JPH069622A - 2-alkoxyquinoxaline derivative, its production and its use - Google Patents

2-alkoxyquinoxaline derivative, its production and its use

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JPH069622A
JPH069622A JP33733792A JP33733792A JPH069622A JP H069622 A JPH069622 A JP H069622A JP 33733792 A JP33733792 A JP 33733792A JP 33733792 A JP33733792 A JP 33733792A JP H069622 A JPH069622 A JP H069622A
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JP
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Patent type
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agent
compound
anti
formula
useful
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Pending
Application number
JP33733792A
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Japanese (ja)
Inventor
Daisuke Mochizuki
Satoru Saito
Yukio Suzuki
Masao Yaso
昌夫 八十
哲 斎藤
大介 望月
幸男 鈴木
Original Assignee
Asahi Chem Ind Co Ltd
旭化成工業株式会社
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Abstract

PURPOSE:To obtain a new 2-alkoxyquinoxaline derivative exhibiting strong affinity for serotonin 1A receptor and useful as a therapeutic agent for serotonin nerve related diseases. CONSTITUTION:A compound of formula I (n is 2-4; R<1> is H or methyl; R<2> is 2-pyridyl or 2-pyrimidinyl) or its salt, e.g. 2-[2-{4-(2-pyridyl)-1- piperazinyl}ethoxy]-3-methylquinoxaline. The compound is obtained by reacting, e.g. a compound of formula II (X is eliminable group) with a compound of formula III in an inactive solvent. The compound is useful as a tranquilizer, an antidepressant, an antihypertensive agent or an antiemetic (including an anti-kinesia agent, an anti-space sickness agent or an anti-dizziness agent).

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規な2−アルコキシキノキサリン誘導体に関し、更に詳細には抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤(抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、 The present invention relates to relates to a novel 2-Arco Kishiki tetrahydroquinoxaline derivatives, and more particularly to an anti-anxiety agents, antidepressants, descending blood pressure agents, anti-emetics (anti-motion sickness agents, anti-space sickness agents,
抗めまい剤等を含む)等の医薬品として有用な2−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法並びにその用途に関する。 Useful 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivatives as pharmaceuticals), such as including the anti-vertigo agent, a process for producing the same and their applications.

【0002】 [0002]

【従来の技術】セロトニン1A受容体に親和性を有する化合物が、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤(抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む)等として有用なことが知られており、これらの化合物について既に多くの報告がなされている(日本臨床47巻、19 Compounds having affinity BACKGROUND ART Serotonin 1A receptor, anti-anxiety agents, antidepressants, descending blood pressure agents, antiemetics (anti motion sickness agents, anti-space sickness agents, anti-vertigo agents) etc. It is known to be useful as already many reports have been made (Japanese clinical vol. 47 for these compounds, 19
89年増刊号、第1241−1248頁、JP Feigh 89 years extra number, pp. 1241-1248, JP Feigh
nev,WFBoyer,Psychopathology, 22 ,21(1989),PRSa nev, WFBoyer, Psychopathology, 22, 21 (1989), PRSa
xenaC.M.Villalon,TiPS, 11 , 95(1990)等,N.Matsuki et xenaC.M.Villalon, TiPS, 11, 95 ( 1990) , etc., N.Matsuki et
al.,Jpn.J.Pharmacol.Suppl., 58 ,313(1992))。 al., Jpn.J.Pharmacol.Suppl., 58, 313 (1992)).

【0003】 [0003]

【発明が解決しようとする課題】しかし、より優れた上記の薬理作用を有する化合物を広く検索、見出し、これを提供することが望まれていた。 [SUMMARY OF THE INVENTION] However, a wide search for compounds with better above pharmacological effect, heading, to provide this has been desired.

【0004】 [0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化合物を合成し、それらの薬理作用について検討していたところ、下記式(I)で表される2−アルコキシキノキサリン誘導体は文献未記載であり、優れたセロトニン1 Means for Solving the Problems The present inventors have synthesized a variety of compounds, was not investigated their pharmacological activities, 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative represented by the following formula (I) Literature Not is described, excellent serotonin 1
Aリセプター親和性を有することを見出し本発明を完成した。 And it completed the present invention found to have A receptor affinity. 従って、本発明の第1の目的は、次の一般式(I) Accordingly, a first object of the present invention have the general formula (I)

【0005】 [0005]

【化10】 [Of 10] (式中、nは2〜4の整数を、R 1は水素原子またはメチル基を、R 2は2−ピリジル基または2−ピリミジニル基を示す)で表される2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩を提供するものである。 (Wherein, n 2-4 integer, R 1 is hydrogen atom or a methyl group, R 2 is 2-pyridyl or 2-pyrimidinyl group are shown) represented by the 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a non-toxic there is provided a sex salt. また、 Also,
本発明の第2の目的は、上記式(I)で表される2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩の製造法を提供するものである。 A second object of the present invention is to provide a process for producing 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a nontoxic salt represented by the above formula (I). 更に、本発明の他の目的は上記製造法の中間体として有用な次の一般式(VI) Furthermore, another object of the present invention is useful following general formula as an intermediate in the production method (VI)

【0006】 [0006]

【化11】 [Of 11] (式中、X' はハロゲン原子または水酸基を示し、nおよびR 1は前記と同じ意味を有する)で表される化合物を提供するものである。 (Wherein, X 'represents a halogen atom or a hydroxyl group, n and R 1 have the same meanings as defined above) it is intended to provide a compound represented by. 更にまた、本発明の別の目的は、前記の一般式(I)で表される2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤を提供するものである。 Furthermore, another object of the present invention is to provide a serotonin nervous system-related diseases therapeutic agent to the general formula (I) represented by 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or active ingredient a non-toxic salt thereof .
本発明化合物(I)は、例えば次の一般式(II) Compound (I) of the present invention, for example, the following general formula (II)

【0007】 [0007]

【化12】 [Of 12] (式中、nおよびR 1は前記と同じ意味を示し、Xは脱離基を示す)で表される化合物と一般式(III) (Wherein, n and R 1 have the same meanings as defined above, X is a leaving group) The compound represented by the general formula (III)

【0008】 [0008]

【化13】 [Of 13] (式中、R 2は前記と同じ意味を示す)で表される化合物を、不活性溶媒中にて反応させることにより製造される。 (Wherein, R 2 has the same meaning shows the above) the compounds represented by, are prepared by reacting in an inert solvent.

【0009】前記の一般式(II)で表される化合物(以下、化合物(II)という)は、文献未記載の新規化合物であって、本発明製造法に用いられる有用な中間体である。 [0009] compound represented by the general formula (II) (hereinafter, compound (II) hereinafter) is a novel compound not disclosed in any literature, are useful intermediates for use in the present invention process. この化合物(II)において、Xは脱離基を示すが、 In the compound (II), X is a leaving group,
脱離基とは、化合物(III)との反応性を高め、脱離しうる基を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基等が例示される。 The leaving group, enhances the reactivity with the compound (III), means a group capable of elimination, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a halogen atom iodine atom, methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, such as alkyl or arylsulfonyloxy group such as a p- toluenesulfonyloxy group and the like.

【0010】また、一般式(III)で表される化合物(以下、化合物(III)という)は、市販されており、例えば、アルドリッチ社、東京化成社等より入手可能である。 Further, the compound represented by the general formula (III) (hereinafter, referred to as the compound (III)) are commercially available, for example, Aldrich, available from Tokyo Chemical Industry Co., and the like. 化合物(II)と(III)との反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば良く、特に限定されないが、好ましいものとしては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げられる。 As the inert solvent used in the reaction of the compound (II) and (III), may be any solvent which does not adversely affect the reaction, is not particularly limited, as is preferred, for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, and acetone.

【0011】また、この反応においては、脱酸剤を存在させることが好ましく、この脱酸剤としては無機または有機の塩基が挙げられ、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化物、またはトリエチルアミン、ピリジン等の第3級アミン等が例示される。 [0011] In this reaction, it is preferred that the presence of deacidifying agent, as the deoxidizer include inorganic or organic bases, specifically, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium hydride, bicarbonate or hydride or triethylamine, tertiary amines such as pyridine, may be exemplified.

【0012】化合物(II)と化合物(III)は基本的には当量反応せしめればよいが、通常は化合物(III)を1〜 [0012] 1 Compound (II) with the compound (III) is basically it Seshimere eq reaction, but usually the compound (III)
5当量、特に好ましくは1.2〜2.0当量用いられる。 5 equivalents, particularly preferably used 1.2 to 2.0 equivalents. また、脱酸剤は、通常化合物(III)と当量を用いることが好ましい。 Further, it deoxidant typically compound (III) is preferably used equivalents.

【0013】上記反応は、室温でも進行しうるが、通常は加熱条件、例えば、溶媒還流条件下にて行うことが好ましい。 [0013] The above reaction may be proceed even at room temperature, typically heating conditions, for example, it is preferably carried out in a solvent under reflux conditions. 反応時間は、化合物の組合せや反応温度等により適宜選択し、十分反応が進行したことを確認して終了すればよいが、通常1時間から数日で反応が完了する。 The reaction time is appropriately selected by the combination and reaction temperature or the like of the compound may be terminated sure that enough reaction has proceeded, but the reaction is complete in a few days usually 1 hour.
溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物(II)の10〜200倍の容量が例示される。 The amount of the solvent may be selected amount suitable, but 10 to 200 times the volume of the compound (II). 出発原料である化合物(II)は、例えば一般式(IV) Compound as a starting material (II) is, for example, the general formula (IV)

【0014】 [0014]

【化14】 [Of 14] (式中、R 1は前記と同じ意味を示す)で表される化合物(以下、化合物(IV)という)と一般式(V) (In the formula, R 1 are the same as defined above) and a compound represented by (hereinafter, compound (IV) hereinafter) and the general formula (V)

【0015】 [0015]

【化15】 [Of 15] (式中、nは前記と同じ意味を示し、Yはハロゲン原子、X' は水酸基またはハロゲン原子を示す)で表される化合物(以下、化合物(V)という)とを不活性溶媒中にて反応せしめて一般式(VI) (Wherein, n indicates the same meaning as above, Y is a halogen atom, X 'represents a hydroxyl group or a halogen atom) with a compound represented by (hereinafter referred to as the compound (V)) and an inert solvent The reaction allowed to formula (VI)

【0016】 [0016]

【化16】 [Of 16] (式中、n、R 1およびX'は前記と同じ意味を示す)で表される化合物とし、X'が水酸基である場合には、該水酸基を脱離基Xと変換せしめることにより得られる。 'And (the same meaning shows the said a compound represented by, X wherein, n, R 1 and X)' when is a hydroxyl group is obtained by of converting the hydroxyl group with a leaving group X .

