JPH0635393B2 - Sugar polymer for drugs - Google Patents
Sugar polymer for drugsInfo
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- JPH0635393B2 JPH0635393B2 JP2114695A JP11469590A JPH0635393B2 JP H0635393 B2 JPH0635393 B2 JP H0635393B2 JP 2114695 A JP2114695 A JP 2114695A JP 11469590 A JP11469590 A JP 11469590A JP H0635393 B2 JPH0635393 B2 JP H0635393B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、糖質ポリマー体に関するものである。さら
に詳しくは、この発明は、ラジオアイソトープ標識によ
る核医学イメージング剤や制ガン剤等の薬剤のキャリア
体として有用な薬物用糖質ポリマー体に関するものであ
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a sugar polymer body. More specifically, the present invention relates to a sugar polymer for a drug which is useful as a carrier for a drug such as a nuclear medicine imaging agent or an anticancer drug labeled with a radioisotope.
（従来の技術とその課題） 近年、糖質が生体内において細胞認識のシグナルとして
重要な役割を果たしていることが明らかにされてきてお
り、この糖−細胞間の相互作用を薬物動態の制御に応用
し、薬物運搬システム（ＤＤＳ）や核医学的イメージン
グ剤に利用しようとの試みがなされてきている。(Prior art and its problems) In recent years, it has been clarified that carbohydrate plays an important role as a signal for cell recognition in vivo, and this sugar-cell interaction is used to control pharmacokinetics. There have been attempts to apply it and use it for drug delivery systems (DDS) and nuclear medicine imaging agents.
しかしながら、これまでの検討では、とのほとんどが糖
−アルブミン結合体を用いたものであり、タンパク質自
体の性質、あるいは糖の置換度の効果が大きく、糖の種
類による特異性を充分に引き出すことができていない。However, most of the studies so far have used sugar-albumin conjugates, and the effect of the properties of the protein itself or the degree of sugar substitution is large, and sufficient specificity depending on the type of sugar can be obtained. Is not done.
実際、このような糖−タンパク質複合体を核医学イメー
ジングに応用した例としてガラクトシル化したＨＳＡを
肝イメージ剤として用いたとの報告がすでになされてい
るが、再現性の良い機能診断法や、他臓器のイメージン
グへの適応性は低い。In fact, it has already been reported that galactosylated HSA was used as a liver image agent as an example of applying such a sugar-protein complex to nuclear medicine imaging. Has low adaptability to imaging.
一方、合成高分子にグルコサミン、ガラクトサミン等の
糖残基を導入してその動態を薬物担体としての性能の検
討がわずかに試みられてはいるが、現状においては糖質
の特異性を見出すまでに至っていない。On the other hand, it has been attempted to introduce a sugar residue such as glucosamine or galactosamine into a synthetic polymer to examine its dynamics as a drug carrier.However, at present, until the specificity of sugar is found out. I haven't arrived.
この発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたもので
あり、糖質の特徴を生かし、その種類による生体特異的
親和性を充分に引出し、糖度の高いイメージング剤や薬
剤ターゲティング用の担体とすることのできる新しい薬
物用糖質ポリマー体を提供することを目的としている。This invention has been made in view of the circumstances as described above, and makes full use of the characteristics of carbohydrates to sufficiently bring out the biospecific affinity depending on the type, and a carrier for imaging agents and drug targeting having a high sugar content. It is an object of the present invention to provide a new sugar polymer for drugs that can be used.
（課題を解決するための手段） この発明は、上記の課題を解決するものとして、不飽和
カルボン酸またはそのエステルからなるモノマーと、糖
質を有するエチレン性モノマーとの共重合ポリマーから
なることを特徴とする薬物用糖質ポリマー体を提供す
る。(Means for Solving the Problems) As a solution to the above problems, the present invention comprises a copolymer of an unsaturated carboxylic acid or its ester and a sugar-containing ethylenic monomer. Provided is a characteristic sugar polymer for drug.
この発明の糖質ポリマー体を構成する不飽和カルボン酸
またはそのエステルとしては、アクリル酸、メタクリル
酸、クロトン酸、マレイン酸、その他のエチレン性共重
合可能なカルボン酸、もしくはそのアルキル、シクロア
ルキル、アリールエステルのうちの適宜なものが使用さ
れる。これらモノマーと共重合させる糖質を有するエチ
レン性モノマーとしては、グルコース、ガラクトース、
マンノース等の糖質を側鎖に持つ、エチレン性不飽和モ
ノマーの各種のものを用いることができる。As the unsaturated carboxylic acid or its ester constituting the sugar polymer of the present invention, acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid, other ethylenically copolymerizable carboxylic acid, or an alkyl or cycloalkyl thereof, Appropriate ones of the aryl esters are used. As the ethylenic monomer having a sugar to be copolymerized with these monomers, glucose, galactose,
Various ethylenically unsaturated monomers having a sugar such as mannose in the side chain can be used.
