carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 5 ml of dichloromethane, and 30 μl of pyridine was added, and -30 to -3
Cool to 5 ° C. To this, trichloromethyl chloroformate 25
Add μl and incubate for 15 minutes. Then, 2-aminomethyl-1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridone 155 mg and pyridine 30 μl
2 ml of a dichloromethane solution containing is added dropwise, and the mixture is reacted at −20 ° C. for another 30 minutes. After completion of the reaction, 50 ml of dichloromethane and 20 ml of water are added to the reaction solution, the organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 50: 1), (6R, 7R) -7-[(Z)-
2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2
-(1-Methyl-1-t-butoxycarbonyl) ethoxyiminoacetamide] -3- [N- (1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-
Pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 290 mg is obtained.
NMR（CDCl3）δ： 1.40（9H,s）、1.62（3H,s）、1.59（3H,s）、3.41（2
H,ABq）、3.78（3H,s）、4.00（2H,bs）、4.72（2H,
s）、4.90（2H,ABq）、5.00（1H,d）,5.09（1H,bs）、
5.97（1H,s）、6.03（1H,q）、6.18（1H,s）、6.70（1
H,s）,6.73（1H,s）、6.84（2H,d）、6.93（1H,s）、7.
18（2H,d）、7.2〜7.5（35H,m）、8.09（1H,d）。NMR (CDCl 3 ) δ: 1.40 (9H, s), 1.62 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.41 (2
H, ABq), 3.78 (3H, s), 4.00 (2H, bs), 4.72 (2H, s)
s), 4.90 (2H, ABq), 5.00 (1H, d), 5.09 (1H, bs),
5.97 (1H, s), 6.03 (1H, q), 6.18 (1H, s), 6.70 (1
H, s), 6.73 (1H, s), 6.84 (2H, d), 6.93 (1H, s), 7.
18 (2H, d), 7.2-7.5 (35H, m), 8.09 (1H, d).
（ｂ）次いでこれをアニソール0.44mlに溶解し、氷冷
下、トリフロロ酢酸1.58mlを加え、同温で６時間反応さ
せる。反応終了後ジイソプロピルエーテル7.5mlを加
え、生成する沈殿を濾取する。(B) Next, this is dissolved in 0.44 ml of anisole, 1.58 ml of trifluoroacetic acid is added under ice cooling, and the mixture is reacted at the same temperature for 6 hours. After completion of the reaction, 7.5 ml of diisopropyl ether is added, and the formed precipitate is collected by filtration.
これをHP-20カラムクロマトグラフィー（水溶離）にて
精製し、標記目的化合物をナトリウム塩として73mgを得
る。This is purified by HP-20 column chromatography (elution with water) to give 73 mg of the title target compound as a sodium salt.
NMR（D2O）δ： 1.51（3H,s）、1.53（3H,s）、3.58（2H,ABq）、4.35
（2H,s）、4.85（2H,ABq）、5.27（1H,d）、5.86（1H,
d）、6.55（1H,s）、7.02（1H,s）、7.63（1H,s）。NMR (D 2 O) δ: 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.58 (2H, ABq), 4.35
(2H, s), 4.85 (2H, ABq), 5.27 (1H, d), 5.86 (1H,
d), 6.55 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.63 (1H, s).
実施例２ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メ
チル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸 実施例１において２−アミノメチル−１−ジフェニルメ
チルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピ
リドンにかえて、２−メチルアミノメチル−１−ジフェ
ニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−
４−ピリドンを用いる他は同様の方法で処理することに
より、３−ヒドロキシメチル体475mgより標記目的化合
物をナトリウム塩として90mg得た。Example 2 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy)
Ethoxyiminoacetamide] -3- [N-methyl-N
-(1,5-Dihydroxy-4-pyridon-1-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4
-Carboxylic acid In Example 1, 2-aminomethyl-1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridone was replaced with 2-methylaminomethyl-1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxy. Benzyloxy-
By treating in the same manner except that 4-pyridone was used, 90 mg of the title target compound was obtained as a sodium salt from 475 mg of 3-hydroxymethyl compound.
NMR（D2O）δ： 1.53（6H,m）、3.02and3.04（3H,各々ｓ）、3.24and3.6
4（2H,各々ABq）、4.4〜5.1（4H,m）、5.19and5.28（1
H,各々ｄ）、5.85and5.89（1H,各々ｄ）、6.36and6.40
（1H,各々ｓ）、7.02and7.04（1H,各々ｓ）、7.64（1H,
s）。NMR (D 2 O) δ: 1.53 (6H, m), 3.02and3.04 (3H, each s), 3.24and3.6
4 (2H, each ABq), 4.4 to 5.1 (4H, m), 5.19and5.28 (1
H, each d), 5.85and5.89 (1H, each d), 6.36and6.40
(1H, each s), 7.02and7.04 (1H, each s), 7.64 (1H,
s).
