JPH0633287B2 - モノリチウムアセチリドの製法 - Google Patents
モノリチウムアセチリドの製法Info
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- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
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- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
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- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
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-
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- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
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- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Materials Engineering (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明はモノリチウムアセチリドの製法に関する。 17−ケトステロイド類をエチニル化して商業上重要な
17α−エチニル17β−ヒドロキシステロイド類をつ
くることは、当業者に周知である。例えば合衆国特許第
2,272,131号、第2,843,609号、第2,723,280号、第2,87
7,240号、第3,275,666号、第3,470,217号、第4,041,055
号、フィーザー(Fiezer)及びフィーザー著『ステロイド
類』レインホールド出版社、ニューヨーク、1959年、55
7-591頁、及びJ.Am.Soc.78巻2477頁(1956年)を参
照のこと。 一般的なエチニル化方法は、17−ケトステロイドを二
カリウムアセチリドと反応させることである。二カリウ
ムアセチリド法の利点は、3−ケト基を保護しなくと
も、Δ4−3−ケトステロイドにこれを使用できること
である。しかし、この手順は周知の理由から10α−メ
チル−17−ケト、16β−メチル−17−ケト又は1
6−メチレン−17−ケトステロイド類には使用できな
い。16α又は16β−メチル、並びに16−メチレン
−17−ケトステロイド類のエチニル化は、商業上重要
である。これは、17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−16α−メチル、17α−エチニル−17β−ヒド
ロキシ−16β−メチル、及び17α−エチニル−17
β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド類をデクサ
メタゾン、ベータメタゾン及びメレンゲストロールアセ
テートに転化できるからである。 二カリウムアセチリド以外の金属アセチリド類は知られ
ている。一ナトリウムアセチリドは知られている。合衆
国特許第3,470,217号及びアール・ジェイ・テデシ(R.
J.Tedeschi)ら、J.Org.Chem.34巻435頁(1969年)を
参照のこと。モノ−及びビス−マグネシウムアセチリド
類は知られている。エル・スカッタボール(L.SKattebo
l)ら、J.Chem.Soc.4765(1956年)を参照。17α−エ
チニルの導入でマグネシウムアセチリド類の使用が報告
されているが、モノ−、ビス−いずれのマグネシウムア
セチリドも実質的な二量体形成という結果に至る。合衆
国特許第3,704,253号を参照のこと。 リチウムアセチリド試薬は多くの場合、他の金属アセチ
リド類とは実質的に異なる反応性を示している。この事
実とn−ブチルリチウムの人手しやすさのため、これら
の試薬は合成に広く使用された。炭素−リチウム間の結
合の共有結合性は多くの理論的、実験的研究の主題であ
った。例えば、ジェイ・ビー・モファット(J.B.Moffa
t).J.Mol.Structure42巻251頁(1977年)及びエイ・
ストライトウィーザー(A.Streitwieser).J.Am.Chem.So
c.98巻4778頁(1976年)を参照のこと。 エム・エム・ミドランド(M.M.Midland)は、J.org.Chem.
40巻2250頁(1975年)で、n−ブチルリチウムを低温
(<−70℃)のTHF中で希溶液中でアセチレンと反
応させてモノリチウムアセチリドをつくることを報告し
た。モノリチウムアセチリドはエチニルカルビノールと
末端アセチレンの調製に価値のある試薬である。フィー
ザー及びフィーザー『有機合成試薬』第1巻(ウィリ
ー、ニューヨーク、1967年、573頁)を参照のこ
と。ミドランドは、暖めたり、より濃厚な溶液をつくろ
うと試みたりすると、不溶性のジリチウムアセチリドと
アセチレンへ不均化することを見い出した。この不均化
は重要な欠点であり、錯生成剤の不在下に起る。コルベ
リニ(Corbellini)ら、Chem.lnd.(ミラン)42巻251頁
(1960年)とChem.Abstr.54巻19250頁(1960年)を参
照。不均化を低下ないし予防するには、モノリチウムア
セチリドを通常、液体アンモニア中でつくる。おそらく
アンモニアが適当な錯生成剤としての役目を果してい
る。エチレンジアミンのようなアミンも、モノリチウム
アセチリドを安定化するのに使用できる。エチレンジア
ミンはモノリチウムアセチリドを非常に安定にするた
め、モノリチウムアセチリドはエチレンジアミン錯体と
して市販されている。エチレンジアミンは市販できる程
度にモノリチウムアセチリドを安定化させるが、実際に
は多くのエチニル化手順に対して有用性がなくなる程度
まで反応性を低下させる。 16β−メチル−17−ケトンにリチウム化アセチレン
種を添加すると92%収率が得られることが、ジー・ニ
ーフ(G.Neef)によりJ.Org.Chem.43巻4679頁(1978
年)に報告された。実験データを記述していないが、