【0017】ここで使用される化合物(IV)は、公知の化合物であって、例えばアルドリッチ社から市販されている。 The compound for use herein (IV) is commercially available from a known compound, for example, Aldrich.

【0018】また、化合物(V)において、基Yと基X' とがともにハロゲン原子である場合には、基Yと基X' とは同一のハロゲン原子であっても、また異なっていてもいいが、基Yは、基X'より高反応性基であることがより好ましい。 Further, in the compound (V), group Y and group X 'if and the are both halogen atoms are group Y and group X' may the be the same halogen atom, be the or different nice, group Y is preferably a highly reactive group than group X '. 具体的に好ましい化合物(V)としては、基Yが臭素で基X' が水酸基または塩素原子、基Yが塩素原子で基X' が水酸基等の組合せを持つ化合物が例示される。 Specific preferred compounds (V), the group Y is a group X 'is a hydroxyl group or a chlorine atom, group Y is a group X with a chlorine atom' in bromine compound having a combination of hydroxyl group and the like. これらの化合物は、例えば東京化成社等の市販品を有利に利用できる。 These compounds, for example can be advantageously used a commercially available product of Tokyo Chemical Industry Co., and the like.

【0019】化合物(IV)と化合物(V)との反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、好ましいものとしては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、t−ブチルアルコール等が挙げられる。 Examples of the inert solvent used in the reaction of the compound (IV) compound (V), is not particularly limited so long as the solvent does not adversely affect the reaction, preferred are, for example, benzene, toluene, xylene , dimethylformamide, acetonitrile, acetone, t- butyl alcohol and the like. この反応においては、脱酸剤を存在させることが好ましく、この脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水素化物または水酸化物、またはトリエチルアミン、ピリジン等の第3級アミン等の無機または有機の塩基が挙げられる。 In this reaction, it is preferred that the presence of deacidifying agent, as the deoxidizer, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, alkali or alkaline earth metals such as potassium hydroxide metal carbonates, bicarbonates, hydrides or hydroxides, or triethylamine, and inorganic or organic base such as a tertiary amine such as pyridine.

【0020】しかし、本反応においては、目的生成物であるカルボニル基の酸素原子への置換体(O−置換体という)と、副反応物である窒素原子への置換体(N−置換体という)とが条件により種々の比率で生成されるので、反応条件への留意が必要である。 [0020] However, in this reaction, substitution of the oxygen atom of the carbonyl group is a desired product (referred O- substitutions), as substituents (N- substituents to the nitrogen atom is a secondary reaction ) since the are produced in different ratios depending on the conditions, it should be noted to the reaction conditions. 特に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(以下DB In particular, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (hereinafter referred to as DB
Uと略することもある)を用いるとO−置換体の生成率が増加するので好ましい。 Preferred because the use of also) be abbreviated as U O-substituted product generation rate is increased. また逆に溶媒に水を添加すると、N−置換体が多くなるので好ましくない。 The undesirable when water is added to the solvent Conversely, N- since substitutions increases.

【0021】 [0021]

【化17】 [Of 17]

【0022】化合物(IV)と化合物(V)は、基本的には当量で反応せしめればよいが、通常は化合物(V)を1〜10当量、特に好ましくは1〜5当量用いるとよい。 The compound (IV) with the compound (V) is basically it Seshimere reaction equivalent, but usually the compound (V) with 1 to 10 equivalents, particularly preferably in an 1-5 equivalents. また脱酸剤は、通常化合物(V)と当量を用いることが好ましい。 The deoxidizing agent is preferably used typically compound (V) equivalents.

【0023】上記反応は、室温から加熱条件下にて行えばよく、例えば50〜120℃にて行われる。 [0023] The above reaction may be performed in a heating condition from room temperature is carried out for example at 50 to 120 ° C.. 反応時間は、化合物の組合せや反応温度等により適宜選択し、充分反応が進行したことを確認して終了すればよいが、通常、1時間から1日で反応が完了する。 The reaction time is appropriately selected by the combination and reaction temperature or the like of the compound may be terminated sure that enough reaction has proceeded, but usually, the reaction is completed in 1 day 1 hour. 溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物(IV)の10〜200倍の容量が例示される。 The amount of the solvent may be selected amount suitable, but 10 to 200 times the volume of the compound (IV) are exemplified.

【0024】さらに上記化合物(VI)において、基X' In yet above compound (VI), group X '
が水酸基である場合には、該水酸基を脱離基Xへと変換せしめる反応を行うが、水酸基を前述の脱離基Xへと変換するには、従来公知の方法を用いればよい。 There when a hydroxyl group is carried out the reaction of converting the hydroxyl group to a leaving group X, to convert the hydroxy group into a leaving group X described above may be used a conventionally known method. 例えば、 For example,
水酸基をハロゲン原子と変換するには、チオニルクロライド、五塩化リン等のハロゲン化剤により処理すればよく、また水酸基をメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基へと変換するには、それぞれに対応するアルキルスルホニルクロライドまたはアリールスルホニルクロライド、例えばメタンスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライド等を用いればよい。 To convert a hydroxyl group and a halogen atom, thionyl chloride or five if treated with a halogenating agent phosphorus chloride may also hydroxyl methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, an alkyl such as p- toluenesulfonyloxy group or to convert to arylsulfonyloxy group, an alkyl sulfonyl chloride or aryl sulfonyl chloride corresponding to, for example, methanesulfonyl chloride, may be used p- toluenesulfonyl chloride and the like.

【0025】これらの変換反応は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム等中にて行なえばよく、ハロゲン化剤は、水酸基を有する出発化合物の1〜1.2 [0025] These conversion reaction is carried out in an inert solvent, such as methylene chloride, it may be carried out in chloroform or the like, a halogenating agent is of the starting compound having a hydroxyl group to 1.2
当量程度を使用すればよい。 The equivalents may be used. この変換反応は、室温またはそれより低い温度、例えば氷冷下の条件で、通常1時間から一夜行なえばよい。 The conversion reaction is at room temperature or lower temperatures, the conditions under example ice-cooling may be carried out overnight usually 1 hour. 溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、好ましくは水酸基を有する出発化合物の5〜 The amount of the solvent may be selected amount suitable, but is preferably 5 to the starting compound having a hydroxyl group
100倍の溶量が例示される。 100 times 溶量 are exemplified.

【0026】本発明の化合物(I)や化合物(II)およびその他の化合物は、上記各反応物中から精製してもまた、精製しなくともよいが、例えばシリカゲルなどの担体を用いるカラムクロマトグラフィーなどの公知の精製法により精製することが好ましい。 The compounds (I) and compound (II) and other compounds of the present invention may be purified from the above reaction in addition, although may not be purified, for example, column chromatography using a carrier such as silica gel it is preferably purified by a known purification method such as.

【0027】本発明化合物(I)は、必要に応じて、その医薬上許容される非毒性塩とすることができる。 [0027] Compound (I) of the present invention, optionally, can be a non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof. このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。 Examples of such salts include hydrochloric, sulfuric, salts with inorganic acids such as phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, citric acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, malic acid, glutamic acid, aspartic acid, and salts with organic acids such as methane sulfonic acid.

【0028】これらの塩を本発明化合物(I)から得るには、公知の遊離塩基から塩を得る方法によって製造することができる。 [0028] to obtain the present compound (I) These salts can be prepared by a method of obtaining a salt of a known free base. 例えば、本発明化合物(I)に当量の塩酸/メタノール溶液を加え塩酸塩を析出させ、これを回収すればよい。 For example, the present compound (I) to precipitate the equivalent hydrochloric acid / methanol solution was added hydrochloride may be recovered. 塩が析出し難い場合には、これにジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。 When the salt is hardly precipitated, this may be added an organic solvent such as diethyl ether.

【0029】以上のようにして得られる本発明化合物(I)において、nは2〜4の整数を示すが、このうち3または4のものが好ましく、特に4のものが好ましい。 [0029] In the above compound of the present invention obtained as (I), n is an integer of 2 to 4, preferably has these 3 or 4, in particular those of 4 preferred. また、基R 1は水素原子またはメチル基を示すが、 Furthermore, the radicals R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
水素原子である方が一般にセロトニン1Aリセプターに強い親和性を示す。 Write a hydrogen atom exhibits strong affinity commonly serotonin 1A receptor. 一方、生体内における移動に関し、 On the other hand, it relates to a mobile in vivo,
メチル基である方が逆に好ましい結果を与えることもある。 Sometimes towards a methyl group gives preferred results reversed.

【0030】更に、基R 2は、2−ピリジル基または2 Furthermore, radical R 2 is 2-pyridyl or 2
−ピリミジニル基を示す。 - shows a pyrimidinyl group. 2が2−ピリジル基である場合には、セロトニン1Aリセプターに強い親和性を示すばかりでなく、アドレナリンα 1リセプターにも強い親和性を示し、セロトニン1Aリセプターおよびアドレナリンα 1リセプターが共に関与する症状の治療、例えば降血圧剤等に特に好ましく使用される。 If R 2 is a 2-pyridyl group, not only exhibit a strong affinity for serotonin 1A receptor, show a strong affinity to adrenergic alpha 1 receptor, serotonin 1A receptor and adrenergic alpha 1 receptor is involved both condition being treated, particularly preferably used in, for example, descending blood pressure agent or the like. また、基R 2 In addition, based on R 2
が2−ピリミジニル基である場合には、セロトニン1A If There is a 2-pyrimidinyl group, a serotonin 1A
リセプターには強い親和性を示すのに対して、アドレナリンα 1リセプターには弱い親和性を示すことから、セロトニン1Aリセプターに選択的に関係する症状の治療剤、例えば抗不安剤、抗うつ剤、セロトニン1Aリセプターが関与する降血圧剤、制吐剤(抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む)等に特に好ましく使用される。 Whereas exhibit strong affinity for receptors, since it shows weak affinity to adrenergic alpha 1 receptor, symptoms of therapeutic agents that selectively associated with serotonin 1A receptors, such as anti-anxiety agents, antidepressants, descending blood pressure agent serotonin 1A receptor is involved, antiemetics particularly preferably used in the (anti-motion sickness agents, anti-space sickness agents, anti including dizziness, etc.) and the like.

