JPH0633287B2 - モノリチウムアセチリドの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明はモノリチウムアセチリドの製法に関する。 １７−ケトステロイド類をエチニル化して商業上重要な
１７α−エチニル１７β−ヒドロキシステロイド類をつ
くることは、当業者に周知である。例えば合衆国特許第
2,272,131号、第2,843,609号、第2,723,280号、第2,87
7,240号、第3,275,666号、第3,470,217号、第4,041,055
号、フィーザー(Fiezer)及びフィーザー著『ステロイド
類』レインホールド出版社、ニューヨーク、1959年、55
7-591頁、及びＪ．Am.Soc.７８巻2477頁（1956年）を参
照のこと。 一般的なエチニル化方法は、１７−ケトステロイドを二
カリウムアセチリドと反応させることである。二カリウ
ムアセチリド法の利点は、３−ケト基を保護しなくと
も、Δ⁴−３−ケトステロイドにこれを使用できること
である。しかし、この手順は周知の理由から１０α−メ
チル−１７−ケト、１６β−メチル−１７−ケト又は１
６−メチレン−１７−ケトステロイド類には使用できな
い。１６α又は１６β−メチル、並びに１６−メチレン
−１７−ケトステロイド類のエチニル化は、商業上重要
である。これは、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキ
シ−１６α−メチル、１７α−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−１６β−メチル、及び１７α−エチニル−１７
β−ヒドロキシ−１６−メチレンステロイド類をデクサ
メタゾン、ベータメタゾン及びメレンゲストロールアセ
テートに転化できるからである。 二カリウムアセチリド以外の金属アセチリド類は知られ
ている。一ナトリウムアセチリドは知られている。合衆
国特許第3,470,217号及びアール・ジェイ・テデシ（R.
J.Tedeschi)ら、J.Org.Chem.３４巻435頁（1969年）を
参照のこと。モノ−及びビス−マグネシウムアセチリド
類は知られている。エル・スカッタボール(L.SKattebo
l)ら、J.Chem.Soc.4765（1956年）を参照。１７α−エ
チニルの導入でマグネシウムアセチリド類の使用が報告
されているが、モノ−、ビス−いずれのマグネシウムア
セチリドも実質的な二量体形成という結果に至る。合衆
国特許第3,704,253号を参照のこと。 リチウムアセチリド試薬は多くの場合、他の金属アセチ
リド類とは実質的に異なる反応性を示している。この事
実とｎ−ブチルリチウムの人手しやすさのため、これら
の試薬は合成に広く使用された。炭素−リチウム間の結
合の共有結合性は多くの理論的、実験的研究の主題であ
った。例えば、ジェイ・ビー・モファット(J.B.Moffa
t).J.Mol.Structure４２巻251頁（1977年）及びエイ・
ストライトウィーザー(A.Streitwieser).J.Am.Chem.So
c.９８巻4778頁（1976年）を参照のこと。 エム・エム・ミドランド(M.M.Midland)は、J.org.Chem.
４０巻2250頁（1975年）で、ｎ−ブチルリチウムを低温
（＜−７０℃）のＴＨＦ中で希溶液中でアセチレンと反
応させてモノリチウムアセチリドをつくることを報告し
た。モノリチウムアセチリドはエチニルカルビノールと
末端アセチレンの調製に価値のある試薬である。フィー
ザー及びフィーザー『有機合成試薬』第１巻（ウィリ
ー、ニューヨーク、１９６７年、５７３頁）を参照のこ
と。ミドランドは、暖めたり、より濃厚な溶液をつくろ
うと試みたりすると、不溶性のジリチウムアセチリドと
アセチレンへ不均化することを見い出した。この不均化
は重要な欠点であり、錯生成剤の不在下に起る。コルベ
リニ(Corbellini)ら、Chem.lnd.（ミラン）４２巻251頁
（1960年）とChem.Abstr.５４巻19250頁（1960年）を参
照。不均化を低下ないし予防するには、モノリチウムア
セチリドを通常、液体アンモニア中でつくる。おそらく
アンモニアが適当な錯生成剤としての役目を果してい
る。エチレンジアミンのようなアミンも、モノリチウム
アセチリドを安定化するのに使用できる。エチレンジア
ミンはモノリチウムアセチリドを非常に安定にするた
め、モノリチウムアセチリドはエチレンジアミン錯体と
して市販されている。エチレンジアミンは市販できる程
度にモノリチウムアセチリドを安定化させるが、実際に
は多くのエチニル化手順に対して有用性がなくなる程度
まで反応性を低下させる。 １６β−メチル−１７−ケトンにリチウム化アセチレン
種を添加すると９２％収率が得られることが、ジー・ニ
ーフ(G.Neef)によりJ.Org.Chem.４３巻4679頁（1978
年）に報告された。実験データを記述していないが、
「フィリップスの手順に従ってエチニル化を行なった」
としている。フィリップスの手順は、J.Med.Chem.１１
巻924頁（1968年）に記述されている。ニーフらが報告
した結果は再現できなかった。フィリップス手順は、一
貫して多量（20％以上）の不可逆的なエノール化を生じ
た。ニーフらはリチウム化アセチレン種を１６α−メチ
ル−１７−ケトステロイドに添加することも報告した。
ニーフらが報告した収率(72％）は、測定された不可逆
的エノール化により一致している。 合衆国特許第4,055,562号は、C₁₆位置が置換されていな
い１７−ケトステロイド類をエチニル化するためにモノ
リチウムアセチリドを使用した。無水条件下に−７０℃
に保ったＴＨＦにアセチレンを吹込み、ブチルリチウム
を加えることによって、モノリチウムアセチリドをつく
った。安定化していないモノリチウムアセチリドに１７
−ケトステロイドを加え、混合物を−７０℃で３時間か
きまぜると、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシス
テロイド生成物を生じた。 合衆国特許第4,320,236号は、約３０℃より低温でケト
ンをエチニル化するのにモノリチウムアセチリド錯体
（当業者に周知のもの）を使うことを明らかにしてい
る。合衆国特許第4,320,236号の実施例は−５０℃ない
し１０℃のエチニル化反応温度を明らかにしている。合
衆国特許第4,320,236号でエチニル化された不飽和非環
式ケトン類は非常に反応的である一方、ステロイド性１
６−メチル−１７−ケトン類は高度に置換され立体障害
されたシクロペンタノン類であり、従って反応性ははる
かに小さい。

【発明が解決しようとする課題−その１】 本発明方法は、安定化されたモノリチウムアセチリドを
つくるもので、このアセチリドを０°までの温度で調製
し反応させることができ、しかも１６α−及び１６β−
メチル−及び１６−メチレン−１７−ケトステロイド類
と反応するほど十分に反応的であり、望んでいる１６−
置換−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイ
ド類を高収率でつくることができる。 本発明の方法はモノリチウムアセチリドを製造するが、
そのモノリチウムアセチリドを使用し８５％より高い収
率で１７α−エチニル化を得ることが出来る。１６α−
又は１６β−メチル基の検出可能な異性化を生じず、２
％未満のエピマー化を示す。 また本発明の方法で製造されるモノリチウムアセチリド
を使用して、１６−メチレン基を破壊せずに１７α−エ
チニル化を得ることが出来る。１６−メチレン−１７−
ケトステロイド（Ｉ）はモノリチウムアセチリドと反応
し、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メ
チレンステロイド（II）が生ずるが、１７−ケト基に対
してαのメチレン基との反応から予想される問題が起こ
らない。

【課題を解決する手段−その１】 モノリチウムアセチリドをつくる２ポット方法が明らか
にされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチレン
を溶解し、(2)安定化用アミンを約０°以下でで有機リ
チウム化合物と接触させ、かつ(3)段階２の生成物を約
０°以下で段階１の溶液と接触させることからなる。 またモノリチウムアセチリドをつくる１ポット方法が明
らかにされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチ
レンを溶解し、(2)安定化用アミンを段階１の溶液と接
触させ、かつ(3)有機リチウム化合物を約０°以下で段
階２の混合物と接触させることからなる。 更にモノリチウムアセチリドをその場でつくる方法が明
らかにされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチ
レンを溶解し、(2)１７−ケトステロイドを段階１の混
合物と接触させ、(3)安定化用アミンを約０°以下で有
機リチウム化合物と接触させ、かつ(4)段階３の混合物
を約０°以下で段階２のカルボニル−アセチレン混合物
と接触させることからなる。

【本発明の効果】

C₃保護型１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６
−メチルステロイド（IIＡ，Ｃ）の製法が明らかにされ
ており、この方法は(1)C₃保護型１７−ケト−１６−メ
チルステロイド（ＩＡ，Ｃ）を乾燥溶媒中、約０℃以下
の温度でモノリチウムアセチリドと接触させ、(2)反応
温度を約０℃以下に保持し、かつ(3)反応停止剤で停止
させることからなる。 更に、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−
メチルステロイド（IIＢ）の製法が明らかにされてお
り、この方法は（１）１７−ケト−１６−メチルステロ
イド（ＩＢ）を乾燥溶媒中、約−２０℃以下の温度でモ
ノリチウムアチリドと接触させ、（２）反応温度を約−
２０℃以下に保持し、かつ（３）反応訂正剤で停止させ
ることからなる。 また１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシ−１
６β−メチルアンドロスタ−３，５−ジエン３−メチル
エーテル、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６β−メチルアンドロスト−５−エン３−ＴＨＰ
エーテル、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６β−メチルアンドロスタ−３，５，９（１１）
−トリエン３−メチルエーテル、１７α−エチニル−１
７β−ヒドロキシ−１６β−メチルアンドロスト−４−
エン３−オン、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ
−１６β−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエ
ン３−オン、及び１７α−エチニル−１７β−ヒドロキ
シ−１６β−メチルアンドロスタ−１，４，９（１１）
−トリエン−３−オンも明らかにされている。 C₃保護型１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６
−メチレンステロイド（IVＡ，Ｃ）の製法が明らかにさ
れており、この方法は（１）C₃保護型１７−ケト−１６
−メチレンステロイド（IVＡ，Ｃ）を乾燥溶媒中、約０
℃以下の温度で安定化型モノリチウムアセチリドと接触
させ、 （２）反応温度を約０℃以下に保持し、(3)反応停止剤
で停止させることからなる。 更に、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−
メチレンステロイド（IVＢ）の製法が明らかにされてお
り、この方法は（１）１７−ケト−１６−メチレンステ
ロイド（IIIＢ）を乾燥溶媒中、約−２０℃以下の温度
で安定化型モノリチウムアセチリドと接触させ、（２）
反応温度を約−２０℃以下に保持し、かつ（３）反応停
止剤で停止させることからなる。 １６−メチレン−１７−ケトステロイド（III）出発材
料は、当業者に周知であるか、又は当業者に周知の方法
によって既知化合物から容易につくることができる。例
えば、R₆がちめる、α−フルオロ及びメチレンの場合の
１６−メチレン−１７−ケトステロイド類（III）が知
られている。合衆国特許第3,166,551号、第2,838,942号
及び第3,980,778号をそれぞれ参照のこと。Ｃ−環に置
換基をもつ１６−メチレン−１７−ケトステロイド類
（１）が知られている。例えば９α−ヒドロキシ（合衆
国特許第3,065,146）、Δ⁹⁽¹¹⁾（合衆国特許第4,127,59
6）号、１１β−ヒドロキシ及び１１−ケト（合衆国特
許第2,867,630号）。更に、C₃保護型、例えばエノール
エーテル（合衆国特許第3,516,991号）と３−エナミン
（合衆国特許第4,216,159号）のこれらのステロイド類
が知られている。 １６−メチレン−１７−ケトステロイド（III）出発材
料は当業者に周知である。例えば合衆国特許第3,275,66
6号、第3,300,521号及び第3,64,069号、Gazz.Chim.lta
l.９１巻672頁（1961年）、ハンガリア特許第019,495号
及び合衆国特許第4,416,821号を参照。 １６−メチレン−１７−ケトステロイド（III）出発材
料を合衆国特許第4,416,821号の方法によってつくるの
が好ましい。 １６−メチレン−１７−ケトステロイド（IIIＡ−Ｃ）
出発材料は、当業者に周知のように、１、６、９、１０
及び１１−位置に多様な置換基をもちうる。例えば合衆
国特許第4,416,821号はΔ^１、６−フルオロ、６−メチ
ル、１１β−ヒドロキシ、１１−ケト、１１α−ヒドロ
キシ、Δ⁹⁽¹¹⁾、９β、１１α−エポキシ、及び９α−
フルオロ置換基、並びにそれらの組合せをもった１６−
メチレン−１７−ケトステロイド類を明らかにしてい
る。Δ^４−３−ケト系統（Ａ）では、Ｒ_６が水素原子、
メチル又はメチレン基であるのが好ましいが、Δ^1,4−
３−ケト系統（Ｂ）ではＲ_６が水素又はフッ素原子であ
るのが好ましい。 １６α−及び１６β−メチル−１７−ケトステロイド類
（Ｉ）は当業者に周知であるか、又は当業者に周知の方
法により既知化合物から容易につくることができる。例
えば合衆国特許第3,010,958号、第3,039,528号及び第3,
704,253号を参照。１６−メチル−１７−ケトステロイ
ド類（Ｉ）については、ピー・ドラギエリ(P.deRuggier
i)らがGazz.Chim.ltal.９１巻672頁（1961年）の６７８
頁に、約４０％の収率で１７−ケトステロイドを対応す
る１６β−メチル−１７−ケトステロイド（Ｉ）へ転化
させる３段階方法を明らかにした。この反応の収率を大
幅に高めることができ、また１６β−メチル−１７−ケ
トステロイド類を合衆国特許第4,451,404号の方法で１
７−ケトステロイド類からつくるのが好ましい。１７−
ケトステロイド類（Ｉ）は当業者に周知であるか、又は
当業者に周知の方法によって既知化合物から容易につく
られる。例えばＲ_６がメチル、α−フルオロ及びメチレ
ンの場合の１７−ケトステロイド類（Ｉ）が知られてい
る。合衆国特許第3,166,551号、第2,838,942号及び第3,
980,778号をそれぞれ参照のこと、Ｃ環に置換基を持つ1
7−ケトステロイド類(i)は知られている。例えば９α−
ヒドロキシ（合衆国特許第3,065,146号）、Δ⁹⁽¹¹⁾（合
衆国特許第4,127,596号）、11β−ヒドロキシ及び11−
ケト（合衆国特許第2,867,630号）。更に、これらのス
テロイド類はC₃保護型、例えばエノールエーテル（合衆
国特許第3,516,991号）及び３−エナミン（合衆国特許
第4,216,159号）が知られている。 17−ケトステロイド（iA-iC）は、ステロイドＡ環の性
質によっては、エチニル化反応中に保護されるC₃官能基
をもつこともあり、もつ必要がないこともある。（A-C、
反応経路ＢとＣを参照）Δ⁴-3-ケトステロイド類(A)で
は、C₃ケトンは当業者に周知のようにエノールエーテル
(Aa)、ケタール(Ab)又はエナミン(Ac)として保護され
る。反応経路Ｃを参照のこと。好ましいエノールエーテ
ル(Aa)はメチル又はエチルエーテルである。好ましいケ
タール(Ab)はエチレンケタールである。好ましいエナミ
ン類(Ac)はピロリジン、モルホリン及びジエチルアミノ
アミンからなる群から選ばれる。エノールエーテル(a)
はこの技術に周知の方法によってつくられる。J.org.Ch
em.26巻3925頁（1961年）：『ステロイド反応』カー
ル、ジェラッシ編、ホールデンデイ社、サンフランシス
コ1963年、42-45頁：及び合衆国特許第3,516,991号（調
製例１）を参照のこと。ケタール(b)も周知の方法によ
ってつくられる。前掲『ステロイド反応』11-14頁を参
照。３−エナミン(c)もこの技術に周知の方法によって
つくられる。合衆国特許第3,629,298号、第4,216,159号
及び前掲『ステロイド反応』49-53頁を参照のこと。 Δ^1,4-3-−ケトステロイド類(B)は、C₃ケトンを保護し
なくてよい。 3-ヒドロキシステロイド(C)は、３β−ヒドロキシ基を
エーテル(Ca)として保護すべきである。反応経路Ｃを参
照。好ましい封鎖基はメチル、エチル、テトラヒドロピ
