JPH0688995B2 - Benzothiepine compound - Google Patents
Benzothiepine compoundInfo
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- JPH0688995B2 JPH0688995B2 JP1223929A JP22392989A JPH0688995B2 JP H0688995 B2 JPH0688995 B2 JP H0688995B2 JP 1223929 A JP1223929 A JP 1223929A JP 22392989 A JP22392989 A JP 22392989A JP H0688995 B2 JPH0688995 B2 JP H0688995B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗不安薬などの医薬の中間体として有用なベン
ゾチエピン化合物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a benzothiepine compound useful as an intermediate for medicines such as anxiolytics.
国際出願WO87/04162号明細書には抗不安作用を有する２
−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a−テトラヒドロ−
5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−
３−オンなどの化合物およびそれら化合物の合成中間体
であるα−（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾチオピラン−３−イル）酢酸などの化合物が開示さ
れている。また、特願昭63-48464号明細書には抗不安作
用、生態防御能亢進作用を有する２−フェニル−4,4a,
5,6−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オンなどの化合物およびそれら
の合成中間体である５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ〔１〕ベンゾチエピン−４−酢酸などの化合物が開示
されている。International application WO87 / 04162 has an anxiolytic effect 2
-(4-chlorophenyl) -2,3,4,4a-tetrahydro-
5H- (1) benzothiopyrano [4,3-c] pyridazine-
Compounds such as 3-one and α- (2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-yl) acetic acid, which are synthetic intermediates of these compounds, are disclosed. In addition, Japanese Patent Application No. 63-48464 discloses 2-phenyl-4,4a, which has anxiolytic action and ecological defense enhancing action.
5,6-Tetrahydro- [1] benzothiepino [5,4-c]
Compounds such as pyridazin-3 (2H) -one and their synthetic intermediates such as 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro [1] benzothiepin-4-acetic acid are disclosed.
本発明は抗不安作用、生態防御能亢進作用を有するベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン化合物の重要な合成
中間体を提供することを目的としている。An object of the present invention is to provide an important synthetic intermediate of a benzothiepino [5,4-c] pyridazine compound having anxiolytic action and ecological defense enhancing action.
本発明は、一般式 （式中、R1,R2は同一または異なって水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはC2-5アルカ
ノイルアミノを、ｎは0,1または２を、結合 は単結合または二重結合を示す。） で表わされるベンゾチエピン化合物に関する。The present invention has the general formula (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen,
Trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 2-5 alkanoylamino, n is 0, 1 or 2 Represents a single bond or a double bond. ) Relates to a benzothiepine compound.
一般式（Ｉ）の記号を定義により説明すると、ハロゲン
とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、C1-4アルキルとは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチルなどを、C1-4アルコキシとはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを、C2-5アル
カノイルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどを示す。Explaining the symbols of the general formula (I) by definition, halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, and C 1-4 alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl and the like. , C 1-4 alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy and the like, and C 2-5 alkanoylamino means acetylamino, propionylamino, butyrylamino, pivaloylamino and the like.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を以下に示
す。The production method of the compound of the general formula (I) of the present invention is shown below.
ａ）一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物に、アセトン中、ヨウ化メチルを加
え、室温で２〜５時間保持することによって第４級アン
モニウム化合物とし、これをメタノールあるいはジメチ
ルホルムアミド中、シアン化カリウムまたはシアン化ナ
トリウムを加えて、40〜50℃で４〜８時間反応させて一
般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるシアノ体とし、さらに酢酸および濃塩酸を
加え、80〜100℃で８〜10時間保つことによって一般式
（Ｉ）の化合物が得られる。a) General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) Methyl iodide in acetone was added to the compound represented by the formula, and the mixture was kept at room temperature for 2 to 5 hours to obtain a quaternary ammonium compound, which was converted to methanol or Add potassium cyanide or sodium cyanide in dimethylformamide and react at 40-50 ° C for 4-8 hours to give a compound of the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) A cyano compound represented by the following formula is added, acetic acid and concentrated hydrochloric acid are further added, and the compound of the general formula (I) is obtained by maintaining at 80 to 100 ° C. for 8 to 10 hours. To be
なお、一般式（II）の化合物のうち、 で表わした結合が一重結合である化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物をマンニッヒ反応に付すことによっ
て得ることができる。In addition, among the compounds of the general formula (II), The compound in which the bond represented by is a single bond has the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) The compound can be obtained by subjecting it to a Mannich reaction.