【0031】斯くして得られた化合物(I)およびそれらの塩は、後記の通り、セロトニン1Aリセプターに高い親和性を有し、さらに動物実験によって抗不安作用等のセロトニン神経系が関与する疾患に作用を有することが確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治療剤となしうる。 [0031] Thus with the compound obtained in (I) and their salts are described later through, has a high affinity for serotonin 1A receptor, serotonin nervous system, such as anti-anxiety effect is involved by further animal experiments diseases since it was confirmed to have an effect on the can without serotonin nervous system related disease therapeutic agent. なお、セロトニン神経系が関与する疾患とは、セロトニン1Aリセプターに高い親和性を有する薬剤によって治療される疾患を意味し、セロトニン神経系関連疾患治療剤とは、当該疾患を治療しうる薬剤、例えば、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤(抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む)等を含むものである。 Note that the diseases serotonin nervous system is involved, the drug means a disease to be treated by the agent having a high affinity for serotonin 1A receptor, the serotonin nervous system related disease therapeutic agent, which can treat the disease, e.g. , anti-anxiety agents, antidepressants, descending blood pressure agents, anti-emetic is intended to include the (anti-motion sickness agents, anti-space sickness agents, anti-including dizziness, etc.), and the like.

【0032】このようなセロトニン神経系関連疾患治療剤を調製するには、化合物(I)またはそれらの塩と薬学的に許容される医薬担体とを組み合わせ、公知方法により経口もしくは非経口投与用に製剤化すれば良い。 [0032] To prepare such serotonergic nervous system related disease therapeutic agent, combining the compound (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier, in an oral or parenteral administration by known methods It can be formulated.

【0033】上記製剤化のための剤型としては、注射剤、点滴剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができる。 [0033] Dosage forms for the formulation include injection, drip infusions, tablets, pills, powders, granules, although capsules and the like, because of their preparation, according to these formulations it is possible to use various types pharmaceutical carriers such as a pharmaceutically acceptable.

【0034】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤の調製に当たっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、 [0034] For example, tablets, granules, is when the preparation of an oral agent such as capsules, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch,
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等を用いることができる。 Excipients such as inorganic salts, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, binders such as macrogol, starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc. of disintegrants include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid esters, surfactants such as polysorbate 80, talc, waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, lubricants such as calcium stearate, flow sexual enhancers can be used corrigents. また、本発明の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用することができる。 Further, agents of the invention, emulsions, syrups, can be used as an elixir.

【0035】非経口剤を調製するには、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを用いることができる。 [0035] To prepare a parenteral agent can be used generally in distilled water for injection as a diluent, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol and the like. さらに必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよい。 Further if necessary, disinfectants, antiseptics, stabilizers, isotonic agents, and the like may be added soothing agents.

【0036】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤の投与量は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状等によって異なるが、一般には成人1日あたり、化合物(I)として0.1mg〜200mg/kg程度とすれば良い。 [0036] The dosage of the serotonin nervous system related disease therapeutic agent of the present invention, the route of administration, the age of the recipient, body weight, depending on the condition or the like, generally daily adult, 0.1 mg as compound (I) it may be set to ~200mg / kg about.

【0037】 [0037]

【作用】次に、本発明化合物について、その薬理作用を検討した結果を示す。 [Action] Next, the present invention compounds, the results of studying the pharmacological effects. 1. セロトニン1A(5HT1A)リセプターに対する親和性 −実験方法− (A)ラット海馬膜画分の調製 SD系雄性ラット(7週令、チャールス・リバー)を断頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下50mMトリス・塩酸緩衝液(pH7.4)を加えて懸濁し、ホモジネートした。 1. Serotonin 1A (5HT1A) affinity for receptor - Experimental Methods - (A) rat hippocampal membrane fraction prepared SD male rats (7 weeks old, Charles River) after the decapitation, removed quickly brain, in an ice under cooling 50mM tris-HCl buffer (pH 7.4) was added and suspended, and homogenized. このホモジネートを遠心分離(4800 The homogenate was centrifuged (4800
0g、15分)し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁した。 0 g, 15 minutes), the sediment was resuspended in the above buffer. 内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液を30℃で20分間保温した後、遠心分離(48000 To decompose endogenous serotonin, After incubation for 20 minutes at this suspension 30 ° C., centrifuged (48000
g、15分)し、その沈渣を海馬膜画分とした。 g, 15 minutes), and the sediment and hippocampal membrane fraction.

【0038】(B) 3 H−8−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン( 3 H−8−OH−DPAT)結合能の測定方法 上記で調製したラット海馬膜画分(約100〜200μ [0038] (B) 3 H-8- Hydroxy - dipropylaminotetralin (3 H-8-OH- DPAT) rat hippocampal membrane fraction was prepared by the measuring method described above for binding capacity (about 100~200μ
g蛋白質)と3 H−8−OH−DPAT(ニューイングランド・ニュークレア社、NEN)(最終濃度0.5n g protein) and 3 H-8-OH-DPAT ( New England New Clea, NEN) (final concentration 0.5n
M)およびパージリン(pargyline、シグマ社製)(最終濃度10μM)を30℃で30分間反応させた後、反応液をワットマンGF/Cフィルターで吸引ろ過することにより反応を停止させ、フィルターに吸着した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、得られた測定値を総結合量(TB)とした。 M) and pargyline (Pargyline, Sigma) (After the final concentration 10 [mu] M) was allowed to react for 30 minutes at 30 ° C., the reaction mixture and the reaction was stopped by suction filtration through Whatman GF / C filters and adsorbed to the filter radioactivity was measured by a liquid scintillation counter, the measurement values ​​obtained was the total binding (TB). 上記組成にセロトニン(最終濃度10μM)を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量(NB)とした。 And non-specific binding amount (NB) measurements but were reacted in the same manner by adding serotonin (final concentration 10 [mu] M) in the above composition. セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応させ、測定値(DTB)を得た。 Serotonin instead reacted by adding a sample of each compound appropriate concentration of, to obtain measured values ​​(DTB).

【0039】(C)Ki値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で算出した。 [0039] (C) a binding inhibition rate of the analyte at certain concentration in Ki value calculation method was calculated by the following equation.

【0040】 [0040]

【数1】 [Number 1] 各検体毎に適宜の濃度(高濃度から低濃度まで)における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線型最小2乗法にて曲線を引き、各検体のIC 50値(50%結合阻害する濃度)を求めた。 For binding inhibition rate at (low concentration to high concentration) appropriate concentrations for each sample, the logarithm of the concentration on the horizontal axis, plots the binding inhibition rate on the vertical axis, draw a curve in a non-linear least squares It was determined an IC 50 value of each sample (concentration of 50% binding inhibition). Ki値は次の計算式で算出した。 Ki values ​​were calculated by the following formula.

【0041】 [0041]

【数2】 [Number 2] 〔L〕;実験に用いた放射性リガンド濃度(0.2n [L]; radioligand concentration used in the experiment (0.2n
M) Kd ;放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表す濃度(0.7174nM) IC 50 ;リセプターと放射性リガンドとの結合を50% M) Kd; concentration representing the affinity for receptors of the radioligand (0.7174nM) IC 50; the binding of receptor and the radioactive ligand to 50%
阻害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを用いた。 Drug concentration inhibiting Each compound to specimen used was a pre-hydrochloride. −測定結果− - measurement results -

【0042】 [0042]

【表1】 [Table 1]

【0043】* 参考 1:2−{2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ}キノキサリン(後記参考合成例1で製造) ** 参考 2:2−{2−(4−エチルピペラジン−1 [0043] * Reference 1: 2- {2- (4-methylpiperazin-1-yl) propoxy} quinoxaline (prepared in the following Reference Synthesis Example 1) ** Reference 2: 2- {2- (4-ethyl-piperazin - 1
−イル)プロポキシ}キノキサリン(後記参考合成例2 - yl) propoxy} quinoxaline (hereinafter Reference Synthesis Example 2
で製造) In production)

【0044】2. [0044] 2. 動物実験(抗うつ作用評価) −実験方法− ICR系雄性マウス(5週令)を用い、水車式強制水泳法により測定した(参考文献;European Journal of Ph Animal experiments (antidepressant effects Evaluation) - Experimental Methods - using ICR male mice (5 weeks old) was measured by the water wheel type forced swimming method (Reference; European Journal of Ph
armacology 83 ,(1982),171-173 )。 armacology 83, (1982), 171-173 ). 即ち、槽の水面に回転可能な水車が出ており、マウスが溺れないように水車に上がろうとしても、水車が回転して登れない構成の実験装置を用い、この実験装置の水車をマウスが回転させる数を測定した。 That, and out rotatable waterwheel the water tank, even if throw its hat into water wheel so mouse does not drown, using the experimental device in which water wheel can not climb to rotate, mouse waterwheel of the experimental apparatus There was measured a number of rotating. 試験の前日に、マウスをこの実験装置に投じ、水車回転数の著しく低いまたは高い個体は除いた。 The day before the test, cast mice in this experiment device, significantly lower or higher individual hydraulic turbine rotational speed minus. なお、一群を6匹として実験を行った。 In addition, experiments were carried out to a group as six. 評価対象の化合物は、化合物(I)の塩酸塩(10mg/kg) Compounds to be evaluated, the hydrochloride salt of Compound (I) (10mg / kg)
を、0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC−Na)に懸濁して使用し、腹腔内投与の場合には試験の30分前に投与し、経口投与の場合には試験の60分前に投与した。 The uses and suspended in 0.5% carboxymethylcellulose sodium salt (CMC-Na), in the case of intraperitoneal administration was administered 30 minutes before the test, in the case of oral administration to 60 minutes before the test It was administered. −結果− - Results -

【0045】 [0045]

【表2】 [Table 2] この実験の結果、本発明化合物が抗うつ作用を有することが確認された。 The results of this experiment, it was confirmed that the present invention compound has an antidepressant effect.

【0046】3. [0046] 3. 動物実験(抗不安作用評価) −実験方法− ウイスター(wistar)系雄性ラット一群6匹を用い、ウオーター・リック・テスト(water lic Animal experiments (anti-anxiety effect evaluation) - Experimental Methods - Wistar (wistar) system using male rats a group of 6 animals, water, Rick test (water lic
k test)(参考文献;Psychopharmacology 104, k test) (Reference; Psychopharmacology 104,
432-438 (1991) )を行った。 432-438 (1991)) was carried out. 即ち、金属製の給水チューブが装着されているボーゲル(vogel)型実験装置であって、その床面はステンレススチール製のグリットで出来ていて、金属製の給水チューブとグリットの間が電気刺激装置に通じており、金属製の給水チューブから水を飲むと、直流通電をすることにより罰刺激を与えられる構成の実験装置を用いた。 That is, a metal Vogel water supply tube is mounted (vogel) type experimental apparatus, the floor surface is not made of stainless steel grit, metal water supply tube and grit during electrical stimulation device and it leads to, drinking water from the metal of the water supply tube, using experimental apparatus having the structure given punished by a DC application. この実験装置に24時間絶水させたラットを入れ、10分間当たりの罰刺激回数を測定した。 Put rats for 24 hours Zessui this experimental apparatus was measured punished count per 10 minutes. なお、使用するラットは、予めこの試験を行い、その回数に差のないように群分けした。 Incidentally, the rats to be used is previously subjected to this test, it was grouped so as not to differences in the number. 評価対象の試験化合物は、その塩酸塩(30mg/kg)を、 Test compounds to be evaluated, its hydrochloride (30 mg / kg),
0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(C 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (C
MC−Na)に懸濁して使用し、試験の30分前に腹腔内投与した。 Use suspended in MC-Na), it was administered intraperitoneally 30 minutes before the test. −結果− - Results -

【0047】 [0047]

【表3】 [Table 3] この実験の結果、本発明化合物が抗不安作用を有することが確認された。 The results of this experiment, it was confirmed that the present invention compound has an anxiolytic action.

