【発明の詳細な説明】
ピリダジノン酢酸
発明の詳細な説明
本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤であり、真正糖尿病に起因するある種
の慢性合併症、例えば糖尿病性の白内障、網膜症、腎症及びニューロパシーの治
療に有用である新規のピリダジノン酢酸及びその誘導体に関する。また、これら
の化合物は、血中の尿酸レベルを低下するのに有用な抗尿酸血剤として使用でき
る。本発明はさらに、このような化合物を含有する新規の製剤組成物、及びこれ
らの化合物の使用方法に関する。
より有効な経口抗糖尿病薬を得るために、過去において種々の試みがなされてき
た。米国特許第３，８２１．３８３号は、糖尿病の慢性合併症の治療に有用なア
ルドースレダクターゼ阻害剤、例えば１．３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ〜［ｄ、
ｅ］ −インキノリン−２−（３Ｈ）−酢酸及びその誘導体を開示する。
米国特許第４，２２６，８７５号は、糖尿病の合併症の治療ダクターゼ阻害剤は
、酵素アルドースレダクターゼの活性を阻害することにより機能するが、これは
主に、ヒト及び他の動物において、アルドース、例えばグルコース及びガラクト
ースの対応するポリオール、例えばソルビトール及びガラクチトールへの還元を
調節するのに関与する。この方法で、ガラクトース血症被験者の水晶体における
ガラクチトールの、種々の糖尿病被験者の水晶体、末梢神経及び腎臓中のソルビ
トールの望ましくない蓄積が防止又は低減される。したがって、眼の水晶体中に
ポリオールが存在すると白内障が生じ、水晶体の清澄性が付随的に失われること
が当業界で公知であるために、このような化合物は、眼性のものを含めたある種
の慢性糖尿病合併症を制御するのにアルドースレダクターゼ阻害剤として治療に
有益である。
仏閣特許公開第２，６４７．６７６号は、アルドースレダクターゼの阻害剤であ
ると記載されている置換ベンジル側鎖及びベンゾチアゾール側鎖を有するピリダ
ジノン誘導体に関する。
米国特許第４，２５１．５２８号は、アルドースレダクターゼ阻害特性を有する
芳香族炭素環式オキソフタラジニル酢酸を開示する。この特許は、２−（２−ピ
リド−２−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル
酢酸がアルドースレダクターゼを阻害しないと記載する。血液凝固に作用する複
素環式オキソフタラジニル酢酸及びそれらのエチルエステルがＣｈｅｍｔｃａｌ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １９７０゜７３．７７１７３ｙに開示されている。
米国特許第４，９３９，１４０号は、複素環式オキソフタラジニル酢酸に関する
。
米国特許第４．８６８，３０１号は、ベンゾチアゾール又は他の複素環式側鎖を
有するオキソフタラジニル酢酸の製造の方法及び中間体に関する。
米国特許第４．９９６，２０４号はピリドピリダジノン酢酸に関する。
欧州特許公開第０．３９７．３５０号は、オキソフタラジニル酸及びその類似化
合物の調製のための方法及び中間生成物質に関する。
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８９１０５６３７は、置換オキソフタラジニル酢酸及
びその類似化合物に関する。
本発明の要約
本発明は、次式。
（式中、ｘはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）又は−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ
であり；
Ｙ＝Ｏ又はＳ；
Ｒ１はフェニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、
ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾロピリジン−２
−イル、オキサゾロピリジン−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル及び５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ルから構成される装置換基であって、上記置換基がフッ素、塩素、臭素、メチル
、メチルチオ、メトキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから別々に選択さ
れる１又は２個の置換基で置換され；
Ｒ及びＲ３は水素、フッ素、塩素、臭素、（ｃ −ｃ ）アルキル、（Ｃ１−０
４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチルから別々
に選択されるか、あるいはＲ及びＲは−緒になってそれらが結合する炭素ととも
に基Ｗ（ここでＷは次式：
（式中、Ｐは１又は２であり、Ｕｌ及びＣ２は別々にＣＨ２，０又はＳであるが
但しＵ 及びＣ２の両方がＯ又はＳであることはない））を形成し；
Ｒ４は水素又はプロドラッグ基である）の化合物、又は製薬上許容可能なその塩
に関する。
本発明はさらに、１式の化合物の製薬上許容可能な塩に関する。このような製薬
上許容可能な塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウム
塩、並びに低級アルキルアミン（例えばエチルアミン）、低級アルカノールアミ
ン（例えばトリエタノールアミン）及びメグルミンから誘導されるものが挙げら
れる。
本発明の特に好ましい化合物を以下に示す：３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５
，６−シメチルー３−［（５，７−ジフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル
ツー１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３−［（５−トリフルオロ
メチル−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３＝［［（２−フルオロ−
４−ブロモ）ベンジルコ−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シクロへキサノー３− ［（５，７−
ジフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シクロへキサノー３−［［（５−１−
リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シクロへキサノ＝３−［（２−フルオ
ロ−４−ブロモ）ベンジルコ−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−３［（５，７−ジフルオロ−２−ベンゾチアゾ
リル）メチル］−１−ピリダジン酢酸；３．４−ジヒドロ−４−オキソ−［［５
−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−１−ピリダジン
酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−メチル−３−［［５−トリフルオロメチル
］−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シクロペンタノ−３−［［５−０リフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアジンルコメチル］−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３−［（５−ブロモ−２−
ベンゾキサゾリル）メチル］−１−ピリダジン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３＝［［３−（２，３−ジ
フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチルコー１
−ピリダジン酢酸：３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シクロへキサノー
３− ［（５，７−ジクロロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−１−ピリダジ
ン酢酸；
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３−［（５，７−ジクロロ
−２−ベンゾチアゾリル）メチルツー１−ピリダジン酢酸。
本発明はさらに、一般式：
（式中、Ｒは水素又はＸＲ（ここでＸはＣＨ２、ＣＨＣ）Ｉ 、−ＣＨ（ＣＨ）
、−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ又はエニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾキサ
ゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チ
アゾロピリジン−２−イル、オキサゾロピリジン−２−イル、３−フェニル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル及び５−フェニル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イルから構成される装置換基であって、上記置換基がフッ素、
塩素、臭素、メチル及びトリフルオロメチルから別々に選択される１又は２個の
置換基で置換され：
Ｒ２及びＲ３は水素、（Ｃ−Ｃ）アルキル、フッ素、塩素、臭素及びトリフルオ
ロメチルから別々に選択されるか、あるいはＲ２及びＲ３は一緒になってそれら
が結合する炭素とともに基Ｗ（ここでＷは次式。
（式中、Ｐは１又は２であり、Ｕ 及びＵｌは別々にＣＨ２、０又はＳであるが
但しＵｌ及びＵｌの両方がＯ又はＳであることはない）である）を形成し：
Ｒ４は（Ｃ−Ｃ）アルキルである）を有する１式のの化合物を調製するための中
間生成物質として有用な化合物に関する。
本発明はさらに、製薬上許容可能な担体との混和物中にアルドースレダクターゼ
活性の阻害に有効な量で１式の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含有するア
ルドースレダクターゼ活性の阻害のための製剤組成物に関する。特定の好ましい
組成物は、上記のような特定の好ましい１式の化合物を含有する。
本発明はさらに、糖尿病関連合併症に対する動物又はヒトのような糖尿病宿主治
療方法であって、有効量の１式の化合物又は製薬上許容可能なその塩を宿主に投
与することを包含する方法に関する。特定の好ましい方法は、上記のような１式
の特定の好ましい化合物を投与することを包含する。
本発明はさらに、製薬上許容可能な担体との混和物中に血中尿酸レベルを下げる
ために有効な量で１式の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含有する哺乳類例
えばヒトの血中尿酸レベルを下げるために用い得る製剤組成物に関する。
本発明はさらに、このような処置が必要な場合に有効量の１式の化合物又は製薬
上許容可能なその塩を哺乳類に投与することを包含する哺乳類被験者の血中尿酸
レベルを下げるための方法に関する。特定の好ましい方法は、上記のような１式
の特定の好ましい化合物を投与することを包含する。
本発明の詳細な説明
別記しない限り、“アルキル”という用語は、本明細書中で用いる場合は、直鎖
、分枝鎖及び環式基並びに直鎖及び環式又は分枝鎖及び環式部分をともに有する
基を包含する。
“プロドラッグ°という用語は、Ｒ４の定義に用０られる場合は、ｉｎ ｖｉｖ
