JPH0678338B2 - 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative, method for producing the same, and antiretroviral agent containing the same - Google Patents
2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative, method for producing the same, and antiretroviral agent containing the sameInfo
- Publication number
- JPH0678338B2 JPH0678338B2 JP22475488A JP22475488A JPH0678338B2 JP H0678338 B2 JPH0678338 B2 JP H0678338B2 JP 22475488 A JP22475488 A JP 22475488A JP 22475488 A JP22475488 A JP 22475488A JP H0678338 B2 JPH0678338 B2 JP H0678338B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dideoxycytidine
- ene
- same
- general formula
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は新規な２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含
有する抗レトロウイルス剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION <Industrial field of application> The present invention is a novel 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-
The present invention relates to an ene derivative, a method for producing the same, and an antiretroviral agent containing the ene derivative as an active ingredient.
更に詳しくは、生体内に投与された時に、生体内におい
て制御された速度で高レトロウイルス活性と高治療係数
を示す２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンを生
成する新規な２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エ
ン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有
する抗レトロウイルス剤に関する。More specifically, a novel 2 ', which, when administered in vivo, produces 2', 3'-dideoxycytidine-2'-ene that exhibits high retroviral activity and high therapeutic index in vivo at a controlled rate. The present invention relates to a 3,3′-dideoxycytidine-2′-ene derivative, a method for producing the same, and an antiretroviral agent containing the same as an active ingredient.
＜従来の技術＞ ヒト後天性免疫不全症候群（aquired immunodeficiency
syndrome:AIDS）は1981年にはじめて報告されて以来、
患者数は年ごとに倍加しており、アメリカだけでもその
数は数万人を越しているといわれている。<Prior art> Human acquired immunodeficiency syndrome
syndrome: AIDS) was first reported in 1981,
The number of patients is doubling every year, and it is said that the number exceeds tens of thousands in the United States alone.
その原因については精力的に研究されたが、1983年にな
ってAIDSの原因ウイルスがレトロウイルスの一種である
ことが明らかにされ、この原因ウイルスは現在HIV（hum
an inmnodificiency virus）とよばれている。The cause of this was thoroughly studied, but in 1983, it was revealed that the causative virus of AIDS was a type of retrovirus, and the causative virus is now HIV (hum).
It is called an inmnodificiency virus).
治療法についても盛んに研究されているが、その方法は
ワクチンとHIV感染治療薬の開発に大別される。しか
し、ワクチンの開発は現在のところ成功していない。一
方、HIV感染治療薬の開発は、部分的な成功をおさめつ
つある。すなわち、HIV感染治療薬として抗HIV剤と免疫
系増強剤の二方面から開発が進んでいるが、特に抗HIV
剤の内アジドチミジン（AZT），リバヴィリン（RVN）,
2′,3′−ジデオキシシチジン,2′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン等が有効であることが報告されてい
る（Tai-Shun Lin et al.,Biochem.Pharmacol,1987,36,
p.311-316など）。中でも２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エンは、高抗HIV活性と高い治療係数で他の
薬物より優れるといわれている（同誌）。Therapeutic methods are also being actively researched, but the methods are roughly divided into the development of vaccines and therapeutic agents for HIV infection. However, vaccine development has so far been unsuccessful. On the other hand, the development of drugs for HIV infection has been partially successful. In other words, the development of anti-HIV agents and immune system potentiators is progressing as therapeutic agents for HIV infection.
Azidothymidine (AZT), ribavirin (RVN),
It has been reported that 2 ', 3'-dideoxycytidine, 2', 3'-dideoxycytidine-2'-ene and the like are effective (Tai-Shun Lin et al., Biochem. Pharmacol, 198 7,36. ,
such as p .311-316). Among them, 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene is said to be superior to other drugs in terms of high anti-HIV activity and high therapeutic index (Id.).