実施例３ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 （ａ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔ヒドロキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル820mgを
ジクロルメタン20mlに溶解し、ピリジン90μｌを加え、
−30〜−35℃に冷却する。これにクロルギ酸トリクロル
メチル70μｌを加え、15分反応させる。次いで、２−ア
ミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メ
トキシベンジルオキシ−４−ピリドン440mg及びピリジ
ン90μｌを含有するジクロルメタン溶液7mlを滴加す
る。同温で30分反応させた後、反応液にジクロルメタン
100mlを加え、飽和食塩水と水の1:1の溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝60:1）にて精製し、（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ
−（１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル544mgを得る。Example 3 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide]-
3- [N- (1,5-dihydroxy-4-pyridone-2-
And methyl) carbamoyloxymethyl-cef-3-
Em-4-carboxylic acid (a) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- [hydroxymethyl-ceph 820 mg of di-3-methyl-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and 90 μl of pyridine was added,
Cool to -30 to -35 ° C. To this, 70 μl of trichloromethyl chloroformate is added and reacted for 15 minutes. Then 7 ml of a dichloromethane solution containing 440 mg of 2-aminomethyl-1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridone and 90 μl of pyridine are added dropwise. After reacting for 30 minutes at the same temperature, dichloromethane was added to the reaction solution.
100 ml is added, washed with a saturated saline solution and a 1: 1 solution of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:
Purified with methanol = 60: 1), (6R, 7R) -7-
[(Z) -2- (2-tritylaminothiazole-4-
Yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- [N
-(1-Diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 544 mg is obtained.
NMR（CDCl3）δ： 3.43（2H,ABq）、3.77（3H,s）、4.03（2H,bs）、4.06
（3H,s）、4.67（2H,s）、4.90（2H,ABq）、5.00（1H,
d）、5.96（1H,q）、5.99（1H,s）、6.19（1H,s）、6.6
8（1H,s）、6.74（1H,s）、6.83（2H,d）、6.92（1H,
s）、7.16（2H,d）、7.2〜7.5（35H,m）。NMR (CDCl 3 ) δ: 3.43 (2H, ABq), 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, bs), 4.06
(3H, s), 4.67 (2H, s), 4.90 (2H, ABq), 5.00 (1H, s
d), 5.96 (1H, q), 5.99 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.6
8 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.83 (2H, d), 6.92 (1H, s)
s), 7.16 (2H, d), 7.2-7.5 (35H, m).
（ｂ）（ａ）で得られた保護体540mgをアニソール0.9ml
に溶解し、氷冷下トリフロロ酢酸3.3mlを加える。同温
で1.5時間反応させた後、ジイソプロピルエーテル20ml
を加え、生成する沈殿を取する。これをHP-20カラム
クロマトグラフィー（水で溶離）にて精製し、標記目的
化合物145mgをナトリウム塩として得る。(B) 540 mg of the protective body obtained in (a) was added to 0.9 ml of anisole.
Dissolve in, and add 3.3 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling. After reacting at the same temperature for 1.5 hours, 20 ml of diisopropyl ether
Is added and the resulting precipitate is removed. This is purified by HP-20 column chromatography (eluted with water) to obtain 145 mg of the title target compound as a sodium salt.
NMR（D2O）δ： 3.58（2H,ABq）、4.02（3H,s）、4.35（2H,s）、4.87
（2H,ABq）、5.25（1H,d）、5.86（1H,d）、6.54（1H,
s）、7.05（1H,s）、7.62（1H,s）。NMR (D 2 O) δ: 3.58 (2H, ABq), 4.02 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.87
(2H, ABq), 5.25 (1H, d), 5.86 (1H, d), 6.54 (1H, d)
s), 7.05 (1H, s), 7.62 (1H, s).