ラニル(THP)及びトリメチルシリルエーテルである。

【従来の技術】

モノリチウムアセチリドは知られている。エム・エム・
ミドランド、J.org・Chem.４０巻2250頁(1975年）及び合
衆国特許第4,055,562号と第4,320,236号を参照のこと。 モノリチウムアセチリドを異なる方法でつくることがで
き、製造に使用される温度が調製法に左右されるため、
どの方法を用いるかが重要な点となる。 ＴＨＦのようなエーテル溶媒に約２０−２５°で、重量
増加がやむまで（アセチレンで約０．６Ｍ）、アセチレ
ンを吹込むことによってモノリチウムアセチリドをつく
ることができる。この溶液の一部を約−６０°に冷却
し、（ステロイドの当量当り）４当量のｎ−ブチルリチ
ウム、メチルリチウム又はフェニルリチウムのような有
機リチウム試薬を激しくかき混ぜながら加えると、モノ
リチウムアセチリド約０．５７Ｍの混合物を生ずる。約
−１０°より上の温度とモノリチウムアセチリド約０．
８Ｍより高い濃縮は、不溶性のジリチウムアセチリドへ
の不均化を起こす。従って、ＴＨＦ、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン及びＤＭＥのような乾燥溶媒中の非常に
冷たいアセチレン溶液に、予冷された（−２０°以下）
有機リチウム試薬を徐々に加えるのが好ましい。温度を
−８０〜２５°に保つのが好ましく、−８０〜−４０°
がより好ましい。有機溶媒が−４０°以上の温度にある
場合は、伝熱を容易にする為に、より高いかきまぜ率を
用いて、有機リチウム溶液をより緩慢に添加すべきであ
る。

【発明が解決しようとする課題−その２】 モノリチウムアセチリド溶液は、−７８°に６時間放置
しておくと収率が１０％低下するので、調製後は直ちに
使用すべきである。 安定化されたモノリチウムアセチリドを使用するのが好
ましい。これによってモノリチウムアセチリドをより高
温でつくれるので、商業的に有利である。

【課題を解決する手段−その２】 安定化されたモノリチウムアセチリドは２ポット法（好
適）、１ポット法又はその場法の三つのやり方で調製さ
れる。 ２ポット法では、十分な量のアセチレンを、まず適当な
乾燥有機溶媒に溶媒する。アセチレンを乾燥溶媒に溶解
する温度は決定的なものではない。温度は溶解度に影響
し、従ってアセチレン濃度に影響する。しかし、アセチ
レン溶液をリチウム錯体に接触させる前に、これを０°
以下に冷却しなければならない。有機溶媒の性質は、そ
れがアセチレンや有機リチウム化合物又はアミン類と反
応しない限り、決定的なものではない。適当な乾燥有機
溶媒はＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、第三ブ
チルメチルエーテル及びジメトキシエタンを包含する。
好ましい溶媒はＴＨＦである。有機溶媒がアセチレンで
飽和されているのが好都合である。次に、有機リチウム
化合物を適当な乾燥有機溶媒中、０°以下で安定化用ア
ミンと接触させる。有機リチウム化合物はｎ−ブチルリ
チウム、フェニルリチウム、及びメチルリチウムを包含
する。ｎ−ブチルリチウムが好ましい。安定化用アミン
は、有機リチウム化合物と反応してリチウム錯体及び／
又は対応するリチウムアミドをつくり、続いてアセチレ
ンと反応すると、０°以下で著しい不均化を起こさず１
７−ケトステロイドに対して反応的であるような安定化
されたモノリチウムアセチリドを形成するアミン（第一
級、第二級又は第三級）である。安定化用アミンはＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、第三ブチルアミン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、ヘキサメチルジシラザ
ン及びピロリジンを包含する。ピロリジンのようにアミ
ンによっては、１６β−メチルアンドロスタ−１，４，
９（１１）−トリエン−３，１７−ジオンのようなステ
ロイドに対してだけ有用なアミンもある。操作できない
アミン類はエチレンジアミンとピリジンを包含する。ジ
イソプロピルアミンやトリエチルアミンが好ましい。ア
セチレンを溶解するのに有用な同じ乾燥有機溶媒がここ
でも有用である。有機リチウム化合物と安定化用アミン
との反応の場合と同様の溶媒又は溶媒混合物を、アセチ
レンの溶解に使用するのが好ましい。有機リチウム化合
物と第一級又は第二級アミンとの反応はリチウムアミド
を生じる。第三級アミドはリチウムアミドをつくること
ができず、性質のわからない錯体を形成する。従って、
有機リチウム化合物と安定化用アミンとの反応はリチウ
ム錯体を生じたと考えられよう。有機リチウム化合物を
安定化用アミンに加える時は、約２５°以下の温度を維
持しながら、これを徐々に加えなければならない。反応
は３０分に満たないうちに完了する。 ２ポット法の第三段階は、段階２のリチウム錯体を約０
°以下で段階１のアセチレン溶液と接触させることであ
る。接触方法は、０°以下の温度を保ちつつアセチレン
溶液にリチウム錯体を徐々に加えるのが好ましい。モノ
リチウムアセチリドを生成する反応は約３０分で完了す
る。 ２ポット法では、互に独立した最初の２段階は逆の順序
で実施できる。乾燥有機溶媒にアセチレンを溶解する前
に有機リチウム化合物を安定化用アミンと反応させるこ
とができる。両段階を独立に行ない、第三段階でこれら
を一緒にする前に両混合物温度を０°以下にすること
が、必要なすべてである。 本発明方法でつくられる安定化されたモノリチウムアセ
チリドは、アルデヒド類及びケトン類と反応的である。
反応体が１７−ケトステロイドであるのが好ましい。商
業的上最も重要なエチニル化法利用の一つは１７−ケト
ステロイドから対応する１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシステロイドへの転化である。例えば、１７−ケ
トステロイド（３−エノールエーテルとして保護された
もの）であるアンドロステンジオンはエチステロン（実
施例１）にエチニル化される。合衆国特許第4,041,055
号）実施例１，５，９及び１３）の方法によって、エチ
ステロンは１７α−ヒドロキシプロゲステオンに転化さ
れる。アンドロステンジオンはΔ^４−３−ケトステロイ
ドであり、ニカリウムアセチリド（好適）又はモノリチ
ウムアセチリドでエチニル化できる。合衆国特許第4,04
1,055号の調製例１でモノリチウムアセチリドエチレン
ジアミンが使用されたが、これはC₁₆に置換基をもたな
いアンドロステジオンと反応するほど十分に反応的であ
るが、重大な副反応なしに１６α−メチル−、１６β−
メチル又は１６−メチレン−１７−ケトステロイド類と
反応するほどの反応性はない。 本発明方法によってつくられるモノリチウムアセチリド
は、約０°まで十分に安定であり、１６α−メチル−、
１６β−メチル−及び１６−メチレン−１７ケトステロ
イド類と反応的である。１６α−メチル−及び１６β−
メチル−１７−ケトステロイド類も知られている。例え
ば合衆国特許第4,416,821号を参照のこと。 エチニル化しようとする１６−メチル−１７−ケト又は
１６−メチレンステロイド類（Ｉ又はiii)を０°以下で
モノリチウムアセチリドへ加える。エチル化反応は約３
０分で完了する。１６−メチル−１７−ケト（Ｉ）又は
１６−メチレン−１７−ケトステロイド(iii)を固体、
スラリー又は溶液として添加できる。便宜上、これを溶
液として加えるのが好ましい。当業者に周知のように、
これを徐々に添加すべきである。エチニル化しようとす
る材料をモノリチウムアセチリドに加えるには、段階１
及び２で使用された同じ有機溶媒がここでも有用であ
る。段階１及び２で使用されたとものと同じ有機溶媒を
使うのが好ましい。エチニル化生成物は、当業者に周知
の手段によって回収される。 １ポット法では、アセチレンを適当な乾燥有機溶媒に溶
解する第一段階は２ポット法と同じである。第二に、安
定化用アミンを０°以下でアセチレン溶液に加える。第
三に、アセチレン溶液と安定化用アミンとの混合物に、
ここでも０°以下で有機リチウム化合物を徐々に加え
る。 その場法では、第一段階はやはり同じである。第二に、
エチニル化しようとする１６−メチル−１７ケト（Ｉ）
又は１６−メチレン−１７−ケトステロイド(iii)をア
セチレン溶液に０°以下で加える。２ポット法の第二段
階のように有機リチウム化合物を安定化用アミンと反応
させて、リチウム錯体を形成させる。最後にエチニル化
しようとする１６−メチル−１７−ケト（Ｉ）又は１６
−メチレン−１７−ケトステロイド(iii)を含有するア
セチレン溶液の混合物に、リチウム錯体を０°以下で徐
々に加え、モノリチウムアセチリドをその場に発生させ
る。 モノリチウムアセチリドをつくる上の段階は、０°で実
施できるが、−２０°より低温で実施するのが好まし