ｏで変換されて水素による置換を引き起こす基を意味する。このような基は一般
に当業界で公知であって、その例としてはエステルプロドラッグを生成するエス
テル生成基、例えばＮ−モルホリノ及びアミド−生成基（例えばジ＜Ｃ−Ｃ）ア
ルキルアミノ）により任意に置換されるベンジルオキシ、ジ（Ｃ−Ｃ４）アルキ
ルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリド
イル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソ−ルー４−イルメチル、及び（Ｃ−Ｃ４）アルコキシが挙げられる。
本発明の化合物は、以下の反応図に略記されているように調製する。
式１．４及び８の無水物は市販されており、あるいは標準手法により調製し得る
。式２（式中、Ｒ３はエチル又はｔ−ブチルである）の化合物は、化合物１をＴ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、１９６５．２５３７に記載されているＷ
ｉｔｔｉｇ反応のそれぞれ（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホ
スホラン又は（カルポドキシメチレン）トリフェニルホスホランと反応させて調
製する。
式５の化合物は、同一手順で調製し得る。
式９の化合物は、亜鉛又は亜鉛−銅対によるＲｅ ｆ ｏ ｒｍａｔｓｋｙ反応
条件を用いて、あるいはＲｅｆＯｒｍａｔ９ｋｙ反応の種々の公知の変法を用い
て製造する（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８４．２５
６９参照）。
８を９に変換するための好適な溶媒としては、芳香族炭化水素（例えばベンゼン
）及びジアルキルエーテル及び環式エーテル（例えばテトラヒドロフラン）が挙
げられる。温度は、好ましくは約り５℃〜約１００℃、さらに好ましくは還流温
度に保持する。
弐６の化合物は、還流四塩化炭素中でＮ−ブロモコハク酸を用いて標準アリル性
臭素化により調製する。
式３の化合物は、約り０℃〜約８０℃、好ましくは約６０℃の温度で、式２．６
又は９の化合物をアルコール溶媒（例えばエタノール）中で無水又は水性ヒドラ
ジンと反応させて調製する。したがって、温度は室温又は溶媒の還流温度である
。
式１３の化合物は、式３の化合物をＬ−Ｘ−Ｒ’ （ここでＬはクロロ又はブロ
モである）と反応させると得られる。この工程は一般に、極性溶媒、例えば１〜
４個の炭素原子を有するアルカノール（例えばメタノール又はエタノール）、ジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、塩基の存在下で実施する。
好適な塩基は、１〜４個の炭素原子を有するアルカリ金属水素化物又はアルコキ
シド、例えばナトリウム又はカリウムの水素化物、メトキシド又はエトキシドで
ある。水素化物を用いる場合は、非水性溶媒例えばジメチルホルムアミドが必要
である。反応は、室温で、又は工程を促進するためにより高い温度（約１００℃
）で実施する。
式１１（式中、Ｒ１はヒドロキシ基を有するフェニルである）の化合物は、対応
するメトキシ基を脱メチル化して調製する。
脱メチル化は、約−７０℃〜約０℃の温度でメチレンクロリド中で臭化水素酸又
は三臭化ホウ素を還流して実施する。好ましい温度は約−２０°Ｃ−約０℃であ
る。
式１１（式中、Ｘ １．ｌ：ＣＨ、ＣＦｉ ２ ＣＦｌ ２又は−ＣＨ（ＣＨ）
であり、Ｒ１は任意に置換したベンゾチアゾールである）の化合物はさらに、式
１３の化合物を介しても調製される。式１３（式中、ＸはＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２又
は−ＣＨ（ＣＨ３’）であり、ＲはＣＮである）の化合物は、塩基の存在下で式
３の化合物をＬ’ −Ｘ−Ｒ’ （ここでＬｌはＣ１又はＢｒである）と反応さ
せて調製する。好適な塩基は、１〜４個の炭素原子を有するアルカリ金属水素化
物又はアルコキシドである。反応に適した溶媒としては、非水性溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。式１３（式中、Ｒ
１はＣＮである）の化合物を約り０℃〜溶媒の還流温度でＣ１−Ｃ４アルカノー
ル中で２−アミノベンゼン千オール又はアミノピリジンチオールの酸付加塩（例
えば塩酸塩）と反応させて式１１（式中、Ｒ１は任意に置換したベンゾチアゾー
ルである）の化合物を生成する。これらの手順はＲ１がチアゾロピリジンである
化合物の調製にも適用し得る。
式１１（式中、Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチルから選択さ
れる置換基を存する５又は７モノ置換又は５．７−二１ｉｌｌｉ俟ベンゾチアゾ
ール）の化合物はさらに、ざして調製する。式１３（式中、ＸはＣＨ２、ＣＨ２
ＣＨ２、化合物を、硫化水素の存在下で式１４（式中、ＡはＦ、ＣＩ。
Ｂｒ又はＩである）の化合物と反応させる。一般に、反応は極性溶媒中で実施す
る。好適な溶媒としては、スルホラン、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンが挙
げられる。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。反応温度は、一般に約
り１０℃〜約１８０℃、好ましくは溶媒の還流温度である。式１３（式中、Ｒ１
はＣＮである）の化合物を、第三アミンの存在下で式１４の化合物と反応させる
。好適な第三アミンは、トリー（０２〜Ｃ６）アルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミンである。これらの手順は、Ｒ【がチアゾロピリジンである化合物の調製
にも適用し得る。式１３（式中、ＸはＣＨ２、ＣＨ２の化合物は、式１３（式中
、ＸはＣＨ１ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ）であり、Ｒ１はＣＮである）の化合
物を、トリ（Ｃ−Ｃ６）アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような第
三アミンの存在下で、ピリジン又はジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下
で、硫化水素と反応させて調製し得る。好ましくは、反応はジメチルホルムアミ
ド中で実施する。
一般に、反応は約周囲温度（＝般に約２５℃）〜約１００℃の温度で実施する。
好ましくは、反応温度は約り０℃〜約６０℃式１１（式中、Ｘは一〇−ＮＨ−で
ある）の化合物は、式１１（式中、Ｘは−Ｃ−ＮＨである）の化合物を、芳香族
炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中で五硫化燐と反応させ
て調製する。反応は室温〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃で実施する。
式１１の化合物を加水分解して式１２の化合物を生成し得る。
加水分解は、約り℃〜室温で、Ｒ４がｔ−ブチルである場合は濃硫酸又はトリフ
ルオロ酢酸の存在下で実施する。Ｒ４がメチル又はエチルである場合、加水分解
は慣用温度で、無機酸のような酸又は塩基、例えば塩酸又はアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムの存在下で進行する。
別記しない限り、前記の反応の圧力は決定的なものではない。
一般に、反応圧力は約０．５〜２気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）である
。
１式の化合物の製薬上許容可能な塩は、慣用的方法により製薬上許容可能な陽イ
オンを用いて生成し得る。したがって、これらの塩は、１式の化合物を望ましい
製薬上許容可能な陽イオンの水性溶液で処理し、その結果生じた溶液を、好まし
くは減圧下で、蒸発させて乾燥することにより容易に調製し得る。あるいは、１
式の化合物の低級アルキルアルコール溶液を望ましい金属のアルコキシドと混合
して、次に溶液を蒸発乾燥する。
この目的に適した製薬上許容可能な陽イオンとしてはアルカリ金属陽イオン、例
えばカリウム及びナトリウム、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩、例えばＮ
−メチルグルカミン（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム及び製薬上
許容可能な有機アミンを有するその他の塩基性塩、並びにアルカリ土類金属陽イ
オン、例えばカルシウム及びマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されな
い。
１式の化合物及び製薬上許容可能なその塩（以後、活性化合物と呼ぶ）は、糖尿
病の慢性合併症、例えば糖尿病性白内障、網膜症、腎症及びニューロパシーの治
療において酵素アルドースレダクターゼの阻害剤として有用である。活性化合物
は、哺乳類、例えばヒトの血中尿酸レベルを下げるためにも用い得る。
非生理学的に上昇した血漿尿酸レベルに起因する尿酸含有沈渣（ｔ ｒｏｐｈ
ｉとしても公知である）は、身体中の種々の組織において痛風及び痛風性関節炎
の症状を引き起こす傾向がある。
このような症状における尿酸含有沈渣は、軟骨、骨、包嚢、膿、骨性隆起を被う
並びに皮下の結合組織に、そして腎臓領域に生じ得る。血中尿酸値上昇も、骨髄
性白血病、骨髄性形成異常、悪性貧血、乾癖、真正糖尿病及び腎臓病を含めた多
数の他の症状に起きる。請求の範囲及び本明細書中で用いる場合、治療とはこの
ような症状の防止及び軽減を含めることを意味する。活性化合物は、経口、非経
口及び局所的投与を含めた種々の慣用的経路で治療が必要な場合に被験者に投与
し得る。概して、これらの化合物は約２〜１．００ｍｇ／治療を受ける被験者の
体重１ｋｇ／日、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口又は非経口的
に投与する。しかしながら、治療される被験者の症状に依って、必然的に多少の
変更が生じる。投与に関与する人は、いかなる場合にも個々の被験者に適した用
量を確定する。
活性物質は単独で、あるいは製薬上許容可能な担体と組み合わせて、−回又は多
数回に分けて投与し得る。好適な製剤担体としては、不活性固体希釈剤又は増量
剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。活性化合物と製薬上許容可
能な担体とを組み合わせて調製した製剤組成物は次いで種々の投与形態で、例え
ば錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射液等として容易に投与し得る。これら
の製剤組成物は、所望により付加的成分、例えば風味剤、結合剤、賦形剤等を含
有し得る。したがって、経口投与のためには、結合剤、例えばポリビニルピロリ
ドン、シュクロース、ゼラチン及びアラビアゴムと一緒に、種々の賦形剤、例え
ばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含有する錠剤を
種々の砕解剤、例えばでんぷん、アルギン酸及びある種の複合珪酸塩とともに用
い得る。
さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクも錠剤化のためにはしばしば有用である。同様の型の固体組成物は軟質及
び硬買充填ゼラチンカプセル中の増量剤として用いてもよい。このために好まし
い物質としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙
げられる。経口投与用に水性懸濁液又はエリキシルが望ましい場合、その中の必