「フィリップスの手順に従ってエチニル化を行なった」
としている。フィリップスの手順は、J.Med.Chem.11
巻924頁(1968年)に記述されている。ニーフらが報告
した結果は再現できなかった。フィリップス手順は、一
貫して多量(20%以上)の不可逆的なエノール化を生じ
た。ニーフらはリチウム化アセチレン種を16α−メチ
ル−17−ケトステロイドに添加することも報告した。
ニーフらが報告した収率(72%)は、測定された不可逆
的エノール化により一致している。 合衆国特許第4,055,562号は、C16位置が置換されていな
い17−ケトステロイド類をエチニル化するためにモノ
リチウムアセチリドを使用した。無水条件下に−70℃
に保ったTHFにアセチレンを吹込み、ブチルリチウム
を加えることによって、モノリチウムアセチリドをつく
った。安定化していないモノリチウムアセチリドに17
−ケトステロイドを加え、混合物を−70℃で3時間か
きまぜると、17α−エチニル−17β−ヒドロキシス
テロイド生成物を生じた。 合衆国特許第4,320,236号は、約30℃より低温でケト
ンをエチニル化するのにモノリチウムアセチリド錯体
(当業者に周知のもの)を使うことを明らかにしてい
る。合衆国特許第4,320,236号の実施例は−50℃ない
し10℃のエチニル化反応温度を明らかにしている。合
衆国特許第4,320,236号でエチニル化された不飽和非環
式ケトン類は非常に反応的である一方、ステロイド性1
6−メチル−17−ケトン類は高度に置換され立体障害
されたシクロペンタノン類であり、従って反応性ははる
かに小さい。
17α−エチニル17β−ヒドロキシステロイド類をつ
くることは、当業者に周知である。例えば合衆国特許第
2,272,131号、第2,843,609号、第2,723,280号、第2,87
7,240号、第3,275,666号、第3,470,217号、第4,041,055
号、フィーザー(Fiezer)及びフィーザー著『ステロイド
類』レインホールド出版社、ニューヨーク、1959年、55
7-591頁、及びJ.Am.Soc.78巻2477頁(1956年)を参
照のこと。 一般的なエチニル化方法は、17−ケトステロイドを二
カリウムアセチリドと反応させることである。二カリウ
ムアセチリド法の利点は、3−ケト基を保護しなくと
も、Δ4−3−ケトステロイドにこれを使用できること
である。しかし、この手順は周知の理由から10α−メ
チル−17−ケト、16β−メチル−17−ケト又は1
6−メチレン−17−ケトステロイド類には使用できな
い。16α又は16β−メチル、並びに16−メチレン
−17−ケトステロイド類のエチニル化は、商業上重要
である。これは、17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−16α−メチル、17α−エチニル−17β−ヒド
ロキシ−16β−メチル、及び17α−エチニル−17
β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド類をデクサ
メタゾン、ベータメタゾン及びメレンゲストロールアセ
テートに転化できるからである。 二カリウムアセチリド以外の金属アセチリド類は知られ
ている。一ナトリウムアセチリドは知られている。合衆
国特許第3,470,217号及びアール・ジェイ・テデシ(R.
J.Tedeschi)ら、J.Org.Chem.34巻435頁(1969年)を
参照のこと。モノ−及びビス−マグネシウムアセチリド
類は知られている。エル・スカッタボール(L.SKattebo
l)ら、J.Chem.Soc.4765(1956年)を参照。17α−エ
チニルの導入でマグネシウムアセチリド類の使用が報告
されているが、モノ−、ビス−いずれのマグネシウムア
セチリドも実質的な二量体形成という結果に至る。合衆
国特許第3,704,253号を参照のこと。 リチウムアセチリド試薬は多くの場合、他の金属アセチ
リド類とは実質的に異なる反応性を示している。この事
実とn−ブチルリチウムの人手しやすさのため、これら
の試薬は合成に広く使用された。炭素−リチウム間の結
合の共有結合性は多くの理論的、実験的研究の主題であ
った。例えば、ジェイ・ビー・モファット(J.B.Moffa
t).J.Mol.Structure42巻251頁(1977年)及びエイ・
ストライトウィーザー(A.Streitwieser).J.Am.Chem.So
c.98巻4778頁(1976年)を参照のこと。 エム・エム・ミドランド(M.M.Midland)は、J.org.Chem.
40巻2250頁(1975年)で、n−ブチルリチウムを低温
(<−70℃)のTHF中で希溶液中でアセチレンと反
応させてモノリチウムアセチリドをつくることを報告し
た。モノリチウムアセチリドはエチニルカルビノールと
末端アセチレンの調製に価値のある試薬である。フィー
ザー及びフィーザー『有機合成試薬』第1巻(ウィリ
ー、ニューヨーク、1967年、573頁)を参照のこ
と。ミドランドは、暖めたり、より濃厚な溶液をつくろ
うと試みたりすると、不溶性のジリチウムアセチリドと
アセチレンへ不均化することを見い出した。この不均化
は重要な欠点であり、錯生成剤の不在下に起る。コルベ
リニ(Corbellini)ら、Chem.lnd.(ミラン)42巻251頁
(1960年)とChem.Abstr.54巻19250頁(1960年)を参
照。不均化を低下ないし予防するには、モノリチウムア
セチリドを通常、液体アンモニア中でつくる。おそらく
アンモニアが適当な錯生成剤としての役目を果してい
る。エチレンジアミンのようなアミンも、モノリチウム
アセチリドを安定化するのに使用できる。エチレンジア
ミンはモノリチウムアセチリドを非常に安定にするた
め、モノリチウムアセチリドはエチレンジアミン錯体と
して市販されている。エチレンジアミンは市販できる程
度にモノリチウムアセチリドを安定化させるが、実際に
は多くのエチニル化手順に対して有用性がなくなる程度
まで反応性を低下させる。 16β−メチル−17−ケトンにリチウム化アセチレン
種を添加すると92%収率が得られることが、ジー・ニ
ーフ(G.Neef)によりJ.Org.Chem.43巻4679頁(1978
年)に報告された。実験データを記述していないが、
「フィリップスの手順に従ってエチニル化を行なった」
としている。フィリップスの手順は、J.Med.Chem.11
巻924頁(1968年)に記述されている。ニーフらが報告
