JPH0692967A - Oxepino(2,3-b)indolizine derivative - Google Patents
Oxepino(2,3-b)indolizine derivativeInfo
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- JPH0692967A JPH0692967A JP28808792A JP28808792A JPH0692967A JP H0692967 A JPH0692967 A JP H0692967A JP 28808792 A JP28808792 A JP 28808792A JP 28808792 A JP28808792 A JP 28808792A JP H0692967 A JPH0692967 A JP H0692967A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体およびこれら
の薬理学的に許容される塩に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an oxepino [2,3-b] indolizine derivative useful as a medicine and a pharmacologically acceptable salt thereof.
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血管拡張
作用を有し、高血圧治療剤として有用な、一般式More specifically, the present invention has a vasodilatory effect and is useful for treating hypertension.
【０００３】[0003]
【化２】 [Chemical 2]
【０００４】（式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なっ
ていてもよく、それぞれ炭素数１〜６の低級アルキル基
であり、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基またはアリ
ール基であり、Ａｒはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基である）で表される新規なオキセピノ
〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体およびこれらの薬理
学的に許容される塩に関するものである。(In the formula, R 1 and R 2 may be the same or different and each is a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R is a lower alkyl group or aryl group having 1 to 6 carbon atoms. , Ar is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom), and a novel oxepino [2,3-b] indolizine derivative represented by these and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【０００５】[0005]
【従来の技術】本発明の一般式（Ｉ）で表されるオキセ
ピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は全く新規な化
合物であり、今までこのようなオキセピノ〔２，３−
ｂ〕インドリジン骨格を有する化合物に関してすら何ら
報告されていない。BACKGROUND OF THE INVENTION The oxepino [2,3-b] indolizine derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a completely novel compound, and up to now, such oxepino [2,3-b] has been used.
b] There is no report even on a compound having an indolizine skeleton.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
拡張作用を有し、高血圧治療剤として有用な新規なオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体およびこれら
の薬理学的に許容される塩を提供することである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide a novel oxepino [2,3-b] indolizine derivative having a vasodilatory effect and useful as a therapeutic agent for hypertension, and pharmacologically acceptable thereof. Is to provide salt.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、血管拡張
作用を有する新しい化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、ある種のオキセピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘
導体が高血圧治療剤として有用であることを見出し、本
発明を成すに至った。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted extensive studies to find out a new compound having a vasodilatory effect, and as a result, a certain oxepino [2,3-b] indolizine derivative is useful as a therapeutic agent for hypertension. Therefore, the present invention has been completed.
【０００８】ここで、本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物において、アルキル基とは直鎖状または枝分かれ
状のアルキル基をいう。Here, in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the alkyl group means a linear or branched alkyl group.
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるオキセピ
ノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は新規な化合物で
あり、以下のようにして、製造することができる。The oxepino [2,3-b] indolizine derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a novel compound and can be produced as follows.
【００１０】すなわち、一般式That is, the general formula
【００１１】[0011]
【化３】 [Chemical 3]
【００１２】（式中のＲ３はアルキル基であり、Ｘはハ
ロゲン原子であり、Ｒは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるピリジニウム塩を、強塩基の存在下、一般式(Wherein R 3 is an alkyl group, X is a halogen atom, and R has the same meaning as described above), and the pyridinium salt represented by the general formula is used in the presence of a strong base.
【００１３】[0013]
【化４】 [Chemical 4]
【００１４】（式中のＲ４はアルキル基であり、Ｒ１お
よびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表されるエノール
エーテル誘導体、次いで、一般式(In the formula, R 4 is an alkyl group, R 1 and R 2 have the same meanings as described above), and then an enol ether derivative represented by the general formula
【００１５】 ＡｒＣＯＣＨ２Ｘ （ＩＶ）ArCOCH 2 X (IV)
【００１６】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ａｒは
前記と同じ意味をもつ）で表されるフェナシルハライド
誘導体と反応させることにより製造することができる。It can be produced by reacting with a phenacyl halide derivative represented by the formula (X is a halogen atom and Ar has the same meaning as described above).
【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を
製造する上述の方法は、一般に不活性溶媒中で行われ
る。The above-mentioned processes for preparing the compounds of general formula (I) according to the invention are generally carried out in an inert solvent.
【００１８】不活性溶媒としては、例えばエタノール、
メタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等を用いることができる。Examples of the inert solvent include ethanol,
Methanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like can be used.