この２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンは逆転
写酵素の阻害によって抗レトロウイルス作用を示すので
あるが、その作用は時間依存的であるため、生体内にお
いてウイルス感染細胞と反時間接触させ、かつ細胞内に
吸収されることが望ましい。This 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene exhibits an antiretroviral action by inhibiting reverse transcriptase, but since the action is time-dependent, it is counteracted with virus-infected cells in vivo. It is desirable that they are brought into contact with each other and absorbed into cells.
＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンは
極性が高いので細胞膜透過性が十分であるとはいえな
い。従って、経口投与した場合の消化管からの吸収性、
あるいは感染局所における感染細胞への吸収性、更には
レトロウイルスへの吸収性が十分でなく、更にそれらの
吸収性が不十分な結果、感染部位での消失が速く、ウイ
ルスとの接触時間が十分ではない等、化合物の本来もっ
ている抗レトロウイルス活性が十分に発揮されていると
はいえない欠点を有していた。従って２′,3′−ジデオ
キシシチジン−２′−エンの抗レトロウイルス活性をよ
り増強することが望まれている。<Problems to be Solved by the Invention> However, since 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene has high polarity, it cannot be said that cell membrane permeability is sufficient. Therefore, absorption from the digestive tract when orally administered,
Alternatively, the absorbability to infected cells at the local site of infection, and further to retroviruses is not sufficient, and as a result of their poor absorbability, elimination at the infection site is rapid and contact time with the virus is sufficient. However, the anti-retroviral activity of the compound was not fully exerted. Therefore, it is desired to further enhance the antiretroviral activity of 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene.
＜課題を解決するための手段＞ 本発明者らは、上記のような従来技術の問題点に鑑みて
鋭意検討の結果、２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エンのシトシン基の中のアミノ基をアシル化すること
により、脂溶性の高い２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンの誘導体を製造することができること、また
こうして製造した２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エン誘導体が生体内で徐々に２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エンを生成することを知見し、本発明を
完成するに至った。<Means for Solving the Problems> The inventors of the present invention have earnestly studied in view of the above problems of the prior art, and as a result, 2 ′, 3′-dideoxycytidine-2 ′.
-By the acylation of the amino group in the cytosine group of ene, highly lipophilic 2 ', 3'-dideoxycytidine-
It is possible to prepare derivatives of 2'-ene, and the 2 ', 3'-dideoxycytidine-2' thus prepared.
The inventors have found that the -ene derivative gradually produces 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene in vivo and completed the present invention.
すなわち、本発明は一般式［Ｉ］ （式中、Ｒは で表わされ、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基である
か又はフェニル基である。）で表わされる２′,3′−ジ
デオキシシチジン−２′−エン誘導体である。That is, the present invention has the general formula [I] (In the formula, R is And R 1 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a phenyl group. 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative represented by
上記式［Ｉ］においてＲは で表わされ、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基である
か、又はフェニル基を示す。In the above formula [I], R is And R 1 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a phenyl group.
本発明の化合物の具体例としては、例えば （１）N4−アセチル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン， （２）N4−プロピオニル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （３）N4−ブチリル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン， （４）N4−ヘキサノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （５）N4−オクタノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （６）N4−デカノイル−２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン， （７）N4−ドデカノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （８）N4−テトラデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （９）N4−ヘキサデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （10）N4−オクタデカノイル−２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン， （11）N4−イコサノイル−２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エン， （12）N4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン， 等が挙げられる。Specific examples of the compound of the present invention include (1) N 4 -acetyl-2 ′, 3′-dideoxycytidine-
2'-ene, (2) N 4 - propionyl-2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (3) N 4 - butyryl-2', 3'-dideoxycytidine -
2'-ene, (4) N 4 - hexanoyl-2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (5) N 4 - octanoyl-2', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, ( 6) N 4 - decanoyl-2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (7) N 4 - dodecanoyl-2', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (8) N 4 - tetra decanoyl-2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (9) N 4 - hexadecanoyl-2', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (10) N 4 - octadecanoyl -2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (11) N 4 - icosanoyl 2', 3'-dideoxycytidine-2'-ene, (12) N 4 - benzoyl-2 ', 3'-Dideoxycytidine-2'-ene, and the like.