した結果は再現できなかった。フィリップス手順は、一
貫して多量(20%以上)の不可逆的なエノール化を生じ
た。ニーフらはリチウム化アセチレン種を16α−メチ
ル−17−ケトステロイドに添加することも報告した。
ニーフらが報告した収率(72%)は、測定された不可逆
的エノール化により一致している。 合衆国特許第4,055,562号は、C16位置が置換されていな
い17−ケトステロイド類をエチニル化するためにモノ
リチウムアセチリドを使用した。無水条件下に−70℃
に保ったTHFにアセチレンを吹込み、ブチルリチウム
を加えることによって、モノリチウムアセチリドをつく
った。安定化していないモノリチウムアセチリドに17
−ケトステロイドを加え、混合物を−70℃で3時間か
きまぜると、17α−エチニル−17β−ヒドロキシス
テロイド生成物を生じた。 合衆国特許第4,320,236号は、約30℃より低温でケト
ンをエチニル化するのにモノリチウムアセチリド錯体
(当業者に周知のもの)を使うことを明らかにしてい
る。合衆国特許第4,320,236号の実施例は−50℃ない
し10℃のエチニル化反応温度を明らかにしている。合
衆国特許第4,320,236号でエチニル化された不飽和非環
式ケトン類は非常に反応的である一方、ステロイド性1
6−メチル−17−ケトン類は高度に置換され立体障害
されたシクロペンタノン類であり、従って反応性ははる
かに小さい。
【発明が解決しようとする課題−その1】 本発明方法は、安定化されたモノリチウムアセチリドを
つくるもので、このアセチリドを0°までの温度で調製
し反応させることができ、しかも16α−及び16β−
メチル−及び16−メチレン−17−ケトステロイド類
と反応するほど十分に反応的であり、望んでいる16−
置換−17α−エチニル−17β−ヒドロキシステロイ
ド類を高収率でつくることができる。 本発明の方法はモノリチウムアセチリドを製造するが、
そのモノリチウムアセチリドを使用し85%より高い収
率で17α−エチニル化を得ることが出来る。16α−
又は16β−メチル基の検出可能な異性化を生じず、2
%未満のエピマー化を示す。 また本発明の方法で製造されるモノリチウムアセチリド
を使用して、16−メチレン基を破壊せずに17α−エ
チニル化を得ることが出来る。16−メチレン−17−
ケトステロイド(I)はモノリチウムアセチリドと反応
し、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−メ
チレンステロイド(II)が生ずるが、17−ケト基に対
してαのメチレン基との反応から予想される問題が起こ
らない。
つくるもので、このアセチリドを0°までの温度で調製
し反応させることができ、しかも16α−及び16β−
メチル−及び16−メチレン−17−ケトステロイド類
と反応するほど十分に反応的であり、望んでいる16−
置換−17α−エチニル−17β−ヒドロキシステロイ
ド類を高収率でつくることができる。 本発明の方法はモノリチウムアセチリドを製造するが、
そのモノリチウムアセチリドを使用し85%より高い収
率で17α−エチニル化を得ることが出来る。16α−
又は16β−メチル基の検出可能な異性化を生じず、2
%未満のエピマー化を示す。 また本発明の方法で製造されるモノリチウムアセチリド
を使用して、16−メチレン基を破壊せずに17α−エ
チニル化を得ることが出来る。16−メチレン−17−
ケトステロイド(I)はモノリチウムアセチリドと反応
し、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−メ
チレンステロイド(II)が生ずるが、17−ケト基に対
してαのメチレン基との反応から予想される問題が起こ
らない。
【課題を解決する手段−その1】 モノリチウムアセチリドをつくる2ポット方法が明らか
にされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチレン
を溶解し、(2)安定化用アミンを約0°以下でで有機リ
チウム化合物と接触させ、かつ(3)段階2の生成物を約
0°以下で段階1の溶液と接触させることからなる。 またモノリチウムアセチリドをつくる1ポット方法が明
らかにされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチ
レンを溶解し、(2)安定化用アミンを段階1の溶液と接
触させ、かつ(3)有機リチウム化合物を約0°以下で段
階2の混合物と接触させることからなる。 更にモノリチウムアセチリドをその場でつくる方法が明
らかにされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチ
レンを溶解し、(2)17−ケトステロイドを段階1の混
合物と接触させ、(3)安定化用アミンを約0°以下で有
機リチウム化合物と接触させ、かつ(4)段階3の混合物
を約0°以下で段階2のカルボニル−アセチレン混合物
と接触させることからなる。
にされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチレン
を溶解し、(2)安定化用アミンを約0°以下でで有機リ
チウム化合物と接触させ、かつ(3)段階2の生成物を約
0°以下で段階1の溶液と接触させることからなる。 またモノリチウムアセチリドをつくる1ポット方法が明
らかにされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチ
レンを溶解し、(2)安定化用アミンを段階1の溶液と接
触させ、かつ(3)有機リチウム化合物を約0°以下で段
階2の混合物と接触させることからなる。 更にモノリチウムアセチリドをその場でつくる方法が明
らかにされており、この方法は(1)乾燥溶媒中にアセチ
レンを溶解し、(2)17−ケトステロイドを段階1の混
合物と接触させ、(3)安定化用アミンを約0°以下で有
機リチウム化合物と接触させ、かつ(4)段階3の混合物
を約0°以下で段階2のカルボニル−アセチレン混合物
と接触させることからなる。
C3保護型17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16
−メチルステロイド(IIA,C)の製法が明らかにされ
ており、この方法は(1)C3保護型17−ケト−16−メ
チルステロイド(IA,C)を乾燥溶媒中、約0℃以下
の温度でモノリチウムアセチリドと接触させ、(2)反応