また、一般式（II）の化合物のうち、 で表わした結合が二重結合である化合物は、一般式（I
V）の化合物とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールを反応させることによって得ることができる。
ｂ）一般式（IV）の化合物とグリオキサール酸をエタノ
ール中に添加し、氷冷、攪拌下に塩基たとえば水酸化ナ
トリウム溶液を加え、10℃以下で２時間保持した後、室
温から50℃で１〜５時間攪拌することによって、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物が得られる。In addition, among the compounds of general formula (II), A compound represented by the formula (I) is a double bond.
It can be obtained by reacting the compound of V) with N, N-dimethylformamide dimethylacetal.
b) The compound of the general formula (IV) and glyoxalic acid are added to ethanol, a base such as sodium hydroxide solution is added to the mixture with ice cooling and stirring, and the mixture is kept at 10 ° C or lower for 2 hours, then at room temperature to 50 ° C for 1 hour. By stirring for ~ 5 hours, the general formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above).
また、一般式（Ｉ−１）の化合物をアルコール系溶媒、
たとえばメタノールに加え、攪拌下、適当な還元剤（水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
亜鉛など）、具体的には酸性下、亜鉛末を添加し、室温
で１〜数時間保持することによって、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物が得られる。Further, the compound of the general formula (I-1) is an alcohol solvent,
For example, in addition to methanol, with stirring, a suitable reducing agent (sodium borohydride, lithium aluminum hydride,
Zinc, etc., specifically, under acidic condition, zinc powder is added, and the mixture is kept at room temperature for 1 to several hours to give a compound of the general formula (Wherein each symbol has the same meaning as defined above).
ｃ）一般式（IV）の化合物とピロリジンをｐ−トルエン
スルホン酸の存在下、トルエン中、一晩還流させること
によって得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物に、ベンゼン中、ブロモ酢酸エチル
を加え、室温ないし還流温度下に１〜数時間反応させる
ことによって一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物とし、これを加水分解反応に付すこ
とによって、一般式（Ｉ−２）の化合物が得られる。c) A general formula obtained by refluxing the compound of general formula (IV) and pyrrolidine in toluene in the presence of p-toluenesulfonic acid overnight. (Wherein each symbol has the same meaning as defined above), ethyl bromoacetate is added to benzene in benzene, and the mixture is reacted at room temperature to reflux temperature for 1 to several hours to give a compound of the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) A compound of the general formula (I-2) is obtained by subjecting the compound to a hydrolysis reaction.
ｄ）一般式（IV）の化合物と、たとえば炭酸ジエチルを
水素化ナトリウムの存在下に反応させて得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物に、炭酸カリウムなどの適当な塩基
の存在下、ブロモ酢酸エチルを反応させて、一般式、 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物とし、これを加水分解反応に付すこ
とによって、一般式（Ｉ−２）の加水分解が得られる。d) a general formula obtained by reacting a compound of general formula (IV) with, for example, diethyl carbonate in the presence of sodium hydride (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) The compound represented by the general formula: is reacted with ethyl bromoacetate in the presence of a suitable base such as potassium carbonate. (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) By subjecting the compound to a hydrolysis reaction, the hydrolysis of the general formula (I-2) can be obtained.
