JPH06501930A - 免疫機能障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫機能障害の治療方法 発明の分野： 本発明は一般的にはオピオイドペプチドを用いて免疫機能障害を治療する治療方 法に関連し、さらに詳しく言えばダイノルヒンを用いることにより、免疫系が損 なわれている患者の免疫系を刺激するか、または免疫系が過度に活性化されてい る患者の免疫系を抑圧することに関する。

発明の背景： 通常の条件下において免疫系統は常軌を逸した活性化または抑圧から完全に制限 されている。

調節機構における変化は病理学状の条件に存する。

例えば、ＨＴＬＶのようなビールス感染はＣＤ４正のＴヘルパー細胞の数の顕著 な現象となって現れる。

免疫監視効果の欠如により免疫的に抑圧された各人はリンパ腺または他の二次感 染に関連する病気に関連するＥＢＶの増加した自己を示す。例えば骨髄移植患者 で、その免疫システムが化学・放射治療によって侵されている場合には、リンパ 種の発生の危機が起こる。

免疫系に関連する問題は麻薬中毒者であって、それらがエイズビールスによる感 染し易い人工の区分に含まれる。これらのすべては免疫システム抑圧の異常状態 を含むものと見られる。

免疫システムの活性化異常の例としては自己免疫性の病気、例えばリュウマチ性 関節炎、重症筋無力症等を含む。現在の免疫系活性化異常のための薬物治療方法 として、シクロスポリンＡの化合物を免疫抑制剤として広く用いられているが、 副作用のために長い期間使用することが制限されている。

最近始まった調査は免疫調節が、神経オピオイド系に関連するという試みを見い だした。数多くのオピオイド効果が免疫系の細胞の中に存在するということが明 らかになったが、その構造についてはよくわかっていない。最近の調査の結果オ ピオイドの内のかなりのものが、免疫性の免疫機能に関連するという結論がでて いるが、その機能はさらに考究されるべきものとされている。シビンガとゴール ドスタイン著　アン、レブ（Ａｎｎ、Ｒｅｖ）イミューノル　スベキュレーショ 　ン　（Ｉｍｍｕｎｏｌ、　５ｐｅｃｕｌａｔｉｏｎ）。

６の２１９頁から２４９頁（１９８８年）。

内因性のオピオイドであって、中央神経系に多岐の形態として存在するものは、 ダイノルヒン、プロダイノルヒン（プロエンケバリン　Ｂ）のプリカーサから導 かれる一連のペプチドである。

エンケファリンまたはエンドルフィン以外のいずれかに似ていないすべての３つ の主たるオピオイドリセブタータイブ（μ、δおよびに）に高い親和性を持って 多くのダイノルヒンは作用する。前記ダイノルヒンはまたほとんど内因性のすビ オイドにそれらが脳において鎮静作用を持たないうえに、それらがを椎中に存在 するであろうというほとんどユニークなものである。

スミスとり−は最近ダイノルヒンの薬物効果について了ン、レブ（Ａｎｎ、Ｒｅ ｖ）　、ファーマコール、トキシコール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｏｘｉｃｏｌ 、）２８の１２３頁〜１４０頁（１９８８年）に再調査されて示されている。彼 らは内因性のオピオイドは免疫系の機能に深く関連するものであるということを 示す膨大な症例を示している。評者はしかしながら、ダイノルヒンは調べたかぎ りにおいては、研究されていないものであって、単細胞の走化性に関連するひと つの研究しか示されていない。しかしながら評者はグイノルヒンが腫瘍形成の中 に含まれていることに気がついた。

１９８２年１１月３０日にローとり一に米国特許４゜３６１．５５３として発効 されたものは自然発生のダイノルヒン（１７のアミノ酸を含む）のための最初の １３個のペプチドの順位について述べており、それはテンジクネズミの回腸とマ ウスの精管の中に有力な作動筋物質を持つことが発見された。本発明はダイノル ヒン（１−１３）は宿主であるが、麻酔性に耐性を持つ宿主については（モルヒ ネまたはβエンドルヒンから導かれた麻酔剤）影響を受けていない動物において は全く反対の効果が現れるという発見について記述しである。かくしてダイノル ヒン（１−１３）は耐性のある宿主においては、麻酔作用を増強するものである 。

