JPH06508388A - 環状エステルに基づく共重合体および外科用移植片としてのその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 環状エステルに基づく共重合体および外科用移植片としてのその利用 本発明は、共重合体の環状エステルから誘導された全単位の０．０１〜５　ｍ　 ｏ　１％は１〜リメチレンカーボネー１〜（ＴＭＣ）から誘導され、９９゜９９ 〜９５ｍｏ１％は他の環状エステルから誘導された、環状エステルから誘導され た生物分解性共重合体に関する。

発明の背景 環状エステルに基づく共重合体は、ＥＰ−Ａ−０，１０８，６３５または対応ア メリカ出願ＵＳ−Ａ−４，５５０，４４９から周知である。ＥＰ−Ａ−０，１０ ８，６３５は、たとえば、ラクチドおよびグリコリドから生成することができる 共重合体について述べている。

かかる共重合体は、幾つかの分野で利用されている。環状エステルのうち多くの 重合体および共重合体に生物分解性があり、これは、かかる重合体や共重合体か ら作られた物を人間や動物の体内に外科的に移植する場合の利点となり得る。こ の材料は生物分解性があるので、それを取除くための余分の操作が不要であり、 自然材料が次第に移植材料の機能を引受けることができるようになる。

このような用途は一般に知られており、たとえばＥＰ−Ａ−０，１０８，６３５ に述べられている。

ＥＰ−Ａ−０，１０８，６３５に記載された共重合体の短所に、該材料の衝撃抵 抗が幾つかの用途の場合には不充分であるという点がある。優れた衝撃抵抗は、 高い応力集中を有する急激な高い衝撃に耐えなければならない材料に要求される 特性である。このことは、たとえば、外科用移植片としてのねじに使用される材 料に当てはまる。

低い衝撃抵抗の解決策は、繊維により材料を強化することである。かかる解決策 は、たとえばＥＰ−Ａ−３３４，０４６に記載されている。繊維強化材料の短所 として、均質性に乏しいために予測できない方法で分解が進行するということが ある。生物分解性を有した繊維には、材料を充分に強化するだけの充分な強さが なく、また大半の繊維には生物分解性がない、さらに繊維と母材とを結合するた めの複雑なステップが追加されることになる。

本発明の目的は、これまでに得られた衝撃抵抗よりも、有意に高い衝撃抵抗を有 しており、がっ繊維強化材料の短所を有していない環状エステルの生物分解性の ある共重合体を提供することである。

発明の要約 本発明は、環状エステルから誘導された全単位の０．０１〜５ｍｏ　１％がＴＭ Ｃから誘導された単位であることを特徴とする、環状エステルから誘導された単 位から成る生物分解性を有する共重合体に関する。

さらに本発明は、ＴＭＣから誘導されたものを環状エステルから誘導された単位 の０．０１〜５ｍｏ１％有していることに加えて、環状エステルから誘導された 単位の９９．９９〜９５ｍｏ１％が、グリコリドを有しないラクトンがら誘導さ れた単位である、環状エステルから誘導された生物分解性を有した共重合体に関 する。

さらに本発明は、環状エーテル、または環状無水物から誘導される共重合体の単 位をさらに有する、環状エステルから成る生物分解性を有する共重合体に関する 。

さらに本発明は、ＴＭＣ単量体と非ＴＭＣ環状エステル単量体を、触媒の存在下 でＴＭＣと非ＴＭＣ環状エステル単量体の重合に充分な温度と時間下でともに反 応させ、ＴＭＣ単量体が反応物の全モルの０．０１から５ｍｏ　１％まで、非Ｔ ＭＣ環状エステルが９９．９９ｍｏ１％から９５ｍ。

１％までであり、単量体と触媒が１，０００〜３ｏ、ｏｏｏの単量体／触媒比を 有していることを特徴とする、環状エステルから誘導された生物分解性を有する 共重合体を作るための方法に関する。

さらに本発明は、環状エステルから誘導される全単位の０．０１〜５ｍ０１％が ＴＭＣから誘導された単位であることを特徴とする、環状エステルから誘導され た単位から成る、生物分解性共重合体から形成される外科的に移植可能な成形物 に関する。

さらに本発明は、要素が環状エステルがら誘導された単位から成る生物分解性共 重合体を含み、および環状エステルから誘導された全単位の０゜０１〜５ｍｏ　 １％がＴＭＣから誘導された単位であることを特徴とする、整形外科的要素を外 科的に取付ける方法に関する。