ｅ）一般式（Ｉ）においてｎ＝０の化合物を酸化反応に
付すことにより、一般式（Ｉ）中、ｎ＝１または２の化
合物、すなわちオキシドまたはジオキシド化合物を合成
することができる。e) By subjecting the compound of n = 0 in the general formula (I) to an oxidation reaction, the compound of n = 1 or 2 in the general formula (I), that is, an oxide or dioxide compound can be synthesized.
反応は適当な溶媒中、酸化剤（過酢酸、過安息香酸、ｍ
−クロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の存
在下10〜100℃に１〜10時間保つことにより進行する
が、酢酸溶媒中、過酸化水素の存在下、室温に１〜５時
間保つとｎ＝１の化合物が優先的に得られ、30〜100℃
に２〜10時間保つことによりｎ＝２の化合物が得られ
る。The reaction is carried out in an appropriate solvent with an oxidizing agent (peracetic acid, perbenzoic acid, m
-Chloroperbenzoic acid, sodium hypobromite, etc.) progresses by keeping at 10-100 ° C for 1-10 hours, but keeps at room temperature for 1-5 hours in acetic acid solvent in the presence of hydrogen peroxide. And the compound of n = 1 are preferentially obtained, 30 to 100 ° C
By maintaining the temperature for 2 to 10 hours, a compound of n = 2 is obtained.
このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、所望
によりアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リ
チウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム
塩、カルシウム塩など）、アルミニウム塩、亜鉛塩とす
ることができる。The compound of the general formula (I) thus obtained is, if desired, an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.), alkaline earth metal salt (magnesium salt, calcium salt, etc.), aluminum salt, zinc. It can be salt.
本発明化合物（Ｉ）は次に示す方法により、一般式 （式中、R3は水素、C1-8アルキル、ヒドロキシ−C1-4ア
ルキル、C2-5アルカノイルオキシ−C1-4アルキル、アリ
ール、アリール−C1-4アルキル、ヘテロアリールまたは
芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシおよびC2-5アルカノイルアミノから選ばれる置換
基を１〜３個有するアリール、アリール−Ｃ1-4アルキ
ルもしくはヘテロアリールを示し、他の各記号は前記と
同義である。） で表わされるベンゾチエピン〔5,4−ｃ〕ピリダジン化
合物に導くことができる。The compound (I) of the present invention can be represented by the general formula (In the formula, R 3 is hydrogen, C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, C 2-5 alkanoyloxy-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl or aromatic. Aryl having 1 to 3 substituents selected from halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 2-5 alkanoylamino on the ring, aryl- C 1-4 alkyl or heteroaryl, and other symbols have the same meanings as defined above.), And thus a benzothiepine [5,4-c] pyridazine compound represented by
すなわち、一般式（IX）で表わされる化合物は一般式
（Ｉ）で表わされる化合物と、一般式 R3−NHNH2 （Ｘ） （式中、R3は前記と同義である。） で表わされるヒドラジン誘導体またはその水和物あるい
は酸付加塩とを反応させて得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を閉環反応に付すことによって得ら
れる。That is, the compound represented by the general formula (IX) is represented by the compound represented by the general formula (I) and the general formula R 3 —NHNH 2 (X) (wherein R 3 has the same meaning as described above). General formula obtained by reacting with a hydrazine derivative or its hydrate or acid addition salt (In the formula, each symbol has the same meaning as defined above.) The compound can be obtained by subjecting the compound to a ring-closing reaction.
反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、
プロパノールなどのアルコール系溶媒中、５〜20時間加
熱還流することにより進行し、一般式（IX）および一般
式（XI）の化合物を生ずる。The reaction is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol,
The reaction proceeds by heating under reflux in an alcohol solvent such as propanol for 5 to 20 hours to give compounds of general formula (IX) and general formula (XI).