須活性成分を種々の甘味剤又は風味剤、着色剤又は染料、そして所望により乳化
又は懸濁剤を希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン及びその組み合わせと一緒に配合し得る。
非経口投与のためには、ゴマ油又はビーナツツ油、水性プロピレングリコール、
又は滅菌水性溶液に溶解した活性化合物の溶液を用い得る。このような水性溶液
は、必要な場合には好適に緩衝される必要があり、液体希釈剤を十分な食塩水又
はグルコースで等張にする。これらの水性溶液は静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔
内投与に特に適している。これに関連して、使用する滅菌水性媒質は当業者に公
知の標準技術によりすべて容易に入手し得る。
活性化合物は上記のように非経口投与のための水性製剤組成物の調製に有益に用
い得るだけでなく、眼用溶液として用いるのに適した製剤組成物の調製に用いて
も有益である。このような眼用溶液は、局所投与による糖尿病性白内障の治療の
ために主として有用であり、この方法でのこのような症状の治療ｉｔ本発明の好
ましい態様である。
したがって、糖尿病性白内障の治療のためには、慣用的調剤法（例えば、“Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ”
１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ。
ｐｐ、１４８８−１５０１（Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、、Ｅａｓｔ
ｏｎ、Ｐａ）参照）に従って調製した眼用製剤として本発明の活性化合物を眼に
投与する。眼用製剤は、製薬上許容可能な溶液、懸濁液又は軟膏中に約０．０１
〜約１重量％、好ましくは約０．０５〜約０．５重量％の濃度で活性化合物を含
有する。使用する特定の化合物、治療を受ける被験者の症状等によって必然的に
濃度の多少の変更が生じ、治療に関与する人は個々の被験者に最も好適な濃度を
確定する。眼用製剤は、好ましくは、所望により付加的成分、例えば防腐剤、緩
衝剤、張度剤、酸化防止剤及び安定剤、非イオン性湿潤又は清澄剤、増粘剤等を
含有する滅菌水性溶液の形態である。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ペンシトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどが挙げられる
。好適な緩衝剤としては、約６〜８、好ましくは約７〜７．５のｐＨを維持する
のに十分な量のホウ酸、重炭酸ナトリウム及び力１１ウム、ホウ酸ナトリウム及
びカリウム、炭酸ナトリウム及び力１ノウム、酢酸ナトリウム、ニリン酸ナトリ
ウム等が挙げられる。好適な張度剤は、眼用溶液の塩化ナトリウム等量が０．９
プラスマイナス０．２％の範囲であるようなデキストラン ４０、デキストラン
７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、
塩化ナトリウム等である。好適な酸化防止剤及び安定剤としては、亜硫酸水素ナ
トリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオウレア等が
挙げられる。好適な湿潤及び清澄剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベ
ート ２０、ポリオキサマー ２８２及びチロキサポールが挙げられる。好適な
増粘剤としては、デキストラン ４０、デキストラン ７０、ゼラチン、グリセ
１ノン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロメチルプロピルセルロース、ラノ
リン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ
る。眼用製剤は慣用的方法で、例えば小滴の形態で又は眼用溶液に眼を浸して、
治療が必要な場合に被験者の眼に局所投与する。
慢性糖尿病性合併症を制御するための薬剤としての本発明の化合物の活性は、多
数の標準生物学的又は薬理学的試験により測定し得る。好適な試験は、（１）単
離アルドースレダクターゼの酵素活性を阻害するそれらの能力を測定し； （２
）急性ストレプトシトシン化即ち糖尿病のラットの座骨神経及び水晶体における
ソルビトール蓄積を低減又は阻止するそれらの能力を測定し； （３）慢性スト
レプトシトシン誘発性糖尿病ラットの座骨神経及び水晶体におけるすでに上昇し
たソルビトールレベルを元に戻すそれらの能力を測定し； （４）急性ガラクト
ース血症ラットの水晶体におけるガラクチトール形成を防止又は阻止するそれら
の能力を測定し； （５）慢性ガラクトース血症ラットにおける白内障形成を遅
らせそして水晶体混濁の程度を低減するそれらの能力を測定し； （６）グルコ
ースとともにインキュベートした単離ラット水晶体におけるソルビトール蓄積及
び白内障形成を防止するそれらの能力を測定し；そして（７）グルコースととも
にインキュベートした単離ラット水晶体におけるすでに上昇したソルビトールレ
ベルを低減するそれらの能力を測定することを包含する。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。しかしながら、本発明はこれらの
実施例の特定の詳細に限定されるものではないと理解されるべきである。実施例
では、融点は補正されていない。
実施例
実施例１
ｔ−ブチル ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３− ［［５
−（１−リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−１−ピリダジ
ン−１−イルアセテートＡ、３−オキソ−４，５−ジメチルフラン−１−イリデ
ン酢酸ｔ−ブチルエステル
メチレンクロリド（２００ｍＬ）に溶解した２、３−ジメチル無水マレイン酸（
６，３ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニ
ルホスホラン（２０，７ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。溶液を
蒸発させて脱水し、残渣をメチレンクロリド及び酢酸エチルの９・１混合物を用
いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、３−オキソ−４，
４−ジメチルフラン−１−イリデン酢酸ｔ−ブチルエステルを得た（収量・６．
５ｇ；６０％）。
Ｂ、ｔ−ブチル ５．６−シメチルー４−オキソ−ピリダジン−１−イルアセテ
ート
実施例ＩＡの表題化合物（１，３ｇ、４ｍｍｏ ｌ） 、エタノール（５ｍＬ）
及びヒドラジン水和物（３，９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌
した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸（４ｍＬ）で酸性化した。沈殿
固体を集め、水で洗浄して次に風乾して、表題化合物を得た（収量：１．３ｇ；
９２％）。
Ｃ，ｔ−ブチル ３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３−［［
５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−１−ピリダジ
ン−１−イルアセテートジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した実施例ＩＢ
の表題化合物（４７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２
３６ｍｇ、２．１ｍｍｏ ｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。２−クロロメ
チル−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（５５４ｍｇ、２．２ｍｍｏ
Ｉ）を反応混合物に加え、さらに３時間攪拌を続けた。水（２０ｍＬ）で反応を
抑止し、十分量の希塩酸を加えてｐＨを酸性にして、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を集め、蒸発させて脱水し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーに付した。メチレンクロリドと酢酸エチルの９ ＋ １１１！合物で溶離して
、表題化合物を得た（収量＋４９０ｍｇ；５４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、
２５０ＭＨｚ）δ１．、 ４５ （ｓ、９Ｈ） 。
２．１ （ｓ、３Ｈ）、２．２ （ｓ、３Ｈ）、３．６ （ｓ。
２Ｈ）、５．７ （ｓ、２Ｈ）、７．５ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ）、７．９ （ｍ、ＬＨ）、８．２５ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ）。
実施例２
ｔ−ブチル ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３−［［（４
−ブロモ−２−フルオロ）ベンジル−１−ピリダジン−１−イルアセテート
実施例ＩＣに記載の手順に従って、表題化合物を調製した（収率、８７％）。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、２５０ＭＨｚ）δＬ、４５ （ｓ’、９Ｈ）、２．０８
（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．５４ （ｓ、２Ｈ）、５．３ （
ｓ、２Ｈ）。
７．２ （ｍ、３Ｈ）。
実施例３
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３＝［［５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−１−ピリダジン酢酸
実施例１の表題化合物（４５０ｍｇ、１ｍｍｏ Ｉ）を濃硫酸（２ｍＬ）に加え
、室温で３０分攪拌した。氷水（２０ｍＬ）で反応を抑止し、その結果生じた固
体を収集した。固体をベンゼンから結晶化して、表題化合物を得た（収量：２７
０ｍｇ；６８％）。融点１７４℃。
実施例４
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３−［（４−ブロモ−２−
フルオロ）ベンジル）−１−ピリダジン酢酸
実施例２の表題化合物（７４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏ＋）をトリフルオロ酢酸（
２ｍＬ）に加え、室温で３０分攪拌した。
氷水（１５ｍＬ）で反応を抑止し、沈殿固体を収集し、風乾して、ベンゼンから
結晶化して、表題化合物を得た（収量：１１５ｍｇ；３３％）。融点１６２℃。
実施例５
３−オキソ−４，５−ジヒドロフラン−１−イル酢酸、１−ブチルエステル
実施例ＩＡに従って、２．３−ジメチル無水マレイン酸の代わりに無水コハク酸
（１，９８ｇ、２０ｍｍｏ Ｉ）から出発して、表題化合物を調製した： ＩＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３゜３００ＭＩ−Ｉｚ） ６１．５ （ｓ、９Ｈ）、２．７２
（ｍ。
２Ｈ）、３．３５ （ｍ、２Ｈ）、５．６２ （ｍ、ＩＨ）。
実施例６
５−ブロモ−３−オキソ−４，５−ジヒドロフラン−１−イル酢酸、ｔ−ブチル
エステル