温度を約0℃以下に保持し、かつ(3)反応停止剤で停止
させることからなる。 更に、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−
メチルステロイド(IIB)の製法が明らかにされてお
り、この方法は(1)17−ケト−16−メチルステロ
イド(IB)を乾燥溶媒中、約−20℃以下の温度でモ
ノリチウムアチリドと接触させ、(2)反応温度を約−
20℃以下に保持し、かつ(3)反応訂正剤で停止させ
ることからなる。 また17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−1
6β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン3−メチル
エーテル、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスト−5−エン3−THP
エーテル、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−3,5,9(11)
−トリエン3−メチルエーテル、17α−エチニル−1
7β−ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスト−4−
エン3−オン、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−16β−メチルアンドロスタ−4,9(11)−ジエ
ン3−オン、及び17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)
−トリエン−3−オンも明らかにされている。 C3保護型17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16
−メチレンステロイド(IVA,C)の製法が明らかにさ
れており、この方法は(1)C3保護型17−ケト−16
−メチレンステロイド(IVA,C)を乾燥溶媒中、約0
℃以下の温度で安定化型モノリチウムアセチリドと接触
させ、 (2)反応温度を約0℃以下に保持し、(3)反応停止剤
で停止させることからなる。 更に、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−
メチレンステロイド(IVB)の製法が明らかにされてお
り、この方法は(1)17−ケト−16−メチレンステ
ロイド(IIIB)を乾燥溶媒中、約−20℃以下の温度
で安定化型モノリチウムアセチリドと接触させ、(2)
反応温度を約−20℃以下に保持し、かつ(3)反応停
止剤で停止させることからなる。 16−メチレン−17−ケトステロイド(III)出発材
料は、当業者に周知であるか、又は当業者に周知の方法
によって既知化合物から容易につくることができる。例
えば、R6がちめる、α−フルオロ及びメチレンの場合の
16−メチレン−17−ケトステロイド類(III)が知
られている。合衆国特許第3,166,551号、第2,838,942号
及び第3,980,778号をそれぞれ参照のこと。C−環に置
換基をもつ16−メチレン−17−ケトステロイド類
(1)が知られている。例えば9α−ヒドロキシ(合衆
国特許第3,065,146)、Δ9(11)(合衆国特許第4,127,59
6)号、11β−ヒドロキシ及び11−ケト(合衆国特
許第2,867,630号)。更に、C3保護型、例えばエノール
エーテル(合衆国特許第3,516,991号)と3−エナミン
(合衆国特許第4,216,159号)のこれらのステロイド類
が知られている。 16−メチレン−17−ケトステロイド(III)出発材
料は当業者に周知である。例えば合衆国特許第3,275,66
6号、第3,300,521号及び第3,64,069号、Gazz.Chim.lta
l.91巻672頁(1961年)、ハンガリア特許第019,495号
及び合衆国特許第4,416,821号を参照。 16−メチレン−17−ケトステロイド(III)出発材
料を合衆国特許第4,416,821号の方法によってつくるの
が好ましい。 16−メチレン−17−ケトステロイド(IIIA−C)
出発材料は、当業者に周知のように、1、6、9、10
及び11−位置に多様な置換基をもちうる。例えば合衆
国特許第4,416,821号はΔ1、6−フルオロ、6−メチ
ル、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−ヒドロ
キシ、Δ9(11)、9β、11α−エポキシ、及び9α−
フルオロ置換基、並びにそれらの組合せをもった16−
メチレン−17−ケトステロイド類を明らかにしてい
る。Δ4−3−ケト系統(A)では、R6が水素原子、
メチル又はメチレン基であるのが好ましいが、Δ1,4−
3−ケト系統(B)ではR6が水素又はフッ素原子であ
るのが好ましい。 16α−及び16β−メチル−17−ケトステロイド類
(I)は当業者に周知であるか、又は当業者に周知の方
法により既知化合物から容易につくることができる。例
えば合衆国特許第3,010,958号、第3,039,528号及び第3,
704,253号を参照。16−メチル−17−ケトステロイ
ド類(I)については、ピー・ドラギエリ(P.deRuggier
i)らがGazz.Chim.ltal.91巻672頁(1961年)の678
頁に、約40%の収率で17−ケトステロイドを対応す
る16β−メチル−17−ケトステロイド(I)へ転化
させる3段階方法を明らかにした。この反応の収率を大
幅に高めることができ、また16β−メチル−17−ケ
トステロイド類を合衆国特許第4,451,404号の方法で1
7−ケトステロイド類からつくるのが好ましい。17−
ケトステロイド類(I)は当業者に周知であるか、又は
当業者に周知の方法によって既知化合物から容易につく
られる。例えばR6がメチル、α−フルオロ及びメチレ
ンの場合の17−ケトステロイド類(I)が知られてい
る。合衆国特許第3,166,551号、第2,838,942号及び第3,
980,778号をそれぞれ参照のこと、C環に置換基を持つ1
7−ケトステロイド類(i)は知られている。例えば9α−
ヒドロキシ(合衆国特許第3,065,146号)、Δ9(11)(合
衆国特許第4,127,596号)、11β−ヒドロキシ及び11−
ケト(合衆国特許第2,867,630号)。更に、これらのス
テロイド類はC3保護型、例えばエノールエーテル(合衆