一般式（Ｘ）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場合、脱
酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に
反応させる。一般式（XI）の化合物が得られた場合に
は、酢酸中５〜10時間加熱還流することにより一般式
（IX）の化合物を得ることができる。When the hydrazine derivative of the general formula (X) is an acid addition salt, it is reacted in the presence of a deoxidizing agent (sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.). When the compound of general formula (XI) is obtained, the compound of general formula (IX) can be obtained by heating under reflux in acetic acid for 5 to 10 hours.
このようにして得られる一般式（IX）の化合物は新規化
合物であり、その代表的化合物は次の通りである。The compound of the general formula (IX) thus obtained is a novel compound, and its representative compounds are as follows.
◎ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン・７−オキシド、融点233〜234℃（分解） ◎ ８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン・７−オキシド、融点217〜219℃
（分解） 一般式（IX）の化合物はベンゾジアゼピン受容体に対し
て高い親和性を示し、ビククリン、ペンチレンテトラゾ
ールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を有し、
また、ラットにおける抗コンフリクト試験において強い
抗不安作用を示す一方、筋弛緩作用、麻酔増強作用、ア
ルコール増強作用が弱く、かつ毒性も低いことから、安
全性が高く、しかも選択的な抗不安薬として有用であ
る。一般式（IX）の化合物の有用な対象疾病病名として
は、たとえば自律神経失調症、神経性嘔吐症、神経性皮
膚炎、神経性狭心症、神経性呼吸困難症など、あるいは
各種疾患により誘発される不安・緊張などの心身症、不
安神経症が挙げられ、これらの疾病の予防・改善または
治療に用いることができる。また、ジアゼパムなどの既
存抗不安薬の適量投与あるいは中毒に対する中和剤とし
ても有用である。さらに、ある種の群の化合物は白血球
貪食能亢進作用、マクロファージの貪食能亢進作用およ
び感染防御作用などの薬理作用を有し、生態防御能亢進
剤として有用である。◎ 2- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro [1] benzothiepino [5,4-c] pyridazine-3 (2
H) -one / 7-oxide, melting point 233-234 ° C (decomposition) ◎ 8-chloro-2- (4-chlorophenyl) -5,6-
Dihydro- [1] benzothiepino [5,4-c] pyridazin-3 (2H) -one-7-oxide, melting point 217-219 ° C
(Decomposition) The compound of the general formula (IX) exhibits a high affinity for the benzodiazepine receptor and has an antagonistic action against chemical convulsants such as bicuculline and pentylenetetrazole.
In addition, while it shows a strong anxiolytic effect in the anti-conflict test in rats, it has low muscle relaxant action, anesthesia enhancing action, alcohol enhancing action, and low toxicity, so it is a highly safe and selective anxiolytic drug. It is useful. Examples of useful target disease names of the compound of the general formula (IX) include autonomic dysfunction, neural emesis, neurodermatitis, neurogenic angina, neurological respiratory distress, and various diseases. Psychosomatic disorders such as anxiety and tension, and anxiety, which can be used for the prevention / amelioration or treatment of these diseases. Further, it is also useful as an appropriate dose of an existing anxiolytic drug such as diazepam or as a neutralizing agent for poisoning. Furthermore, a certain group of compounds have pharmacological actions such as leukocyte phagocytic activity, macrophage phagocytic activity and infection defense activity, and are useful as ecological defense activity enhancers.
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらにより何ら限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples, but the present invention is not limited to these.
実施例１ ジメチルアミン塩酸塩82gと37％ホルマリン82gを混合
し、30分間攪拌する。約70℃に昇温後、無水酢酸344gを
約１時間を要し、70〜80℃で滴下し、同温度に１時間保
つ。反応液中に2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−５−オン120gを添加し、同温度に３時間保った
後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にアセトンを加え、
析出する結晶を濾取し、アセトンで洗浄後乾燥させる
と、融点188〜191℃（分解）の４−ジメチルアミノメチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５
−オン・塩酸塩190gが得られる。Example 1 82 g of dimethylamine hydrochloride and 82 g of 37% formalin are mixed and stirred for 30 minutes. After heating to about 70 ° C., 344 g of acetic anhydride is required for about 1 hour, and the mixture is added dropwise at 70 to 80 ° C. and kept at the same temperature for 1 hour. 120 g of 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-one was added to the reaction solution and the temperature was kept at the same temperature for 3 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Add acetone to the residue,
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone and dried to give 4-dimethylaminomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5 having a melting point of 188 to 191 ° C (decomposition).