く、約−２０〜約−４０°の温度範囲で行なうのがより
好ましい。温度を下げると不均化の量が減少し、このた
めエチニル化に利用できるモノリチウムアセチリドの量
が高まる。 モノリチウムアセチリドのつくり方（２ポット、１ポッ
ト又はその場）に関わりなく、これを約０°以下でC₃保
護型１７−ケト−１６−メチル（Ｉ、Ａ、Ｃ）と、又は
約−２０°以下で非保護型Δ^1,4−３−ケト、１７−ケ
ト−１６−メチル（ＩＢ）又は１７−ケト−１６メチレ
ン（ＩＩＩＢ）ステロイドと接触させる時は、反応時間
は非常に短く、５−６０分の範囲、通常は約１０−１５
分である。 上の論議はモノリチウムアセチリドをつくる時の温度に
関わりがある。安定型モノリチウムアセチリドを使用す
る場合の非安定型モノリチウムアセチリドを使用する場
合の非安定型モノリチウムアセチリドに対する主な利点
は、より温かい温度で調整し反応させうることである。
モノリチウムアセチリドと１６α−及び１６β−メチル
−１７ケト（Ｉ）又は１６−メチレン−１７−ケトステ
ロイド類(iii)との反応温度は、通常、調製温度とほぼ
同じである。反応を試薬の分解温度より高温で行なうな
ら、収率は低下するだろう。Δ^1,4−３−ケト系統
（Ｂ）では、反応温度は保護されたΔ^４−３−ケト
（Ａ）又は３−ヒドロキシ（Ｃ）系統でより低くなけれ
ばならない。なぜならば、モノリチウムアセチリド未保
護C₃−ケトンよりもC₁₇−ケトンに対して選択性をもた
ねばならないからである。C₃保護型の１６−メチルΔ_４
−３−ケト（ＩＡ）及び３−ヒドロキシ（ＩＣ）ステロ
イド類では、エチニル化反応を約−１０°以下、好まし
くは約−２０°以下、より好ましくは約−４０°以下で
行う。１６−メチル−Δ1,4−３−ケトステロイド（Ｉ
Ｂ）については、エチニル化反応を約−１０°以下、好
ましは約−４０°以下、もっと好ましくは約−７０°以
下で行なう。C₃保護型の１６−メチレン−Δ^４−３−ケ
ト(iiiＡ）及び３−ヒドロキシ(iiiＣ）ステロイド類の
場合、エチニル化反応は約０°以下、好ましくは約−２
０°以下、より好ましくは約−４０°以下で行なわれ
る。１６−メチレン―Δ^1,4３−ケトステロイド(iiiB）
ではエチニル化反応は約−２０°以下、好ましくは約−
４０°以下、もっと好ましくは約−５０°以下で行なわ
れる。 Δ^1,4−３−ケト−１６−メチル−１７−ケト（ＩＢ）
及び−Δ^1,4−３−ケト−１６−メチレンステロイド類
(iiiＢ）ではC₃保護基は必要ない。しかし、１７−ケト
ステロイド(i)をモノリチウムアセチリドと接触させる
前に、少なくとも１当量のリチウムイオンを加えるのが
好ましい。リチウムイオンは３−ケトンよりも１７−ケ
トンに対する選択性を保つ助けになる。リチウムイオン
はリチウム塩、例えば塩化リチウム、硫酸リチウム等と
して添加される。臭化リチウム又は過塩素酸リチウムが
好ましい。Δ^1,4−３−ケト−１６−メチル−１７−ケ
ト(iB)及びΔ^1,4−３−ケト−１６−メチレンステロイ
ド類(iiiＢ）と一緒にリチウムイオンを使用すると、−
７８°でリチウムなしに得られるものと同じ収率及び選
択性を−４０°で得られる。 一般に１６−メチル−１７−ケト(i)又は１６−メチレ
ン−１７−ケトステロイド(iii)の当量当り、１当量よ
りやや多めのモノリチウムアセチリドが使用される。１
６α−メチル−、１６β−メチル−及び１６−メチレン
−１７−ケトステロイド類（Ｉ及びiii)では４当量まで
の多めのモノリチウムアセチリドがよい。２当量が好ま
しく、約４当量がもっと好ましい。 アセチレン添加が完了したら、望んでいる最終pH水準に
応じて水、食塩水又は緩衝水溶液などの任意の系である
停止剤との反応により、過剰のアセチリドを停止又は破
壊する。停止剤はアセチリドをブロトン化する任意の系
であって、プロトン化用化合物例えば酢酸、蟻酸又はそ
の他の酸を含有する水、食塩水、緩衝液又は水性以外の
系でありうる。操作可能なその他の停止剤はアセトン、
メチルエチルケトン又はその他のケトンなど、アセチリ
ドと反応する停止剤である。好ましい停止剤はアセトン
で、酸水溶液がこれに次ぐ。１７α−エチニル−１７β
−ヒドロキシ−１６−メチル(ii)及び１７α−エチニル
−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンステロイド類(i
V)は、当業者に周知の手段によって反応混合物から入手
又は単離される。Δ^４−３−ケトステロイド(A)及び３
−ヒドロキシステロイド(C)の場合、１７α−エチニル
−１７β−ヒドロキシステロイド類(iiA、iiC、iVA及びiV
C)はC₃保護型として単離される。C₃保護基は当業者に周
知の手段によって除去されるか、あるいは今後の化学的
修飾のためにC₃保護基を残しておく。１７α−エチニル
−１７β−ヒドロキシステロイド(ii又はiV)を単離する
前に、２０−２５°で硫酸又は塩酸のようなプロトン給
源との反応によって非保護ないし遊離１７α−エチニル
−１７β−ヒドロキシステロイドを得るようにC₃保護基
を加水分解できる。pHが２より小さくなるまで酸を加え
る。例えばステロイド(iA又はiiiA)をエノールエーテル
(a)として保護する場合、１７α−エチニル−１７β−
ヒドロキシステロイド（ii又はiV)が遊離Δ^４−３−ケ
ト型(A)で単離されるように、保護基を酸で除去でき
る。Δ^1,4−３−ケトステロイド(B)は保護されず従って
１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ生成物(ii又はi
V)は遊離ないし非保護型にある。C₃保護基は、C₃保護基
を加水分解する手段との反応によって、３−ヒドロキシ
ステロイド(C)から除去される。この手段はエーテル(C
a)の場合、４．０より小さいpkaの酸を包含する。 加水分解混合物に食塩水を加えて反応混合物を仕上げる
と、２相が生ずる。有機相を分離し、洗浄乾燥し濃縮す
ると、望んでいる生成物を生ずる。その代りに、生成物
を水添加によって突出させ、既知手順によって回収でき
る。 １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチル
ステロイド類(ii)は１６−メチル−１７α−ヒドロキシ
プロゲステロン及び１６−メチルコーチコイドの調製に
おける中間体として有用である。合衆国特許第4,041,05
5号を参照のこと。例えば、１７αエチニル−１７β−
ヒドロキシ−１６β−メチルアンドロスタ−１，４，９
（１１）−トリエン−３−オン（実施例２及び１４）
は、合衆国特許第4,041,055号の方法によって１７α，
２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルブレグナ−１，
４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンへ転化さ
れる。このΔ⁹⁽¹¹⁾−コーチコイドは既知方法によって
ブロモヒドリン、９β、１１β−エポキシドへ、及び最
後にベータメタゾンである対応９α−フルオロ−１１β
−ヒドロキシ化合物へ転化される（合衆国特許第3,485,
854号）。 １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレ
ンステロイド類(iV)は１７α−ヒドロキシ−１６−メチ
レン−プロゲステロン類の調製における中間体として有
用である。反応経路Ｄを参照。１７α−エチニル−１７
β−ヒドロキシ−１６−メチレンステロイド(iV)は水銀
剤との反応によって対応する１７β−ヒドロキシステロ
イド(V)へ転化させる。エチステロン誘導体のオキシ水
銀化は古くからある。Helv Chim.acta.26巻680頁（1943
年）を参照。しかし、存在するＤ環は単なるエチステロ
ン誘導体ではない。１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ置換基は１６−メチレン基に対してアリルである。
１７β−ヒドロキシステロイド(V)の驚異的かつ予想外
に定量的な収量が得られ、そのアリルアルコールと競合
しないことを示している。 水銀剤は酸化水銀と硫酸、塩酸又は硝酸のような強酸と
の反応によってつくることができる。水銀塩、硫酸第二
水銀、塩化水銀又は硝酸水銀を酸媒体中に直接使用でき
る。硫酸第二水銀又は、酸化銀と硫酸とからつくったそ
の塩が好ましい。触媒量の水銀剤と１７α−エチニル−
１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンステロイド(iV)を
極性溶媒中、２０−６５°で２−２４時間接触させる。
オキシ水銀化反応が完了したら、不溶性水銀塩を除去す
るために反応混合物を濾過し（セライトに通す）、１７
β−ヒドロキシステロイド(V)を当業者に周知の手段に