国特許第3,516,991号)及び3−エナミン(合衆国特許
第4,216,159号)が知られている。 17−ケトステロイド(iA-iC)は、ステロイドA環の性
質によっては、エチニル化反応中に保護されるC3官能基
をもつこともあり、もつ必要がないこともある。(A-C、
反応経路BとCを参照)Δ4-3-ケトステロイド類(A)で
は、C3ケトンは当業者に周知のようにエノールエーテル
(Aa)、ケタール(Ab)又はエナミン(Ac)として保護され
る。反応経路Cを参照のこと。好ましいエノールエーテ
ル(Aa)はメチル又はエチルエーテルである。好ましいケ
タール(Ab)はエチレンケタールである。好ましいエナミ
ン類(Ac)はピロリジン、モルホリン及びジエチルアミノ
アミンからなる群から選ばれる。エノールエーテル(a)
はこの技術に周知の方法によってつくられる。J.org.Ch
em.26巻3925頁(1961年):『ステロイド反応』カー
ル、ジェラッシ編、ホールデンデイ社、サンフランシス
コ1963年、42-45頁:及び合衆国特許第3,516,991号(調
製例1)を参照のこと。ケタール(b)も周知の方法によ
ってつくられる。前掲『ステロイド反応』11-14頁を参
照。3−エナミン(c)もこの技術に周知の方法によって
つくられる。合衆国特許第3,629,298号、第4,216,159号
及び前掲『ステロイド反応』49-53頁を参照のこと。 Δ1,4-3-−ケトステロイド類(B)は、C3ケトンを保護し
なくてよい。 3-ヒドロキシステロイド(C)は、3β−ヒドロキシ基を
エーテル(Ca)として保護すべきである。反応経路Cを参
照。好ましい封鎖基はメチル、エチル、テトラヒドロピ
ラニル(THP)及びトリメチルシリルエーテルである。
−メチルステロイド(IIA,C)の製法が明らかにされ
ており、この方法は(1)C3保護型17−ケト−16−メ
チルステロイド(IA,C)を乾燥溶媒中、約0℃以下
の温度でモノリチウムアセチリドと接触させ、(2)反応
温度を約0℃以下に保持し、かつ(3)反応停止剤で停止
させることからなる。 更に、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−
メチルステロイド(IIB)の製法が明らかにされてお
り、この方法は(1)17−ケト−16−メチルステロ
イド(IB)を乾燥溶媒中、約−20℃以下の温度でモ
ノリチウムアチリドと接触させ、(2)反応温度を約−
20℃以下に保持し、かつ(3)反応訂正剤で停止させ
ることからなる。 また17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−1
6β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン3−メチル
エーテル、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスト−5−エン3−THP
エーテル、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−3,5,9(11)
−トリエン3−メチルエーテル、17α−エチニル−1
7β−ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスト−4−
エン3−オン、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−16β−メチルアンドロスタ−4,9(11)−ジエ
ン3−オン、及び17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)
−トリエン−3−オンも明らかにされている。 C3保護型17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16
−メチレンステロイド(IVA,C)の製法が明らかにさ
れており、この方法は(1)C3保護型17−ケト−16
−メチレンステロイド(IVA,C)を乾燥溶媒中、約0
℃以下の温度で安定化型モノリチウムアセチリドと接触
させ、 (2)反応温度を約0℃以下に保持し、(3)反応停止剤
で停止させることからなる。 更に、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−
メチレンステロイド(IVB)の製法が明らかにされてお
り、この方法は(1)17−ケト−16−メチレンステ
ロイド(IIIB)を乾燥溶媒中、約−20℃以下の温度
で安定化型モノリチウムアセチリドと接触させ、(2)
反応温度を約−20℃以下に保持し、かつ(3)反応停
止剤で停止させることからなる。 16−メチレン−17−ケトステロイド(III)出発材
料は、当業者に周知であるか、又は当業者に周知の方法
によって既知化合物から容易につくることができる。例
えば、R6がちめる、α−フルオロ及びメチレンの場合の
16−メチレン−17−ケトステロイド類(III)が知
られている。合衆国特許第3,166,551号、第2,838,942号
及び第3,980,778号をそれぞれ参照のこと。C−環に置
換基をもつ16−メチレン−17−ケトステロイド類
(1)が知られている。例えば9α−ヒドロキシ(合衆
国特許第3,065,146)、Δ9(11)(合衆国特許第4,127,59
6)号、11β−ヒドロキシ及び11−ケト(合衆国特
許第2,867,630号)。更に、C3保護型、例えばエノール
エーテル(合衆国特許第3,516,991号)と3−エナミン
(合衆国特許第4,216,159号)のこれらのステロイド類
が知られている。 16−メチレン−17−ケトステロイド(III)出発材
料は当業者に周知である。例えば合衆国特許第3,275,66
6号、第3,300,521号及び第3,64,069号、Gazz.Chim.lta
l.91巻672頁(1961年)、ハンガリア特許第019,495号
及び合衆国特許第4,416,821号を参照。 16−メチレン−17−ケトステロイド(III)出発材
料を合衆国特許第4,416,821号の方法によってつくるの
が好ましい。 16−メチレン−17−ケトステロイド(IIIA−C)
出発材料は、当業者に周知のように、1、6、9、10
及び11−位置に多様な置換基をもちうる。例えば合衆
国特許第4,416,821号はΔ1、6−フルオロ、6−メチ
ル、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−ヒドロ