190 g of on-hydrochloride are obtained.
シアン化カリウム47.2gを水500mlに溶解した溶液に、メ
タノール１に溶解した４−ジメチルアミノメチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−オン
・塩酸塩80gの溶液を加え、50〜55℃に４時間保つ。減
圧下に濃縮後、クロロホルムで抽出する。水洗後、減圧
下に濃縮すると褐色の油状物が得られる。これを濃塩酸
200mlと酢酸200mlの混合溶媒中で３時間加熱還流する。
減圧下に濃縮後、水を加え生じる結晶を濾取する。水洗
後、エタノールから再結晶すると、融点164〜167℃の５
−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピ
ン−４−酢酸40gが得られる。To a solution of 47.2 g of potassium cyanide in 500 ml of water, 4-dimethylaminomethyl-2, dissolved in methanol 1,
A solution of 80 g of 3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-one.hydrochloride is added and kept at 50-55 ° C for 4 hours. After concentrating under reduced pressure, extract with chloroform. After washing with water and concentrating under reduced pressure, a brown oily substance is obtained. This is concentrated hydrochloric acid
The mixture is heated under reflux for 3 hours in a mixed solvent of 200 ml and 200 ml of acetic acid.
After concentrating under reduced pressure, water is added and the resulting crystals are collected by filtration. After washing with water and recrystallizing from ethanol, it has a melting point of 164-167 ° C.
40 g of -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid are obtained.
実施例２ 2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−オ
ン20.8gおよび40％グリオキサール酸72mlをエタノール3
00ml中に添加し、氷冷下、攪拌しながら25％水酸化ナト
リウム溶液146gを10℃以下で滴下する。同温に２時間保
った後、室温で１時間攪拌する。反応液を氷水中へ注ぎ
込み、塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出す
る。水洗後、濃縮し、得られる半結晶状の残渣に少量の
イソプロピルアルコールを加え、結晶化させる。結晶を
濾取し、ヘキサン−イソプロピルアルコールの混合溶媒
から再結晶すると、融点163〜164℃の無色粉末晶である
５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−イリデン酢酸11gが得られる。Example 2 20.8 g of 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-one and 72 ml of 40% glyoxalic acid were added to ethanol 3
It is added to 00 ml, and 146 g of 25% sodium hydroxide solution is added dropwise at 10 ° C or lower while stirring under ice cooling. After keeping the same temperature for 2 hours, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is poured into ice water, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After washing with water and concentrating, a small amount of isopropyl alcohol is added to the obtained semi-crystalline residue to crystallize. The crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of hexane-isopropyl alcohol to give 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-4-ylidene as colorless powder crystals with a melting point of 163-164 ° C. 11 g of acetic acid are obtained.
実施例３ 実施例２で得られる５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−イリデン酢酸35gをメタ
ノール100ml中に加え、攪拌しながら酢酸5ml、次いで亜
鉛末5gを添加する。室温に１時間保った後、亜鉛末を濾
去し、減圧下に濃縮する。残渣に水を加え、生じた結晶
を濾取し、水洗、乾燥後、アルコールから再結晶する
と、融点164〜167℃の５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−４−酢酸3.2gが得られる。Example 3 35 g of 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-ylideneacetic acid obtained in Example 2 was added to 100 ml of methanol, 5 ml of acetic acid and then 5 g of zinc powder were added with stirring. Added. After keeping at room temperature for 1 hour, the zinc dust is filtered off and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from alcohol to give 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4 having a melting point of 164-167 ° C. 3.2 g of acetic acid are obtained.