実施例５の表題化合物 Ｎ−ブロモスクシンイミド′（１，９６ｇ、ｌｌｍｍｏ
ｌ）と四塩化炭素（２５ｍＬ）の混合物を、ＵＶランプ下で４時間還流した。反
応物を冷却し、余分の四塩化炭素を蒸発させて、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付した。メチレンクロリドとｎ−へキサンの１＝１混合物で溶離し
て、表題化合物を得た（収量：２．１ｇ；７６％）。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、
３００ＭＨｚ）６１．５ （ｓ、９Ｈ）、３． １（ｍ、ＩＨ）、３．４ （ｍ
。
ＬＨ）、５．６ （ｓ、ＬＨ）、５．８ （ｍ、ＩＦ（）。
実施例７
４−オキソ−３−Ｈ−ピリダジン−１−イリデン酢酸ｔ−ブチルエステル
エタノール（１０ｍＬ）に溶解した実施例６の表題化合物（２，７７ｇ、１０ｍ
ｍｏ ｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１ｍＬ、２０ｍｍｏ ｌ）を添加して、
室温で１６時間攪拌した。
余分のエタノールを蒸発させて、濃縮物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。
有機抽出物を水で洗浄し、収集して、蒸発させて脱水した。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付した。メチレンクロリドと酢酸エチルの１：１混合物
で溶離して、表題化合物を得た（収量＋１．０３ｇ、４９％）。融点１３５℃。
実施例８
ｔ−ブチル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−５−メチル−１
−イソフランアセテートテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した無水シトラ
コン酸（１１，２ｇ、Ｏ，１ｍｏｌ）の溶液に亜鉛−銅カップル（１５，０ｇ、
０．１５ｍｏｌ）を添加した。次にｔ−ブチルブロモアセテート（２３，４ｇ、
０．１２ｍｏ＋）を徐々に加えて、３時間還流した。反応物を冷却し、濾過して
、濾液を真空下で濃縮した。残渣を６Ｎ 塩酸（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２５
０ｍＬ）の間に分配させた。有機抽出物を収集して、蒸発させて脱水した。残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。メチレンクロリドと酢酸エチル
の１：１混合物で溶離して、表題化合物を得た（収量・６．２ｇ、２７％）。Ｉ
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、３００ＭＨｚ） δ １． ４５ （ｓ。
９Ｈ）、２． ０５ （ｓ、３Ｈ）、５． ８５ （ｓ、ＩＨ）。
実施例９
ｔ−ブチル−５−メチル−４−オキソ−ピリダジン−１−イルアセテート
実施例８の表題化合物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（
０，６ｇ、１２ｍｍｏ ｌ）を溶液に加えた。
室温で４時間攪拌後、余分のエタノールを除去して溶液を濃縮し、濃縮物をＩＮ
塩酸（１０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を収集し、風乾して、エタノール
から結晶化して、表題化合物を得た（収量：０．５８ｇ；２４％）。融点１１４
〜１１６℃。
実施例１０
（Ｅ）及び（ｚ）３−オキソ−４，５−シクロヘキサノフラン−１−イリデン酢
酸 ｔ−ブチルエステル実施例ＩＡに従って、２．３−ジメチル無水マレイン酸
の代わりに無水３．４，５．６−チトラヒドロフタル酸（１５，２ｇＩ Ｏ，１
ｍｏｌ）から出発して、表題化合物を収率４６％（１１，Ｌ ｇ）で調製した。
Ｅ及び２異性体のこの混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、メチ
レンクロリドと酢酸エチルの９１混合物で溶離した。低極性Ｅ異性体をまず溶離
した。それより極性の高い２異性体をその後の画分から得た。
実施例１１
ｔ−ブチル ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シクロヘキサノピリダジ
ン−１−イルアセテート（Ｅ）及び（Ｚ）３−オキソ−４，５−シクロヘキサノ
フラン−１−イリデン酢酸ｔ−ブチルエステルの混合物（５，０ｇ。
２０ｍｍｏｌ）（実施例１０の表題化合物）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し
、ヒドラジン水和物（２，５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。これを４時間
還流後、蒸発させてゴム状残渣を得た。これをＩＮ 塩酸（１０ｍＬ）で粉砕し
て、表題化合物を白色固体として得た（収量：２．１８ｇ；４４％）。融点１７
９〜１８１℃。
実施例１２
ｔ−ブチル ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シメチルー３−シアノメ
チル−１−フタラジンアセテートＤＭＦ （６５ｍＬ）に溶解した実施例ＩＢの
表題化合物（７，０５ｇ、２９．６ｍｍｏ ＋）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ビ
トキシド（３，６５ｇ、３２．５ｍｍｏ Ｉ）を加えて、周囲温度で３０分攪拌
した。ブロモアセトニトリル（４，２６ｇ。
３５．５ｍｍｏ＋）をそれに加え、さらに１．５時間攪拌を続けた。水（２００
ｍＬ）で反応を抑止し、十分量の希塩酸を加えてｐ）Ｉを酸性にし、その結果生
じた固体を収集した。固体を風乾し、次いでシクロヘキサンとメチレンクロリド
の３＝１混合物から結晶化した（６．２６ｇ、７６％）。融点１２０〜１２３℃
。
実施例１３
エチル３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５，６−シクロへキサノー３−シアノメ
チル−１−フタラジンアセテート実施例１２に従って表題化合物（液体）を調製
したが、しかしエチル５，６−シクロへキサノー１−フタラジンアセテート、■
から出発した（収率、５８％）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３゜３００ＭＨｚ） δ１
．２５ （ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、３８）、１．８（ｍ、４Ｈ）、２．４ （ｍ、２Ｈ）
、２．６ （ｍ、２Ｈ）。
４．１ （Ｑ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２）（）、５．０ （ｓ、２Ｈ）。
本発明に従って調製した付加的化合物を表１〜３に示す。表１〜３には記載した
化合物の融点又はＮＭＲスペクトルも付記しである。
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一４Ｊ４Ｊ口
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補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８） DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pyridazinone Acetic Acid Detailed Description of the Invention The present invention is an aldose reductase inhibitor that can be used to treat certain chronic complications resulting from diabetes mellitus, such as diabetic cataracts, retinopathy, nephropathy and neuropathy. cure
This invention relates to novel pyridazinone acetic acid and its derivatives which are useful for medical treatment. Additionally, these compounds can be used as antiuricemic agents, which are useful in lowering uric acid levels in the blood.
Ru. The present invention further provides novel pharmaceutical compositions containing such compounds, and
and methods of using the compounds. Various attempts have been made in the past to obtain more effective oral antidiabetic agents. U.S. Patent No. 3,821.383 discloses an anti-inflammatory drug useful in treating chronic complications of diabetes.
Ludose reductase inhibitors such as 1,3-dioxo-IH-benz~[d,e]-inquinoline-2-(3H)-acetic acid and derivatives thereof are disclosed. U.S. Pat. No. 4,226,875 describes how ductase inhibitors work by inhibiting the activity of the enzyme aldose reductase, which primarily inhibits aldose reductase in humans and other animals. For example glucose and galactose
sorbitol and galactitol. In this way, we determined that galactitol in the lens of galactosemic subjects and sorbitol in the lens, peripheral nerves, and kidneys of various diabetic subjects.
Undesirable accumulation of toll is prevented or reduced. Therefore, such compounds may be used in certain applications, including ophthalmic ones, as it is known in the art that the presence of polyols in the lens of the eye causes cataracts and concomitant loss of lens clarity. It is therapeutically useful as an aldose reductase inhibitor in controlling chronic diabetic complications in species. Buddhist Patent Publication No. 2,647.676 is an inhibitor of aldose reductase.