発明の詳細な説明 従来得られたものよりも、有意に高い衝撃抵抗を有する環状エステルの生物分解 性共重合体が、本発明に従って、ＴＭＣから誘導される環状エステルを全単位の ０．０１〜５ｍ０１％および非ＴＭＣ環状エステルから誘導される環状エステル を全単位の９９．９９〜９５ｍｏ１％含む共重合体によって達成される。

好適実施例においては、共重合体における環状エステルから誘導される全単位の ０．１〜３ｍ。

１％はＴＭＣから誘導されている。さらに好適な実施例においては、環状エステ ルから誘導された全単位の０．２５〜１．５ｍｏ　１％がＴＭＣから誘導される 。

驚いたことに、このような生物分解性共重合体は、環状エステルから誘導された 他の共重合体の衝撃抵抗を大幅に越えた耐衝撃性を有している。

さらにまたこのような共重合体は、環状エステルから誘導される他の共重合体よ りも高い引張強度を有している。

環状エステルの例としては、ラクトン、環状カーボネートがある。ラクトンの例 と、しては、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、ジオキサノン、１． ４−ジオキサン−２，３−グイオン、ベータープロピオラクトン、テトラメチル グリコリド、ベーターブチロラクトン、ガンマ−ブチロラクトンまたはピバロラ クトンである。

環状炭酸エステルの例としては、既に述べたＴＭＣ５２，２−ジメチルートリメ チレンカーボネー１〜等がある。

好適な実施例においては、他方の環状単量体は、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、 またはり、Ｌ−ラクチド、またはそれらの組合わせである。より好適な実施例に おいては、Ｌ−ラクチドが使用される。

グリコリドよりもラクチドの方が好ましく、その理由は、グリコリドは、グリコ リドを含まない類似の組成よりも一層速やかに加水分解する共重合体組成となる からである。グリコリドから誘導されるこういった共重合体組成が、体内に外科 的に移植される物に形成される場合、加水分解がより速いために、組織反応の危 険性は、より高くなる。こういった組織反応は、グリコリドよりもラクチドから 誘発される共重合体組成と起こすことの方が有意に少ないと思われる。

環状エステルは一般に、概ね、図（１）に従った構造式を有している： さらに環状エステルは、概ね、図（ＩＩ）に従った構造式を持つ環状ジエステル を含むとも理解される： ラクチドは一般に、図（ＩＩ）に従った構造式を有するジラクチドであると理解 される：ラクチドは通常、２つの乳酸のエステル化による環形成の結果として形 成される。

ＴＭＣは環状カーボネートである。カーボネートは、ジエステルとみなすことが できる。環状カーボネートは、概ね図（■）に従った構造式を有している： ＴＭＣは図（Ｖ）に従った構造式を有しているＣＨ２Ｃ８２ＣＨ２ １］ まな、随意、２．２−ジメチルＴＭＣのような代替ＴＭＣを使用することも可能 である。ＴＭＣは、１，３−ジオキサン−２−オンとしても知られている。

また、共重合体中に考えられる他の全ての単量体を取入れることも可能である。

好適には、開環重合によって反応できる単量体が取入れられる。

これらの単量体は、たとえば環状エーテルおよび環状無水物から成る基の中から 選択することかできる。

さらに、以下の単量体を共重合することができる。

α−ヒドロキシ醋酸 α−ヒ１〜ロキシイソ醋酸 α−ヒドロキシ吉草酸 α−ヒドロキシイソ吉草酸 α−ヒドロキシカプロン酸 α−ヒドロキシイソカプロン酸 α−ヒドロキシ−α−エチル酪酸 α−ヒドロキシ−β−メチル吉草酸 α−ヒドロキシへブタン酸 α−ヒドロキシオクタン酸 α−ヒドロキシデカン酸 α−ヒドロキシミリスチン酸 α−ヒドロキシステアリン酸、またはこれらの組合わせ、またはこれらの単量体 の分子間環状エステル。詳細なリストは、ＧＢ−Ａ−１，６０４１７７または分 割出願ＧＢ−Ａ−１，，６０４゜１７８または後顧の関連出願ＧＢ−Ａ−２，０ ３３，４１１，または対応のアメリカ出願ＵＳ−Ａ−４，３００，５６５および ＵＳ−Ａ−４，２４３，７７５に挙げられており、これらは参考文献によってこ の中に取入れられている。

ＴＭＣを含む環状エステルの共重合体は、ＧＢ−Ａ−２，０３３，４１１に記載 されている。この特許の開示は、グリコリドおよびＴＭＣ単位の共重合を介して 得られる共重合体について述べている。この特許は、１〜９９％のＴＭＣを、好 適には１〜５０％、さらに好適には１〜３５％、最も好適には１０〜２０％のＴ ＭＣを使用することが可能であることを教えている。例は８％のＴＭＣの百分率 およびそれ以上を示している。したがって、この特許は、本発明に従った百分率 よりも高いＴＭＣの百分率を教えている。この特許は、本発明に従ったＴＭＣの 百分率を利用する利点については何も述べていない。