実施例４ （6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−メチ
ル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチ
ル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸 （ａ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−ジフェニルメチルオキシカルボニル）エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル500mgを
ジクロルメタン10mに溶解し、ピリジン45μｌを加え、
−30〜−35℃に冷却する。これにクロルギ酸トリクロル
メチル35μｌを加え、15分反応させる。次いで、２−ア
ミノメチル−１−メチル−５−ジフェニルメチルオキシ
−４−ピリドン160mg及びピリジン45μｌを含有するジ
クロルメタン溶液3.5mlを滴加する。同温で30分反応さ
せた後、反応液にジクロルメタン50mlを加え、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール＝50:1）にて精製し、（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル）エトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔Ｎ−（１−メチル−５−ジフェニルメチルオキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル210mgを得る。Example 4 (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-carboxy)
Ethoxyiminoacetamido] -3- [N- (1-methyl-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-
Carboxylic acid (a) (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1)
-Diphenylmethyloxycarbonyl) ethoxyiminoacetamide] -3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 500 mg was dissolved in dichloromethane 10 m, pyridine 45 μl was added,
Cool to -30 to -35 ° C. To this, 35 μl of trichloromethyl chloroformate is added and reacted for 15 minutes. Then 3.5 ml of a dichloromethane solution containing 160 mg of 2-aminomethyl-1-methyl-5-diphenylmethyloxy-4-pyridone and 45 μl of pyridine are added dropwise. After reacting for 30 minutes at the same temperature, 50 ml of dichloromethane was added to the reaction solution, and after washing with water,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 50: 1), (6R, 7R) -7-
[(Z) -2- (2-tritylaminothiazole-4-
Yl) -2- (1-methyl-1-diphenylmethyloxycarbonyl) ethoxyiminoacetamide] -3-
[N- (1-methyl-5-diphenylmethyloxy-4
210 mg of -pyridon-2-yl) methyl] carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are obtained.
NMR（CDCl3）δ： 1.68（3H,s）、1.70（3H,s）、3.29（2H,ABq）、3.31
（3H,s）、4.07（2H,bs）、4.87（1H,d）、4.91（2H,AB
q）、5.95（1H,q）、6.25（1H,s）、6.62（2H,s）、6.8
5（1H,s）、6.87（1H,s）、6.91（1H,s）、7.1〜7.5（4
5H,m）。NMR (CDCl 3 ) δ: 1.68 (3H, s), 1.70 (3H, s), 3.29 (2H, ABq), 3.31
(3H, s), 4.07 (2H, bs), 4.87 (1H, d), 4.91 (2H, AB
q), 5.95 (1H, q), 6.25 (1H, s), 6.62 (2H, s), 6.8
5 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.1 to 7.5 (4
5H, m).
（ｂ）（ａ）で得られた保護体210mgをアニソール0.33m
lに溶解し、これに氷冷下トリフロロ酢酸1.2mlを加え、
１時間反応させる。反応液にジイソプロピルエーテル6m
lを加え、生成する沈殿を取する。これをHP-20カラム
クロマトグラフィー（水〜５％アセトン水溶離）にて精
製し、標記目的化合物71mgをナトリウム塩として得る。(B) 210 mg of the protector obtained in (a) was added to 0.33 m of anisole.
1.2 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling,
Let react for 1 hour. Diisopropyl ether 6m in the reaction solution
Add l and remove the resulting precipitate. This is purified by HP-20 column chromatography (elution with water to 5% acetone water) to obtain 71 mg of the title target compound as a sodium salt.
NMR（D2O）δ： 1.47（3H,s）、1.49（3H,s）、3.58（2H,ABq）、3.78
（3H,s）、4.38（2H,s）、4.87（2H,ABq）、5.27（1H,
d）、5.87（1H,d）、6.60（1H,s）、7.03（1H,s）、7.6
3（1H,s）。NMR (D 2 O) δ: 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.58 (2H, ABq), 3.78
(3H, s), 4.38 (2H, s), 4.87 (2H, ABq), 5.27 (1H, s
d), 5.87 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.6
3 (1H, s).
（２）製剤 実施例５ 注射用製剤 １バイアル中実施例１の化合物1000mg（力価）を含有す
るように無菌的に分注した。(2) Formulation Example 5 Injectable formulation Aseptically dispensed so as to contain 1000 mg (potency) of the compound of Example 1 in 1 vial.
実施例６ カプセル剤 実施例１の化合物 250部（力価） 乳糖 60部（力価） ステアリン酸マグネシウム ５部（力価） これらを均一に混合し、250mg（力価）／カプセルにな
るようにカプセルに充填した。Example 6 Capsules Compound of Example 1 250 parts (potency) Lactose 60 parts (potency) Magnesium stearate 5 parts (titer) These are uniformly mixed to give 250 mg (potency) / capsule. Filled into capsules.