Pyrida with a substituted benzyl side chain and a benzothiazole side chain described as
This invention relates to dinone derivatives. US Pat. No. 4,251.528 discloses aromatic carbocyclic oxophthalazinyl acetic acids with aldose reductase inhibiting properties. This patent is based on 2-(2-pin)
It states that (rid-2-ylethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl acetic acid does not inhibit aldose reductase. Complex that affects blood coagulation
Monocyclic oxophthalazinyl acetic acids and their ethyl esters are disclosed in Chemtcal Abstracts 1970°73.77173y. U.S. Pat. No. 4,939,140 relates to heterocyclic oxophthalazinyl acetic acid. U.S. Pat. No. 4,868,301 relates to processes and intermediates for the production of oxophthalazinyl acetic acid with benzothiazole or other heterocyclic side chains. U.S. Pat. No. 4,996,204 relates to pyridopyridazinone acetic acid. European Patent Publication No. 0.397.350 describes oxophthalazinyl acid and its analogues.
METHODS AND INTERMEDIATE MATERIALS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS. International patent application PCT/US89105637 describes substituted oxophthalazinyl acetic acid and
and its similar compounds. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is based on the following formula. (where x is CH2, CH2CH2, -CH(CH3) or -CH2-C-NH; Y=O or S; R1 is phenyl, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, Benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazolopyridin-2-yl, oxazolopyridin-2-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl and 5-phenyl- 1,2,4-oxadiazole-3-y
device substituents consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, methylthio, methoxy, hydroxy and trifluoromethyl;
R and R3 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (c-c)alkyl, (C1-04)alkylthio, (C1-C4)alkoxy and trifluoromethyl; Selected separately or together, R and R may be selected together with the carbon to which they are attached.
based on W (where W is of the following formula: (wherein P is 1 or 2 and Ul and C2 are separately CH2, 0 or S, provided that both U and C2 are O or S) R4 is hydrogen or a prodrug group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention further relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula 1. Such pharmaceutically acceptable salts include sodium, potassium, calcium and aluminum salts, as well as lower alkyl amines (e.g. ethylamine), lower alkanol amines.
(e.g. triethanolamine) and those derived from meglumine.
It will be done. Particularly preferred compounds of the invention are shown below: 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5,7-difluoro-2-benzothiazolyl)methyl
2-1-pyridazine acetic acid; 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazine acetic acid; 3,4-dihydro-4 -oxo-5,6-cymethyl-3=[[(2-fluoro-4-bromo)benzylco-1-pyridazine acetic acid; 3.4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano3-[(5 ,7-difluoro-2-benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazineacetic acid; 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano-3-[[(5-1-lifluoromethyl)-2- benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazineacetic acid; 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano=3-[(2-fluoro
lo-4-bromo)benzylco-1-pyridazineacetic acid; 3,4-dihydro-4-oxo-3[(5,7-difluoro-2-benzothiazo
3.4-dihydro-4-oxo-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazine acetic acid; 3.4-dihydro-4- Oxo-6-methyl-3-[[5-trifluoromethyl]-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazineacetic acid; 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclopentano-3-[[5 -0 riff
3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5-bromo-2-benzoxazolyl)methyl]-1-pyridazine Acetic acid; 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3=[[3-(2,3-dimethyl
fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylco-1-pyridazineacetic acid: 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexano 3-[(5,7-dichloro -2-benzothiazolyl)methyl]-1-pyridazi
3.4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(5,7-dichloro-2-benzothiazolyl)methyl-1-pyridazine acetic acid. The present invention further provides a general formula: (wherein R is hydrogen or XR (wherein Benzoxazol-2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiophen-2-yl,
From azolopyridin-2-yl, oxazolopyridin-2-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl and 5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl device substituents configured such that the substituents are substituted with one or two substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, methyl and trifluoromethyl: R2 and R3 are hydrogen, (C -C) Alkyl, fluorine, chlorine, bromine and trifluoro
romethyl, or R2 and R3 together together with the carbon to which they are attached represent the group W (where W is of the formula separately CH2, 0 or S, but not both U1 and U1 are O or S), and R4 is (C-C)alkyl). Medium for preparing compounds
This invention relates to compounds useful as intermediates. The present invention further provides an agent containing a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to inhibit aldose reductase activity in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier.