よって濾液から回収する。その代りに、樹脂に固着させ
た水銀剤を用いてオキシ水銀化を実施できる。エム・エ
ス・ニューマン(M.S.Newman)J.Am／Chem.Coc.75巻4740
頁（1953年）を参照。 １７β−ヒドロキシステロイド(V)は、次に式R₂₂−Ｓ−
Ｍ(Vii)のスルフェニル化剤との反応によって、対応す
るスルホキシド類(iV)に転化される。Ｍが塩素又は臭素
であるのが好ましく、Ｍが塩素原子であるのがもっと好
ましい。R₂₂はメチル、フェニル、ｐ−クロロフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル又はｐ−メチルフェニルであ
るのが好ましい。R₂₂がフェニルであるのがもっと好ま
しい。適当に置換されたスルフェニル化剤(Vii)は当業
者に知られた方法によってつくられる。例えば塩化メチ
レンの様な有機溶媒に予め溶解されたチオールに塩化ス
ルフリルを加える。Chem.Reviews39巻269頁（1946年）
の279頁、及び合衆国特許第2,929,820号を参照。 スルフェニル化反応はトルレン、クロロホルム、ジエチ
ル−エテル又は塩化メチレン、THF及びジオキサン、又
はそれらの混合物のような非極性中性溶媒中で実施され
る。溶媒が塩化メチレンであるのが好ましい。反応はト
リエチルアミン、トリメチルアミン又はピリジンの様な
第三級アミン塩基の少なくとも同じモル量の存在下に実
施される。トリメチルアミンが好ましい。過剰な塩基は
反応の追加溶媒として働く。窒素、アルゴン又は炭酸ガ
スのような不活性乾燥気体の下に反応を行なうのが好ま
しい。置換スルフィニルハライド(Vii)は−２０°〜−
４０°の温度で反応混合物に滴加される。置換スルフェ
ニル化剤(Vii)を反応混合物に加えた後、過剰の置換ス
ルフェニル化剤を水、シクロヘキサン、種々のアルコー
ル類、例えばメタノールとエタノール、又はアセトンの
ような適当な停止剤で停止させる。標準的な仕上げによ
ってスルホキシド(Vi)は得られる。 スルホキシド(Vi)は２個の二重結合異性体として存在す
る。即ち式(Vi)の化合物と、不飽和が硫黄原子に結ばれ
た炭素原子とC₁₆との間にある場合である。エンド環式
異性体(Vi)が通常主要量を占め、エキソ環式異性体は少
量のみである。しかし両異性体は次段階で同じ生成物に
転化されるため、異性体スルホキシドの比は重要ではな
い。 スルホキシド類(Vi)は、加熱下のチオフィルとの反応の
よって対応する１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプ
ロゲステロン(Viii)へ転化される。トルエン、メタノー
ル、二塩化エチレン又はアセトンのような適当な溶媒又
は溶媒混合物にスルホキシド(Vi)を加える。水酸化物、
アルコキシド等の幾つかのチオフィル類は、望ましくな
い副反応をつくりだす。トリメチルホスファイトとジエ
チルアミン及びそれらの混合物のような他のものがより
適している。好ましいチオフィルはトリメチルホスファ
イトである。トリメチルホスファイトはチオフィルとし
て知られている。ディー・エイ・エブヴェンス（D.A.Ev
ans)及びジー・シー・アンドリュース(G.C.Andrews)、Ac
ct.of Chem.Res.７巻147頁（1974年）の150頁を参照。
スルホキシド(Vi)とチオフィルを一緒にさせ、溶媒とス
ルオキシド(Vi)、チオフィルに応じて、また反応を圧力
下に行なうかがどうかにより、約５０−１００°の温度
範囲に加熱する。反応混合物を密閉反応容器内で６０−
９０°に４−２４時間加熱するのが好ましい。反応が完
了したら、１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲ
ステロン(Viii)を単離し、当業者に周知の手段によって
精製する。 １６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲステロン(V
iii)は、二通りの方法で商業製剤をつくる際の中間体と
して有用である。第一に、１６−メチレンステロイドは
メレンゲストロールアセテートのようなある黄体ホルモ
ン剤の製造における中間体であり、第二に１６−メチレ
ン基を１６α−メチル又は１６β−メチルに還元する場
合、抗炎症性コーチコイド類の製造に有用な中間体を生
ずる。例えばアンドロステンジオンは、次の方法で１６
−メチレンステロイドのメレンゲストロールアセテート
に転化できる。(1)アンドロステンジオンを合衆国特許
第3,642,840号、実施例１８の方法によって６−メチレ
ンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンに転化す
る。(2)合衆国特許第3,117,966号の実施例１６の手順に
より６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオンを６−メチルアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，１７−ジオンへ転化する。(3)ハンガリア特許第01
9,495号、Gazz.Chim.ltal91巻672頁（1961年）の方法又
は上記１７−ケトステロイドから対応１６−メチレン−
１７−ケトステロイドへ転化する方法（合衆国特許第4,
416,821号）により６−メチルアンドロスタ−４，６−
ジエン−３，１７−ジオンを６−メチル−１６−メチレ
ンアンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン(i
ii)へ転化する。(4)本発明方法により６−メチル−１６
−メチレンアンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−
ジオン(iiiA)を１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ
−６−メチル−１６−メチレンアンドロスタ−４，６−
ジエン−３−オン(iVA)へ転化し、これを上記のように
１７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンプレ
グナ−４，６−ジエン３，２０，−ジオン(Viii)へ転化
する。(5)合衆国特許第4,154,748号の実施例１２の方法
により、１７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチ
レンプレグナ−４，６−ジエン３，２０−ジオン(Viii)
を１７−アセチロキシ−６−メチル−１６−メチレンプ
レグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（メレンゲ
ストロールアセテート）へアシル化する。 その代りに、好ましくは次の順序を用いることができ
る。(1)本発明方法により、１６−メチレンアンドロス
テンジオン(iiiA、ハンガリア特許第019,495号の実施例
３）を１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシ−
１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３−メチ
ルエーテルへ転化する。(2)合衆国特許第3,642,840号の
方法により１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３−
メチルエーテルを１７α−エチニル−１７β−ヒドロキ
シ−６，１６−ジメチレンアンドロスト−４−エン−３
−オンへ転化する。(3)１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−６，１６−ジメチレンアンドロスト−４−エ
ン−３−オンを次に対応１７β−ヒドロキシステロイド
(V)、スルホキシド(Vi)及び最後に１７α−ヒドロキシ
−６，１６−ジメチレンプレグン−４−エン−３，２０
−ジオン(Viii)へ転化し、これを無水酢酸及びｐ−TSA
と反応させると１７α−アセチロキシ−６−メチル−１
６−メチレンプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジ
オンすなわりメレンゲストロールアセテートを生ずる。 １６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲステロン(V
iii)は周知のように、アセトン中でヨウ素、過剰量の酸
化カルシウム、水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸カルウ
ムとの反応で１６−メチレンコーチコイドへ容易に転化
できる。例として、エッチ・ジェイ・リンゴールド（H.