ダイノルヒンは麻酔において、投与毎の麻酔効果を減少させるために、麻酔関連 剤として有効であるということが見いだされた。

米国特許４，４６２．９４１は１９８４年７月３１日に発明者り一等に発効され 、ダイノルヒンアミドの類似物は次のシーケンスを持っていることを記述してい る。

ＴＹＲ−ＧＬＹ−ＧＬＹ−ＰＨＥ−ＬＥＵ−ＡＲＧ−ＡＲＧ−ＡＡ’　−ＡＡ” 　−ＡＡ” ここにおいてＡＡ’はイソロイシン、ロイシンまたはリジンであって、ＡＡ’は アルギニンまたはプロラインであり、Ａ　Ａ　１０はプロラインとかアミド化さ れたカルボニル炭素である。これらのグイノルヒン（１−１０）はアミド類似物 で有効な麻酔作用（発作を起こす程度の巨大な投与をしないかぎり）を呈しない 物であって、それらはダイノルヒン（１−１３）と耐性の無い動物におけるモル ヒネの増強または反対作用のいずれでもないという点で異なる。耐性のある動物 においては一方ダイノルヒン（１−１０）のアミド類似物はダイノルヒン（１− １３）の選ばれた類似物よりもより有効に思われる。

米国特許４，４８１．１９１は１９８４年の１１月６日に発明者ウェイ等に発効 され、高血圧と心臓欠陥にダイノルヒン関連のオピオイドペプチド、例えばグイ ノルヒン（１−１３）とかダイノルヒン（１−１（１３アミド等を投与する方法 について記述している。

内因性のオピオイドペプチドは、周辺の神経の感度を整えるように心拍数や血圧 を刺激するように見える。

かくしてオピオイドペプチドを通常の状態において、循環させることは自己神経 系をそのような内因性の物質に対する感度を調整する。ダイノルヒンの高血圧に ついての使用は、自律神経を刺激して内因性のオピオイドペプチドの強度を維持 するように変更する。この作用はたぶん内蔵の心性繊維のリセブタの感度を増強 させるものであると思われる。

米国特許４，６８４．６２４は１９８７年の８月４日に発明者ホソブチ等に発効 され、ダイノルヒンに関連するペプチドを酸性またはアミド化した形態において 、脳貧血に悩む患者の治療に用いることについて記述している。これらのオピオ イドペプチドを脳貧血の病巣に激痛をもつ患者に投与することが生存率を高める ことに有効であり、かつ部分的に脳貧血から発生すると思われる神経的な欠陥を 回復させるのに有効であるように見える。

図面の簡単な説明 図１はマクロファージ−コロニーを形成数ノモルヒネによって抑圧または禁止し た状態を図示したものである； 図２はモルヒネが誘起したマクロファージ−コロニーの形成数の禁止のりバーサ ル（反転）をダイノルヒン（１−１０）のアミドによるものの図；図３はモルヒ ネが誘起した胸腺リンパ球の分散の禁止をダイノルヒン（１−１０）を用いて反 転させたもののりバーサル（反転）の図であって；図４はマクロファージ−コロ ニー形成数に関するグイノルヒンの効果の投与依存性を示す図である。

発明の要約： 本発明は患者の免疫系統を異なった量の酸の形態またはアミド形態のダイノルヒ ンを投与することによって、患者の神経系統を刺激または抑圧する方法を提供す る。ダイノルヒンの投与されたものはオピオイドペプチドであって、それが酸の 形態にあるものにおいては２００μｇ／患者体重毎ｋｇを神経系統が損なわれて いる患者に投与し、その結果神経系統は刺激される。