The present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting ludes reductase activity. Certain preferred compositions contain a certain preferred set of compounds as described above. The present invention further provides treatment of diabetic hosts, such as animals or humans, for diabetes-related complications.
A method of therapy comprising administering to a host an effective amount of one of the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The present invention relates to a method including providing. Certain preferred methods involve administering certain preferred compounds as described above. The present invention further provides a mammalian compound containing a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to lower blood uric acid levels in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier.
For example, it relates to a pharmaceutical composition that can be used to lower blood uric acid levels in humans. The present invention further provides a method for lowering blood uric acid levels in a mammalian subject comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof when such treatment is necessary. Regarding. Certain preferred methods involve administering certain preferred compounds as described above. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Unless otherwise stated, the term "alkyl" as used herein refers to straight chain, branched and cyclic groups and straight chain and cyclic or branched and cyclic moieties. It includes groups that both have. “The term prodrug, when used in the definition of R4, refers to a group that is transformed in vivo to cause substitution by hydrogen. Such groups are generally
are known in the art and include, for example, ester prodrug-producing
ter-forming groups, such as N-morpholino and amide-forming groups (e.g. di<C-C)
benzyloxy, di(C-C4)alkyl optionally substituted by
Ruaminoethyloxy, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, phthalide
yl, ethoxycarbonyloxyethyl, 5-methyl-2-oxo-1,3-di
Oxo-4-ylmethyl, and (C-C4)alkoxy are mentioned. Compounds of the invention are prepared as outlined in the reaction scheme below. Anhydrides of formulas 1.4 and 8 are commercially available or can be prepared by standard techniques. Compounds of formula 2 (wherein R3 is ethyl or t-butyl) can be prepared by converting compound 1 into the respective (t-butoxycarbonylmethylene)triphenylphosphor reactions described in Tetrahedron Letters, 1965.2537.
Prepared by reacting with sulfolane or (carpodoxymethylene)triphenylphosphorane.
make Compounds of formula 5 can be prepared using the same procedure. Compounds of formula 9 are prepared using RefOrmatsky reaction conditions with zinc or zinc-copper pairs, or using various known variations of the RefOrmatsky reaction (see, for example, Tetrahedron Letters, 1984.2569). Suitable solvents for converting 8 to 9 include aromatic hydrocarbons (e.g. benzene) and dialkyl ethers and cyclic ethers (e.g. tetrahydrofuran).
can be lost. The temperature is preferably about 5°C to about 100°C, more preferably reflux temperature.
hold at a certain degree. Compound 2 is prepared by standard allylic bromination using N-bromosuccinic acid in refluxing carbon tetrachloride. Compounds of formula 3 can be prepared by reacting a compound of formula 2.6 or 9 with anhydrous or aqueous hydra in an alcoholic solvent (e.g. ethanol) at a temperature of about 0°C to about 80°C, preferably about 60°C.
Prepared by reacting with gin. Therefore, the temperature is room temperature or the reflux temperature of the solvent. Compounds of formula 13 can be prepared by combining compounds of formula 3 with L-X-R' (where L is chloro or bromine).
It can be obtained by reacting with This process generally uses polar solvents, such as alkanols having 1 to 4 carbon atoms (e.g. methanol or ethanol), di
It is carried out in methylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base. Suitable bases are alkali metal hydrides or alkoxy metal hydrides having 1 to 4 carbon atoms.
hydride, methoxide or ethoxide of sodium or potassium. If a hydride is used, a non-aqueous solvent such as dimethylformamide is required. The reaction is carried out at room temperature or at higher temperatures (approximately 100° C.) to speed up the process. Compounds of formula 11, where R1 is phenyl with a hydroxy group, are prepared by demethylating the corresponding methoxy group. Demethylation is carried out using hydrobromic acid or
is carried out by refluxing boron tribromide. The preferred temperature is about -20°C to about 0°C.
Ru. Compounds of formula 11 (wherein X 1.l: CH, CFi 2 CFi 2 or -CH(CH) , and R 1 is an optionally substituted benzothiazole) can be further synthesized via compounds of formula 13 prepared. Formula 13 (wherein, X is CH, CH2CH2 or
is -CH(CH3') and R is CN) by reacting a compound of formula 3 with L' -X-R' (where Ll is C1 or Br) in the presence of a base. difference
Let it cool and prepare. Suitable bases are alkali metal hydrides having 1 to 4 carbon atoms.
substance or alkoxide. Suitable solvents for the reaction include non-aqueous solvents such as di-
Mention may be made of methylformamide and dimethylsulfoxide. A compound of formula 13 (wherein R 1 is CN) is prepared from a C1-C4 alkanoate at about 0°C to the reflux temperature of the solvent.
Acid addition salts of 2-aminobenzene 1,000 or aminopyridine thiol (e.g.
(e.g. hydrochloride) to form a compound of formula 11 (wherein R1 is an optionally substituted benzothiazo
produces a compound of These procedures can also be applied to the preparation of compounds where R1 is thiazolopyridine. Formula 11 (wherein R1 is selected from fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl)
5- or 7-monosubstituted or 5.7-dibenzothiazo
The compound of A compound of formula 13 (wherein X is CH2, CH2 CH2) is reacted with a compound of formula 14 (wherein A is F, CI. Br or I) in the presence of hydrogen sulfide. Generally, the reaction is Performed in polar solvent
Ru. Suitable solvents include sulfolane, pyridine and N-methylpyrrolidone.
can be lost. A preferred solvent is dimethylformamide. The reaction temperature is generally about 10°C to about 180°C, preferably the reflux temperature of the solvent. A compound of formula 13 (wherein R1 is CN) is reacted with a compound of formula 14 in the presence of a tertiary amine. Suitable tertiary amines include tri(02-C6)alkylamines, such as triethylamines.
It is Ruamine. These procedures can also be applied to the preparation of compounds where R is thiazolopyridine. The compound of formula 13 (wherein X is CH2, CH2 is a compound of formula 13 (wherein, X is CH1CH2CH2 or CH(CH), and R1 is CN)
The compounds may be prepared by reacting with hydrogen sulfide in the presence of a tertiary amine such as a tri(C-C6) alkylamine (eg triethylamine) in the presence of a solvent such as pyridine or dimethylformamide. Preferably, the reaction is carried out in dimethylformamide.
It will be carried out in the middle of the program. Generally, the reaction is carried out at a temperature of about ambient temperature (=generally about 25°C) to about 100°C. Preferably, the reaction temperature is from about 0°C to about 60°C. The compound is prepared by reaction with phosphorus pentasulfide in an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene or xylene. The reaction is carried out at room temperature to 100°C, preferably 40°C to 60°C. Compounds of formula 11 may be hydrolyzed to produce compounds of formula 12. Hydrolysis is carried out in concentrated sulfuric acid or trifluorocarbons when R4 is t-butyl at about
Performed in the presence of fluoroacetic acid. When R4 is methyl or ethyl, hydrolysis proceeds at conventional temperatures in the presence of an acid or base such as an inorganic acid, such as hydrochloric acid or an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide. Unless otherwise specified, the pressure of the reaction described above is not critical. Generally, the reaction pressure is about 0.5 to 2 atmospheres, preferably ambient pressure (about 1 atmosphere). Pharmaceutically acceptable salts of compounds of Formula 1 can be prepared by preparing pharmaceutically acceptable cations in a conventional manner.
It can be generated using on. These salts can therefore be prepared by treating a compound of Formula 1 with an aqueous solution of the desired pharmaceutically acceptable cation and by treating the resulting solution with a preferred pharmaceutically acceptable cation.