キシ、Δ9(11)、9β、11α−エポキシ、及び9α−
フルオロ置換基、並びにそれらの組合せをもった16−
メチレン−17−ケトステロイド類を明らかにしてい
る。Δ4−3−ケト系統(A)では、R6が水素原子、
メチル又はメチレン基であるのが好ましいが、Δ1,4−
3−ケト系統(B)ではR6が水素又はフッ素原子であ
るのが好ましい。 16α−及び16β−メチル−17−ケトステロイド類
(I)は当業者に周知であるか、又は当業者に周知の方
法により既知化合物から容易につくることができる。例
えば合衆国特許第3,010,958号、第3,039,528号及び第3,
704,253号を参照。16−メチル−17−ケトステロイ
ド類(I)については、ピー・ドラギエリ(P.deRuggier
i)らがGazz.Chim.ltal.91巻672頁(1961年)の678
頁に、約40%の収率で17−ケトステロイドを対応す
る16β−メチル−17−ケトステロイド(I)へ転化
させる3段階方法を明らかにした。この反応の収率を大
幅に高めることができ、また16β−メチル−17−ケ
トステロイド類を合衆国特許第4,451,404号の方法で1
7−ケトステロイド類からつくるのが好ましい。17−
ケトステロイド類(I)は当業者に周知であるか、又は
当業者に周知の方法によって既知化合物から容易につく
られる。例えばR6がメチル、α−フルオロ及びメチレ
ンの場合の17−ケトステロイド類(I)が知られてい
る。合衆国特許第3,166,551号、第2,838,942号及び第3,
980,778号をそれぞれ参照のこと、C環に置換基を持つ1
7−ケトステロイド類(i)は知られている。例えば9α−
ヒドロキシ(合衆国特許第3,065,146号)、Δ9(11)(合
衆国特許第4,127,596号)、11β−ヒドロキシ及び11−
ケト(合衆国特許第2,867,630号)。更に、これらのス
テロイド類はC3保護型、例えばエノールエーテル(合衆
国特許第3,516,991号)及び3−エナミン(合衆国特許
第4,216,159号)が知られている。 17−ケトステロイド(iA-iC)は、ステロイドA環の性
質によっては、エチニル化反応中に保護されるC3官能基
をもつこともあり、もつ必要がないこともある。(A-C、
反応経路BとCを参照)Δ4-3-ケトステロイド類(A)で
は、C3ケトンは当業者に周知のようにエノールエーテル
(Aa)、ケタール(Ab)又はエナミン(Ac)として保護され
る。反応経路Cを参照のこと。好ましいエノールエーテ
ル(Aa)はメチル又はエチルエーテルである。好ましいケ
タール(Ab)はエチレンケタールである。好ましいエナミ
ン類(Ac)はピロリジン、モルホリン及びジエチルアミノ
アミンからなる群から選ばれる。エノールエーテル(a)
はこの技術に周知の方法によってつくられる。J.org.Ch
em.26巻3925頁(1961年):『ステロイド反応』カー
ル、ジェラッシ編、ホールデンデイ社、サンフランシス
コ1963年、42-45頁:及び合衆国特許第3,516,991号(調
製例1)を参照のこと。ケタール(b)も周知の方法によ
ってつくられる。前掲『ステロイド反応』11-14頁を参
照。3−エナミン(c)もこの技術に周知の方法によって
つくられる。合衆国特許第3,629,298号、第4,216,159号
及び前掲『ステロイド反応』49-53頁を参照のこと。 Δ1,4-3-−ケトステロイド類(B)は、C3ケトンを保護し
なくてよい。 3-ヒドロキシステロイド(C)は、3β−ヒドロキシ基を
エーテル(Ca)として保護すべきである。反応経路Cを参
照。好ましい封鎖基はメチル、エチル、テトラヒドロピ
ラニル(THP)及びトリメチルシリルエーテルである。
モノリチウムアセチリドは知られている。エム・エム・
ミドランド、J.org・Chem.40巻2250頁(1975年)及び合
衆国特許第4,055,562号と第4,320,236号を参照のこと。 モノリチウムアセチリドを異なる方法でつくることがで
き、製造に使用される温度が調製法に左右されるため、
どの方法を用いるかが重要な点となる。 THFのようなエーテル溶媒に約20−25°で、重量
増加がやむまで(アセチレンで約0.6M)、アセチレ
ンを吹込むことによってモノリチウムアセチリドをつく
ることができる。この溶液の一部を約−60°に冷却
し、(ステロイドの当量当り)4当量のn−ブチルリチ
ウム、メチルリチウム又はフェニルリチウムのような有
機リチウム試薬を激しくかき混ぜながら加えると、モノ
リチウムアセチリド約0.57Mの混合物を生ずる。約
−10°より上の温度とモノリチウムアセチリド約0.
8Mより高い濃縮は、不溶性のジリチウムアセチリドへ
の不均化を起こす。従って、THF、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン及びDMEのような乾燥溶媒中の非常に
冷たいアセチレン溶液に、予冷された(−20°以下)
有機リチウム試薬を徐々に加えるのが好ましい。温度を
−80〜25°に保つのが好ましく、−80〜−40°
がより好ましい。有機溶媒が−40°以上の温度にある
場合は、伝熱を容易にする為に、より高いかきまぜ率を
用いて、有機リチウム溶液をより緩慢に添加すべきであ
る。
ミドランド、J.org・Chem.40巻2250頁(1975年)及び合
衆国特許第4,055,562号と第4,320,236号を参照のこと。 モノリチウムアセチリドを異なる方法でつくることがで
き、製造に使用される温度が調製法に左右されるため、
どの方法を用いるかが重要な点となる。 THFのようなエーテル溶媒に約20−25°で、重量
増加がやむまで(アセチレンで約0.6M)、アセチレ
ンを吹込むことによってモノリチウムアセチリドをつく
ることができる。この溶液の一部を約−60°に冷却
し、(ステロイドの当量当り)4当量のn−ブチルリチ
ウム、メチルリチウム又はフェニルリチウムのような有
機リチウム試薬を激しくかき混ぜながら加えると、モノ
リチウムアセチリド約0.57Mの混合物を生ずる。約
−10°より上の温度とモノリチウムアセチリド約0.
8Mより高い濃縮は、不溶性のジリチウムアセチリドへ
の不均化を起こす。従って、THF、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン及びDMEのような乾燥溶媒中の非常に
冷たいアセチレン溶液に、予冷された(−20°以下)
有機リチウム試薬を徐々に加えるのが好ましい。温度を