一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は、２′,3′
−ジデオキシシチジン−２′−エンと一般式［II］ （式中、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基であるか、
又はフェニル基である）で表わされる化合物の反応性誘
導体を適当量の水を含有する有機溶媒中で反応させるこ
とによって製造することができる。The compound of the present invention represented by the general formula [I] is 2 ′, 3 ′
-Dideoxycytidine-2'-ene and the general formula [II] (In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms,
Alternatively, it can be produced by reacting a reactive derivative of a compound represented by phenyl group) in an organic solvent containing an appropriate amount of water.
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンは、公知の
方法で製造することができる。（J.P.Horwitz et al.,
J.Org.Chem.,32,817（1967）） 一般式［II］で表わされる化合物の反応性誘導体として
は、対応する酸無水物，酸塩化物，酸臭化物などの酸ハ
ロゲン化物；混合酸無水物；活性エステル又は活性酸ア
ミド等が挙げられる。なかでも酸無水物及び酸塩化物，
酸臭化物などの酸ハロゲン化物が好ましい。2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene can be produced by a known method. (JP Horwitz et al.,
. J.Org.Chem, 32, as the reactive derivative of the 817 (1967)) compound represented by the general formula [II], the corresponding acid anhydrides, acid chlorides, acid halide such as an acid bromide; mixed acid Anhydride; active ester, active acid amide and the like can be mentioned. Among them, acid anhydrides and acid chlorides,
Acid halides such as acid bromides are preferred.
酸無水物あるいは酸ハロゲン化物は、いずれも公知の通
常の方法で製造することもできるし、多くは購入するこ
とができる（例えば各種の酸無水物については、Sigma
社カタログ1988年版,p.903参照）。本発明の化合物の合
成に使用されるこれらの酸無水物あるいは酸ハロゲン化
物の具体例としては、無水酢酸，無水プロピオン酸，無
水酪酸，無水カプロン酸，無水カプリル酸，無水カプリ
ン酸，無水ラウリン酸，無水ミリスチン酸，無水パルミ
チン酸，無水ステアリン酸，無水安息香酸，これらの酸
の酸ハロゲン化物、例えば塩化ミリストイル，塩化ラウ
リル，塩化パルミトイル等が挙げられる。Either the acid anhydride or the acid halide can be produced by a known conventional method, and many of them can be purchased (for example, for various acid anhydrides, Sigma
See the company catalog 1988 edition, p.903). Specific examples of these acid anhydrides or acid halides used for the synthesis of the compound of the present invention include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, caproic anhydride, caprylic anhydride, capric anhydride, and lauric anhydride. , Myristic anhydride, palmitic anhydride, stearic anhydride, benzoic anhydride, acid halides of these acids such as myristoyl chloride, lauryl chloride and palmitoyl chloride.
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンと一般式
［II］で表わされる化合物の反応性誘導体とは、適当量
の水を含有する有機溶媒中で好適に反応される。The 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene and the reactive derivative of the compound represented by the general formula [II] are preferably reacted in an organic solvent containing an appropriate amount of water.
有機溶媒中に含有せしめる水の量としては、通常２′,
3′−ジデオキシシチジン−２′−エンに対して等モル
以上の量が好適である。The amount of water contained in the organic solvent is usually 2 ',
An amount of equimolar or more based on 3'-dideoxycytidine-2'-ene is preferable.
このような有機溶媒の具体例としては、1,4−ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン（THF）等のエーテル類；アセ
トン，メチルエチルケトン等のケトン類；あるいはピリ
ジン等が挙げられる。中でも1,4−ジオキサンがより好
適である。Specific examples of such an organic solvent include ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran (THF); ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; and pyridine. Of these, 1,4-dioxane is more preferable.