It can be easily prepared by evaporation and drying under reduced pressure. Alternatively, a lower alkyl alcohol solution of a compound of formula 1 is mixed with the alkoxide of the desired metal and the solution is then evaporated to dryness. Pharmaceutically acceptable cations suitable for this purpose include alkali metal cations, e.g.
potassium and sodium, ammonium or water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine (meglumine), lower alkanol ammonium and other basic salts with pharmaceutically acceptable organic amines, and alkaline earth metal cations.
including, but not limited to, calcium and magnesium.
stomach. The compounds of Formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts (hereinafter referred to as active compounds) are
Treatment of chronic complications of diseases such as diabetic cataracts, retinopathy, nephropathy and neuropathy.
It is useful as an inhibitor of the enzyme aldose reductase in therapy. The active compounds may also be used to lower blood uric acid levels in mammals, such as humans. Uric acid-containing sediment (also known as trophi) resulting from non-physiologically elevated plasma uric acid levels tends to cause symptoms of gout and gouty arthritis in various tissues throughout the body. Uric acid-containing deposits in such conditions can occur overlying cartilage, bones, cysts, pus, bony protuberances, as well as subcutaneous connective tissue, and in the kidney area. Elevated blood uric acid levels are also associated with many conditions including myeloid leukemia, myeloid dysplasia, pernicious anemia, psoriasis, diabetes mellitus, and kidney disease.
A number of other symptoms occur. As used in the claims and herein, treatment is meant to include the prevention and alleviation of such symptoms. The active compound can be administered orally or parenterally.
It may be administered to a subject in need of treatment by a variety of conventional routes, including oral and topical administration. Generally, these compounds are administered orally or parenterally at a dose of about 2-1.00 mg/kg of body weight of the subject being treated/day, preferably 5-50 mg/kg/day. However, some variation will necessarily occur depending on the condition of the subject being treated. Persons involved in administration should in no case use the appropriate dosage for the individual subject.
Confirm the amount. The active substance can be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, in one or more doses.
It may be administered in several doses. Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Active compounds and pharmaceutically acceptable
The pharmaceutical composition prepared in combination with a capable carrier can then be prepared in various dosage forms, e.g.
They can be easily administered as tablets, powders, lozenges, syrups, injections, etc. These pharmaceutical compositions may optionally contain additional ingredients such as flavoring agents, binders, excipients, etc.
may have. Therefore, for oral administration, binders such as polyvinylpyrroli
Along with don, sucrose, gelatin and gum arabic, various excipients, e.g.
Tablets containing sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate are used with various disintegrating agents such as starch, alginic acid and certain complex silicates.
I can. Additionally, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for tabletting purposes. Solid compositions of similar type are soft and
It may also be used as a filler in hard-filled gelatin capsules. preferred for this
Examples of harmful substances include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols.
can be lost. If an aqueous suspension or elixir is desired for oral administration, the necessary
The active ingredient may be combined with various sweetening or flavoring agents, colorants or dyes, and, if desired, emulsifying or suspending agents with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, etc.
and combinations thereof. For parenteral administration, solutions of the active compound in sesame or bean oil, aqueous propylene glycol, or sterile aqueous solution may be employed. Such aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and the liquid diluent should be supplemented with sufficient saline or
is made isotonic with glucose. These aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. In this connection, the sterile aqueous medium used is well known to those skilled in the art.
All are readily available using known standard techniques. The active compounds are usefully used in the preparation of aqueous pharmaceutical compositions for parenteral administration as described above.
Not only can it be used as an ophthalmic solution, but it can also be beneficially used in the preparation of pharmaceutical compositions suitable for use as ophthalmic solutions. Such ophthalmic solutions are primarily useful for the treatment of diabetic cataracts by topical administration, and treatment of such conditions in this manner is preferred by the present invention.
This is a desirable aspect. Therefore, for the treatment of diabetic cataracts, according to conventional pharmaceutical methods (see, e.g., "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition. pp. 1488-1501 (Mack Publishing Co., East, Pa.)) prepared The active compounds of the invention are administered to the eye as an ophthalmic formulation. Ophthalmic formulations contain the active compound at a concentration of about 0.01 to about 1% by weight, preferably about 0.05 to about 0.5% by weight in a pharmaceutically acceptable solution, suspension or ointment.
have Variations in concentration will inevitably occur depending on the particular compound used, the condition of the subject being treated, etc., and those involved in the treatment will determine the most suitable concentration for the individual subject. Ophthalmic formulations preferably contain optionally additional ingredients such as preservatives,
It is in the form of a sterile aqueous solution containing buffering agents, tonicity agents, antioxidants and stabilizers, nonionic wetting or clarifying agents, thickening agents, etc. A suitable preservative is benzalconium chloride.
Examples include pensitonium chloride, chlorobutanol, and thimerosal. Suitable buffering agents include boric acid, sodium bicarbonate and sodium borate in an amount sufficient to maintain a pH of about 6 to 8, preferably about 7 to 7.5.
potassium, sodium carbonate, sodium acetate, sodium diphosphate
Um et al. Suitable tonicity agents include Dextran 40, Dextran 70, dextrose, glycerin, potassium chloride, propylene glycol, sodium chloride, etc., such that the sodium chloride equivalent of the ophthalmic solution is in the range of 0.9 plus or minus 0.2%. It is. Suitable antioxidants and stabilizers include sodium bisulfite.
Examples include thorium, sodium metabisulfite, sodium thiosulfite, and thiourea. Suitable wetting and clarifying agents include polysorbate 80, polysorbate
Polyoxamer 20, Polyoxamer 282 and Tyloxapol. Suitable thickeners include Dextran 40, Dextran 70, gelatin, glycerinone, hydroxyethylcellulose, hydromethylpropylcellulose, and Lano.
Phosphorus, methylcellulose, petrolatum, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, etc.
Ru. Ophthalmic formulations are administered topically to the eye of a subject in the conventional manner, eg, in the form of drops or by soaking the eye in an ophthalmic solution, when treatment is required. The activity of the compounds of the invention as agents for controlling chronic diabetic complications is
can be determined by a number of standard biological or pharmacological tests. Preferred tests (1) measure their ability to inhibit the enzymatic activity of isolated aldose reductase; (2) those that reduce or prevent acute streptocytosination, i.e., sorbitol accumulation in the sciatic nerve and crystalline lens of diabetic rats. (3) Chronic stress
Already elevated in the sciatic nerve and crystalline lens of leptocytosine-induced diabetic rats.
measure their ability to restore sorbitol levels; (4) acute galacto
(5) Determine their ability to prevent or block galactitol formation in the lens of chronic galactosemic rats; (5) slow cataract formation in chronic galactosemic rats;
(6) Gluco
Sorbitol accumulation and
and (7) with glucose.
Already elevated sorbitol levels in isolated rat lenses incubated in
including measuring their ability to reduce the bell. The invention is further illustrated by the following examples. However, it is to be understood that the invention is not limited to the specific details of these examples. In the examples, melting points are not corrected. Examples Example 1 t-Butyl 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[[5-(1-lifluoromethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridadi
-1-yl acetate A, 3-oxo-4,5-dimethylfuran-1-ylide
2,3-dimethylmaleic anhydride (6.3 g, 50 mmol) and (t-butoxycarbonylmethylene)triphenyl ester dissolved in methylene chloride (200 mL).
A solution of luphosphorane (20.7 g, 55 mmol) was refluxed for 16 hours. The solution was evaporated to dryness and the residue was purified using a 9.1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate.