本発明に従った共重合体は、好適には、ＴＭＣから誘導された単位０．０１〜５ ｍｏ　１％、グリコリドから誘導された単位０〜５０ｍｏ　１％、他の環状エス テルから誘導された単位４５〜９９゜９９ｍｏ１％から成る。

生物分解性共重合体は、たとえばここに参考文献によって取入れているＥＰ−Ａ −０，１０８゜３６５において、一般的な用語で記載されている、当技術の熟練 者に知られた方法によって合成することができる。

たとえば、ＴＭＣとその他の単量体を、触媒としてチンオクトエート（ｔｉｎ　 ｏｃｔｏａｔｅ）を用いて、２４０時間にわたり１１０℃の重合温度にて、溶融 物の形でともに反応させることができる。

この反応で用いられる好適な重合温度は、たとえば、重合方法および触媒の濃度 に依存している。

一般に、環状エステル単量体（ＴＭＣまたはその他の単量体のどれでも）の融点 から２００℃まで（２００℃を含む）の範囲の重合温度が選択される。

重合は、数分という短時間、または数週間という長時間にわたって実施すること ができる。重合時間の範囲は、通常３０分〜２週間である。好適な範囲は２０〜 ２００時間である０重合時間のさらに好適な範囲は、６０〜１５０時間である。

必要な、または好適な重合時間は、選択された温度および触媒に依存している。

重合反応は、溶融物、溶液、エマルジョン、懸濁液の形で、または使用すること ができる他のいかなる方法においても実施することができる。好適には、この反 応は、溶融物の形で行われる。

重合反応に使用することができる触媒は、たとえばチンオクトエート（ｔｉｎ　 ｏｃｔｏａｔｅ）　、三フッ化アンチモン、金属亜鉛（粉末）、ジブチルオキソ スズ、およびシュウ酸スズである。その他の触媒は、ＥＰ−Ａ−０，０９８，３ ’９４または対応アメリカ出願ＵＳ−Ａ−４，４２９，０８０に記載されており 、これらの出願は本明細書中に参考文献によって取入れられている。さらにまた 、実際上は、当技術の熟練者に知られているであろう再エステル化触媒は全て使 用することができる。

単量体／触媒分子比は好適には１，０００〜３ｏｏ、ｏｏｏ、より好適には５， ０００〜３０゜０００である。

この反応は、真空中、たとえば密封されたアンプル中、また窒素のような不活性 雰囲気中にて行うことかできる。

重合反応から得られる生物分解性共重合体は続いて精製することが可能であり、 または重合後、直接使用することも可能である。重合後に得られる材料、すなわ ちたとえば、さらに精製を行ったり、再溶融を行ったりしていない材料は゛重合 時のままの”材料として知られている。好適には、この材料は゛重合時のまま” で使用される。

この生物分解性共重合体から、たとえば再溶融、射出成形、溶解、再結晶、引伸 ばし、フライス削り（ｍｉｌｌｉｎｇ）　、旋削（ｔｕｒｌｉｎｇ　）によって 、および随時その他の形式の適用可能な処理を使用して物品を作ることができる 。゛°重合時のままの”材料の分子構造は、実際には、たとえばフライス削りま たは旋削によって影響を受けない。

本発明に従った生物分解性共重合体は、外科的処置、たとえば外科的移植片に使 用することができる。少なくとも１１ｋＪ／ｍ２、および１００ｋ　Ｊ　、／　 ｍ　２もの高い衝撃抵抗と、少なくとも５１ＭＰａ、および２００ＭＰａもの高 い引張強度を有する物品を作ることができる。かかる優れた特性を有する類似の 物について文献に述べられたことは全くない。

好適な実施例においては、本発明に従った物品は、高い機械的負荷を受けること になる外科用移植片に使用される。骨に骨プレートを留めるために使用されるね じが典型的実施例である。他のこれに限定されない実施例には、ビンまたは他の 外科用ファスナーを含めることができる。