反応に使用する一般式［II］で表わされる化合物の反応
性誘導体の使用量は、通常２′,3′−ジデオキシシチジ
ン−２′−エンに対して等モル以上の量が好適である。The amount of the reactive derivative of the compound represented by the general formula [II] used in the reaction is usually preferably an equimolar amount or more based on 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene.
反応温度は室温〜70℃程度に保つのが好適である。反応
時間は反応する化合物の種類，量，反応温度によって異
るが通常１〜５時間程度である。The reaction temperature is preferably kept at room temperature to about 70 ° C. The reaction time varies depending on the kind and amount of the compound to be reacted and the reaction temperature, but is usually about 1 to 5 hours.
反応終了後目的物を単離精製するには通常の方法、例え
ば再結晶，カラムクロマトグラフィー，薄層クロマトグ
ラフィー（TLC），あるいは高速液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）等の方法によって行なうことができる。After the completion of the reaction, the desired product can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography (TLC), high performance liquid chromatography (HPLC) or the like.
かくくして本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン誘導体が得られる。Thus, the 2 ', 3'-dideoxycytidine of the present invention-
A 2'-ene derivative is obtained.
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示される化合物は、酵
素系としてラット血漿，ラット肝臓，ラット小腸を用い
たin vitroの系で、酵素反応によって徐々に２′,3′−
ジデオキシシチジン−２′−エンを放出することが示さ
れ、その放出速度が著しく緩慢で生体内半減期のきわめ
て短い２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンとウ
イルス感染細胞の接触時間を長くするという点ですぐれ
た性質を有することが明らかとなった。According to the present invention, the compound represented by the general formula [I] is an in vitro system using rat plasma, rat liver and rat small intestine as an enzyme system, and is gradually converted into 2 ', 3'- by an enzymatic reaction.
It was shown that dideoxycytidine-2'-ene was released, and its release rate was extremely slow and the contact time between 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene and the virus-infected cells was extremely short. It has become clear that it has excellent properties in terms of lengthening.
本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘
導体は上述のとおり、優れた抗レトロウイルス効果を有
するものであり、従って本発明によれば、一般式［Ｉ］
で表わされる２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エ
ン誘導体を有効成分とする抗レトロウイルス剤が提供さ
れる。The 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative of the present invention has an excellent antiretroviral effect as described above, and therefore, according to the present invention, the compound of the general formula [I]
There is provided an antiretroviral agent comprising a 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative represented by
こうして製造された本発明の２′,3′−ジデオキシシチ
ジン−２′−エン誘導体は、経口的にあるいは皮下，筋
肉内，静脈内，経皮，直腸内等の非経口内に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒
剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが挙げられ
る。The thus produced 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative of the present invention is orally or parenterally administered subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, rectally or the like. Examples of the dosage form for oral administration include tablets, pills, granules, powders, solutions, suspensions and capsules.
錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプン，結晶セ
ルロース，ヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形
剤；カルボキシメチルセルロース，メチルセルロース，
ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリ
ウム，炭酸水素ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウムな
どの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することが
できる。丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によって成形することができる。液
剤，懸濁剤は例えばトリカプリリン，トリアセチン，ト
リラウリンなどのグリセリンエステル類；ココナッツ
油，分画ココナッツ油などの値物油；エタノールなどの
アルコール類などを用いて通常の方法によって成形され
る。カプセル剤は顆粒剤，散剤などをハードゼラチンカ
プセルに充填することによって、あるいは液剤をソフト
ゼラチンカプセルに充填することによって成形される。Excipients such as lactose, starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like can be formed into tablets; carboxymethyl cellulose, methyl cellulose,
Binders such as polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents such as sodium alginate, sodium hydrogencarbonate, sodium lauryl sulfate and the like can be used for molding by an ordinary method. Similarly, pills, powders and granules can be formed by the usual method using the above-mentioned excipients and the like. Liquids and suspensions are formed by a conventional method using, for example, glycerin esters such as tricaprylin, triacetin and trilaurin; value oils such as coconut oil and fractionated coconut oil; alcohols such as ethanol. Capsules are formed by filling hard gelatin capsules with granules, powders or the like, or by filling liquid gelatin capsules with liquid preparations.