酸の形態の投与が５００μｇ／患者体重毎ｋｇを越える場合においては患者の神 経系統は刺激され、その結果自己免疫性の病気は抑圧される。

本発明の特に好ましい特徴は例えば麻薬、麻酔剤を常習的に使用するか、あるい は化学照射治療を受けていて免疫システムが破壊されている患者の免疫システム を刺激することである。

発明の好ましい実施例の詳細な記述： われわれはダイノルヒンとその類似物が酸の形態であるときに、２つの面を持っ ていることを発見した。

例えば、２００μｇ／体重毎ｋｇを投与するという低濃度投与の場合においては 酸の形態のダイノルヒンまたはその類似物体は損なわれた神経系統を刺激する。

しかしながら、酸の形態で高濃度の場合、例えば体重毎ｋｇの場合には効果は逆 であって、神経系統を抑圧する。

本発明を実施するための適当な化合物は一般的には”ダイノルヒン”と定義する がそれはその最初の７つのアミド酸は： ＴＹＲ−ＧＬＹ−ＧＬＹ−ＰＨＥ−ＬＥＵ−ＡＲＧ−ＡＲＧ− 天然のダイノルヒンは１７のアミノ酸を持っていて、ここにおいて８から１７は 次の通りであるニーＩＬＥ−ＡＲＧ−ＰＲＯ−ＬＹＳ−ＬＥＶ−ＬＹＳ−ＴＲＰ −ＡＳＰ−ＡＳＮ−ＧＬＮ 本発明を実施するために、適しているグイノルヒン類似物は少なくとも１０個の アミノ酸と選択的に１またはそれ以上のアミノ酸培養物（自然に発生しているグ イノルヒン）についてであるが、アミノ酸の代替物が８から１７に存在する。か くして例えば本発明方法を実施するための、適当な化合物は”ダイノルヒン”の 中に下記の構造のものを含む。

ＴＹＲ−ＧＬＹ−ＧＬＹ−ＰＨＥ−ＬＥＵ−ＡＲＧ−ＡＲＧ−ＡＡ’−ＡＡ９− ＡＡ”−（ＡＡ”）。

ここにおいてＡＡ’はＴＹＲ，ＩＬＥ、ＬＥＵまたはＬＹＳ、ＡＡｇはＡＲＧま たはＰＲＯｌＡＡ”はＰＲ○またはＬＹＳ、ＡＡ”はＬＹＳ、ＬＹＳ−ＬＥＵま たはＬＹＳ−ＬＥＵ−ＬＹＳ、そして、は。または、である。

ダイノルヒンの酸の状態またはアミド化された形態のいずれもが本発明の免疫系 統を刺激する側面を実施するために利用できる。酸の状態とは異なって、ダイノ ルヒンのアミド形状のものは、二面性の効果を持たない。かくして特殊な免疫系 統を刺激するのに特に好ましい方法としてダイノルヒンのアミド化された形態の ものが好ましい。

特にグイノルヒン（１−１０）のアミド、または（１−１３）のアミドであって 、ここにおいてＡＡ”はＩＬＥで、ＡＡ”はＡＲＧ。

そしてＡＡ　Ｉ　ＯはＰＲ○そしてＡＡ”はＬＹＳ、そしてＡ　Ａ　＋　２はＬ ＥＵ、ＡＡ”はＬＹＳのいずれも有使用することが好ましい。

われわれはモルヒネを常習的に用いる処置の結果、胸腺の大きさ、膵臓の大きさ Ｔ細胞の成熟の禁止、および活性化につながることを見いだした。マイス（人間 の麻薬の常習の状態を疑似して病気にかかりやすくなっている）で無リン（ネズ ミ科ネズミ属）のモデルを用い、モルヒネ処置された動物は劇的に骨髄の中の原 種細胞の形のマクロファージ−の製造が減少する。