【0048】4. [0048] 4. 動物実験(抗動揺病作用評価) −実験方法− (1)実験動物としてスンクスを使用した。 Animal experiments (anti motion sickness effect evaluation) - was used suncus as (1) Experimental animals - Experimental methods. スンクスはトガリネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物として知られている(生体の科学、 42 、538 Musk shrew is a small animal of the shrew family, motion sickness and vomiting has been known as an animal to cause the (biological science, 42, 538
(1990))。 (1990)). スンクスは単純な加速度刺激を加えられると、人での乗り物酔いに相当する症状(動揺病)を呈し、最終的に嘔吐を引き起こす。 When suncus is added a simple acceleration stimulus manifestations (motion sickness) corresponding to motion sickness in humans, eventually causing vomiting. また、シスプラチン等の薬物を投与すると嘔吐を引き起こすことも知られている。 It is also known to cause emesis and administering drugs such as cisplatin. 従って、この嘔吐を抑えることができれば、制吐剤として有用であり、また抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、 Therefore, if it is possible to suppress the vomiting are useful as antiemetic and anti-motion sickness agents, anti-space sickness agents,
抗めまい剤としても有用である。 Even anti-vertigo agents useful. スンクスに被検化合物を腹腔内投与し、その30分後に振幅4cm・頻度1H The test compound was administered intraperitoneally suncus, amplitude 4 cm · Frequency 1H 30 minutes later
zの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。 Giving acceleration stimulus z, expression was observed whether vomiting. (2)測定結果 (2) the measurement results

【0049】 [0049]

【表4】 [Table 4] 上記の測定結果によれば、生理食塩水投与群は100% According to the measurement results, the physiological saline-administered group 100%
動揺病を呈し、刺激開始後5分以内に嘔吐を引き起こした。 Exhibit motion sickness, caused vomiting within 5 minutes after the start of stimulation. ところが、予め本発明化合物(I)を投与すると、 However, when administered pre present invention compound (I),
嘔吐の発現は抑制されることにより、本発明化合物(I)は制吐剤(抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む)として有用である。 By expression of emesis is suppressed, the present invention compound (I) is an antiemetic are useful as (anti motion sickness agents, anti-space sickness agents, anti-vertigo agents).

【0050】5. アドレナリンα 1リセプターに対する親和性 −実験方法− (A)ラット海馬膜画分の調製 SD系雄性ラット(7週令、チャールス・リバー)を断頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下で大脳皮質を分離した。 . [0050] 5 affinity for adrenergic alpha 1 receptor - Experimental Methods - (A) rat hippocampal membrane fraction prepared SD male rats (7 weeks old, Charles River) after the decapitation, removed quickly brain, to separation of the cerebral cortex under ice-cooling. 摘出した大脳皮質は、−80℃で一昼夜以上凍結した。 Excised cerebral cortex, was frozen more than a whole day and night at -80 ℃. 凍結したこの組織を氷冷下でゆっくりと解凍し、50mMトリス・塩酸緩衝液(pH7.4)を加えて懸濁し、ホモジネートした。 Frozen tissue was slowly thawed under ice-cooling, to a suspension by addition of 50mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), and homogenized. このホモジネートを遠心分離(48000g、15分)し、その沈渣を上記緩衝液で2回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝液で再懸濁して、アドレナリンα1 リセプターの膜標品とした。 The homogenate was centrifuged (48000 g, 15 minutes), the sediment was washed twice with the above buffer, the resulting precipitate was resuspended in the above buffer, and the adrenaline α1 receptor membrane preparation.

【0051】(B) 3 H−プラゾシン結合能の測定方法 上記で調製したα 1リセプターの膜標品と、 3 H−プラゾシン(ニューイングンド・ニュークレア社製)(最終濃度0.2nM)およびアスコルビン酸(最終濃度0. [0051] (B) 3 H- and prazosin binding capacity measurement methods membrane preparation of alpha 1 receptor prepared above, 3 H- prazosin (New queuing command New CLEA) (final concentration 0.2 nM) and ascorbic acid (final concentration 0.
005%)とを全量1mlとし、25℃で30分間インキュベートした。 005%) and to a total volume of 1 ml, and incubated at 25 ° C. 30 min. 次いで、反応液をガラス繊維濾紙(W The reaction was then glass fiber filter paper (W
hatman GF/C)で吸引ろ過し、濾紙を50m And suction filtered through hatman GF / C), 50m filter paper
Mトリス・塩酸緩衝液(pH7.4)4mlで3回洗浄し、バイヤル瓶に移し、シンチレーターを加えて放射能を測定して得られた測定値を総結合量(TB)とした。 It washed 3 times with M Tris-HCl buffer (pH 7.4) 4 ml, transferred to a vial, by addition of scintillator measurements obtained by measuring the radioactivity was the total binding (TB).
上記組成にさらにプラゾシン(最終濃度0.1μM)を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量(NB)とした。 And the measured values ​​of those reacted in the same manner by adding a further prazosin (final concentration 0.1 [mu] M) in the composition as a non-specific binding (NB). プラゾシンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応させ、測定値(DTB)を得た。 Prazosin instead reacted by adding a sample of each compound appropriate concentration of, to obtain measured values ​​(DTB).

【0052】(C)Ki値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で算出した。 [0052] (C) a binding inhibition rate of the analyte at certain concentration in Ki value calculation method was calculated by the following equation.

【0053】 [0053]

【数3】 [Number 3] 各検体毎に適宜の濃度(高濃度から低濃度まで)における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線型最小2乗法にて曲線を引き、IC 50値(50%結合阻害する濃度)を求めた。 For binding inhibition rate at (low concentration to high concentration) appropriate concentrations for each sample, the logarithm of the concentration on the horizontal axis, plots the binding inhibition rate on the vertical axis, draw a curve in a non-linear least squares , IC 50 values were determined (concentration of 50% binding inhibition).

【0054】Ki値は次の計算式で算出した。 [0054] Ki values ​​were calculated by the following formula.

【数4】 [Number 4] 〔L〕;実験に用いた放射性リガンド濃度(0.2n [L]; radioligand concentration used in the experiment (0.2n
M) Kd;放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表す濃度(0.133nM) IC 50 ;リセプターと放射性リガンドとの結合を50% M) Kd; concentration representing the affinity for receptors of the radioligand (0.133nM) IC 50; the binding of receptor and the radioactive ligand to 50%
阻害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを用いた。 Drug concentration inhibiting Each compound to specimen used was a pre-hydrochloride. −結果− - Results -

【0055】 [0055]

【表5】 [Table 5] なお、いずれの化合物(I)もマウス3匹に50mg/ Incidentally, any of the compounds (I) to 3 mice 50 mg /
kg腹腔内投与で死亡例を認めず、安全性の高いことが確認された。 Revealed no deaths in kg i.p., it was confirmed high safety.

【0056】 [0056]

【発明の効果】上記の結果の通り、本発明の化合物(I)およびその塩は、セレトニン1A受容体に対し強い親和性を示し、抗不安薬、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤(抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤を含む)等のセロトニン神経系関連疾患治療剤として有用である。 The above results as according to the present invention, Compound (I) and salts thereof of the present invention exhibit a strong affinity for serotonin 1A receptors, anxiolytics, antidepressants, descending blood pressure agents, antiemetics ( anti motion sickness agents, anti-space sickness agents, useful as serotonin nervous system related disease therapeutic agent), or the like, including an anti-vertigo agent.
また本発明化合物中には、アドレナリンα 1リセプターに対する親和性が強いものと弱いものがあり、原因および治療対象の症状により、適宜の化合物を選択し、使用することができる。 Also in the compound of the present invention are those strong or weak affinity for the adrenergic alpha 1 receptor and symptoms of causes and treated, to select an appropriate compound may be used.

【0057】 [0057]

【実施例】次に、本発明の目的化合物(I)およびその塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し実施例および製造例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。 EXAMPLES Next, the object compound (I) of the present invention and its hydrochloride, examples of preparation and their relates Intermediate Examples and Production Examples further illustrate the present invention. なお、本発明の目的化合物(I)およびその塩酸塩の代表例を実施例1から4に記載し、その他の化合物の製造例を実施例5に纏めた。 Incidentally, the representative examples of the object compound (I) and its hydrochloride salt of the invention described in Examples 1 to 4, summarizes an example of producing other compounds in Example 5.

【0058】製造例 1 2−(2−ヒドロキシエトキシ)キノキサリンの製造: [0058] Production Example 1 2- (2-hydroxyethoxy) quinoxaline manufacturing:
2−ヒドロキシキノキサリン14.6g(100m m 2-hydroxy-quinoxaline 14.6 g (100 m m
ol、アルドリッチ社)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBUと略す、アルドリッチ社製)29.9ml(200m mol)とエチレンクロロヒドリン(東京化成社製)13.4ml ol, Aldrich), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (abbreviated as DBU, Aldrich) 29.9ml (200m mol) and ethylene chlorohydrin (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) 13 .4ml
(200m mol)をジメチルホルムアミド(DMF (200 meters mol) in dimethylformamide (DMF
と略す)240mlに溶解し、60℃にて22時間加熱撹拌した。 Abbreviated) was dissolved in 240 ml, and 22 hours heated with stirring at 60 ° C.. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in chloroform, and washed with aqueous potassium carbonate solution. このクロロホルム溶液を芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。 After drying the chloroform solution with sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、300g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=300:1)で精製してフラクションし、Rf=0.4付近(シリカゲルT The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wakogel C200,300g, solvent; chloroform: methanol = 300: 1) fraction was purified by, Rf = 0.4 near (silica gel T
LC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20: LC, developing solvent; chloroform: methanol = 20:
1)のフラクションを集め、表題の化合物(O−置換体)を得た。 Fractions of 1) gave the title compound (O-substituted compound).