皮下，筋肉内，静脈内投与の剤型としては、水性あるい
は非水性溶液剤，乳剤，懸濁剤などの形態にある注射剤
がある。非水溶性溶液剤，懸濁剤は、例えばプロピレン
グリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油，オ
レイン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて
防腐剤，安定剤などが添加される。注射剤は通常バクテ
リア保留フィルターをとおす過，殺菌剤の配合などの
処理を適宜行なうことによって無菌化される。Subcutaneous, intramuscular, and intravenous administration forms include injections in the form of aqueous or non-aqueous solutions, emulsions, suspensions and the like. As the non-aqueous solution and suspension, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethyl oleate, etc. are used, and if necessary, a preservative, a stabilizer and the like are added. Injections are usually sterilized by appropriate treatments such as passing through a bacteria-retaining filter and blending of bactericides.
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，クリーム剤な
どが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリーブ油などの脂
肪油、ワセリン等を用いて通常の方法により成形され、
クリーム剤は脂肪油あるいはジエチレングリコール，ソ
ルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通
常の方法によって成形される。Examples of the dosage form for transdermal administration include ointments and creams. The ointments are formed by a usual method using a fatty oil such as castor oil and olive oil, petrolatum, etc.,
The cream is formed by a usual method using a fatty oil or an emulsifier such as diethylene glycol or sorbitan monofatty acid ester.
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルあるいは
カカオ脂等を用いた坐剤などが用いられる。For rectal administration, suppositories using gelatin soft capsules or cacao butter are used.
本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘
導体の投与量は、患者の年令，性別，疾患の程度，剤型
などによって異るが、通常0.001〜20mg/Kg/日である。The dose of the 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative of the present invention varies depending on the patient's age, sex, degree of disease, dosage form, etc., but is usually 0.001 to 20 mg / Kg / day. is there.
本発明の２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘
導体は２種以上を適宜選択して併用投与することもでき
る。Two or more kinds of 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivatives of the present invention can be appropriately selected and used in combination.
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
実施例１ N4−パルミトイル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を、1,4−ジオキサンと水（9:1）との混合溶媒1
0mlに溶解し、そこへ無水パルミチン酸100mg（0.20mmol
e）を加え、60℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下加熱
して留去した後、残渣をｎ−ヘプタンで洗浄して得られ
た粗生成物をジクロルメタン−ｎ−ヘプタン（1:3）混
合溶媒を用いて再結晶してN4−パルミトイル−２′,3′
−ジデオキシシチジン−２′−エンを得た。収率は60％
であった。Example 1 N 4 -palmitoyl-2 ′, 3′-dideoxycytidine-
Synthesis of 2'-ene 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene 50 mg (0.20
mmole), a mixed solvent of 1,4-dioxane and water (9: 1) 1
Dissolve in 0 ml and add 100 mg of palmitic anhydride (0.20 mmol
e) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After the solvent was heated under reduced pressure and evaporated, the residue was washed with n-heptane, and the obtained crude product was recrystallized using a mixed solvent of dichloromethane-n-heptane (1: 3) to give N 4 −. Palmitoyl-2 ', 3'
-Dideoxycytidine-2'-ene was obtained. 60% yield
Met.