実施例７ オリーブ油 160部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部 ヘキサメタリン酸ナトリウム ５部 からなる均一な基剤に実施例１の化合物25部（力価）を
加えて均一に混合し、250mg（力価）／カプセルになる
ように直腸投与用ソフトカプセルに充填した。Example 7 Olive oil 160 parts Polyoxyethylene lauryl ether 10 parts Sodium hexametaphosphate 5 parts To a uniform base, 25 parts of the compound of Example 1 (potency) was added and uniformly mixed to give 250 mg (potency) / It was filled into a soft capsule for rectal administration so as to be a capsule.
（３）抗菌活性 本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその塩類は新規化合物で
あり、グラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微生
物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合物
〔Ｉ〕の有用性を示すために、この発明の化合物〔Ｉ〕
の中のいくつかについて寒天希釈法により測定した抗菌
活性を第１表に示す。(3) Antibacterial activity The object compound [I] of the present invention or a salt thereof is a novel compound and exhibits a high antibacterial activity for inhibiting the growth of a wide range of pathogenic microorganisms including Gram positive and negative bacteria. In order to show the usefulness of the target compound [I], the compound [I] of the present invention
Table 1 shows the antibacterial activity measured by the agar dilution method for some of the above.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 隆 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 山本 治夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 柴原 聖至 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Takashi Yoshida 760 Shimooka-cho, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa Meiji Seika Co., Ltd., Pharmaceutical Research Laboratory (72) Inventor Haruo Yamamoto 760, Shimooka-cho, Kohoku-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Haruka Seika Co., Ltd. inside the Pharmaceutical Research Institute (72) Inventor Seiji Shibahara 760 Shimooka-cho, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa Meiji Seika Co., Ltd. Pharmaceutical Research Center
Claims (3)
同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数１〜３の低
級アルキル基、R4は水素原子、水酸基、直鎖又は分岐の
炭素数１〜４の低級アルコキシ基、直鎖又は分岐の炭素
数１〜４の低級アルキル基、又はアルケニル基、R5は水
素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を示す。〕 で表される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上
許容される塩。1. A general formula [I] [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a carboxyl group, R 2 and R 3 are the same or different hydrogen atoms or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a straight chain or branched. a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkenyl group, R 5 is a hydrogen atom, or a linear or branched lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms Indicates a group. ] The novel cephalosporin compound represented by these, and its pharmacologically acceptable salt.
合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有
する抗菌剤。2. An antibacterial agent containing the novel cephalosporin compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
R2及びR3は同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数
１〜３の低級アルキル基、Ｘはアミノ基の保護基、Ｙは
カルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる化合物
に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホスゲンを作用さ
せ、次いで一般式〔IIIa〕又は〔IIIb〕 〔式中、R5は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜
４の低級アルキル基、Ｚは水素原子、保護された水酸
基、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、又はア
ルケニル基、Ｗ及びＷ′は同一又は異なっていてもよい
エノール性水酸基の保護基を示す。〕で表される化合物
を反応させ、この反応生成物から保護基を除去すること
を特徴とする、請求項１に記載の新規セファロスポリン
化合物の製造法。3. General formula [II] [In the formula, A is a hydrogen atom or a protected carboxyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different and each may be a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, X is an amino-protecting group, and Y is a carboxyl-protecting group. ] Trichloromethyl chloroformate or phosgene is allowed to act on the compound represented by the formula [IIIa] or [IIIb]. [In the formula, R 5 is a hydrogen atom, or a linear or branched carbon number 1 to
4 lower alkyl group, Z is hydrogen atom, protected hydroxyl group, linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
A linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkenyl group, and W and W'represent the same or different enolic hydroxyl-protecting groups. ] The compound represented by these is made to react, and a protecting group is removed from this reaction product, The manufacturing method of the novel cephalosporin compound of Claim 1 characterized by the above-mentioned.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63307501A JPH0699445B2 (en) | 1988-12-05 | 1988-12-05 | New cephalosporin compounds and antibacterial agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63307501A JPH0699445B2 (en) | 1988-12-05 | 1988-12-05 | New cephalosporin compounds and antibacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02152982A JPH02152982A (en) | 1990-06-12 |
| JPH0699445B2 true JPH0699445B2 (en) | 1994-12-07 |
Family
ID=17969841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63307501A Expired - Lifetime JPH0699445B2 (en) | 1988-12-05 | 1988-12-05 | New cephalosporin compounds and antibacterial agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699445B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992002523A1 (en) * | 1990-08-02 | 1992-02-20 | Sankei Pharmaceutical Company Limited | Novel cephalosporin compound |
-
1988
- 1988-12-05 JP JP63307501A patent/JPH0699445B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02152982A (en) | 1990-06-12 |
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