【0059】また前記のカラムを溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=300:1にて溶出してフラクッションし、Rf=0.3付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)のフラクションを集め、副生成物のN−置換体である1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリンを得た。 [0059] Further elution solvent said column; chloroform: methanol = 300: 1 eluting at and hula cushion, Rf = 0.3 near (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) fraction collected to obtain an N- substituted derivatives of by-product 1- (2-hydroxyethyl) -1,2-dihydro-2-oxo-quinoxaline.

【0060】O−置換体: 収量;8.34g(43.9%) 1 H−NMR(CDCl 3 );4.1-4.2(2H,m), 4.6-4.7(2H,m), [0060] O- substituents: yield; 8.34g (43.9%) 1 H -NMR (CDCl 3); 4.1-4.2 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m),
7.4-8.1(4H,m), 8.54(1H,s) Fab−Mass; 191,147 N−置換体: 収量;6.55g(34.5%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;2.25(1H,t,J=5), 4.0-4.2(2H, 7.4-8.1 (4H, m), 8.54 (1H, s) Fab-Mass; 191,147 N- substituents: yield; 6.55g (34.5%) 1 H -NMR (CDCl 3); 2.25 (1H, t , J = 5), 4.0-4.2 (2H,
m), 4.49(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.33(1H,s) Fab−Mass; 191,154,136 m), 4.49 (2H, t, J = 6), 7.3-8.0 (4H, m), 8.33 (1H, s) Fab-Mass; 191,154,136

【0061】比較例 1 2−ヒドロキシキノキサリン7.30g(50m mo [0061] Comparative Example 1 2-Hydroxy-Quinoxaline 7.30 g (50 m mo
lアルドリッチ社製)を5N水酸化ナトリウム水溶液5 l Aldrich) sodium 5N hydroxide solution 5
0mlとt−ブタノール150mlの混合液に溶解し、 It was dissolved in a mixture of 0ml and t- butanol 150 ml,
エチレンクロロヒドリン16.8ml(0.25mo Ethylene chlorohydrin 16.8ml (0.25mo
l)を加え、60℃にて4時間加熱撹拌した。 l) was added and heating for 4 hours stirring at 60 ° C.. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform and washed with water. このクロロホルム溶液を芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。 After drying the chloroform solution with sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、30 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wako C200,30
0g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=500〜 0 g, solvent; chloroform: methanol = 500
200:1)で精製して、Rf=0.3付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=2 200: 1) to give, Rf = 0.3 near (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 2
0:1)のフラクションを採取して、製造例1のN−置換体のみ生成をみた。 0: 1) fraction was collected, and viewed only generated N- substituted derivatives of Preparation 1.

【0062】N−置換体: 収量7.13g(75.1%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) およびFab−Massは製造例1に記載の通りであった。 [0062] N- substituted derivatives: yield 7.13g (75.1%) 1 H- NMR (CDCl 3) and Fab-Mass was as described in Preparation 1.

【0063】製造例 2 2−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルキノキサリンの製造:2−ヒドロキシ−3−メチルキノキサリン8.00g(50m mol、アルドリッチ社製)、D [0063] Production Example 2 2- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-quinoxaline manufacturing 2-hydroxy-3-methyl-quinoxaline 8.00 g (50 m mol, Aldrich), D
BU15.0ml(100m mol)およびエチレンクロロヒドリン6.70ml(100m mol)をD BU15.0ml a (100 m mol) and ethylene chlorohydrin 6.70ml (100m mol) D
MF120mlに溶解し、60℃にて20時間加熱撹拌した。 It was dissolved in MF120ml, and 20 hours stirring at 60 ° C.. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in chloroform, and washed with aqueous potassium carbonate solution. このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。 The chloroform solution was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、1Kg、溶出溶媒; The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wakogel C200,1Kg, eluent;
クロロホルム:メタノール=300:1)で精製してフラクションし、Rf=0.4付近(シリカゲルTLC、 Chloroform: methanol = 300: and fractions were purified by 1), Rf = 0.4 near (silica gel TLC,
展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)のフラクションを集め、表題の化合物(O−置換体)を得た。 Developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) fraction was collected for, to give the title compound (O-substituted compound).

【0064】また前記のカラムを溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=300:1にて溶出してフラクッションし、Rf=0.3付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)のフラクションを採取して、副生成物のN−置換体である1−(2 [0064] Further elution solvent said column; chloroform: methanol = 300: 1 eluting at and hula cushion, Rf = 0.3 near (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) fraction was collected, N- substituted derivatives of by-product 1- (2
−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリンを得た。 - was obtained hydroxyethyl) -3-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-quinoxaline.

【0065】O−置換体: 収量;3.28g(32.2%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;2.67(3H,s), 3.18(1H,t,J=6), [0065] O- substituents: yield; 3.28g (32.2%) 1 H -NMR (CDCl 3); 2.67 (3H, s), 3.18 (1H, t, J = 6),
4.0-4.1(2H,m), 4.6-4.7(2H,m), 7.4-8.0 (4H,m) Fab−Mass; 205,154,136 N−置換体: 収量;3.46g(33.9%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;2.34(1H,t,J=5), 2.60(3H,s), 4.0-4.1 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 7.4-8.0 (4H, m) Fab-Mass; 205,154,136 N- substituents: yield; 3.46g (33.9%) 1 H- NMR (CDCl 3); 2.34 ( 1H, t, J = 5), 2.60 (3H, s),
4.0-4.2(2H,m), 4.51(2H,t,J=6), 7.3-7.9 (4H,m) Fab−Mass; 205 4.0-4.2 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 6), 7.3-7.9 (4H, m) Fab-Mass; 205

【0066】比較例 2 3−メチル−2−ヒドロキシキノキサリン8.00g [0066] Comparative Example 2 3-methyl-2-hydroxy-quinoxaline 8.00g
(50m mol)を5N水酸化ナトリウム水溶液50 (50 m mol) sodium 5N hydroxide solution 50
mlとt−ブタノール150mlの混合液に溶解し、エチレンクロロヒドリン16.8ml(0.25mol) Was dissolved in a mixture of ml and t- butanol 150 ml, ethylene chlorohydrin 16.8 ml (0.25 mol)
を加え、60℃にて4時間加熱撹拌した。 And the mixture was heated for 4 hours stirring at 60 ° C.. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform and washed with water. このクロロホルム溶液を芒硝にて乾燥した後、 After drying the chloroform solution with sodium sulfate,
減圧にて濃縮した。 It was concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、300 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wako C200,300
g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=500〜2 g, solvent; chloroform: methanol = 500-2
00:1)で精製して、Rf=0.3付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20: 00: 1) to give, Rf = 0.3 near (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 20:
1)のフラクションを採取して、製造例2のN−置換体のみ生成をみた。 Was collected fractions 1), viewed only generated N- substituted derivatives of Preparation 2.

【0067】N−置換体: 収量:9.44g(92.5%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) およびFab−Massは製造例2に記載の通りであった。 [0067] N- substituted derivatives: Yield: 9.44g (92.5%) 1 H -NMR (CDCl 3) and Fab-Mass was as described in Preparation 2.

【0068】製造例 3 2−(3−クロロプロポキシ)キノキサリンの製造:2 [0068] Production Example 3 2- (3-chloropropoxy) Preparation of quinoxaline: 2
−ヒドロキシキノキサリン14.60g(100m m - hydroxy quinoxaline 14.60 g (100 m m
ol)、DBU17.9ml(120m mol)および1−ブロモ−3−クロロプロパン11.81ml(1 ol), DBU17.9ml (120m mol) and 1-bromo-3-chloropropane 11.81ml (1
20m mol東京化成社製)をDMF240mlに溶解し、60℃にて3時間加熱撹拌した。 The 20m mol manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) was dissolved in DMF240ml, for 3 hours heating and stirring at 60 ℃. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in chloroform, and washed with aqueous potassium carbonate solution. このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。 The chloroform solution was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、1Kg、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=300:1)で精製してフラクションし、Rf The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wakogel C200,1Kg, solvent; chloroform: methanol = 300: 1) to give in fractions, Rf
=0.93〜0.96付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)のフラクションを採取し、表題の化合物(O−置換体)を得た。 = 0.93 to 0.96 near (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) fractions were collected to give the title compound (O-substituted compound).

【0069】また前記のカラムを溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=500:1にて溶出してフラクッションし、Rf=0.84〜0.88の付近(シリカゲルT [0069] Further elution solvent said column; chloroform: methanol = 500: 1 eluting at and hula cushion, near Rf = .84-.88 (silica gel T
LC展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1) LC developing solvent, chloroform: methanol = 20: 1)
のフラクションを採取して、副生成物のN−置換体である1−(3−クロロプロピル)−1,2−ジヒドロ−2 Fraction was collected in a N- substituted derivatives of by-product, 1- (3-chloropropyl) -1,2-dihydro-2
−オキソキノキサリンを得た。 - give the oxoquinoxalin.

【0070】O−置換体: 収量;6.04g(27.1%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;2.34(2H,quint,J=7), 3.75(2H, [0070] O- substituents: yield; 6.04g (27.1%) 1 H -NMR (CDCl 3); 2.34 (2H, quint, J = 7), 3.75 (2H,
t,J=7), 4.65(2H,t,J=7), 7.5-8.1(4H,m), 8.47(1H,s) Fab−Mass; 225,223,187 N−置換体: 収量:6.57g(29.5%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;2.2-2.4(2H,m), 3.70(2H,t,J= t, J = 7), 4.65 (2H, t, J = 7), 7.5-8.1 (4H, m), 8.47 (1H, s) Fab-Mass; 225,223,187 N- substituents: Yield: 6.57 g (29 .5%) 1 H-NMR ( CDCl 3); 2.2-2.4 (2H, m), 3.70 (2H, t, J =
6), 4.43(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.34 (1H,s) Fab−Mass;225,223,187,154 6), 4.43 (2H, t, J = 6), 7.3-8.0 (4H, m), 8.34 (1H, s) Fab-Mass; 225,223,187,154

【0071】製造例 4 2−(3−クロロプロポキシ)キノキサリンの製造:2 [0071] Production Example 4 2- (3-chloropropoxy) Preparation of quinoxaline: 2
−ヒドロキシキノキサリン7.30g(50m mo - hydroxy quinoxaline 7.30g (50m mo
l)を5N水酸化ナトリウム水溶液50mlとt−ブタノール150mlの混合液に溶解し、これ1−ブロモ− The l) was dissolved in a mixture of 5N aqueous sodium hydroxide solution 50ml and t- butanol 150 ml, of 1-bromo -
3−クロロプロパン24.7ml(250m mol) 3-chloropropane 24.7ml (250m mol)
を加え、60℃にて9時間加熱撹拌した。 And the mixture was stirred under heating for 9 hours at 60 ° C.. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform and washed with water. このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧にて濃縮した。 The chloroform solution was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣を製造例3と同様にしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、O The resulting residue in the same manner as in Preparation Example 3 subjected to silica gel column chromatography, O
−置換体およびN−置換体を得た。 - give the substituted product and N- substituted derivatives.