UV:λmax （205.4）nm,（248.2）nm,（298.0）nm 0.85−1.05（m,3H）,1.2−1.4（m,24H）， 1.55−1.80（m,2H）,2.42（dd,J＝6Hz,14Hz,2H）， 3.86−3.97（m,2H）,5.0−5.1（m,1H）， 6.0−6.13（m,1H）,6.25−6.36（m,1H）， 7.0−7.1（m,1H）,7.44（d,J＝7.5Hz,1H）， 8.22（d,J＝7.5Hz,1H）． m.p.:112−113℃ 実施例２ N4−プロピオニル−２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を1,4−ジオキサンと水（2:1）との混合溶媒6ml
に溶解し、そこへ無水プロピオン酸100mg（0.77mmole）
を加え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下加熱して留去
した後、残渣をｎ−ヘプタンで洗浄して得られた粗生成
物をジクロルメタンに溶かしシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ジクロルメタン−エタノール（90:
1）溶出部分を集め濃縮して結晶のN4−プロピオニル−
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンを得た。収
率は45％であった。UV: λmax (205.4) nm, (248.2) nm, (298.0) nm 0.85-1.05 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 24H), 1.55-1.80 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 6Hz, 14Hz, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 5.0 −5.1 (m, 1H), 6.0−6.13 (m, 1H), 6.25−6.36 (m, 1H), 7.0−7.1 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.22 (d , J = 7.5Hz, 1H). mp: 112-113 ° C. Example 2 N 4 -propionyl-2 ′, 3′-dideoxycytidine-
Synthesis of 2'-ene 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene 50 mg (0.20
6 ml of a mixed solvent of 1,4-dioxane and water (2: 1)
Dissolve in 100mg (0.77mmole) of propionic anhydride
Was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was heated under reduced pressure and evaporated, the residue was washed with n-heptane and the obtained crude product was dissolved in dichloromethane and subjected to silica gel column chromatography to obtain dichloromethane (90:
1) Collect the eluted portion and concentrate to concentrate the crystalline N 4 -propionyl-
2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene was obtained. The yield was 45%.
1.20（t,J＝7.5Hz,3H）,2.41（q,J＝7.5Hz,2H）， 3.70−3.96（m,2H）,4.95−5.15（m,1H）， 5.96−6.16（m,1H）,6.23−6.40（m,1H）， 6.96−7.10（m,1H）,7.37（d,1H,J＝7.5）， 8.21（d,J＝7.5Hz,1H）． m.p.:135−136℃ 実施例３ N4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エンの合成 ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン50mg（0.20
mmole）を1,4−ジオキサンと水（6:1）との混合溶媒7ml
に溶解し、そこへ無水安息香酸150mg（0.66mmole）を加
え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下加熱して留去した
後、残渣をｎ−ヘキサで洗浄して得られた粗生成物をジ
クロルメタンに溶かしシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロルメタン−エタノール（96:4）溶出
部分を集め濃縮してN4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオ
キシシチジン−２′−エンを得た。収率は11％であっ
た。 1.20 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.41 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.70-3.96 (m, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H), 5.96-6.16 (m, 1H) , 6.23-6.40 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.5), 8.21 (d, J = 7.5Hz, 1H). mp: 135-136 ° C. Example 3 N 4 -benzoyl-2 ′, 3′-dideoxycytidine-2 ′
Synthesis of -ene 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene 50 mg (0.20
7 ml of a mixed solvent of 1,4-dioxane and water (6: 1)
, 150 mg (0.66 mmole) of benzoic anhydride was added thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After the solvent was heated under reduced pressure and distilled off, the residue was washed with n-hexa and the obtained crude product was dissolved in dichloromethane and subjected to silica gel column chromatography. The eluted portion of dichloromethane-ethanol (96: 4) was removed. and collected concentrated N 4 - benzoyl-2 'to give the 3'-dideoxycytidine-2'-ene. The yield was 11%.