−80〜25°に保つのが好ましく、−80〜−40°
がより好ましい。有機溶媒が−40°以上の温度にある
場合は、伝熱を容易にする為に、より高いかきまぜ率を
用いて、有機リチウム溶液をより緩慢に添加すべきであ
る。
【発明が解決しようとする課題−その2】 モノリチウムアセチリド溶液は、−78°に6時間放置
しておくと収率が10%低下するので、調製後は直ちに
使用すべきである。 安定化されたモノリチウムアセチリドを使用するのが好
ましい。これによってモノリチウムアセチリドをより高
温でつくれるので、商業的に有利である。
しておくと収率が10%低下するので、調製後は直ちに
使用すべきである。 安定化されたモノリチウムアセチリドを使用するのが好
ましい。これによってモノリチウムアセチリドをより高
温でつくれるので、商業的に有利である。
【課題を解決する手段−その2】 安定化されたモノリチウムアセチリドは2ポット法(好
適)、1ポット法又はその場法の三つのやり方で調製さ
れる。 2ポット法では、十分な量のアセチレンを、まず適当な
乾燥有機溶媒に溶媒する。アセチレンを乾燥溶媒に溶解
する温度は決定的なものではない。温度は溶解度に影響
し、従ってアセチレン濃度に影響する。しかし、アセチ
レン溶液をリチウム錯体に接触させる前に、これを0°
以下に冷却しなければならない。有機溶媒の性質は、そ
れがアセチレンや有機リチウム化合物又はアミン類と反
応しない限り、決定的なものではない。適当な乾燥有機
溶媒はTHF、ジオキサン、ジエチルエーテル、第三ブ
チルメチルエーテル及びジメトキシエタンを包含する。
好ましい溶媒はTHFである。有機溶媒がアセチレンで
飽和されているのが好都合である。次に、有機リチウム
化合物を適当な乾燥有機溶媒中、0°以下で安定化用ア
ミンと接触させる。有機リチウム化合物はn−ブチルリ
チウム、フェニルリチウム、及びメチルリチウムを包含
する。n−ブチルリチウムが好ましい。安定化用アミン
は、有機リチウム化合物と反応してリチウム錯体及び/
又は対応するリチウムアミドをつくり、続いてアセチレ
ンと反応すると、0°以下で著しい不均化を起こさず1
7−ケトステロイドに対して反応的であるような安定化
されたモノリチウムアセチリドを形成するアミン(第一
級、第二級又は第三級)である。安定化用アミンはN,
N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、第三ブチルアミン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、ヘキサメチルジシラザ
ン及びピロリジンを包含する。ピロリジンのようにアミ
ンによっては、16β−メチルアンドロスタ−1,4,
9(11)−トリエン−3,17−ジオンのようなステ
ロイドに対してだけ有用なアミンもある。操作できない
アミン類はエチレンジアミンとピリジンを包含する。ジ
イソプロピルアミンやトリエチルアミンが好ましい。ア
セチレンを溶解するのに有用な同じ乾燥有機溶媒がここ
でも有用である。有機リチウム化合物と安定化用アミン
との反応の場合と同様の溶媒又は溶媒混合物を、アセチ
レンの溶解に使用するのが好ましい。有機リチウム化合
物と第一級又は第二級アミンとの反応はリチウムアミド
を生じる。第三級アミドはリチウムアミドをつくること
ができず、性質のわからない錯体を形成する。従って、
有機リチウム化合物と安定化用アミンとの反応はリチウ
ム錯体を生じたと考えられよう。有機リチウム化合物を
安定化用アミンに加える時は、約25°以下の温度を維
持しながら、これを徐々に加えなければならない。反応
は30分に満たないうちに完了する。 2ポット法の第三段階は、段階2のリチウム錯体を約0
°以下で段階1のアセチレン溶液と接触させることであ
る。接触方法は、0°以下の温度を保ちつつアセチレン
溶液にリチウム錯体を徐々に加えるのが好ましい。モノ
リチウムアセチリドを生成する反応は約30分で完了す
る。 2ポット法では、互に独立した最初の2段階は逆の順序
で実施できる。乾燥有機溶媒にアセチレンを溶解する前
に有機リチウム化合物を安定化用アミンと反応させるこ
とができる。両段階を独立に行ない、第三段階でこれら
を一緒にする前に両混合物温度を0°以下にすること
が、必要なすべてである。 本発明方法でつくられる安定化されたモノリチウムアセ
チリドは、アルデヒド類及びケトン類と反応的である。
反応体が17−ケトステロイドであるのが好ましい。商
業的上最も重要なエチニル化法利用の一つは17−ケト
ステロイドから対応する17α−エチニル−17β−ヒ
ドロキシステロイドへの転化である。例えば、17−ケ
トステロイド(3−エノールエーテルとして保護された
もの)であるアンドロステンジオンはエチステロン(実
施例1)にエチニル化される。合衆国特許第4,041,055
号)実施例1,5,9及び13)の方法によって、エチ
ステロンは17α−ヒドロキシプロゲステオンに転化さ
れる。アンドロステンジオンはΔ4−3−ケトステロイ
ドであり、ニカリウムアセチリド(好適)又はモノリチ
ウムアセチリドでエチニル化できる。合衆国特許第4,04
1,055号の調製例1でモノリチウムアセチリドエチレン
ジアミンが使用されたが、これはC16に置換基をもたな
いアンドロステジオンと反応するほど十分に反応的であ
るが、重大な副反応なしに16α−メチル−、16β−
メチル又は16−メチレン−17−ケトステロイド類と
反応するほどの反応性はない。 本発明方法によってつくられるモノリチウムアセチリド
は、約0°まで十分に安定であり、16α−メチル−、
16β−メチル−及び16−メチレン−17ケトステロ
イド類と反応的である。16α−メチル−及び16β−
メチル−17−ケトステロイド類も知られている。例え
ば合衆国特許第4,416,821号を参照のこと。 エチニル化しようとする16−メチル−17−ケト又は
16−メチレンステロイド類(I又はiii)を0°以下で
モノリチウムアセチリドへ加える。エチル化反応は約3
0分で完了する。16−メチル−17−ケト(I)又は
16−メチレン−17−ケトステロイド(iii)を固体、
スラリー又は溶液として添加できる。便宜上、これを溶
液として加えるのが好ましい。当業者に周知のように、
これを徐々に添加すべきである。エチニル化しようとす
る材料をモノリチウムアセチリドに加えるには、段階1
及び2で使用された同じ有機溶媒がここでも有用であ
る。段階1及び2で使用されたとものと同じ有機溶媒を