Flash chromatography on silica gel gave 3-oxo-4,4-dimethylfuran-1-ylideneacetic acid t-butyl ester (yield: 6.5 g; 60%). B, t-butyl 5.6-cymethyl-4-oxo-pyridazin-1-ylacetate
A mixture of the title compound of Example IA (1.3 g, 4 mmol), ethanol (5 mL) and hydrazine hydrate (3.9 mL, 8 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (2 mL) and acidified with acetic acid (4 mL). Precipitation The solid was collected, washed with water and then air dried to give the title compound (yield: 1.3g; 92%). C,t-butyl 3.4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazi
Potassium t-butoxide (236 mg, 2.1 mmol) was added to a solution of the title compound of Example IB (476 mg, 2 mmol) dissolved in dimethylformamide (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. did. 2-chloromethane
Chil-5-trifluoromethylbenzothiazole (554 mg, 2.2 mmol I) was added to the reaction mixture and stirring continued for an additional 3 hours. The reaction was quenched with water (20 mL), a sufficient amount of dilute hydrochloric acid was added to make the pH acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. vinegar
The ethyl acid layers were collected, evaporated to dryness, and the residue was chromatographed on silica gel.
- attached. 9 + 111 of methylene chloride and ethyl acetate! Elution of the compound gave the title compound (yield +490 mg; 54%). 1HNMR (CDCI, 250MHz) δ1. , 45 (s, 9H). 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.6 (s. 2H), 5.7 (s, 2H), 7.5 (d, J=8Hz. IH), 7 .9 (m, LH), 8.25 (d, J=8Hz.IH). Example 2 t-Butyl 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[[(4-bromo-2-fluoro)benzyl-1-pyridazin-1-yl acetate as described in Example IC The title compound was prepared according to the procedure (yield, 87%). HNMR (CDCI, 250MHz) δL, 45 (s', 9H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 5.3 (s, 2H) ). 7.2 (m, 3H). Example 3 3.4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3=[[5-(trifluoro
(methyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-pyridazine acetic acid The title compound of Example 1 (450 mg, 1 mmol I) was added to concentrated sulfuric acid (2 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. Quench the reaction with ice water (20 mL) and remove the resulting solid.
The body was collected. The solid was crystallized from benzene to give the title compound (yield: 270 mg; 68%). Melting point: 174°C. Example 4 3.4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-[(4-bromo-2-fluoro)benzyl)-1-pyridazineacetic acid Title compound of Example 2 (740 mg, 1.74 mmo+) was added to trifluoroacetic acid (2 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction was quenched with ice water (15 mL), the precipitated solid was collected, air dried, and crystallized from benzene to give the title compound (yield: 115 mg; 33%). Melting point: 162°C. Example 5 3-Oxo-4,5-dihydrofuran-1-yl acetic acid, 1-butyl ester Succinic anhydride (1,98 g, 20 mmo I) instead of 2,3-dimethylmaleic anhydride according to Example IA The title compound was prepared starting from: IH NMR (CDCI3°300MI-Iz) 61.5 (s, 9H), 2.72 (m. 2H), 3.35 (m, 2H), 5.62 (m, IH). Example 6 5-Bromo-3-oxo-4,5-dihydrofuran-1-yl acetic acid, t-butyl ester Title compound of Example 5 N-bromosuccinimide' (1,96 g, llmmol) and carbon tetrachloride The mixture (25 mL) was refluxed under UV lamp for 4 hours. anti
The reaction was cooled, excess carbon tetrachloride was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel. Elution with a 1=1 mixture of methylene chloride and n-hexane gave the title compound (yield: 2.1 g; 76%). HNMR (CDCI, 300MHz) 61.5 (s, 9H), 3. 1 (m, IH), 3.4 (m.LH), 5.6 (s, LH), 5.8 (m, IF(). Example 7 4-oxo-3-H-pyridazine-1- Ylidene acetic acid t-butyl ester Hydrazine hydrate (1 mL, 20 mmol) was added to a solution of the title compound of Example 6 (2,77 g, 10 mmol) in ethanol (10 mL) for 16 hours at room temperature. Stirred. Excess ethanol was evaporated and the concentrate was extracted with ethyl acetate (15 mL). The organic extracts were washed with water, collected, and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. Elution with a 1:1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate gave the title compound (yield +1.03 g, 49%), mp 135°C. Example 8 t-Butyl-1,3-dihydro- 1-Hydroxy-3-oxo-5-methyl-1-isofuran acetate anhydrous citrate dissolved in tetrahydrofuran (50 mL)
A zinc-copper couple (15.0 g, 0.15 mol) was added to a solution of conic acid (11.2 g, O, 1 mol). Next, t-butyl bromoacetate (23.4 g, 0.12 mo+) was slowly added and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction was cooled, filtered, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was partitioned between 6N hydrochloric acid (20 mL) and ethyl acetate (250 mL). The organic extracts were collected and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. Elution with a 1:1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate gave the title compound (yield 6.2 g, 27%). I HNMR (CDCI, 300MHz) δ 1. 45 (s. 9H), 2. 05 (s, 3H), 5. 85 (s, IH). Example 9 t-Butyl-5-methyl-4-oxo-pyridazin-1-yl acetate The title compound of Example 8 was dissolved in ethanol (20 mL) and hydrazine hydrate (0.6 g, 12 mmol) was added to the solution. added to. After stirring at room temperature for 4 hours, excess ethanol was removed, the solution was concentrated, and the concentrate was triturated with IN hydrochloric acid (10 mL). The resulting solid was collected, air dried and crystallized from ethanol to give the title compound (yield: 0.58g; 24%). Melting point 114-116°C. Example 10 (E) and (z) 3-oxo-4,5-cyclohexanofuran-1-ylidene vinegar
Acid t-Butyl Ester Following Example IA and starting from 3,4,5,6-titrahydrophthalic anhydride (15,2 gIO, 1 mol) instead of 2,3-dimethylmaleic anhydride, the title compound was prepared. was prepared in 46% yield (11, L g). This mixture of E and 2 isomers was chromatographed on silica gel and methyl
Eluted with a 91 mixture of lene chloride and ethyl acetate. The less polar E isomer eluted first. The two more polar isomers were obtained from subsequent fractions. Example 11 t-Butyl 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanopyridadi
Mixture of 3-oxo-4,5-cyclohexano furan-1-ylidene acetic acid t-butyl ester (5,0 g. 20 mmol) (title compound of Example 10) was dissolved in ethanol (20 mL) and hydrazine hydrate (2.5 g, 50 mmol) was added to the solution. This was refluxed for 4 hours and then evaporated to give a gummy residue. This was triturated with IN hydrochloric acid (10 mL) to give the title compound as a white solid (yield: 2.18 g; 44%). Melting point: 179-181°C. Example 12 t-Butyl 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-dimethyl-3-cyanome
To a solution of the title compound of Example IB (7.05 g, 29.6 mmol +) dissolved in tyl-1-phthalazine acetate DMF (65 mL) was added potassium tert-
Toxide (3.65 g, 32.5 mmol I) was added and stirred at ambient temperature for 30 minutes. Bromoacetonitrile (4.26 g. 35.5 mmo+) was added thereto and stirring continued for a further 1.5 hours. The reaction was quenched with water (200 mL) and enough dilute hydrochloric acid was added to acidify p)I, resulting in a
The solids were collected. The solid was air dried and then crystallized from a 3=1 mixture of cyclohexane and methylene chloride (6.26 g, 76%). Melting point: 120-123°C. Example 13 Ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-5,6-cyclohexanor 3-cyanome
Tyl-1-phthalazine acetate The title compound (liquid) was prepared according to Example 12, but starting from ethyl 5,6-cyclohexano-1-phthalazine acetate (yield, 58%), HNMR (CDCI3).゜300MHz) δ1. 25 (t, J=Hz, 38), 1.8 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.6 (m, 2H). 4.1 (Q, J=8 Hz, 2)(), 5.0 (s, 2H). Additional compounds prepared according to the invention are shown in Tables 1-3. Tables 1 to 3 also include the melting points or NMR spectra of the compounds listed. Cup NΣΣΣ "° " 14J4J 1eair CJ (JCJ:e:e:e Copy and translation of amendment) Submission (Article 184-8 of the Patent Law)