3.86−3.93（m,2H）,4.96−5.13（m,1H）， 5.96−6.10（m,1H）,6.26−6.36（m,1H）， 7.0−7.06（m,1H）,7.4−7.63（m,4H）， 7.86−7.96（m,2H）,8.32（d,J＝7.5Hz,1H）． m.p.:155−156℃ 実施例４ ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体の酵
素分解速度 本発明の化合物N4−パルミトイル−２′,3′−ジデオキ
シシチジン−２′−エン（実施例１）及びN4−ベンゾイ
ル−２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン（実施
例３）について、生体試料を用いて酵素的分解による親
薬物の放出速度を測定した。 3.86-3.93 (m, 2H), 4.96-5.13 (m, 1H), 5.96-6.10 (m, 1H), 6.26-6.36 (m, 1H), 7.0-7.06 (m, 1H), 7.4-7.63 (m , 4H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.32 (d, J = 7.5Hz, 1H). mp: 155-156 ° C. EXAMPLE 4 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'compound of enzymatic degradation rate present invention ene derivatives N 4 - palmitoyl-2', 3'-dideoxycytidine-2'-ene ( For Example 1) and N 4 -benzoyl-2 ′, 3′-dideoxycytidine-2′-ene (Example 3), the release rate of the parent drug by enzymatic degradation was measured using a biological sample.
生体試料としてはラット血漿，ラット肝臓，ラット小腸
の３種を用いた。As the biological sample, rat plasma, rat liver, and rat small intestine were used.
上記薬物を有機溶媒に溶解し、その一部を0.025mMにな
るように等張りん酸緩衝液に溶解し、血漿及び臓器ホモ
ジュネートは２％〜20％となるように加えた後、経時的
にサンプル10μをHPLCカラムに注入して酵素反応によ
って放出された２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エンを測定した。The above drug was dissolved in an organic solvent, a part of it was dissolved in an isotonic acid buffer solution to a concentration of 0.025 mM, and plasma and organ fomodonate were added to a concentration of 2% to 20%. 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-released by enzymatic reaction after injecting 10μ sample into HPLC column
En was measured.
各血漿及びホモジュネート濃度（酵素濃度）において、
加えた本発明の化合物の1/2量が親薬物に変換されるの
に要した時間（t1/2）を酵素による分解速度の指標とし
て示した。結果は第１表及び第２表の通りである。At each plasma and homogenate concentration (enzyme concentration),
The time (t1 / 2) required for converting 1/2 amount of the added compound of the present invention into the parent drug is shown as an index of the enzymatic degradation rate. The results are shown in Tables 1 and 2.
第１表及び第２表から本発明の化合物は生体に投与後生
体内の酵素系で徐々に２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エンを放出する性質を有することがわかる。 From Tables 1 and 2, the compounds of the present invention were gradually administered to the living body by the in vivo enzymatic system after the administration to the living body, and thus 2 ', 3'-dideoxycytidine-
It can be seen that it has a property of releasing 2'-ene.
実施例５ 本発明の化合物N4−パルミトイル−２′,3′−ジデオキ
シシチジン−２′−エン（実施例１）を下記の処方で錠
剤とした。Example 5 The compound N 4 -palmitoyl-2 ′, 3′-dideoxycytidine-2′-ene (Example 1) of the present invention was tableted according to the following formulation.
本発明の化合物（実施例１） 50mg 乳糖 50mg コーンスターチ 30mg エチルセルロース 10mg カルボキシメチルセルロース 57mg カルシウムステアリン酸マグネシウム 3mg 計 200mg 実施例６ 本発明の化合物N4−ベンゾイル−２′,3′−ジデオキシ
シチジン−２′−エン（実施例３）を下記の処方で乳剤
性注射剤とした。The compounds of the present invention (Example 1) 50mg Lactose 50mg Cornstarch 30mg cellulose 10mg carboxymethylcellulose 57mg calcium compound N 4 Magnesium stearate 3mg Total 200mg Example 6 This invention - benzoyl-2 ', 3'-dideoxycytidine-2' Ene (Example 3) was made into an emulsion injection with the following formulation.