【0072】O−置換体: 収量;1.57g(14.1%) N−置換体: 収量;6.68g(60.0%) [0072] O- substituents: yield; 1.57g (14.1%) N- substituted derivatives: yield; 6.68g (60.0%)

【0073】製造例 5 2−(3−クロロプロポキシ)−3−メチルキノキサリンの製造:2−ヒドロキシ−3−メチルキノキサリン1 [0073] Production Example 5 2- (3-chloropropoxy) -3-methyl-quinoxaline manufacturing 2-hydroxy-3-methyl-quinoxaline 1
6.00g(100m molを5N水酸化ナトリウム水溶液100mlとt−ブタノール300mlの混合液に溶解し、1−ブロモ−3−クロロプロパン29.67 6.00 g (a 100 m mol was dissolved in a mixture of 5N sodium hydroxide aqueous solution 100ml and t- butanol 300 ml, 1-bromo-3-chloropropane 29.67
ml(300m ml)を加え、60℃にて24時間加熱撹拌した。 ml of (300 meters ml), and the mixture was stirred under heating for 24 hours at 60 ° C.. この反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, aqueous potassium carbonate was added, followed by extraction with chloroform, the chloroform solution was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体; The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier;
ワコーゲルC200、850g、溶出溶媒;クロロホルム)で精製して、Rf=0.90〜0.93の付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)のフラクションを採取し、表題の化合物(O−置換体)を得た。 Wakogel C200,850g, eluent; and chloroform), Rf = from .90 to .93 near (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) fractions were collected and the title compound (O-substituted product) was obtained.

【0074】また前記のカラムを溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=500:1にて溶出してフラクッションし、Rf=0.80〜0.86の付近(シリカゲルT [0074] Further elution solvent said column; chloroform: methanol = 500: 1 eluting at and hula cushion, near Rf = from .80 to 0.86 (silica gel T
LC展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1) LC developing solvent, chloroform: methanol = 20: 1)
のフラクションを採取し、副生成物としてN−置換体である1−(3−クロロプロピル)−3−メチル−1,2 The fractions were collected, as a by-product is N- substituted derivatives of 1- (3-chloropropyl) -3-methyl-1,2
−ジヒドロ−2−オキソキノキサリンを得た。 - to give the dihydro-2-oxo-quinoxaline.

【0075】O−置換体: 収量;1.51g(6.4%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;2.3-2.5(2H,m), 2.64(3H,s), 4. [0075] O- substituents: yield; 1.51g (6.4%) 1 H -NMR (CDCl 3); 2.3-2.5 (2H, m), 2.64 (3H, s), 4.
66(2H,t,J=7), 7.4-8.0(4H,m) Mass(EI); 238,236,132 N−置換体: 収量;17.3g(73.0%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;2.2-2.4(2H,m), 2.60(3H,s), 3. 66 (2H, t, J = 7), 7.4-8.0 (4H, m) Mass (EI); 238,236,132 N- substituents: yield; 17.3g (73.0%) 1 H -NMR (CDCl 3); 2.2-2.4 (2H, m), 2.60 (3H, s), 3.
70(2H,t,J=7), 4.43(2H,t,J=7), 7.3-7.9 (4H,m) Mass(EI); 238,236,201,145 70 (2H, t, J = 7), 4.43 (2H, t, J = 7), 7.3-7.9 (4H, m) Mass (EI); 238,236,201,145

【0076】製造例 6 2−(4−クロロブトキシ)キノキサリンの製造:2− [0076] Production Example 6 2- (4-chlorobutoxy) quinoxaline Preparation of 2-
ヒドロキシキノキサリン7.30g(50m mo Hydroxy quinoxaline 7.30g (50m mo
l)、DBU8.97ml(60m mol)および1 l), DBU8.97ml (60m mol) and 1
−ブロモ−4−クロロブタン6.9ml(60m mo - bromo-4-chlorobutane 6.9ml (60m mo
l東京化成社製)をDMF120mlに溶解し、60℃ A l manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) was dissolved in DMF120ml, 60 ℃
にて3時間加熱撹拌した。 3 hours heating was stirred at. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in chloroform, and washed with aqueous potassium carbonate solution. このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。 The chloroform solution was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wako gel C200,
450g、溶出溶媒;クロロホルム)で精製してフラクションし、Rf=0.90〜0.95の付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=2 450 g, eluent; and fractions were purified by chloroform), near Rf = 0.90 to 0.95 (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 2
0:1)のフラクションを採取し、表題の化合物(O− 0: 1) fractions were collected, the title compound (O-
置換体)を得た。 Substitutions) was obtained.

【0077】また前記のカラムを溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=500:1にて溶出してフラクッションし、Rf=0.83〜0.88の付近(シリカゲルTL [0077] Further elution solvent said column; chloroform: methanol = 500: 1 eluting at and hula cushion, near Rf = .83-.88 (silica gel TL
C展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)のフラクションを採取して、副生成物としてN−置換体である1−(4−クロロブチル)−1,2−ジヒドロ−2 C developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) fraction was collected, and as a by-product is N- substituted derivatives of 1- (4-chlorobutyl) -1,2-dihydro-2
−オキソキノキサリンを得た。 - give the oxoquinoxalin.

【0078】O−置換体: 収量;4.45g(37.6%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;1.9-2.3(4H,m), 3.65(2H,t,J= [0078] O- substituents: yield; 4.45g (37.6%) 1 H -NMR (CDCl 3); 1.9-2.3 (4H, m), 3.65 (2H, t, J =
6), 4.53(2H,t,J=6),7.4-8.1(4H,m), 8.46 (1H,s) Mass(EI); 238,236,201 N−置換体: 収量;5.44g(46.0%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;1.8-2.1(4H,m), 3.63(2H,t,J= 6), 4.53 (2H, t, J = 6), 7.4-8.1 (4H, m), 8.46 (1H, s) Mass (EI); 238,236,201 N- substituents: Yield; 5.44 g (46.0% ) 1 H-NMR (CDCl 3 ); 1.8-2.1 (4H, m), 3.63 (2H, t, J =
6), 4.30(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.31 (1H,s) Mass(EI); 238,236,201,146 6), 4.30 (2H, t, J = 6), 7.3-8.0 (4H, m), 8.31 (1H, s) Mass (EI); 238,236,201,146

【0079】製造例 7 2−(4−クロロブトキシ)キノキサリンの製造:2− [0079] Production Example 7 2- (4-chlorobutoxy) quinoxaline of production: 2
ヒドロキシキノキサリン7.30g(50m mol) Hydroxy quinoxaline 7.30g (50m mol)
を5N水酸化ナトリウム水溶液50mlとt−ブタノール150mlの混合液に溶解し、1−ブロモ−4−クロロブタン15.5ml(135m mol)を加え、6 Was dissolved in a mixture of 5N aqueous sodium hydroxide solution 50ml and t- butanol 150 ml, 1-bromo-4-chlorobutane 15.5ml the (135m mol) was added, 6
0℃にて4時間加熱撹拌した。 0 for 4 hours heated with stirring at ° C.. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was added water, and extracted with chloroform. このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧にて濃縮した。 The chloroform solution was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを製造例6と同様に行って、O−置換体およびN−置換体を得た。 The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography in the same manner as in Preparation Example 6 to obtain a O- substituted derivatives and N- substituted derivatives.

【0080】O−置換体: 収量;2.82g(23.8%) N−置換体: 収量;8.03g(67.9%) [0080] O- substituents: yield; 2.82g (23.8%) N- substituted derivatives: yield; 8.03g (67.9%)

【0081】製造例 8 2−(4−クロロブトキシ)−3−メチルキノキサリンの製造:2−ヒドロキシ−3−メチルキノキサリン1 [0081] Production Example 8 2- (4-chlorobutoxy) -3-methyl-quinoxaline manufacturing 2-hydroxy-3-methyl-quinoxaline 1
6.00g(100m mol)を5N水酸化ナトリウム水溶液100mlとt−ブタノール300mlの混液に溶解し、1−ブロモ−4−クロロブタン34.6ml 6.00g of (100 m mol) was dissolved in a mixture of 5N sodium hydroxide aqueous solution 100ml and t- butanol 300 ml, 1-bromo-4-chlorobutane 34.6ml
(300m mol)を加え、60℃にて22時間加熱撹拌した。 (300 meters mol) was added and 22 hours heated with stirring at 60 ° C.. この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was added water, and extracted with chloroform. このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。 The chloroform solution was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、850g、溶出溶媒;クロロホルム)で精製して、Rf=0.92〜0.96の付近(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)のフラクションを採取し、表題の化合物(O−置換体)を得た。 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wakogel C200,850g, solvent; chloroform) to give the vicinity of Rf = from 0.92 to .96 (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 20 : 1 fractions) was collected to give the title compound (O-substituted compound).

【0082】また前記のカラムを溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=500:1にて溶出してフラクッションし、Rf=0.85〜0.90の付近(シリカゲルT [0082] Further elution solvent said column; chloroform: methanol = 500: 1 eluting at and hula cushion, near Rf = 0.85-0.90 (silica gel T
LC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20: LC, developing solvent; chloroform: methanol = 20:
1)のフラクションを採取し、副生成物のN−置換体である1−(4−クロロブチル)−3−メチル−1,2− Fractions of 1) were collected, N- substituted derivatives of by-product 1- (4-chlorobutyl) -3-methyl-1,2
ジヒドロ−2−オキソキノキサリンを得た。 Was obtained dihydro-2-oxo-quinoxaline.