したがって、麻薬の作用はすべての免疫システムの要素（Ｔ細胞、Ｂ細胞および 付属の細胞）に影響を与え、その結果マクロファージ−が感染源の除去と食細胞 と感染源の除去に基本的である役割を果たすことがわかった。かくしてモルヒネ とかヘロインとか、そのような臨床的に用いられる麻酔剤を常用的にもちいるこ とは免疫状態の生理学的な抑圧の状態の一種に使用者を追い込んで、病気にかか りやすくしているように思われる。

図１に目を向けるとモルヒネを常用している動物は病原体に抵抗するための新し いマクロファージ−を持たない。すなわちモルヒネ処置はマクロファージ−を形 成するためのステムの分散の能力を減少させる。

このマクロファージ−の数の減少は、マクロファージ−は病原の存在下に防衛の 第一線で働くものであるから、マクロファージ−の数の減少は動物を病気に罹り りやすくする。かくして、モルヒネ（７５ｍｇ＞（７）ペレット　（埋め込まれ た７２時間ペレット）を埋め込まれたマイスは異なる時点において、動物は実験 のために処置された。白血球の機能的な状態と、膵臓の細胞が調査された。ミト ゲン（有糸分裂を導く物質）の刺激のある組み合わせが拡散能力を決定するため 用いられたくなぜならば免疫能力細胞の分散は活性化の後に発生する）。データ は動物をモルヒネ処置すると、Ｔ細胞の拡散の能力が減少していることを示して いる。

形態学上、胸腺の大きさは劇的にモルヒネ処理動物においては減少した。体内の すべてのＴ細胞は胸腺リンパ球に依存するものであるから、リンパ球の数におけ るこの減少および彼らの機能的な成熟は免疫系統に悪く働く。同一の動物から得 た、骨髄細胞を平行的に検討することによって、細胞分裂の影響下の異なる造血 性、細胞の血統を作りだす能力について検討がなされた。これらの研究はモルヒ ネ処置されたものは特にマクロファージ−のコロニーの形成が骨髄細胞が組み替 え剤（Ｍ−Ｃ３Ｆ、これはマクロファージ−の機能的な成長と機能的は製造に含 まれるファクタである。）によって刺激された。

ダイノルヒンの使用はそれ自体が免疫細胞の分散を抑圧するものではないが、モ ルヒネの禁止的な特性を相殺する。かくして骨髄を試験管の中で増殖するとモル ヒネ処理により抑圧されてきたマクロファージ−コロニーの形成を改善する。こ れは図２のデータに示されている。

同様にして胸腺リンパ球にダイノルヒンを付加することはモルヒネが誘発した拡 散の抑圧を図３のデータに示すように妨げる。

図４のデータはモルヒネに耐性を有する動物であって２　ｍ　ｇ　／体重毎ｋｇ または４　ｍ　ｇ　／体重毎ｋｇ＜らいダイノルヒンを注射されたものについて 観察されたもので同様の効果を示している。この実験にいおいて、動物は７２ｍ ｇのモルヒネペレットか、またはブラッシーボペレットが埋め込まれた。各々の グループはそれから１２時間ごとにそれぞれに２または４ｍｇ／体重毎ｋｇのダ イノルヒンの注射を受けた。図４から理解できるように骨髄中のコロニーの形成 数はモルヒネを常用していた動物であって、食塩水とともにモルヒネが注射され たものは、プラッシーボが注射された動物に比べて６０パーセントの減少が見ら れた。

しかしながらこれらの耐性のある動物はダイノルヒン注入耐性のなかに含まれる ものであって、骨髄コロニーの形成における減少は３５パーセントだけ増強して いるし、ダイノルヒンがモルヒネの禁止的な効果を保護していることを示唆して いる。ダイノルヒンだけが投与されたときは、コロニーの形成は３０パーセント だけ減少している。