J.Ringold)等、J.Am.Chem.Soc.80巻250頁（1958年）、
オー・ハルパーン(o.Halpern)等、J.Am.Chem.Soc.81巻4
39頁（1959年）及びJ.org.Chem.25 巻1060頁（1966年）を参照のこと。１６−メチレンコー
チコイドは、合衆国特許第3,115,508号の方法により１
６β−メチルコーチコイドへ又は合衆国特許第3,130,20
9号の方法により１６α−メチルコーチコイドへ、容易
に転化できる。 例えばベータメタゾン（９α−フルオロ−１１β、１７
α、２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン）はまずこれをJ.A
m.Chem.Soc.80巻250頁（1958年）、J.Am.Chem.Soc.81巻
439頁（1959年）及びJ.org.Chem.25巻1966頁（1960年）
の方法により１７α，２１−ジヒドロキシ−１６−メチ
レンプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２
０−ジオン２１−アセテートに転化し、次いで合衆国特
許第3,115,508号の方法により、これを１７α，２１−
ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９
（１１）−トリエン−３，２０−ジオン２１−アセテー
トに転化することによって、１７β−ヒドロキシ−１６
−メチレンプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−
３，２０−ジオン(Viii)からつくるこができる。１７
α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−
１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン２１
−アセテートからベータメタゾンへの転化は合衆国特許
第3,104,246号の実施例１及び２に記述されている。 デクサメタゾン（９α−フルオロ−１１β，１７α，２
１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン）は、まずこれを上記のよ
うに１７α、２１−ジヒドロキシ−１６−メチレンプレ
グナ−１，４，９（１１）トリエン−３，２０−ジオン
２１−アセテートへ転化し、次に合衆国特許第3,130,20
9号の方法により１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α
−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−
３，２０−ジオン２１−アセテートへ転化することによ
り、１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−
１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン(Vii
i)からつくることができる。１７α，２１−ジヒドロキ
シ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，２０−ジオン２１−アセテートを当業者に
周知の手段（例えば合衆国特許第3,980,778号の実施例
２と７を参照）によってエポイシド化すると９β、１１
β−エポキ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを生
じ、これを合衆国特許第3,007,932号の実施例２の方法
によってデクサメタゾン２１−アセテートへ転化する。 同様に、ジフロラソンジアセテート（６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β、１７α，２１−トリヒドロキシ−１６
β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン１７，２１−ジアセテート）は本発明方法を使用して
つくられる。まず６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（合
衆国特許第2,867,630号）を当業者に周知の手段によっ
て、６α−フルオロアンドロスト−１，４，９（１１）
−トリエン−３，１７−ジオンへ脱水する。『ステロイ
ド反応』シー・ジェラッシ、ホールデンデイ社、サンフ
ランシスコ、1963年、238及び239頁を参照。次に合衆国
特許第4,416,821号の方法により１６−メチレン基を付
加すると、６α−フルオロ−１６−メチレンアンドロス
タ−１，４，９（１１）−トリエン−３，１７−ジオン
(iiiB)を生じ、これを６α−フルオロ−１７α−ヒドロ
キシ−１６−メチレンプレグナ−１，４，９（１１）ト
リエン−３，２０−ジオン(Viii)へ転化する。次にコー
チコイド類の２１−ヒドロキシ官能基を上記のように導
入し、続いて１６−メチレン基を１６β−メチル基へ転
化すると、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキ
シ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，２０−ジオン２１−アセテートを生ずる。
これを合衆国特許第4,154,748号（実施例６と７）に記
述された手順に従ってアシル化すると、６α−フルオロ
−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグ
ナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン
１７，２１−ジアセテート（合衆国特許第3,980,778
号、実施例６）を生ずる。次に６α−フルオロ−１７
α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−
１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン１
７，２１−ジアセテートを合衆国特許第3,980,778号
（実施例７と８）の方法によりジフロラソンジアセテー
トに転化する。

【定義】 以下の定義と説明は、明細書及び特許請求の範囲を含め
た本特許出願全体を通じて使用される用語について述べ
たものである。 温度はすべて摂氏の度数である。 ＴＬＣは薄層クロマトグラフィのことである。 ＧＬＣは気液クロマトグラフィのことである。 ＴＨＦはテトラヒドロフランのことである。 ＴＨＰはテトラヒドロピラニルのことである。 食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液である。 ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸のことである。 ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトルのことであ
り、化学シフトはテトラメチルシランからダウンフィー
ルドにppm（δ）で記載されている。 ＴＭＳはトリメチルシリルのことである。 ＥＥＥはエトキシエチルエーテル(-O-CH₂CH₂OCH₂-CH₃)
のことである。 ＤＭＥはジメトキシエタンのことである。 ＴＥＡはトリエチルアミンのことである。 ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである。 １対の溶媒組合せを使用する時は、使用溶媒比は容量／
容量(v／v)である。 アンドロステンジオンはアンドロスト−４−エン−３，
１７−ジオンのことである。 ベータメタゾンは９α−フルオロ−１１β、１７α，２
１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオンのことである。 デクサメタゾンは９α−フルオロ−１１β，１７α−２
１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオンのことである。 メレンゲストロールアセテートは１７α−ヒドロキシ−
６−メチル−１６−メチレンプレグナ−４，６−ジエン
−３，２０−ジオン１７−アセテートのことである。 モノリチウムアセチリドはLiC₂Hとその錯体型である。 安定化用アミンは、有機リチウム化合物と反応するとリ
チウム錯体を生じ、続いてアセチレンと反応すると、０
°以下で著しい不均化を起こさず１７−ケトステロイド
類に対して反応的であるような安定化されたモノリチウ
ムアセチリドを生成する（第一級、第二級又は第三級）
アミンである。 プロピルアミンとブチルアミンは、それらの異性体類、
即ちｎ−プロピル及びｉ−プロピルアミン、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルアミンを包
含する。 R₃は１−５個の炭素原子のアルキルであるが、ケタール
（Ａｂ）及びエナミン（Ａｃ）の場合、R₃基は同じもの
又は異なるものであって、連結できることを条件として
いる。 R₃は１−３個のアルキル、ＴＭＳ、ＴＨＰ又はＥＥＥ基
である。 R₆は水素又はフッ素原子、メチル又はメチレン基であ
り、R₆がメチレン基の時には、式(A)又は式(C)に５−６
二重結合がない。 R₉はなにもないか、水素、フッ素又は酸素原子であっ
て、 (a)R₉がなにもない時には、Ｃ一環はΔ⁹⁽¹¹⁾となり、 (b)R₉が酸素原子の時には、Ｃ一環は９β、１１β−エ
ポキシドとなる。 R₁₁は水素又は酸素原子、２個の水素原子又はα−ない
しβ−ヒドロキシル基であって、 (a)R₁₁が水素原子の時には、Ｃ一環がΔ⁹⁽¹¹⁾となり (b)R₁₁が酸素原子で、C₁₁とR₁₁の間の…が一重結合の時
には、Ｃ一環は９β、１１β−エポキシドとなり、また (C)R₁₁が酸素原子で、C₁₁とR₁₁の間の…が二重結合の時
には、Ｃ一環はケトンとなる。… は一重又は二重結合である。 R₂₂は１−５個の炭素原子のアルキル、トリクロロメチ
ル、フェニル、１−４個の炭素原子で置換又は１−３個
のニトロ又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニ
ル、７−１２個の炭素原子のアラルキル、又は−Ｎ−
（R₁₂₂)₂である。 R₁₂₂は１−４個の炭素原子のアラルキル、フェニル又は
フタルイミドである。 〜は、結合された原子又は基がα又はβ立体配置にある
ことを示す。 用語「 − 個の炭素原子のアルキル」を使用する時
は、異性体が存在し、操作可能である場合、それらの異
性体を意味し、包含する。 Ｘは水素原子又はなにもなしであり、Ｘがなにもなしの
時にはC₃の…は二重結合であり、Ｘが水素原子の時に