本発明の化合物（実施例３） 0.5mg 精製大豆油 100mg 精製レシチン 12mg 濃グリセリン 25mg水 適量 計 1mlCompound of the present invention (Example 3) 0.5 mg Purified soybean oil 100 mg Purified lecithin 12 mg Concentrated glycerin 25 mg Water Appropriate amount 1 ml
Claims (3)
か又はフェニル基である。）で表わされる２′,3′−ジ
デオキシシチジン−２′−エン誘導体。1. A general formula [I] (In the formula, R is And R 1 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a phenyl group. 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative represented by
ンと 下記一般式［II］ （式中、R1は炭素数が１〜20個のアルキル基であるか又
はフェニル基である。）で表わされる化合物の反応性誘
導体を適当量の水を含有する有機溶媒中で反応させるこ
とを特徴とする請求項１記載の一般式［Ｉ］で表わされ
る２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体の
製造方法。2. 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene and the following general formula [II] (In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a phenyl group.) A reactive derivative of the compound is reacted in an organic solvent containing an appropriate amount of water. The method for producing a 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative represented by the general formula [I] according to claim 1.
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン誘導体を有
効成分として含有する抗レトロウイルス剤。3. An antiretroviral agent containing the 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative represented by the general formula [I] according to claim 1 as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22475488A JPH0678338B2 (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative, method for producing the same, and antiretroviral agent containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22475488A JPH0678338B2 (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative, method for producing the same, and antiretroviral agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0273097A JPH0273097A (en) | 1990-03-13 |
| JPH0678338B2 true JPH0678338B2 (en) | 1994-10-05 |
Family
ID=16818715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22475488A Expired - Lifetime JPH0678338B2 (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative, method for producing the same, and antiretroviral agent containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0678338B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI105556B (en) * | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Process for the preparation of drug-useful pyrimidine nucleoside derivatives with anti-tumor effect |
-
1988
- 1988-09-09 JP JP22475488A patent/JPH0678338B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0273097A (en) | 1990-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3479068B2 (en) | Use of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine for the treatment of hepatitis B | |
| JPH02503312A (en) | chemical compound | |
| KR20000070903A (en) | 11,15-o-dialkylprostagladin e derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same as the active ingredient | |
| JP2002500220A (en) | Hypolipidemic benzothiazepine compounds | |
| JP4613366B2 (en) | Macrolide conjugates with anti-inflammatory activity | |
| JPH0678338B2 (en) | 2 ', 3'-dideoxycytidine-2'-ene derivative, method for producing the same, and antiretroviral agent containing the same | |
| WO1990013557A1 (en) | New s-adenosylmethionine derivative | |
| JP4413427B2 (en) | Nucleoside | |
| PT831092E (en) | HYDROQUINONE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| WO2004080453A1 (en) | Antihepatitis c virus agent and anti-hiv agent | |
| JP4601309B2 (en) | Anti-hepatitis C virus agent and anti-HIV agent | |
| JP3267632B2 (en) | HIV protease inhibitor sulfate with improved oral absorption and bioavailability | |
| JPS62298525A (en) | Use of avarone, avarol and derivatives for controlling aids and aids-related complex | |
| KR970032865A (en) | Methods to reduce infarct size in patients suffering from ischemic heart disease | |
| CA3190455A1 (en) | Cold medicine and antiviral medicine | |
| JP2004502780A (en) | Adenosine compound and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH05155771A (en) | Preventing and therapeutic agent for acquired immunodeficiency syndrome containing arylalkanoyl derivative | |
| JPH06345739A (en) | 2-nitroimidazol-1-yl-n-propargylacetamide | |
| JPH0228113A (en) | Improving and treating agent for hyperuricemia | |
| JPH0466575A (en) | 2-nitromidazole derivative and antiprotogoal containing the same derivative | |
| JP2007512261A (en) | β-lactamase-resistant cephalosporin ester compounds and salts thereof | |
| JPH09227529A (en) | Nitroimidazole derivative | |
| JPH02124898A (en) | Novel compound containing purine base, use thereof and intermediate | |
| JPS5865287A (en) | Beta-amino-alcohol derivative | |
| JPH02292297A (en) | Thiadiazole antiviral agent |