これらの組合わせによって、糖質の種類による生体特異
性が顕著なものとなる。With these combinations, the biospecificity depending on the type of carbohydrate becomes remarkable.
たとえば、糖質を有するエチレン性モノマーとしては、
次式（１）（２） （ＲおよびＲ′は、各々、アルキル、アリール、シクロ
アルキル、またはその置換基を有する炭化水素基を示
す） で表される化合物が例示される。For example, as an ethylenic monomer having a sugar,
Formulas (1) and (2) (R and R ′ each represent alkyl, aryl, cycloalkyl, or a hydrocarbon group having a substituent thereof).
この発明の薬物用糖質ポリマー体は、これらのモノマー
の共重合によって容易に製造することができるものであ
る。また、この薬物用糖質ポリマー体の利用について
は、たとえば、重合後のラジオラベル化によって標識し
た核医学イメージング剤として、あるいはラジオアイソ
トープ標識モノマーや生理活性共重合用モノマーととも
に重合させたものを核医学イメージ剤として利用するこ
とができる。また、重合反応させて得られた糖質ポリマ
ー体を、薬剤化合物によって修飾し、これを薬剤の運搬
システムにおけるキャリア体として利用することができ
る。The sugar polymer for drugs of the present invention can be easily produced by copolymerizing these monomers. Further, regarding the use of the sugar polymer for drugs, for example, a nuclear medicine imaging agent labeled by radiolabeling after polymerization, or a polymer obtained by polymerizing with a radioisotope labeling monomer or a bioactive copolymerization monomer is used as a nucleus. It can be used as a medical image agent. Further, the sugar polymer obtained by the polymerization reaction can be modified with a drug compound and used as a carrier in a drug delivery system.
いずれの場合も、薬物としての核医学イメージング剤や
薬剤運搬システムのキャリア体等としてこの発明の薬物
用糖質ポリマー体の利用が可能となる。In any case, the sugar polymer for drug of the present invention can be used as a nuclear medicine imaging agent as a drug, a carrier body for a drug delivery system, or the like.
たとえば、より具体的には、クロラミン−Ｔ法によって
125Ｉ−ラジオラベル化した核医学イメージング剤に利
用することや、次のような手段によって薬剤キャリア体
として利用することができる。For example, more specifically, by the chloramine-T method
It can be used as a 125 I-radiolabeled nuclear medicine imaging agent, or as a drug carrier by the following means.
Ａ．共有結合型 この発明の糖質ポリマー体のカルボン酸基もしくはエス
テル基を薬剤化合物の−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＳＨ基等と
反応させ、ポリマーに薬剤を担持させる。A. -OH covalent carboxylic acid group or an ester group of the drug compound the carbohydrate polymer of the present invention, -NH 2, is reacted with -SH groups, etc., supporting the drug to the polymer.
この時、カルボジイミド類などのカップリング剤を反応
に使用することもできる。At this time, a coupling agent such as carbodiimides can be used in the reaction.
Ｂ．イオン結合型 この発明の薬物用糖質ポリマー体は、それ自身がポリア
ニオンであるので、アミノ基などを有する塩基性薬剤は
溶液混合するだけでイオンコンプレックスとしてポリマ
ーに結合させる。B. Ionic bond type Since the sugar polymer for drugs of the present invention is itself a polyanion, a basic drug having an amino group or the like is bonded to the polymer as an ion complex only by mixing with a solution.
Ｃ．疎水結合型 この発明の上記ポリマーにアルキル鎖や、コレステロー
ルなどの疎水基側鎖を導入しておき、そこに疎水性の薬
物を疎水結合で担持させる。C. Hydrophobic bond type An alkyl chain or a side chain of a hydrophobic group such as cholesterol is introduced into the above-mentioned polymer of the present invention, and a hydrophobic drug is supported thereon by a hydrophobic bond.
もちろん、糖質の種類、ポリマーの主鎖構造や分子量等
によって、生体組織に集積する特異性が発現されること
になる。Of course, the specificity of accumulating in living tissue is expressed depending on the type of sugar, the main chain structure of the polymer, the molecular weight, and the like.