実施例４ ５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−酢酸15gを酢酸200mlに加え、攪拌下に30％過
酸化水素水15mlを添加する。室温に３時間保った後、生
じる結晶を濾取する。結晶を水洗後、エタノール−クロ
ロホルム混合溶媒から再結晶すると、融点202〜204℃
（分解）の５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−酢酸−1,1−ジオキシド45gが得ら
れる。Example 4 15 g of 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid is added to 200 ml of acetic acid, and 15 ml of 30% hydrogen peroxide solution is added with stirring. After keeping at room temperature for 3 hours, the resulting crystals are filtered off. After washing the crystals with water, recrystallization from ethanol-chloroform mixed solvent gave a melting point of 202-204 ° C.
(Decomposition) of 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-
45 g of benzothiepine-4-acetic acid-1,1-dioxide are obtained.
上記実施例と同様にして、以下の化合物が得られる。The following compounds are obtained in the same manner as in the above example.
◎ ７−クロロ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点203〜205℃ ◎ ７−フルオロ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点191〜193℃ ◎ ７−メチル−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点200〜202℃ ◎ ９−クロロ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点195〜197℃ ◎ 6,9−ジメチル−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点175〜177℃ ◎ ８−クロロ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点144〜147℃ ◎ ７−メトキシ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点204〜206℃ ◎ ８−メトキシ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−酢酸、融点103〜105℃ ◎ ７−フルオロ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−イリデン酢酸、融点171
〜173℃ 〔発明の効果〕 本発明化合物は抗不安作用あるいは生体防御能亢進作用
を有するベンゾチエピン〔5,4−ｃ〕ピリダジン化合物
の合成中間体として有用である。◎ 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid, melting point 203-205 ° C ◎ 7-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1-Benzothiepine-4-acetic acid, melting point 191-193 ° C ◎ 7-Methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid, melting point 200-202 ° C ◎ 9-chloro -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid, melting point 195-197 ° C ◎ 6,9-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 -Benzothiepine-4-acetic acid, melting point 175-177 ° C ◎ 8-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid, melting point 144-147 ° C ◎ 7-methoxy-5 -Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid, melting point 204-206 ° C ◎ 8-methoxy-5-oxo-2,3 , 4,5-Tetrahydro-1-benzothiepine-4-acetic acid, melting point 103-105 ° C. ◎ 7-Fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine-4-ylideneacetic acid, melting point 171
~ 173 ° C [Effect of the invention] The compound of the present invention is useful as a synthetic intermediate of a benzothiepine [5,4-c] pyridazine compound having an anxiolytic effect or a biological defense enhancing effect.
Claims (1)
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはC2-5アルカ
ノイルアミノを、ｎは0,1または２を、結合 は単結合または二重結合を示す。） で表わされるベンゾチエピン化合物。1. A general formula (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen,
Trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 2-5 alkanoylamino, n is 0, 1 or 2 Represents a single bond or a double bond. ) A benzothiepine compound represented by:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1223929A JPH0688995B2 (en) | 1988-09-01 | 1989-08-30 | Benzothiepine compound |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-219513 | 1988-09-01 | ||
| JP21951388 | 1988-09-01 | ||
| JP1223929A JPH0688995B2 (en) | 1988-09-01 | 1989-08-30 | Benzothiepine compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02167276A JPH02167276A (en) | 1990-06-27 |
| JPH0688995B2 true JPH0688995B2 (en) | 1994-11-09 |
Family
ID=26523170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1223929A Expired - Lifetime JPH0688995B2 (en) | 1988-09-01 | 1989-08-30 | Benzothiepine compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0688995B2 (en) |
-
1989
- 1989-08-30 JP JP1223929A patent/JPH0688995B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02167276A (en) | 1990-06-27 |
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