JPH06340649A - New antithrombotic agent derived from coumarin and its production - Google Patents
New antithrombotic agent derived from coumarin and its productionInfo
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- JPH06340649A JPH06340649A JP12952793A JP12952793A JPH06340649A JP H06340649 A JPH06340649 A JP H06340649A JP 12952793 A JP12952793 A JP 12952793A JP 12952793 A JP12952793 A JP 12952793A JP H06340649 A JPH06340649 A JP H06340649A
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Abstract
Description
【０００１】本発明はヒドロキシ−４−クマリンの新規
な誘導体及びこの誘導体の製造法に関する。The present invention relates to a novel derivative of hydroxy-4-coumarin and a process for producing this derivative.
【０００２】[0002]
【発明が解決しようとする課題】本発明は血栓崩壊性疾
患及び冠動脈疾患の予防と治療のための抗血栓剤として
有用な化合物を提供することを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a compound useful as an antithrombotic agent for the prevention and treatment of thrombolytic diseases and coronary artery diseases.
【０００３】[0003]
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）The present invention has the general formula (I)
【化４】 [Chemical 4]
【０００４】（式中、Ｚは式(Where Z is an expression
【化５】 [Chemical 5]
【０００５】であることができる。ただし、ｎは１又は
２であり、Ｒ’はＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5であり、そしてＲ
はＨ、ＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2 又は
ＣＨ3であることができる。）Can be With the proviso that n is 1 or 2, R'is CH 3 or C 2 H 5 , and R
Can be H, CH 3 , C 2 H 5 , Cl, Br, F, NO 2 or CH 3 . )
【０００６】を有する、ヒドロキシ−４−クマリンの新
規なアシル化誘導体に関する。A novel acylated derivative of hydroxy-4-coumarin having
【０００７】Ｒの位置はパラ又はメタが好ましい。The position of R is preferably para or meta.
【０００８】これらの誘導体はヒドロキシ−４−クマリ
ンの３−位におけるアシル化の結果として得られる。These derivatives are the result of acylation at the 3-position of hydroxy-4-coumarin.
【０００９】上記誘導体の一般的な製造法は次の反応式A general method for producing the above derivative is as follows:
【化６】 [Chemical 6]
【００１０】に従って酸クロリドによるアシル化を行う
ことから成る。According to the invention, the acylation with an acid chloride is carried out according to
【００１１】反応はピリジン中、ピペリジンの存在下で
行うのが好ましい。The reaction is preferably carried out in pyridine in the presence of piperidine.
【００１２】本発明による生成物は強い抗凝血活性と抗
血栓活性を有する。これらの活性はラットとウサギの両
者において証明された。The products according to the invention have strong anticoagulant and antithrombotic activity. These activities were demonstrated in both rat and rabbit.
【００１３】これらの生成物は血栓崩壊性疾患及び冠動
脈疾患の予防と治療のための抗血栓剤として使用するこ
とができる。These products can be used as an antithrombotic agent for the prevention and treatment of thrombolytic diseases and coronary artery diseases.
【００１４】[0014]
【実施例】次の実施例は本発明をその範囲を限定するこ
となく例証するものである。The following examples illustrate the invention without limiting its scope.
【００１５】実施例１ ３−（４−メチルフェノキシイソプロピオニル）−４−
ヒドロキシクマリン、即ち式 Example 1 3- (4-Methylphenoxyisopropionyl) -4-
Hydroxycoumarin, the formula
【化７】 [Chemical 7]
【００１６】調製 無水のピリジン１１０ｍＬ（ミリリットル）にピペリジ
ン１２滴、４−ヒドロキシクマリン１３．５ｇ及び２−
（４−メチルフェノキシ）−プロピオニルクロリド２
３．３ｇを導入する。この反応混合物を９５±５℃で３
時間加熱する。反応混合物を一旦室温に戻してから２Ｎ
のＨＣｌ・７００ｍＬ及び氷３５０ｇにゆっくり注加す
る。褐色の沈澱が生成して来るが、これを濾過で単離す
る。この生成物は無水エタノール（３３０ｍＬ）中、活
性炭の存在下にいて結晶化されるべきものである。しか
して、ベージュ色の生成物が１０．６ｇ得られる。 Preparation : 110 mL (milliliter) of anhydrous pyridine, 12 drops of piperidine, 13.5 g of 4-hydroxycoumarin and 2-
(4-methylphenoxy) -propionyl chloride 2
Introduce 3.3 g. The reaction mixture was mixed at 95 ± 5 ° C for 3
Heat for hours. The reaction mixture is allowed to come to room temperature and then 2N
Slowly add to 700 mL of HCl and 350 g of ice. A brown precipitate forms, which is isolated by filtration. The product should be crystallized in absolute ethanol (330 mL) in the presence of activated carbon. Thus, 10.6 g of beige product is obtained.