以下の例に限定されることはないが、それらの例を用いて本発明を説明する。

耐衝撃性ＩＦｔは、ＤＩＮ５３４５３に従った切欠きのないＤｙｎ５ｔａｔ試験 片を用いて測定された。

固有粘性［η］は、Ｕｂｂｅ　１ｏｈｄｅ粘度計Ｏａ型を用いて、ＡＳＴＭ　Ｄ −４４５に従って、クロロホルム中２５℃にて測定した。

溶融温度Ｔｍ、エントロピーΔＨ、ガラス遷移温度Ｔｇは、較正Ｐｅｒｋｉｎ　 Ｅｌｍｅｒ　ＤＳＣ−７を用いて約１０ｍｇの試験片のＤＳＣ測定によって１０ ℃／分の走査速度で測定した。Ｔｇは溶融から冷却後の第２測定ステツプにおい て測定した。

引張温度σと破断時の伸びεとを、Ｉｎ５ｔｒｏｎ４３０１引張試験機（Ｌｉｍ １ｔｅｄ　ｈｉｇｈ　Ｉｌｙｃｏｍｂｅ）を用いて得られた応力／ひすみ曲線を 用いて、５０００−Ｎ　ロードセルおよび１０ｍｍ／分のクロスヘッドスピード で測定した。

例Ｉ Ｌ−ラクチドＴＭＣ重ム　の重４ （Ｃ，Ｃ１＾、　Ｂｉｏｃｈｅｗ、オランダより入手した）し−ラクチド５８． ９ｇ、および（炭酸ジエチルとプロパンジオールの重縮合によって生成された低 分子量ポリ−ＴＭＣの解重合によって得られた）ＴＭＣｏ、６ｇをガラスアンプ ル中で、ラクチド：　ＴＭＣ分子比を９８．６：１．４として溶融した。１１ｍ ｇのチンオクトエート（ｔｉｎｏｃｔｏａｒｅ　）を添加したく単量体／触媒比 １５，０００：１）。この溶融物を１１０℃で１０日間保持した。取入れられた ＴＭＣの量は、３００−ＭＨｚ　ＮＭＲによって、はぼ１．０ｍｏ１％と測定さ れた。衝撃抵抗は、このようにして得られた゛重合時のままの°“共重合体およ びある量の再溶融（圧縮成形）材料において測定された。さらにまた引張強さお よび破断時の伸びを測定した。結果は表１に示されている。

１１〜　ＸＩＩＩ 々の　のＴＭＣ 種々の百分率のＴＭＣを用いて、例Ｉの手順を繰返した。百分率と結果について は表１に示されている。

比較試験Ａｔ−Ａ９ 百分率のより高いＴＭＣを用いて、例■の手順を繰返した。それらの百分率と測 定結果は表１に示されている。

比較試験ＡＩＯ ＴＭＣを用いずに、例Ｉの手順を繰返した。測定結果は表１に示されている。

重合および測定の結果 Ｔｌ１Ｃ＊　（η）　Ｔｌ　ΔＨＴｇ　ｏ　ｔ　１．Ｓ。

ＩＩ　Ｏ，４＋　−１９２，４７２，Ｑ　５６．９　５２．０　５．９　１７． ７１１Ｔ　Ｏ，５９，０−−−５３，６７，６２３，７ＩＶ　Ｏ，”Ｉ　−１１ １５，３６４，９５６，１５ｇ、０　９．３　２８．９１　１．０　１０．２　 −　−　−　５３．２　８．１　３４．０、Ｖ　１．１　＋０．２　１９０．８ 　６５．０　５６．７　５７．５　＋４．０　２４．９Ｖｌ　１．１　８．０　 −　−　−　５５．４　１２．１　−Ｖｌｌ　１．２　−　−　−　−　５４． ９　８．６　＋６．２νＩｌｌ　１．４　−　１８６．８　６７．５　５＋、４ 　５７．０　１９．９　２２．０ＩＸ　１．４６　−　１９０．５　７０．８　 ５５ｊ　５５．６　１７．４　１４．６磨効懺 ＡＩ　５．６　７．２　１１１５．１１　６６．２　５４．１　−　−　６．０ ＾２　７３　−　１８５．６　６０．０　−　５０．９　１３．３　５．８Ａ３ 　ｇ、４　−　１７９．４　５０．＋１　５２．９　５０．４　１５．６　６． ８Ａ４　９．７　−　１６８．８　６４．５　−　−　−　５．６＾５　１０． ６　５．４　１８５．０　５０．９　−　４８．７　１５．１　−Ａ６　１０． ８　２．７　−　−　−　−　−　５．５Ａ７　１５．５　７．８　１８３．５ 　５６．０　４７．９　３４．１！　１１．９　５．０Ａ８１９．１　−　１７ ９．７　５１．５　４７．４　−　−　６．２＾９　３１．１　−　１７３．８ 　３１１．７　３７．３　２７．６　３３．０　２９．７ＴＭＣｍｏ１％が比較 的高いところでは、材料の衝撃抵抗はかなり高いように思われる。驚くべきこと に、この材料は０．０１〜５ｍｏ　１％のＴＭＣ濃度でかなりの衝撃抵抗の増大 を示すと思われる。衝撃抵抗のピーク値は１ｍｏ１％のＴＭＣのあたりにあり、 ３４　ｋ　Ｊ　／　ｍ　２になる。