は、C₃の…は一重結合である。 金属はリチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシウ
ムである。

【実施例】

これ以上の説明なしに、当業者は上の記述を用いて本発
明を最大限に実施できると考えられる。以下の詳細な実
施例は本発明の種々の化合物のつくり方及び／又は種々
の本方法実施のやり方を記述していおり、これらは単な
る例示的なものとして考えられるべきで、いかなる形に
おいても上の開示を限定するものと考えられてはならな
い。当業者は、反応体並びに反応条件と手法について、
手順からの適当な変更を直ちに認めるだろう。 実施例１ （その場でのリチウムアセチリドの製法によ
る、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシアン
ドロスタ−３，５ジエン３−メチルエーテルの製造） ＴＨＦを−４０℃に冷却する。温度を−４０度に保ちな
がら、アセチレンを６５分間吹込む。３−ヒドロキシア
ンドロスタ−３，５−ジエン１７オン３−メチルエーテ
ル１．００ｇを加え、アセチレンの吹込みを続けながら
混合物を更に１０分間−４０℃に保つ。アセチレンを止
め、ポット温度を−３５℃より低温に保持する。 別のフラスコで、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン１．
２７mlを氷浴中で冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１．
６Ｍ，５．６４ml）をアミン混合物に滴下するとリチウ
ムジイソプロピルアミンを生じる。 次に温度を−３５℃より低温に保ちながら、リチウムジ
イソプロピルアミド混合物をステロイド−アセチレン混
合物に滴下する。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合
物をかきまぜる。反応混合物を燐酸緩衝液４０mlに注
ぎ、一夜２０〜２５℃に放置する。相を分離する。水層
を酢酸エチルで逆抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナ
トリウムで乾燥し濾過して濾液を減圧下で濃縮すると１
７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシアンドロス
タ−３，５−ジエン１７オン３−メチルエーテルが生
じ、これをメタノールから結晶化できるから、その場で
のリチウムアセチリドの製造が分かる。 実施例２ （２ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６β
−メチルアンドロスタ−１，４，９（１１）−トリエン
−３−オン（IIＢ）の製造） ＴＨＦ５０mlとジイソプロピルアミン４０mlを混合し、
−２０℃に冷却する。冷却しながら、温度を−２２℃〜
−１８℃の範囲に保持し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．６Ｍ．１９５ml）を徐々に加える。添加が完了
したら、リチウムジイソプロピルアミドを−２０℃に保
持する。 −２０℃〜−１５℃でＴＨＦにアセチレンを吹込むこと
によって、ＴＨＦ３６０mlをアセチレンで飽和させる。
次にアセチレンで飽和したＴＨＦを−２５℃に冷却す
る。 上でつくったリチウムジイソプロピルアミドをアセチレ
ンに滴下し、反応温度を−１０℃より低温に保持する。
リチウムジイソプロピルアミドが添加完了したら、モノ
リチウムアセチリドを−４０℃より低温に冷却する。 ＴＨＦ６０ml中の１６β−メチルアンドロスタ−１，
４，９（１１）−トリエン−３，１７−ジオン（米国特
許第３，０１０，９５８号、２０ｇ）を−４０℃でリチ
ウムアセチリドに加える。反応が完了したら、アセトン
２４mlを加える。過剰のアセチレンを除く為にスラリー
に窒素を吹込みながら、混合物を温める。水２５mlを徐
々に加える。次に水１０５mlをやや速く加えると２相が
生じ、これを分離する。水相をＴＨＦ５０mlで洗い、有
機相（pH9）を一緒にし、硫酸水溶液で洗って３５０ml
まで濃縮する。ヘプタン２００mlを加え、混合物を８０
℃に加熱し、３０分保持する。混合物を徐々に３０℃ま
で次に１８℃まで１時間かけて冷却する。混合物を濾過
し、固体をヘプタン（２０ml）で洗い、加熱して減圧下
に乾燥すると、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ
−１６β−メチルアンドロスタ−１，４，９（１１）−
トリエン−３−オンを生じる。 実施例３ （リチウムアセチリド現場製法による、１７
α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシ−１６−メチ
レンアンドロスタ−３，５−ジエン３−メチルエーテル
（ＩＶＡａ）の製造） ＴＨＦ４００mlを−４０℃に冷却する。アセチレンをＴ
ＨＦに吹込むと、温度が−２８℃に上昇し、次に０．５
時間に−３６°に低下する。アセチレンの吹込みを更に
０．５時間続ける。混合物を−４３°に冷却し、アセチ
レンを更に０．５時間吹込む。３−ヒドロキシ−１６−
メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン３
−メチルエーテル（合衆国特許第4,416,821号、４０．
０ｇ）をかき混ぜながら加え、−５０°の冷却浴を維持
する。 ジイソプロピルアミン４４mlとＴＨＦ５０mlを混合し、
８°に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６Ｍ、１９４ml）を、発熱が２５°より低温に保たれる
ような率で加える。添加が完了したら、リチウムジイソ
プロピルアミド混合物をカヌーレにより添加ろうとに移
し、反応温度を−３８°より低温に維持しながら（浴温
は−５０°）、ステロイド−アセチレン混合物に滴加す
る。添加が完了したら（６５分）、ＴＬＣは反応が約９
８％完了したことを示す。反応混合物を食塩水／水（１
ｌ、１／１）に徐々に加える。相を分離する。水層を酢
酸エチル２００mlで抽出する。有機層を一緒にして、食
塩水で洗い、トリエチルアミン１ml添加後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に約８０mlの量まで濃縮する。メ
タノール２００mlとトリエチルアミン１mlを加え、混合
物を減圧下に約１００mlまで濃縮する。メタノール（２
００ml）を加え、混合物を再び約１００mlに濃縮する。
混合物を濾過し、固体を冷たいメタノールで洗うと表題
化合物を生ずる。 実施例４ （２ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシ
−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３−エ
チルエーテル（ＩＶＡａ）の製造） −１０°に予冷された乾燥ＴＨＦ２５０mlに、飽和する
までアセチレンを吹込む。 乾燥ＴＨＦ５０mlとジイソプロピルアミン４４mlを２０
°に冷却する。アミン／ＴＨＦ混合物にｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍ、１９４ml）を加えると、リチウムジイ
ソプロピルアミドを生ずる。リチウムジイソプロピルア
ミドをアセチレンに徐々に加え、温度を約−２０℃に保
持すると、モノリチウムアセチリドを生ずる。 ＴＨＦ２５０ml中の３−メトキシ−１６−メチレナンド
ロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（合衆国特許第4,
416,821号、５０．０ｇ）をモノリチウムアセチリドに
３０分間に滴加し温度を約−２０°に保持する。ＴＬＣ
は約１５分後に反応終了を示す。次に反応混合物を滴下
ろうとから、塩化ナトリウム７５ｇを含有する水５００
mlに加え、１０分間かきまぜる。２相を分離し、水相を
酢酸エチル２００mlで逆抽出する。酢酸エチル逆洗液を
有機相と一緒にし水相を捨てる。塩化ナトリウム７５ｇ
を含有する水５００mlで有機相を洗い、乾燥して、３０
°より低温で減圧下に約１７５mlの量まで濃縮する。メ
タノール２００ml、水３０ml及びＴＥＡ１mlを加える。
混合物を蒸溜して約２００mlに濃縮し、１０°に冷却
し、１０分間かき混ぜて濾過する。１５％の水を含有す
るメタノール（２×５０ml）で２回洗う。固体を減圧下
に５０°で一夜乾燥すると表題化合物第一収穫物）を生
ずる。母液を減圧下に３５°より低温で半量まで濃縮
し、１０°に冷却し５分間かきまぜて濾過する。固体
を、１５％の水を含有する冷たいメタノール（２×２０
ml）で２回洗い、減圧下に５０°で一夜乾燥すると、表
題化合物の第二収穫物が生ずる。 実施例５ （２ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシ
−１６−メチレンアンドロスト−３，５−ジエン３−メ
チルエーテル（ＩＶＡａ）の製造） 乾燥ＴＨＦ５０を−２０°に冷却し、アセチレン２．
７kgをＴＨＦに溶解する。 別の槽でジイソプロピルアミン８．８を乾燥ＴＨＦ１
０に溶解し、−２０°に冷却する。ｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中１．６Ｍ、３８．８）をアミンに−２
０±５°で徐々に加える。 リチウム−アミン混合物を−２０±５°でアセチレン溶
液に徐々に加える。ＴＨＦ５０ml中の３−メトキシ−１
６−メチレンアンドロスト−３，５−ジエン−１７−オ
ン１０kgを反応混合物に−２０°以下で添加し、２０分
間かきまぜると表題化合物を生ずる。 実施例６ （１ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６
β−メチルアンドロスタ−１，４，９（１１）−トリエ
ン−３−オン（ＩＩＢ）の製造） 乾燥ＴＨＦ５を−２０°に冷却し、アセチレン０．２
７kgを−２０°でＴＨＦに溶解する。ジイソプロピルア
ミン８８０mlをアセチレン／ＴＨＦ溶液にくわえる。ｎ
−ブチルリチウム（１．６Ｍ３．８８）を混合物に加
え、温度を−２０°に保持し、３０分かきまぜる。次に
ケトンを加え、実施例１２のとおりに反応させると表題
化合物を生ずる。 実施例７ （２ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６
β−メチルアンドロスタ−１，４，９（１１）−トリエ
ン−３−（ＩＩＢ）の製造） ＴＨＦ３１５mlとジイソプロピルアミン１２２ｇを混合
し、−３０°に冷却する。ｎ−ブチルリチウム４８０ｇ
を徐々に加え、温度を−２０°±１°に保つとＬＤＡを
生ずる。 ＴＨＦ１．３６Ｈを−２０°に冷却し、安全のため窒
素雰囲気を使用して、アセチレンをＴＨＦ中に溶解す
る。混合物を−２５°より低温に冷却し、ＬＤＡ混合物