【0083】O−置換体: 収量;4.48g(17.9%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;1.9-2.1(4H,m), 2.64(3H,s), 3. [0083] O- substituents: yield; 4.48g (17.9%) 1 H -NMR (CDCl 3); 1.9-2.1 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.
64(2H,t,J=6), 4.54(2H,t,J=6), 7.4-8.0(4H,m) Mass(EI); 252,250,215,160 N−置換体: 収量;18.7g(74.7%) 1 H−NMR(CDCl 3 ) ;1.8-2.1(4H,m), 2.60(3H,s), 3. 64 (2H, t, J = 6), 4.54 (2H, t, J = 6), 7.4-8.0 (4H, m) Mass (EI); 252,250,215,160 N- substituents: yield; 18.7 g (74.7 %) 1 H-NMR (CDCl 3); 1.8-2.1 (4H, m), 2.60 (3H, s), 3.
63(2H,t,J=6), 4.30(2H,t,J=6), 7.2-7.9 (4H,m) Mass(EI); 252,250,215,132 63 (2H, t, J = 6), 4.30 (2H, t, J = 6), 7.2-7.9 (4H, m) Mass (EI); 252,250,215,132

【0084】実施例 1 2−[2−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}エトキシ]キノキサリン(化合物番号270)の製造:製造例1で得られた2−(2−ヒドロキシエトキシ)キノキサリン0.95g(5.0m mol)を、 [0084] Example 1 2- [2- {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} ethoxy] Production of quinoxaline (Compound No. 270): obtained in Production Example 1 2- (2-hydroxyethoxy) quinoxaline 0.95g of (5.0m mol),
塩化メチレン15mlに溶解し、トリエチルアミン0. It was dissolved in methylene chloride 15 ml, triethylamine 0.
7ml(5.0m mol)を加え、氷冷下で、メタンスルホニルクロライド0.39ml(5.0m mo 7 ml (5.0 m mol) was added, under ice-cooling, methanesulfonyl chloride 0.39 ml (5.0 m mo
l)を滴下し、一夜撹拌した。 l) and the mixture was stirred overnight. 減圧濃縮して得た残渣を、ベンゼン25mlに溶解し、2−ピリミジニルピペラジン(東京化成社製)1.64gおよびトリエチルアミン2.8ml(20.0m mol)を、72時間加熱還流した。 The residue obtained by concentration under reduced pressure, then dissolved in benzene 25 ml, 2-pyrimidinyl piperazine (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1.64 g and triethylamine 2.8ml of (20.0 m mol), it was heated under reflux for 72 hours. 反応後、クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。 After the reaction, chloroform was added, washed with dilute aqueous potassium carbonate solution, The aqueous layer was further extracted with chloroform. クロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−200、100g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=200:1)で精製して表題化合物を得た。 The chloroform layers were combined, dried with sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Wako gel C-200, 100 g, solvent; chloroform: methanol = 200: 1) to give the title compound It was obtained. なお、表題化合物の塩酸塩は、表題化合物を5N塩酸−メタノール溶液に溶解し、 Incidentally, hydrochloride salt of the title compound the title compound 5N hydrochloric acid - is dissolved in methanol,
これにエーテルを加えて、結晶を析出させた得た。 To this was added ether to give precipitate crystals.

【0085】実施例 2 2−[3−{4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}プロポキシ]キノキサリン(化合物番号191)の製造:製造例4で得られた2−(3−クロロプロポキシ)キノキサリン0.67g(3.0m mol)を、 [0085] Example 2 2- [3- {4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl} propoxy] quinoxaline (Compound No. 191): Prepared obtained in Preparation Example 4 2- (3-chloropropoxy) quinoxaline 0.67g of (3.0m mol),
ベンゼン20mlに溶解し、これにトリエチルアミン0.84ml(6m mol)および2−ピリジルピペラジン0.87ml(6.0mol)を加え、144時間加熱還流した。 Was dissolved in benzene 20 ml, which was added triethylamine 0.84 ml (6 m mol) and 2-pyridyl piperazine 0.87ml a (6.0 mol) and the mixture was heated under reflux for 144 hours. 反応後クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。 After the reaction, chloroform was added, washed with dilute aqueous potassium carbonate solution, The aqueous layer was further extracted with chloroform. クロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、100 The chloroform layers were combined, dried with sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wako C200,100
g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=200: g, solvent; chloroform: methanol = 200:
1)で精製して表題の化合物を得た。 To give the title compound 1 as eluent). また、実施例1と同様にして、表題化合物の塩酸塩を得た。 In the same manner as in Example 1 to give the hydrochloride salt of the title compound.

【0086】実施例 3 2−[4−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}ブトキシ]キノキサリン(化合物番号252): [0086] Example 3 2- [4- {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} butoxy] quinoxaline (Compound No. 252):
製造例6で得られた2−(4−クロロブトキシ)キノキサリン2.37g(10.0m mol)を、アセトニトリル50mlに溶解し、これに炭酸カリウ2.07g Obtained in Production Example 6 2- (4-chlorobutoxy) quinoxaline 2.37g of (10.0 m mol), dissolved in acetonitrile 50 ml, carbonate potassium 2.07g thereto
(15.0m mol)と2−ピリミジニルピペラジン3.28g(20.0m mol)を加え、21時間加熱還流した。 (15.0 m mol) and 2-pyrimidinyl piperazine 3.28g of (20.0 m mol) and the mixture was heated under reflux for 21 hours. 反応後、不溶物を濾去し、減圧下にて濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、100g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=200:1)で精製して表題の化合物を得た。 After the reaction, insoluble matters were filtered off, concentrated to give residue was purified by silica gel column chromatography under reduced pressure (carrier; Wakogel C200,100g, solvent; chloroform: methanol = 200: 1) The title was purified by to give compound. また、実施例1と同様にして、表題化合物の塩酸塩を得た。 In the same manner as in Example 1 to give the hydrochloride salt of the title compound.

【0087】実施例 4 2−[4−{4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}エトキシ]キノキサリン(化合物番号269)の製造: (1)製造例2で得られた2−(2−ヒドロキシエトキシ)キノキサリン0.95g(5.0m mol)を、 [0087] Example 4 2- [4- {4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl} ethoxy] Production of quinoxaline (Compound No. 269): (1) 2 obtained in Production Example 2 (2- hydroxyethoxy) quinoxaline 0.95g of (5.0 m mol),
クロロホルム10mlに溶解し、氷冷下で塩化チオニル0.42mlを滴下し、一夜撹拌した。 Was dissolved in chloroform 10 ml, was added dropwise thionyl chloride 0.42ml under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight. この反応液を減圧濃縮し、粗製の2−(2−クロロエトキシ)キノキサリンを得た[Rf=約0.90(シリカゲルTLC、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)]。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude 2- (2-chloroethoxy) quinoxaline [Rf = about 0.90 (silica gel TLC, developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1)].

【0088】(2)次いでこの2−(2−クロロエトキシ)キノキサリンをベンゼン25mlに溶解し、2−ピリジルピペラジン0.82g(5.0m mol)およびトリエチルアミン1.40mlを加え、48時間加熱還流した。 [0088] (2) was then dissolved this 2- (2-chloroethoxy) quinoxaline in benzene 25 ml, 2-pyridyl piperazine 0.82 g (5.0 m mol) and triethylamine 1.40ml added and the mixture was heated at reflux for 48 hours . 反応後、クロロホムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムで抽出した。 After the reaction, added Kurorohomu, washed with aqueous potassium carbonate solution, The aqueous layer was further extracted with chloroform.
こうして得たクロロホルム層を芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、50g、溶出溶媒; After the thus obtained chloroform layer was dried over sodium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure by silica gel column chromatography (carrier; Wakogel C200,50g, eluent;
クロロホルム:メタノール=200:1)で精製して表題化合物を得た。 Chloroform: methanol = 200: 1) to afford the title compound is purified by. また、実施例1と同様にして、表題化合物の塩酸塩を得た。 In the same manner as in Example 1 to give the hydrochloride salt of the title compound.

【0089】実施例 5 実施例1ないし4に記載の方法に従い、表6に示す化合物を得た。 [0089] according to the method described in Example 5 Examples 1 to 4, to give the compounds shown in Table 6. またそれらの化合物(遊離塩基)の物性を表7に示した。 Also it showed the compounds of the physical properties of the (free base) in Table 7.

【0090】 [0090]

【表6】 [Table 6] 表中における各記号の意味は下記の通りである。 The meaning of each symbol in the tables are as follows. OMs :メタンスルホニルオキシ基 Pdyl:2−ピリジル基 Pmi :2−ピリミジニル基 OMs: methanesulfonyloxy group PDYL: 2-pyridyl group Pmi: 2-pyrimidinyl group

【0091】 [0091]

【表7】 [Table 7]

【0092】なお、上記各実施例に含まれる化合物の化合物名およびその化合物番号は以下の通りである。 [0092] The compound names and their compound numbers of the above compound contained in each example are as follows.

【0093】2−〔2−{4−(2−ピリジル)−1− [0093] 2- [2- {4- (2-pyridyl) -1
ピペラジニル}エトキシ〕−3−メチルキノキサリン(化合物番号236). Piperazinyl} ethoxy] -3-methyl-quinoxaline (Compound No. 236). 2−〔2−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}エトキシ〕−3−メチルキノキサリン(化合物番号237). 2- [2- {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} ethoxy] -3-methyl-quinoxaline (Compound No. 237). 2−〔2−{4− 2- [2- {4-
(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}エトキシ〕キノキサリン(化合物番号269). (2-pyridyl) -1-piperazinyl} ethoxy] quinoxaline (Compound No. 269). 2−〔2−{4−(2 2- [2- {4- (2
−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}エトキシ〕キノキサリン(化合物番号270). - pyrimidinyl) -1-piperazinyl} ethoxy] quinoxaline (Compound No. 270). 2−〔3−{4−(2 2- [3- {4- (2
−ピリジル)−1−ピペラジニル}プロポキシ〕キノキサリン(化合物番号191). - pyridyl) -1-piperazinyl} propoxy] quinoxaline (Compound No. 191). 2−〔3−{4−(2− 2- [3- {4- (2-
ピリミジニル)−1−ピペラジニル}プロポキシ〕キノキサリン(化合物番号192). Pyrimidinyl) -1-piperazinyl} propoxy] quinoxaline (Compound No. 192).

【0094】2−〔3−{4−(2−ピリミジニル)− [0094] 2- [3- {4- (2-pyrimidinyl) -
1−ピペラジニル}プロポキシ〕−3−メチルキノキサリン(化合物番号241). 1-piperazinyl} propoxy] -3-methyl-quinoxaline (Compound No. 241). 2−〔3−{4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}プロポキシ〕−3−メチルキノキサリン(化合物番号242). 2- [3- {4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl} propoxy] -3-methyl-quinoxaline (Compound No. 242). 2−〔4−{4 2- [4- {4
−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕キノキサリン(化合物番号251). - (2-pyridyl) -1-piperazinyl} butoxy] quinoxaline (Compound No. 251). 2−〔4−{4− 2- [4- {4-
(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕 (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} butoxy]
キノキサリン(化合物番号252). Quinoxaline (Compound No. 252). 2−〔4−{4− 2- [4- {4-
(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕−3 (2-pyridyl) -1-piperazinyl} butoxy] -3
−メチルキノキサリン(化合物番号258). - methyl quinoxaline (Compound No. 258). 2−〔4 2- [4
−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕−3−メチルキノキサリン(化合物番号25 - {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} butoxy] -3-methyl-quinoxaline (Compound No. 25
9). 9).