以下、比較例とともに実施例を示し、さらに詳しくこの
発明の糖質ポリマー体について説明する。Hereinafter, examples will be shown together with comparative examples, and the sugar polymer of the present invention will be described in more detail.
参考例１ 常法の重合法によって、ポリビニルアルコールおよびポ
リメタクリル酸の各々を合成し、125Ｉ−ラジオラベル
化して生体組織への集積効果を評価した。ラットおよび
マウスについての検討から、ポリビニルアルコールは肝
臓、脾臓に比較的多く集積したのに対し、ポリメタクリ
ル酸の場合にはどの臓器にもほとんど入らず、臓器への
取り込みが極めて低い不活性なポリマーであることが見
出された。Reference Example 1 Polyvinyl alcohol and polymethacrylic acid were each synthesized by a conventional polymerization method and labeled with 125 I-radiolabel to evaluate the effect of accumulating on living tissues. From the results of studies in rats and mice, polyvinyl alcohol accumulated in the liver and spleen in a relatively large amount, whereas in the case of polymethacrylic acid, it hardly entered any organs, and the inactive polymer with extremely low uptake into organs was used. Was found.
参考例２ ｐ−クロルメチルスチレンとグルコースとから、次式の
ｐ−ビニルベンジル−β−Ｄ−グルコースのポリマーを
製造した。予めｐ−アセトキシスチレンを約１０mol ％
共重合しておくことによりクロラミン−Ｔ法により125
Ｉ−ラジオラベル化した。このものの静脈内投与後の体
内動態について評価した。このものの脾臓への集積性は
４時間後で残存率７６％と、肝臓の場合の２７％に比べ
て極めて高かった。Reference Example 2 A polymer of p-vinylbenzyl-β-D-glucose of the following formula was produced from p-chloromethylstyrene and glucose. About 10 mol% of p-acetoxystyrene in advance
By copolymerization, 125 by the chloramine-T method
I-Radiolabeled. The pharmacokinetics of this product after intravenous administration was evaluated. The accumulation rate of this product in the spleen was 76% after 4 hours, which was extremely high compared to 27% in the case of the liver.
実施例１ 比較例２のｐ−ビニルベンジル−β−Ｄ−グルコースと
メタクリル酸メチルとの１：５共重合体を製造し、同様
にして125Ｉ−ラジオラベル化したものの臓器集積性を
評価した。 Example 1 A 1: 5 copolymer of p-vinylbenzyl-β-D-glucose and methyl methacrylate of Comparative Example 2 was produced, and 125 I-radiolabeled was similarly evaluated for organ accumulation. .
このものは、脾臓への集積度は４時間後の残存率が９％
と低く、主として肝臓に集まった。肝臓では、４時間後
の残存率は、４２％と高く、また、グルコース残基量の
影響は低く、グルコース残基含有量が５％以下において
も、肝臓への集積は、４時間後の残存率が４１〜４５％
と相対的に変化せずに高いレベルを保ち、極めて特異的
であった。This product had a spleen accumulation rate of 9% after 4 hours.
And low, mainly gathered in the liver. In the liver, the survival rate after 4 hours was as high as 42%, and the effect of glucose residue amount was low, and even when the glucose residue content was 5% or less, accumulation in the liver remained after 4 hours. Rate is 41-45%
It remained relatively unchanged and remained at a high level and was extremely specific.
このため、このｐ−ビニルベンジル−β−Ｄ−グルコー
スとカルボキシル基を有するモノマーとの共重合ポリマ
ーは、肝臓集積性の糖質ポリマー体として有用であるこ
とがわかる。肝臓のイメージング剤として有効でもあ
る。Therefore, it is understood that this copolymer of p-vinylbenzyl-β-D-glucose and a monomer having a carboxyl group is useful as a hepatic accumulating sugar polymer. It is also effective as a liver imaging agent.
実施例２ そして、上記グルコースとカルボキシル基を有する共重
合ポリマーにヨウ素アイソトープ標識のエチレンモノマ
ーを共重合させ得られた糖質ポリマーの臓器集積につい
て評価したところ、肝臓は、４時間後の残存率が４５％
と高く、脾臓は１２％、その他臓器は１％以下であっ
た。このため、このポリマーも、肝臓のイメージング剤
として極めて有効であった。Example 2 And, when the organ accumulation of the sugar polymer obtained by copolymerizing the above-mentioned copolymer polymer having glucose and a carboxyl group with an ethylene monomer labeled with iodine isotope was evaluated, the liver showed a residual rate after 4 hours. 45%
The spleen was 12% and other organs was 1% or less. Therefore, this polymer was also extremely effective as a liver imaging agent.