本発明を実施するための適当なダイノルヒン化合物の準備にはよく知られている ペプチド合成の技術が用いられる。投与は静脈、皮下、または筋肉注射（Ｉ。

Ｖ、、Ｓ、Ｃ，または１．Ｍ）または経口で投与される。免疫系統が破壊されて いる患者の免疫系を刺激するのには、１０μｇ／体重毎ｋｇから２００μｇ／体 重毎ｋｇであって、最も好ましいのは５０μｇ／体重毎ｋｇあたりである。免疫 システムの破壊は予めなされる。例えば、数時間前の化学的なエンドルフィンの 照射が行われ、好ましくは引き続いていくつかの照射が次の投与のためになされ る。

次の実験の記述において、実験動物にはかなり高い濃度の投与が（すなわち毎日 ３回の注射がモルヒネ投与において）行われているが、人間は２０から５０倍マ イスよりはエンドルフィン濃度に対して敏感であるとされている（しかしながら 、マイスは大変有用な感染モデルであって、この投与の感度を除いては優れたモ デルである）。

実験１は！！１１のデータを得るための議定書（処方）を記述しており、実験に は図２に用いられるデータの議定書について記述し、同様に実験３は図３に対す るものであり、図４はダイノルヒンの反転の研究である。

実験１ バーラン（Ｈａｒｌａｎ）からのＩＣＲフイスが、モルヒネペレットの埋め込み 、ステム（基幹）細胞の拡散のために用いられた。同様な研究はバルブＣ（Ｂａ ｌｂ　Ｃ）マイス、ジャクソン研究所からのものについてもなされた。

マイスにペレットが（１）　７５　ｍ　ｇのモルヒネペレットとブラッシーボペ レット；　（２）　７５　ｍ　ｇのモルヒネペレットと１０ｍｇのナロキソネベ レット；　（３）　２つのプラッシーボベレット；および（４）１つのブラッシ ーボペレフトと１０ｍｇのナロキソネペレット；処置されまたは処置されない動 物からの大腿部は無菌的に除去された。骨髄は切断端からイスコーベスモデファ イド　デュエルボコ　ミディアム（Ｉｓｃ。

ｖｅｓ　Ｍａｃ！１ｆｉｅｄ　Ｄｕｅｌｂｃｏ　Ｍｅｄｉｕｍ）の３０ゲージの 針を用いて吹き出させた。

１００万の凝縮された細胞が、０．３パーセントのアガローズでＩＭＤＭで３０ パーセントのＦｅ３を含むものの中に浮遊させられて、グリッドを持つ３５ｍｍ の直径のベトリ皿に載せられた。コロニーの形成は骨髄細胞を２つの異なった血 統の特定の成長要素にしたがって評価した。すなわちＭＣ３Ｆ　（２，５ｎｇ／ ｍｌ）またはマウスＧＭ−ＣＳ　Ｆ　（１ｎ　ｇ／ｍ　１　）を５日の間の結合 を評価した。形成されたコロニーは倒立位相差顕微鏡を用いて数えられた。

実験２ 多くの研究のためにステム（基幹）細胞の拡散につイテ、バーランからのＩＣＲ マイスが、モルヒネペレットの常用的埋め込みの影響について用いられた。

同様な研究はバルブＣマイス、ジャクソン研究所からのものについてもなされた 。

これらの研究において骨髄は処置されない、薬物処理されない動物から採られた 。骨髄はマクロファージ−コロニー（ＣＦＵ−Ｍ）と頴粒状マクロファージーコ ロニー（ＣＦＵ−ＧＭ）についてダイノルヒン濃度が１００μＭで、高くとも１ ００μＭ１もっとも低い場合には１ｎＭで分析された。

処理されまたは処理されない動物からの大腿部は無菌的に除去された。骨髄は切 断端からイソコーブスモディファイド　デュエルブコ　ミディアムを３０ゲージ の針を用いて注入することによって、吹き出させた。１００万の凝集された細胞 は、０．３パーセントのアガローズでＩＭＤＭで３０パーセントのＦｅ２を含む ものの中に浮遊させ、グリッドを持つ直径３５ｍｍのべ）　ＩＪ皿に載せられた 。コロニーの形成は骨髄細胞を２つの異なった系統であって、特殊な成長率、す なわちＭ−Ｃ３Ｆ　（２，５ｎｇ／ｍｌ＞　、またはＧＭ−Ｃ３Ｆ　（ｌｎｇ／ ｍｌ）が５日の間評価された。形成されたコロニーは倒立の位相差顕微鏡で観察 された。