【００１７】分析 融点：１５５〜１５６℃ 分析：２００ＭＨｚにおけるＮＭＲスペクトル：図１を
参照されたい。 Analytical melting point: 155-156 ° C. Analysis: NMR spectrum at 200 MHz: See FIG.
【００１８】実施例２ ３−（４−クロロフェノキシイソプロピオニル）−４−
ヒドロキシクマリン、即ち式 Example 2 3- (4-chlorophenoxyisopropionyl) -4-
Hydroxycoumarin, the formula
【化８】 [Chemical 8]
【００１９】調製 調製法は実施例１の調製法と同じである。即ち、２−
（４−クロロフェノキシ）プロピオニルクロリドをヒド
ロキシ−４−クマリン中で反応させることによって、ブ
タノール中での結晶化後にベージュ色の生成物を収率５
１％で得る。 Preparation The preparation method is the same as the preparation method of Example 1. That is, 2-
The beige product was obtained in 5% yield after crystallization in butanol by reacting (4-chlorophenoxy) propionyl chloride in hydroxy-4-coumarin.
You get at 1%.
【００２０】分析 融点：１７９〜１８０℃ 滴定可能クロリド：１０．４２％（理論値：１０．３
％） ２００ＭＨｚにおけるＮＭＲスペクトル：図２を参照さ
れたい。 Analytical melting point: 179 ° -180 ° C. Titable chloride: 10.42% (theoretical value: 10.3)
%) NMR spectrum at 200 MHz: See FIG.
【００２１】抗凝血活性 ６匹の均質なバス（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｂａｔ
ｈ）で活動している（ｗｏｒｋｉｎｇ）ラットとウサギ
で測定値を取った。 Anticoagulant activity 6 homogeneous baths (homogeneous bat)
Measurements were taken in rats and rabbits working in h).
【００２２】生成物はこれをアラビアガム溶液中懸濁液
としてトーモロコシ澱粉と混合することによって投与し
た。The product was administered by mixing it with corn starch as a suspension in gum arabic solution.
【００２３】麻酔したこの動物から採血し、次いでクィ
ック時間（Ｑｕｉｃｋ ｔｉｍｅ）を血漿中で慣用の方
法に従って測定した。前以て作成した検量線−作成は証
明済みの（ｗｉｔｎｅｓｓ）血漿中で行った−によれ
ば、プロトロンビン度を評価することが可能となり、そ
して所定の用量についてプロトロンビン度の減少を示す
カーブを時間に対してプロットすることができる。Blood was drawn from this anesthetized animal and the quick time was measured in plasma according to conventional methods. The pre-made calibration curve-preparation was carried out in witness plasma-allows the prothrombin degree to be evaluated, and for a given dose the curve showing the decrease in prothrombin degree is plotted over time. Can be plotted against.
【００２４】この低トロンビナント（ｈｙｐｏｔｈｒｏ
ｍｂｉｎａｎｔｅ）作用は本発明による生成物の抗ビタ
ミンＫ活性を特徴付けるものである。This low thrombinant (hypothro
The mbinante) action characterizes the anti-vitamin K activity of the products according to the invention.
【００２５】得られたカーブは２ｍｇ／ｋｇの有効用量
について前記生成物のラットにおける大きな活性を示し
ている（図３及び４）。The curve obtained shows a large activity in rats of the product for an effective dose of 2 mg / kg (FIGS. 3 and 4).
【図１】図１は３−（４−メチルフェノキシイソプロピ
オニル）−４−ヒドロキシクマリンの２００ＭＨｚにお
けるＮＭＲスペクトルを示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing an NMR spectrum of 3- (4-methylphenoxyisopropionyl) -4-hydroxycoumarin at 200 MHz.
【図２】図２は３−（４−クロロフェノキシイソプロピ
オニル）−４−ヒドロキシクマリンの２００ＭＨｚにお
けるＮＭＲスペクトルを示すグラフである。FIG. 2 is a graph showing an NMR spectrum of 3- (4-chlorophenoxyisopropionyl) -4-hydroxycoumarin at 200 MHz.