【００１９】また、本発明で用いられる強塩基として
は、ソディウムエトキシド、ソディウムメトキシド、ｔ
−ブトキシカリウム等の金属アルコキシドおよび１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン
等をあげることができる。As the strong base used in the present invention, sodium ethoxide, sodium methoxide, t
-Metal alkoxides such as potassium butoxy and 1,8
-Diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene,
1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene and the like can be mentioned.
【００２０】出発物質として用いられる前記一般式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物は、オーガニック シンセシス
（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）４４巻、８６
ページ、１９６４年の文献記載の方法と同様の方法によ
り容易に得ることができる。The above-mentioned general formula (I
The compound represented by I) can be produced by Organic Synthesis, Vol. 44, 86.
It can be easily obtained by a method similar to the method described in the page, 1964.
【００２１】出発物質として用いられる前記一般式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物は、ケミッシェ ベリヒテ（Ｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｒ．）２６巻、２７３１ページ、１８９３
年の文献記載の方法またはそれと同様の方法により容易
に得ることができる。The above-mentioned general formula (I
The compound represented by II) is a Chemiche Berichte (C
hem. Ber. ) 26, 2731, 1893
It can be easily obtained by the method described in the literature of the year or a method similar thereto.
【００２２】また、出発物質として用いられる前記一般
式（ＩＶ）で表される化合物は市販品として入手するこ
とができる。The compound represented by the general formula (IV) used as the starting material can be obtained as a commercial product.
【００２３】本発明を好適に実施するには、原料の種類
等により必ずしも一定しないが、通常前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物をエタノール中、１〜３当量、さ
らに好ましくは１．５〜２．５当量のｔ−ブトキシカリ
ウムの存在下、等モル量の前記一般式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物と、０℃から約１００℃で反応させ、次い
で、等モル量の前記一般式（ＩＶ）で表される化合物
と、０℃から１００℃で反応させることにより行うこと
ができる。このようにして得られた本発明の化合物は、
カラムクロマトグラフィーあるいは分別結晶等の通常の
操作により容易に精製することができる。In order to carry out the present invention in a suitable manner, it is not always constant depending on the kind of raw material, etc.
The compound represented by I) is represented by the above general formula (III) in ethanol in the presence of 1 to 3 equivalents, more preferably 1.5 to 2.5 equivalents of potassium t-butoxide. It can be carried out by reacting with a compound at 0 ° C. to about 100 ° C., and then by reacting with an equimolar amount of the compound represented by the general formula (IV) at 0 ° C. to 100 ° C. The compound of the present invention thus obtained is
It can be easily purified by a usual operation such as column chromatography or fractional crystallization.
【００２４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は常法に従
い、その薬理学的に許容される塩とすることができ、こ
れらの塩としては、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩等の酸付加塩またはナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を挙げることがで
きる。The oxepino [2,3-b] indolizine derivative represented by the above general formula (I) of the present invention can be converted into its pharmacologically acceptable salt according to a conventional method. As, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-
Examples thereof include acid addition salts such as toluene sulfonate, acetate, citrate, succinate, tartrate and fumarate, and alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体は、常法に従
い医薬品組成物とすることができる。そのような医薬品
組成物としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注
射剤、貼付剤、座剤等を挙げることができる。The oxepino [2,3-b] indolizine derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared into a pharmaceutical composition according to a conventional method. Examples of such pharmaceutical composition include tablets, capsules, granules, injections, patches, suppositories and the like.
【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるオキ
セピノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体を含有する医
薬品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病の程
度、患者の性、年齢、体重等により適宜調整されるが、
経口投与で概ね成人１日当たり５〜５０００ｍｇ、非経
口投与で１日当たり１〜１０００ｍｇの範囲内で投与す
ることができる。When the pharmaceutical composition containing the oxepino [2,3-b] indolizine derivative represented by the above general formula (I) of the present invention is used for treatment, the dose thereof is the degree of disease, the patient's sex. , Adjusted according to age, weight, etc.
Oral administration can be performed within a range of about 5 to 5000 mg per day for an adult, and parenteral administration within a range of 1 to 1000 mg per day.
【００２７】[0027]
【実施例】本発明の内容を以下の実施例でさらに詳細に
説明する。なお、各実施例中の化合物の融点はすべで未
補正である。The contents of the present invention will be described in more detail in the following examples. The melting points of the compounds in each example are all uncorrected.