実験３ バーランからのＩＣＲマイスがモルヒネ常用のモルヒネペレットを埋め込んで、 元の細胞を拡散させることによって、モルヒネ常用の効果を知るための研究に用 いられた。同様な研究がジャクラン研究所のバルブＣライスについてもなされた 。処理されたまたは処理されていない動物から胸腺が無菌的に除去されて細胞を 分裂させるためにナイロンのメツシュを通過させた。

前記細胞はトライパン青染料除外法によってカウントされた。前記細胞はそれか ら１つの固まり当たりにＩ×１０６細胞の密度で９６の固まりが板上に配置され た。胸部リンパ腺の拡散は細胞を１μｇ／ｍｌ　ＩＬ−１の存在下に培養するこ とによって決定された。４８時間後前記細胞は２４時間の間３Ｈチミダイン（１ μＣｉ）当たり、ＤＮＡ合成の決定がなされた。パルスの終了期間に培養された ものは収穫されて、そして細胞に関連する放射線が計測された。

実験４ バーランからのＩＣＲマイスが常用的なモルヒネペレットの埋め込みによって、 ステム細胞の分散を研究するために用いられた。同様にバルブＣライス、ジャク ラン研究所からのものについても研究された。

マイスは２つのペレットが埋め込まれた。（１）は７５ｍｇ位のモルヒネペレッ トとブラッシーボペレット、（２）は７５ｍｇのモルヒネペレットと１０ｍｇの ナロキソネペレフト、（３）は２つのブラッシーボペレット、そして（４）は１ つのブラッシーボペレットと１０ｍｇのナロキソネペレットである。

動物は１つのモルヒネペレット（グループ１）またはブラッシーポペレット（グ ループ２）で埋め込まれ各々グループはさらに２つのサブグループに分けられ、 サブグループであるＡと已に分けられ、グループＡの動物は４ｍｍ／体重毎ｋｇ のグイノルヒン（１−１３）を１２時間ごとに注射された。グループＢの動物は 食塩水の注射を受けた。両方の動物はこの１２時間ごとのグイノルヒンの注射体 制のもとに７２時間後のペレットの埋め込み後に処分された。

処理されまたは処理されないものの大腿部は無菌的に取り出された。骨髄は切断 端からイソコーブス　モディファイド　デュエルブコ　ミディアムを３０ゲージ の針を用いて注入することによって吹き出させた。

１００万の凝縮された細胞は０．３パーセントのアガ［＋−ズがＩＭＤＭで３０ パーセントのＦＣ３に含まれるものに浮遊させられ、そしてグリッドを持つ直径 ３５ｍｍのペトリ皿に載せられた。コロニーの形成は骨髄細胞を２つの異なった 血統の特定の成長率すなわちＭＣ３Ｆの採血後（２，５ｎｇ／ｍｌ）またはマウ スＧＭ−Ｃ３Ｆ　（１ｎｇ／ｍｌ）を５日の間行うことによってなされた。コロ ニーは倒立の位相差顕微鏡によって数えられた。

本発明は好ましい特定の具体例についてなされたがこの記述と例は説明を容易に するためになされたものであって、発明の範囲を限定するものでなく、発明の範 囲は添付の請求の範囲によって規定される。