【図３】図３は本発明の化合物のラットの血液における
プロトロンビン度の減少活性を示すグラフである。FIG. 3 is a graph showing the activity of the compounds of the present invention to reduce prothrombin degree in rat blood.
【図４】図４は本発明の化合物のラットの血液における
プロトロンビン度の減少活性を示すグラフである。FIG. 4 is a graph showing the activity of the compounds of the present invention to reduce the degree of prothrombin in rat blood.
Claims (7)
Ｒ’はＣＨ3 又はＣ2 Ｈ 5 を意味し、そしてＲはＨ、Ｃ
Ｈ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2 又はＣＨ3 で
あることができる。）を有する、ヒドロキシ−４−クマ
リンの、抗凝血性及び抗血栓性が与えられた新規なアシ
ル化誘導体。1. A compound represented by the general formula (I):(In the formula, Z is the formula:Can be However, n means 1 or 2,
R'is CH3Or C2H FiveAnd R is H, C
H3, C2HFive, Cl, Br, F, NO2Or CH3so
Can be ) Having hydroxy-4- bear
Phosphorus is a new reed with anticoagulant and antithrombotic properties.
Derivative.
オニル）−４−ヒドロキシクマリン。2. 3- (4-Methylphenoxyisopropionyl) -4-hydroxycoumarin.
オニル）−４−ヒドロキシクマリン。3. 3- (4-Chlorophenoxyisopropionyl) -4-hydroxycoumarin.
はピリジン中、ピペリジンの存在下で式 【化３】 （式中Ｚ及びＲは請求項１に記載の通り定義されるもの
である。）を有する酸クロリドによりアシル化すること
を特徴とする、請求項１に記載される一般式（Ｉ）を有
する、ヒドロキシ−４−クマリンの新規なアシル化誘導
体の製造法。4. Hydroxy-4-coumarin, preferably in pyridine in the presence of piperidine, has the formula: Having general formula (I) according to claim 1, characterized in that it is acylated with an acid chloride having (wherein Z and R are as defined in claim 1). , A process for producing a novel acylated derivative of hydroxy-4-coumarin.
及び静脈の血栓症の予防と治療のための抗血栓剤として
使用できる薬剤。5. A drug, which is based on the active ingredient of general formula (I) and can be used as an antithrombotic agent for the prevention and treatment of arterial and venous thrombosis.
キシイソプロピオニル）−４−ヒドロキシクマリンを含
有する薬剤。6. A drug containing 3- (4-methylphenoxyisopropionyl) -4-hydroxycoumarin as an active ingredient.
キシイソプロピオニル）−４−ヒドロキシクマリンを含
有する薬剤。7. A drug containing 3- (4-chlorophenoxyisopropionyl) -4-hydroxycoumarin as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12952793A JPH06340649A (en) | 1993-05-31 | 1993-05-31 | New antithrombotic agent derived from coumarin and its production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP12952793A JPH06340649A (en) | 1993-05-31 | 1993-05-31 | New antithrombotic agent derived from coumarin and its production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340649A true JPH06340649A (en) | 1994-12-13 |
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ID=15011718
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12952793A Pending JPH06340649A (en) | 1993-05-31 | 1993-05-31 | New antithrombotic agent derived from coumarin and its production |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06340649A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004527547A (en) * | 2001-04-24 | 2004-09-09 | アリックス セラピューティクス | Coumarin derivatives used as anticoagulants |
| WO2014061752A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | 国立大学法人岡山大学 | Compound; tautomer and geometric isomer thereof; salt of said compound, tautomer, or geometric isomer; method for manufacturing said compound, tautomer, isomer, or salt; antimicrobial agent; and anti-infective drug |
-
1993
- 1993-05-31 JP JP12952793A patent/JPH06340649A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004527547A (en) * | 2001-04-24 | 2004-09-09 | アリックス セラピューティクス | Coumarin derivatives used as anticoagulants |
| JP4662690B2 (en) * | 2001-04-24 | 2011-03-30 | アリックス セラピューティクス | Coumarin derivatives used as anticoagulants |
| WO2014061752A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | 国立大学法人岡山大学 | Compound; tautomer and geometric isomer thereof; salt of said compound, tautomer, or geometric isomer; method for manufacturing said compound, tautomer, isomer, or salt; antimicrobial agent; and anti-infective drug |
| US9512075B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-12-06 | Okayama University | Compound; tautomer and geometric isomer thereof; salt of said compound, tautomer, or geometric isomer; method for manufacturing said compound, tautomer, isomer, or salt; antimicrobial agent; and anti-infective drug |
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