実施例３ 実施例１において、グルコースとメタクリル酸（メチル
エステル）との比率を変えてポリマーを製造し、125Ｉ
−ラジオラベル化して肝臓への集積性と、核イメージン
グ剤としての有効性を評価した。Example 3 In Example 1, a polymer was prepared by changing the ratio of glucose and methacrylic acid (methyl ester) to produce 125 I
-Radiolabeling was performed to evaluate the accumulation property in the liver and the effectiveness as a nuclear imaging agent.
表１は、４時間後の残存率を示したものである。共重合
体（ｐ−ビニルベンジル−β−Ｄ−グルコース：メタク
リル酸またはそのメチルエステル）の組成比に応じて差
異はあるものの、肝臓への残存性は極めて良好であるこ
とがわかる。Table 1 shows the residual rate after 4 hours. Although there is a difference depending on the composition ratio of the copolymer (p-vinylbenzyl-β-D-glucose: methacrylic acid or its methyl ester), it is found that the survival rate in the liver is extremely good.
参考例３ 参考例２において、グルコースに代わってガラクトース
を有するポリマーを用いた場合には、カルボキシル基を
ポリマー中に含有しなくとも４時間後の残存率が３２％
と、グルコースの場合よりも肝臓に集積されやすいこと
が確認された。 Reference Example 3 In Reference Example 2, when a polymer having galactose instead of glucose was used, the residual ratio after 4 hours was 32% even if the polymer did not contain a carboxyl group.
It was confirmed that it was more easily accumulated in the liver than glucose.
しかしながら、実施例１〜３のレベルには達していなか
った。However, the levels of Examples 1 to 3 were not reached.
実施例４ 実施例１において、グルコースをガラクトースに代え
て、肝臓への集積を評価した。Example 4 In Example 1, glucose was replaced with galactose, and accumulation in the liver was evaluated.
４時間後の残存率５４％と極めて高いレベルにあること
が確認された。It was confirmed that the residual rate after 4 hours was 54%, which was an extremely high level.
実施例５ 実施例４の糖質ポリマー体を125Ｉで標識するととも
に、肝疾患用薬剤の１種であるグルタチオンをこのポリ
マーに−Ｓ−Ｓ−係合を介して導入した。Example 5 The saccharide polymer of Example 4 was labeled with 125 I, and glutathione, which is one of the drugs for liver diseases, was introduced into this polymer via -SS-engagement.
得られたグルタオチン導入ポリマーを用いて四塩化炭素
によるマウス肝傷害に対する薬効を評価した。The obtained glutaotin-introduced polymer was used to evaluate the drug efficacy against mouse liver injury due to carbon tetrachloride.
その結果、ＧｏＴおよびＧｐＴの上昇を顕著に抑えた。
しかも、このポリマーは、肝臓内に長時間にわたって溜
ることが確認された。As a result, the rise of GoT and GpT was remarkably suppressed.
Moreover, it was confirmed that this polymer accumulated in the liver for a long time.
（発明の効果） 以上詳しく説明した通り、この発明により核医学イメー
ジング剤や処方薬剤の運搬システム（ＤＤＳ）キャリア
等の薬物に有用な糖質ポリマーが提供される。(Effects of the Invention) As described in detail above, the present invention provides a sugar polymer useful as a drug such as a nuclear medicine imaging agent or a delivery system (DDS) carrier of a prescription drug.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｆ 220/10 ＭＭＡ 7242−4Ｊ // Ｃ０７Ｈ 15/10 15/18 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI technical display location C08F 220/10 MMA 7242-4J // C07H 15/10 15/18
Claims (1)
なるモノマーと、糖質を有するエチレン性モノマーとの
共重合ポリマーからなることを特徴とする薬物用糖質ポ
リマー体。1. A sugar polymer for drugs, which comprises a copolymer of an unsaturated carboxylic acid or an ester thereof and an ethylenic monomer having a sugar.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2114695A JPH0635393B2 (en) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | Sugar polymer for drugs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2114695A JPH0635393B2 (en) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | Sugar polymer for drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0413634A JPH0413634A (en) | 1992-01-17 |
| JPH0635393B2 true JPH0635393B2 (en) | 1994-05-11 |
Family
ID=14644320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2114695A Expired - Fee Related JPH0635393B2 (en) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | Sugar polymer for drugs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0635393B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9905048D0 (en) * | 1999-03-05 | 1999-04-28 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
-
1990
- 1990-04-28 JP JP2114695A patent/JPH0635393B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0413634A (en) | 1992-01-17 |
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