ＦＩＧ　Ｉ ＦＩＧ　２゜ ＦＩＧ、Ｊ。

ＦＩＧ　４ 平成５年２月６日

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．患者の免疫系を刺激する方法であって：少なくとも 【配列があります】 ＡＲＧ−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−（ＡＡ１１）ｗの列のアミノ酸をもつオピ オイドペプチドのある一定量を投与し、ここにおいて、 ＡＡ８はＴＹＲ，ＩＬＥ，ＬＥＵまたはＬＹＳ、ＡＡ９はＡＲＧまたはＰＲＯ、 ＡＡ１０はＰＲＯまたはＬＹＳ、 ＡＡ１１はＬＹＳ，ＬＹＳ−ＬＥＵまたはＬＹＳ−ＬＥＵ−ＬＹＳ、ｗは０また は１、 そして前記オピオイドペプチドは酸またはアミノ化された状態にあって、投与量 は患者の前記免疫系が損なわれている状態のときに、前記患者の免疫系を治療学 的に効果的に刺激する量である免疫機能障害の治療方法。
2. ２．請求項１記載の方法において、 前記オピオイドペプチドはダイノルヒン（１−１７）アミド、またはダイノルヒ ン（１−１３）アミド、またはダイノルヒン（１−１０）アミドである免疫機能 障害の治療方法。
3. ３．請求項２または１記載の方法において、前記最初の投与は１０μｇ／患者体 重毎ｋｇから２００μｇ／患者体重毎ｋｇ投与される免疫機能障害の治療方法。
4. ４．請求項３記載の方法において、投与は静脈、皮下、または筋肉注射によって なされる免疫機能障害の治療方法。
5. ５．請求項３記載の方法において、引き続く投与は患者の免疫系統が損なわれて いるかぎり行われる免疫機能障害の治療方法。
6. ６．請求項５記載の方法において、患者の免疫系は麻薬の常用によって損なわれ ている免疫機能障害の治療方法。
7. ７．請求項６記載の方法において、前記患者の免疫系はモルヒネまたはヘロイン の常用によって損なわれている免疫機能障害の治療方法。
8. ８．請求項５記載の方法において、前記患者の免疫系は放射線の照射によって損 なわれている免疫機能障害の治療方法。
9. ９．請求項１記載の方法において、前記オピオイドペプチドはアミドの形態であ って１または２以上の投与を少なくとも１０μｇ／患者体重毎ｋｇである免疫機 能障害の治療方法。
10. １０．請求項９記載の方法において、前記投与は静脈投与であって５０μｇ／患 者体重毎ｋｇ毎回である免疫機能障害の治療方法。
11. １１．請求項９記載の方法において、患者は化学的照射治療を受けている免疫機 能障害の治療方法。
12. １２．患者の免疫システムが麻酔剤または放射を受けることによって、損なわれ ている免疫系を刺激するための方法であって： １回以上のダイノルヒンアミドの投与を毎回、患者体重毎ｋｇ当たり１０ｍｇ行 う免疫機能障害の治療方法。
13. １３．患者の免疫系を刺激または抑圧するための方法であって： 少なくとも 【配列があります】 ＡＲＧ−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−（ＡＡ１１）ｗの列のアミノ酸をもつオピ オイドペプチドのある一定量を投与し、ここにおいて、 ＡＡ８はＴＹＲ，ＩＬＥ，ＬＥＵまたはＬＹＳ、ＡＡ９はＡＲＧまたはＰＲＯ、 ＡＡ１０はＰＲＯまたはＬＹＳ、 ＡＡ１１はＬＹＳ，ＬＹＳ−ＬＥＵまたはＬＹＳ−ＬＥＵ−ＬＹＳ、ｗは０また は１、 前記オピオイドペプチドは酸の形状であって、投与が （ａ）免疫系が損なわれている場合にそれを刺激するか、 （ｂ）患者の免疫系がすでに刺激されているものを抑圧するためのものであり ここにおいて投与の量が （ａ）の場合は毎回２００μｇ／患者体重毎ｋｇ（ｂ）の場合は毎回５００μｇ ／患者体重毎ｋｇ以上である免疫機能障害の治療方法。
14. １４．請求項１３記載の方法において、前記患者の免疫系は自己免疫性の病気ま たは移植によって刺激されている免疫機能障害の治療方法。