５〜２０ｍｏ　１％のＴＭＣを含む共重合体は、かなり衝撃抵抗が低い。

本発明に従ったＴＭＣ濃度では、共重合体の引張強さは事実上、比較試験ＡＩＯ で測定さ°れたように、“重合時のままの”ホモラクチドの引張強さと同じであ り、ＴＭＣの百分率がより高い共重合体の引張強さは著しく低い。

再溶融試料および圧縮成形試料について測定された衝撃抵抗値はずっと低い。

国際調査報告 Ｉｍ、−＋ｌゆ、、、、、−Ｎ、ＰＣＴ／ＮＬ　９２１０００９８フロントペー ジの続き （７２）発明者　ネイエンフイス、アツェ　ヤンオランダ国　９７１２　エヌツ ェー　グロニンゲン　ニラ　エビンゲストラート３−１ア− （７２）発明者　ペニングス、アルベルトウス　ヨハネスオランダ国　９３３１ 　ベーエー　ノルグ　エテンラーン　３

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．環状エステルから誘導された全単位の０．０１〜５ｍｏｌ％がＴＭＣから誘 導された単位である、環状エステルから誘導された単位ら成る生物分解性共重合 体。
2. ２．環状エステルから誘導された前記単位の９９．９９〜９５ｍｏｌ％がグリコ リドを含まないラクトンから誘導される、請求項１に記載の共重合体。
3. ３．前記グリコリドを含まないラクトンがラクチドである、請求項２に記載の共 重合体。
4. ４．前記ラクチドが、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ．Ｌ−ラクチド、および これらの混合物から成る基から選択される、請求項３に記載の共重合体。
5. ５．前記ラクチドがＬ−ラクチドである、請求項４に記載の共重合体。
6. ６．前記共重合体がＴＭＣから誘導された単位０．０１〜５ｍｏｌ％、グリコリ ドから誘導された単位０〜５０ｍｏｌ％、他の環状エステルから誘導された単位 ４５〜９９．９９ｍｏｌ％から成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１ 項に記載の共重合体。
7. ７．環状エステルから誘導される全単位の０．１〜３ｍｏｌ％がＴＭＣから誘導 されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の共重合体。
8. ８．環状エステルから誘導される全単位の０．２５〜１．５ｍｏｌ％がＴＭＣか ら誘導されている、請求項７に記載の共重合体。
9. ９．環状エーテルまたは環状無水物から誘導される単位をさらに含む、請求項１ 〜８のいずれか１項に記載の共重合体。
10. １０．触媒の存在下において、ＴＭＣ単量体と他の環状エステル単量体を重合す るためにＴＭＣ単量体と他の環状エステル単量体を共に反応させることを含む、 環状エステルに基づく生物分解性共重合体を生成するための方法であって、ＴＭ Ｃ単量体が反応物質の全モルの０．０１〜５ｍｏｌ％，他の環状エステル単量体 が反応物質の全モルの９９．９９〜９５ｍｏｌ％であり、前記単量体と前記触媒 が１０００〜３００００の単量体／触媒分子比を有する、生物分解性共重合体生 成のための方法。
11. １１．反応段階が、前記単量体の融点と２００℃の間の温度において、３０分か ら２週間の間の期間において行われる、請求項１０に記載の方法。
12. １２．請求項１〜９のいずれか１項に記載の生物分解性共重合体、または、請求 項１０に記載の方法によって得られた前記重合体から形成される外科的に移植可 能な成形品。
13. １３．有記品が、１１ｋＪ／ｍ２から１００ｋＪ／ｍ２までの衝撃抵抗と５１Ｍ Ｐａから２００ＭＰａまでの引張強さを有する、請求項１２に記載の外科的に移 植可能な成形品。
14. １４．前記品が、ねじ、ピン、または他の外科用留めものである、請求項１２ま たは請求項１３に記載の外科的に移植可能な成形品。
15. １５．整形外科用要素が環状エステルから誘導される単位から成る生物分解性共 重合体を含み、環状エステルから誘導される全単位の０．０１〜５ｍｏｌ％がト リメチレンカーボネート（ＴＭＣ）から誘導される単位であることを特徴とする 、骨に前記整形外科用要素を外科的に取付ける方法。