を徐々に加え、温度を−２０°より低温に保持する。モ
ノリチウムアセチリドの全混合物を−４５°に冷却す
る。 １６β−メチルアンドロスタ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，１７−ジオン−７０ｇをＴＨＦ２６０mlに
溶解し、２０−２２°に冷却する。 ステロイド混合物をモノリチウムアセチリドに加え、ポ
ッド温度を−４０°に保ち、添加は１０分以内に完了す
る。反応が完了したら（−４０°で約１０分）反応混合
物を水３５ml中のアセトン１０６mlで停止させ、温度を
−３５°より低温に保持する。混合物を窒素で覆う。水
４８０mlを加え、混合物を４５°に暖める。混合物を減
圧下に３０分脱気し、アセチレンをＧＬＣによって監視
し、約２５°に冷却する。 反応混合物を当業者に周知の手段によって仕上げる。 比較例１ １７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６β−メチルアンドロスタ−３，５−ジエン３−
メチルエーテル（iiＡａ） ２０−２５°でアセチレンを乾燥ＴＨＦ中に、ＴＨＦが
飽和させるまで吹込む。この溶液（１１２ml、アセチレ
ン６７．２ミリモルを含有）を炉乾燥したフラスコに移
し、−６０°に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．６Ｍ、４０ml）４当量を急いでかき混ぜながら
滴加する。生じる溶液を−２５°に徐々に暖める。３−
ヒドロキシ−１６β−メチルアンドロスタ−３，５−ジ
エン−１７−オン３−メチルエーテル（ＩＡａ、５ｇ）
を加える。１０分後、ＴＬＣで測定されるとおりに反応
は−２５°で完了し、表題化合物を与える。 比較例２ １７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６β−メチルアンドロスト−５−エン３−ＴＨＰ
エーテル（iiＣａ） 比較例１の一般手順に従い、決定的なものではない変更
を行なうが、モノリチウムアセチリドを−６０°の代り
に−７５°でつくり、エチニル化反応を−２５°よりも
−３０°で行ない、かつ３β−ヒドロキシ−１６β−メ
チルアンドロスト−５−エン−１７−オン３−ＴＨＰエ
ーテル（ＩＣａ）を出発材料として使用して、表題化合
物が得られる。 比較例３ １７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６β−メチルアンドロスタ−３，５，９（１１）
−トリエン３−メチルエーテル（iiＡａ） アセチレンで飽和させたＴＨＦ溶液は、アセチレンをＴ
ＨＦ中へ、重量獲得が起らなくなるまで吹込むとつくら
れる。−６０°に冷却されたこの溶液１１２mlに、ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４０ml）を３０
分間に滴加する。溶液を−２５°に暖めてから３−ヒド
ロキシ−１６β−メチルアンドロスタ−３，５，９（１
１）−トリエン−１７−オン３−メチルエーテル（ＩＡ
ａ、５．０ｇ）を加える。１０分後、ＴＬＣは反応終了
を示し、表題化合物を含有する溶液を提供する。 比較例４ １７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６α−メチルアンドロスタ−３，５，９（１１）
−トリエン３−メチルエーテル（iiＡａ） ２０−２５°でＴＨＦ４７mlをアセチレンで飽和し、−
７３°に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６Ｍ、９．５ml）を加え、混合物を−７３°で３０
分間かき混ぜ、次いで、−３０°に暖める。ＴＨＦ２０
ml中に溶解した３−ヒドロキシ−１６β−メチルアンド
ロスタ−３，５，９（１１）−トリエン−１７−オン３
−メチルエーテル（ＩＡａ、１ｇ）を加える。ＴＬＣは
３０分後に反応完了を示す。混合物を水性燐酸緩衝液
（pH＝７）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。層を分離
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮す
ると、表題化合物を生じ、１６β−エピマーはＮＭＲで
認められない。 実施例８ （１ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシ
−１６α−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３−
メチレンエーテル（ＩＶＡａ）の製造） 乾燥ＴＨＦ２５０mlを−１０°に冷却し、アセチレンを
飽和するまで吹込む。アセチレン添加を止め、溶液を−
２０°に冷却し、ここで−２０°を維持しながらジイソ
プロピルアミン４４mlを加える。次にやはり−２０°を
維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１９４
ml）を加え、生ずる混合物を−２０°で３０分かき混ぜ
る。 温度を約−２０°に保持しながら乾燥ＴＨＦ２００ml中
の３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５
−ジエン−１７−オン（iiiAａ、合衆国特許第４，４１
６，８２１号５０３０ｇ）を３０分間に滴加する。添加
後１５分間に反応を停止させるために食塩水５００mlを
加え、実施例２と同様に仕上げると表題化合物を生じ
る。 実施例９ （１ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキシ
−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３−メ
チルエーテル（ＩＶＡａ）の製造 乾燥ＴＨＦ２５０mlの冷たい（−１０°）溶液を１．５
時間にアセチレンで飽和させる。アセチレン添加を止
め、溶液を更に−２０°に冷却する。−２０°を維持し
ながら、トリエチルアミン４４mlを加え、続いてｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍ、１９４ml）を加え、生ずる混
合物を−２０°で約３０分かき混ぜる。 ３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−
ジエン−１７−オンを３０分間に加え、約−２０°を保
つ、添加後１５分にＴＬＣは反応終了を示す。そこで反
応混合物を食塩水５００mlに注ぎ、実施例２と同様に仕
上げると表題化合物を生ずる。 実施例１０ （２ポット法でのリチウムアセチリドの製
造による、１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３−
メチルエーテル（ＩＶＡａ）の製造） 乾燥ＴＨＦ２５０mlを−１０°に冷却し、アセチレンで
飽和させる。アセチレン添加を止め、溶液を−２０°に
冷却する。 別のフラスコで、トリエチルアミン４３．８mlとＴＨＦ
５０mlを混合し、−２０°に冷却する。ｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍ、１９４ml）を加え、約−２０°を維持
し、生ずる混合物を−２０°で２５分間にアセチレン−
ＴＨＦ溶液に加える。混濁した溶液を−２０°で３０分
かき混ぜる。 −２０°を維持しながら、乾燥ＴＨＦ２５０ml中の３−
メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−１７−オン（ＩＡａ、合衆国特許第４，４１６，８
２１号、５０．０ｇ）を加え、−２０°で１５分間かき
混ぜる。ＴＬＣは反応完了を示し、そこで混合物を食塩
水５００ml中に注ぎ、実施例２と同様に仕上げると表題
化合物を生ずる。 比較例５ １７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロキ
シ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３−
メチルエーテル（ＩＶＡａ） 乾燥ＴＨＦ４５０mlを２０−２５°でアセチレンで飽和
させ、すばやく−７０°に冷却する。アセチレン添加を
止め、−６８°を維持しながら、ｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍ、１５０ml）を約４５分に添加する。次に混
合物を約３０分間に−３５°に暖め、ここで乾燥ＴＨＦ
１５０ml中の３−メトキシ−１６−メチレンアンドロス
タ−３，５−ジエン−１７−オン（iiiＡａ、合衆国特
許第４，４１６，８２１号、３０ｇ）を約１５分間に加
える。この添加で反応混合物の温度は−２５°に上昇す
る。更に追加の１０分後、反応混合物をpH７の冷たい燐
酸緩衝液（０．８Ｎ，１０００ml）に徐々に加える。酢
酸エチル５００mlを加え、相を分離する。有機層を食塩
水（２×３００ml）で洗い、水層を酢酸エチル（２×３
００ml）で逆抽出する。一緒にした有機層を乾燥し、減
圧下に固体まで濃縮し、これを沸騰するメタノール１０
０mlからすり砕き、冷却し、濾過し、冷たいメタノール
で洗うと、減圧下に４２°で乾燥後、表題化合物を生ず
る。第二就学物は同様に、母液を濃いスラリーまで濃縮
し、濾過し、冷たいメタノールで洗い、減圧下に４２°
で乾燥することによって得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，40（15），2250− 2252（1975)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】(1)乾燥溶媒中にアセチレンを溶解し、 (2)トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンからな
   る群から選ばれる安定化用アミンを、約０°以下で、ｎ
   −ブチルリチウム、フェニルリチウム、及びメチルリチ
   ウムからなる群から選ばれる有機リチウム化合物と接触
   させ、 (3)段階２の生成物を段階１の溶液に約０°以下で接触
   させること、 以上の段階からなるモノリチウムアセチリドの製法。
2. 【請求項２】(1)乾燥溶媒中にアセチレンを溶解し、 (2)トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンからな
   る群から選ばれる安定化用アミンを段階１の溶液と接触
   させ、 (3)ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、及びメチ
   ルリチウムからなる群から選ばれる有機リチウム化合物
   を、約０°以下で、段階２の混合物と接触させること、 以上の段階からなるモノリチウムアセチリドの製法。