【0095】参考合成例 1 2−{2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ}キノキサリンの製造:製造例4で得られた2− [0095] Reference Synthesis Example 1 2- {2- (4-methylpiperazin-1-yl) propoxy} quinoxaline Preparation obtained in Preparation Example 4 2-
(3−クロロプロポキシ)キノキサリン0.67g (3-chloropropoxy) quinoxaline 0.67g
(3.0m mol)をベンゼン20mlに溶解し、トリエチルアミン0.84ml(6.0m mol)とメチルピペラジン0.60g(6.0m mol,東京化成社製)を加え、120時間加熱還流した。 The (3.0 m mol) was dissolved in benzene 20 ml, triethylamine 0.84 ml (6.0 m mol) and methylpiperazine 0.60 g (6.0 m mol, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), and the mixture was heated under reflux for 120 hours. 反応後、クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。 After the reaction, chloroform was added, washed with dilute aqueous potassium carbonate solution, The aqueous layer was further extracted with chloroform. クロロホルム層をあわせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体;ワコーゲルC200、100g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=200:1)で精製して参考1の化合物0.72gを得た。 Combined chloroform layer was dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Wakogel C200,100g, solvent; chloroform: methanol = 200: 1) to give in Reference 1 to give the compound 0.72g.

【0096】参考合成例 2 2−{2−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ}キノキサリンの製造:参考1のメチルピペラジンの代わりにエチルピペラジン0.69g(東京化成社製)を用い、同様に処理を行って参考2の化合物0.5 [0096] Reference Synthetic Example 2 2- {2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) propoxy} quinoxaline Preparation using ethyl piperazine 0.69 g (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) instead of methylpiperazine Reference 1, compound of reference 2 performed similarly treated 0.5
8gを得た。 It was obtained 8g.

【0097】製剤例 1 カプセル剤:下記の成分を1号カプセルに充填してカプセル剤を調製した。 [0097] Formulation Example 1 Capsules: to prepare a capsule by filling the following components into No. 1 capsules. 化合物251(2塩酸塩) 20mg ラクトース 90mg 微結晶セルロース 70mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ───────────────────────────── 計 190mg Compound 251 (dihydrochloride) 20 mg Lactose 90mg Microcrystalline cellulose 70mg Magnesium stearate 10 mg ───────────────────────────── total 190mg

【0098】製剤例 2 錠剤:下記の成分を常法により錠剤化し、錠剤を得た。 [0098] Formulation Example 2 Tablets: The following components were tableted by a conventional method to give tablets. 化合物251(2塩酸塩) 25mg 乳糖 135mg 結晶セルロース 30mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ───────────────────────────── 計 200mg Compound 251 (dihydrochloride) 25 mg Lactose 135mg crystalline cellulose 30mg Magnesium stearate 10 mg ───────────────────────────── total 200mg

【0099】製剤例 3 注射剤:化合物251(2塩酸塩)1gを注射用蒸留水50mlに溶解し、0.22μm以下のフィルターを通した後、バイアルに500μlずつ分注し、凍結乾燥して注射剤を得た。 [0099] Formulation Example 3 Injection Compound 251 (dihydrochloride) 1 g was dissolved in distilled water for injection 50 ml, was passed through the following filter 0.22 [mu] m, aliquoted 500μl in vials and freeze-dried to give an injection.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 5識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 241/44 8615−4C 403/12 237 8829−4C (72)発明者 望月 大介 静岡県田方郡大仁町三福632番地の1 旭 化成工業株式会社内 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 5 in the identification symbol Agency Docket No. FI technology display location C07D 241/44 8615-4C 403/12 237 8829-4C (72 ) inventor Daisuke Mochizuki Shizuoka Prefecture Tagata-gun Ōhito Mifuku 1 Asahi Chemical industry Co., Ltd. in at address 632

Claims (11)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 1. A general formula (I) ## STR1 ## (式中、nは2〜4の整数を、R 1は水素原子またはメチル基を、R 2は2−ピリジル基または2−ピリミジニル基を示す)で表される2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。 (Wherein, n 2-4 integer, R 1 is hydrogen atom or a methyl group, R 2 is 2-pyridyl or 2-pyrimidinyl group are shown) represented by the 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a non-toxic gender salt.
  2. 【請求項2】 一般式(I)中、nが3または4である請求項1記載の2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。 Wherein in general formula (I), n is claim 1, wherein the 3 or 4 2- alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a nontoxic salt thereof.
  3. 【請求項3】 一般式(I)中、R 1が水素原子である請求項1記載の2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。 3. In the general formula (I), 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a non-toxic salt according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom.
  4. 【請求項4】 一般式(I)中、R 1がメチル基である請求項1記載の2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。 4. In the general formula (I), 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a non-toxic salt according to claim 1, wherein R 1 is a methyl group.
  5. 【請求項5】 一般式(I)中、R 2が、2−ピリジル基である請求項1記載の2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。 During wherein general formula (I), R 2 is 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a non-toxic salt according to claim 1 wherein the 2-pyridyl group.
  6. 【請求項6】 一般式(I)中、R 2が、2−ピリミジニル基である請求項1記載の2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。 6. In the general formula (I), R 2 is 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a non-toxic salt according to claim 1 wherein the 2-pyrimidinyl group.
  7. 【請求項7】 2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩が2−〔2−{4−(2−ピリジル)− 7. A 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a nontoxic salt of 2- [2- {4- (2-pyridyl) -
    1−ピペラジニル}エトキシ〕−3−メチルキノキサリン、2−〔2−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}エトキシ〕−3−メチルキノキサリン、2− 1-piperazinyl} ethoxy] -3-methyl-quinoxaline, 2- [2- {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} ethoxy] -3-methyl-quinoxaline, 2-
    〔2−{4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}エトキシ〕キノキサリン、2−〔2−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}エトキシ〕キノキサリン、2−〔3−{4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}プロポキシ〕キノキサリン、2−〔3−{4− [2- {4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl} ethoxy] quinoxaline, 2- [2- {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} ethoxy] quinoxaline, 2- [3- {4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl} propoxy] quinoxaline, 2- [3- {4-
    (2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}プロポキシ〕キノキサリン、2−〔3−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}プロポキシ〕−3−メチルキノキサリン、2−〔3−{4−(2−ピリジル)−1− (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} propoxy] quinoxaline, 2- [3- {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} propoxy] -3-methyl-quinoxaline, 2- [3- {4- (2 - pyridyl) -1
    ピペラジニル}プロポキシ〕−3−メチルキノキサリン、2−〔4−{4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕キノキサリン、2−〔4−{4−(2 Piperazinyl} propoxy] -3-methyl-quinoxaline, 2- [4- {4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl} butoxy] quinoxaline, 2- [4- {4- (2
    −ピリミジニル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕キノキサリン、2−〔4−{4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕−3−メチルキノキサリン、2 - pyrimidinyl) -1-piperazinyl} butoxy] quinoxaline, 2- [4- {4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl} butoxy] -3-methyl-quinoxaline, 2
    −〔4−{4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル}ブトキシ〕−3−メチルキノキサリンおよびそれらの無毒性塩からなる群より選ばれる化合物である請求項1記載の2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。 - [4- {4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl} butoxy] -3-methyl-quinoxaline and according to claim 1 which is a compound selected from the group consisting of non-toxic salts of 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or the non-toxic salts.
  8. 【請求項8】 一般式(II) 【化2】 8. general formula (II) ## STR2 ## (式中、nは2〜4の整数を、R 1は水素原子またはメチル基を、Xは脱離基を示す)で表される化合物と一般式(III) 【化3】 (Wherein, n 2-4 integer, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, X represents a leaving group) The compound represented by the general formula (III) ## STR3 ## (式中、R 2は2−ピリジル基または2−ピリミジニル基を示す)で表される化合物とを、不活性溶媒中にて反応させることを特徴とする一般式(I) 【化4】 (Wherein, R 2 represents a 2-pyridyl group or 2-pyrimidinyl group) and a compound represented by the general formula which comprises reacting in an inert solvent (I) ## STR4 ## (式中、n、R 1およびR 2は前記と同じ意味を示す) (Wherein, n, R 1 and R 2 are as defined above)
    で表される2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩の製造法。 In 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or the preparation of a non-toxic salt represented.
  9. 【請求項9】 一般式(II)で表される化合物が、一般式(IV) 【化5】 9. A compound represented by the general formula (II) has the general formula (IV) embedded image (式中、R 1は水素原子またはメチル基を示す)で表される化合物と一般式(V) 【化6】 (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group) The compound represented by general formula (V) embedded image (式中、nは前記と同じ意味を示し、Yはハロゲン原子、X' は水酸基またはハロゲン原子を示す)で表される化合物とを不活性溶媒中にて反応せしめ、一般式(V (Wherein, n indicates the same meaning as above, Y is a halogen atom, X 'represents a hydroxyl group or a halogen atom) is reacted with a compound represented by in an inert solvent, the general formula (V
    I) 【化7】 I) ## STR00007 ## (式中、n、R 1およびX' は前記と同じ意味を示す) (Wherein, n, R 1 and X 'are as defined above)
    で表される化合物とし、当該化合物中、X' が水酸基である場合は、その水酸基を脱離基Xと変換することにより製造されたものである請求項8記載の製造法。 In it represented by a compound, in the compound, if X 'is a hydroxyl group, process of claim 8 which has been produced by converting the hydroxyl group with a leaving group X.
  10. 【請求項10】 一般式(VI) 【化8】 10. A general formula (VI) embedded image (式中、nは2〜4の整数を、R 1は水素原子またはメチル基を、X' は水酸基またはハロゲン原子をそれぞれ示す)で表される化合物。 (Wherein, n 2-4 integer, R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, X 'denotes a hydroxyl group or a halogen atom) a compound represented by.
  11. 【請求項11】 一般式(I) 【化9】 11. A general formula (I) embedded image (式中、nは2〜4の整数を、R 1は水素原子またはメチル基を、R 2は2−ピリジル基または2−ピリミジニル基を示す)で表される2−アルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤。 (Wherein, n 2-4 integer, R 1 is hydrogen atom or a methyl group, R 2 is 2-pyridyl or 2-pyrimidinyl group are shown) represented by the 2-alkoxy Kishiki tetrahydroquinoxaline derivative or a non-toxic serotonergic nervous system-related diseases containing, as an active ingredient, the sexual salt.
JP33733792A 1991-12-20 1992-12-17 2-alkoxyquinoxaline derivative, its production and its use Pending JPH069622A (en)

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