【００２８】実施例 １ ４−アセチル−２−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−３，
１１−ジメチル−２，３−ジヒドロオキセピノ〔２，３
−ｂ〕インドリジンExample 1 4-Acetyl-2-benzoyl-3-hydroxy-3,
11-Dimethyl-2,3-dihydrooxepino [2,3
-B] indolizine
【００２９】１−エトキシカルボニルメチル−２−エチ
ルピリジウムブロミド（０．８２２ｇ）のエタノール溶
液（２０ｍｌ）に、ｔ−ブトキシカリウム（０．７８４
ｇ）を加えた。この反応溶液を水浴上で約３分間加熱し
たのち、エトキシメチレンアセチルアセトン（０．４６
８ｇ）、次いでフェナシルブロミド（０．５９７ｇ）を
順次加えた。この反応混合液を２時間３０分ほどさらに
水浴上で加熱した後、反応液をエバポレーターで濃縮し
た。この残渣をアルミナを充填したカラムクロマトを用
い、クロロホルムを溶媒として分離した。溶媒を留去
後、エタノールから再結晶してオレンジ色のプリズム晶
の目的化合物を２７％収率で得た。Ethanol solution (20 ml) of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-ethylpyridinium bromide (0.822 g) was added with potassium t-butoxide (0.784).
g) was added. After heating the reaction solution on a water bath for about 3 minutes, ethoxymethylene acetylacetone (0.46
8 g) and then phenacyl bromide (0.597 g) were added sequentially. The reaction mixture was further heated on a water bath for about 2 hours and 30 minutes, and then the reaction solution was concentrated with an evaporator. The residue was separated using chloroform as a solvent using column chromatography packed with alumina. After the solvent was distilled off, the product was recrystallized from ethanol to obtain the target compound as orange prism crystals in a yield of 27%.
【００３０】融 点： １９９〜２０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： νＯＨ ３２３２ ｃｍ−１ νＣＯ １６９８ ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： １．４２（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），
２．５８（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．５
９（１Ｈ，ｂｒｔ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｔ），７．
１６（１Ｈ，ｂｒｄ），７．３〜８．２（６Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ） Melting point: 199 to 201 ° C. IR (KBr): νOH 3232 cm −1 νCO 1698 cm −1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.42 (3H, s), 1.97 (3H, s),
2.58 (3H, s), 5.43 (1H, s), 6.5
9 (1H, brt), 6.89 (1H, brt), 7.
16 (1H, brd), 7.3 to 8.2 (6H, m),
7.58 (1H, s), 7.69 (1H, s)
【００３１】実施例２〜１４ 相当する誘導体を用いて実施例１と同様にして、以下の
化合物を得た。なお、表中のＰｈはフェニル基を、ｐ−
ＣｌＰｈはｐ−クロロフェニル基を、ｐ−ＢｒＰｈはｐ
−ブロモフェニル基をそれぞれ表す。Examples 2 to 14 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 1 using the corresponding derivatives. In the table, Ph represents a phenyl group and p-
ClPh is a p-chlorophenyl group and p-BrPh is p
Each represents a -bromophenyl group.
【００３２】[0032]
【化５】 [Chemical 5]
【００３３】[0033]
【表１】 [Table 1]
【００３４】[0034]
【表２】 [Table 2]
Claims (1)
く、それぞれ炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ
は炭素数１〜６の低級アルキル基またはアリール基であ
り、Ａｒはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
ル基である）で表されるオキセピノ〔２，３−ｂ〕イン
ドリジン誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
塩。1. A general formula: (In the formula, R 1 and R 2 may be the same or different and each is a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
Is a lower alkyl group or aryl group having 1 to 6 carbon atoms, and Ar is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom), and an oxepino [2,3-b] indolizine derivative represented by A pharmacologically acceptable salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28808792A JPH0692967A (en) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | Oxepino(2,3-b)indolizine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28808792A JPH0692967A (en) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | Oxepino(2,3-b)indolizine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692967A true JPH0692967A (en) | 1994-04-05 |
Family
ID=17725626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28808792A Pending JPH0692967A (en) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | Oxepino(2,3-b)indolizine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692967A (en) |
-
1992
- 1992-09-14 JP JP28808792A patent/JPH0692967A/en active Pending
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