使うのが好ましい。エチニル化生成物は、当業者に周知
の手段によって回収される。 1ポット法では、アセチレンを適当な乾燥有機溶媒に溶
解する第一段階は2ポット法と同じである。第二に、安
定化用アミンを0°以下でアセチレン溶液に加える。第
三に、アセチレン溶液と安定化用アミンとの混合物に、
ここでも0°以下で有機リチウム化合物を徐々に加え
る。 その場法では、第一段階はやはり同じである。第二に、
エチニル化しようとする16−メチル−17ケト(I)
又は16−メチレン−17−ケトステロイド(iii)をア
セチレン溶液に0°以下で加える。2ポット法の第二段
階のように有機リチウム化合物を安定化用アミンと反応
させて、リチウム錯体を形成させる。最後にエチニル化
しようとする16−メチル−17−ケト(I)又は16
−メチレン−17−ケトステロイド(iii)を含有するア
セチレン溶液の混合物に、リチウム錯体を0°以下で徐
々に加え、モノリチウムアセチリドをその場に発生させ
る。 モノリチウムアセチリドをつくる上の段階は、0°で実
施できるが、−20°より低温で実施するのが好まし
く、約−20〜約−40°の温度範囲で行なうのがより
好ましい。温度を下げると不均化の量が減少し、このた
めエチニル化に利用できるモノリチウムアセチリドの量
が高まる。 モノリチウムアセチリドのつくり方(2ポット、1ポッ
ト又はその場)に関わりなく、これを約0°以下でC3保
護型17−ケト−16−メチル(I、A、C)と、又は
約−20°以下で非保護型Δ1,4−3−ケト、17−ケ
ト−16−メチル(IB)又は17−ケト−16メチレ
ン(IIIB)ステロイドと接触させる時は、反応時間
は非常に短く、5−60分の範囲、通常は約10−15
分である。 上の論議はモノリチウムアセチリドをつくる時の温度に
関わりがある。安定型モノリチウムアセチリドを使用す
る場合の非安定型モノリチウムアセチリドを使用する場
合の非安定型モノリチウムアセチリドに対する主な利点
は、より温かい温度で調整し反応させうることである。
モノリチウムアセチリドと16α−及び16β−メチル
−17ケト(I)又は16−メチレン−17−ケトステ
ロイド類(iii)との反応温度は、通常、調製温度とほぼ
同じである。反応を試薬の分解温度より高温で行なうな
ら、収率は低下するだろう。Δ1,4−3−ケト系統
(B)では、反応温度は保護されたΔ4−3−ケト
(A)又は3−ヒドロキシ(C)系統でより低くなけれ
ばならない。なぜならば、モノリチウムアセチリド未保
護C3−ケトンよりもC17−ケトンに対して選択性をもた
ねばならないからである。C3保護型の16−メチルΔ4
−3−ケト(IA)及び3−ヒドロキシ(IC)ステロ
イド類では、エチニル化反応を約−10°以下、好まし
くは約−20°以下、より好ましくは約−40°以下で
行う。16−メチル−Δ1,4−3−ケトステロイド(I
B)については、エチニル化反応を約−10°以下、好
ましは約−40°以下、もっと好ましくは約−70°以
下で行なう。C3保護型の16−メチレン−Δ4−3−ケ
ト(iiiA)及び3−ヒドロキシ(iiiC)ステロイド類の
場合、エチニル化反応は約0°以下、好ましくは約−2
0°以下、より好ましくは約−40°以下で行なわれ
る。16−メチレン―Δ1,43−ケトステロイド(iiiB)
ではエチニル化反応は約−20°以下、好ましくは約−
40°以下、もっと好ましくは約−50°以下で行なわ
れる。 Δ1,4−3−ケト−16−メチル−17−ケト(IB)
及び−Δ1,4−3−ケト−16−メチレンステロイド類
(iiiB)ではC3保護基は必要ない。しかし、17−ケト
ステロイド(i)をモノリチウムアセチリドと接触させる
前に、少なくとも1当量のリチウムイオンを加えるのが
好ましい。リチウムイオンは3−ケトンよりも17−ケ
トンに対する選択性を保つ助けになる。リチウムイオン
はリチウム塩、例えば塩化リチウム、硫酸リチウム等と
して添加される。臭化リチウム又は過塩素酸リチウムが
好ましい。Δ1,4−3−ケト−16−メチル−17−ケ
ト(iB)及びΔ1,4−3−ケト−16−メチレンステロイ
ド類(iiiB)と一緒にリチウムイオンを使用すると、−
78°でリチウムなしに得られるものと同じ収率及び選
択性を−40°で得られる。 一般に16−メチル−17−ケト(i)又は16−メチレ
ン−17−ケトステロイド(iii)の当量当り、1当量よ
りやや多めのモノリチウムアセチリドが使用される。1
6α−メチル−、16β−メチル−及び16−メチレン
−17−ケトステロイド類(I及びiii)では4当量まで
の多めのモノリチウムアセチリドがよい。2当量が好ま
しく、約4当量がもっと好ましい。 アセチレン添加が完了したら、望んでいる最終pH水準に
応じて水、食塩水又は緩衝水溶液などの任意の系である
停止剤との反応により、過剰のアセチリドを停止又は破
壊する。停止剤はアセチリドをブロトン化する任意の系
であって、プロトン化用化合物例えば酢酸、蟻酸又はそ
の他の酸を含有する水、食塩水、緩衝液又は水性以外の
系でありうる。操作可能なその他の停止剤はアセトン、
メチルエチルケトン又はその他のケトンなど、アセチリ
ドと反応する停止剤である。好ましい停止剤はアセトン
で、酸水溶液がこれに次ぐ。17α−エチニル−17β
−ヒドロキシ−16−メチル(ii)及び17α−エチニル
−17β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド類(i
V)は、当業者に周知の手段によって反応混合物から入手
又は単離される。Δ4−3−ケトステロイド(A)及び3
−ヒドロキシステロイド(C)の場合、17α−エチニル
−17β−ヒドロキシステロイド類(iiA、iiC、iVA及びiV
C)はC3保護型として単離される。C3保護基は当業者に周
知の手段によって除去されるか、あるいは今後の化学的
修飾のためにC3保護基を残しておく。17α−エチニル
−17β−ヒドロキシステロイド(ii又はiV)を単離する
前に、20−25°で硫酸又は塩酸のようなプロトン給
源との反応によって非保護ないし遊離17α−エチニル
−17β−ヒドロキシステロイドを得るようにC3保護基
を加水分解できる。pHが2より小さくなるまで酸を加え
る。例えばステロイド(iA又はiiiA)をエノールエーテル
(a)として保護する場合、17α−エチニル−17β−
ヒドロキシステロイド(ii又はiV)が遊離Δ4−3−ケ
ト型(A)で単離されるように、保護基を酸で除去でき
る。Δ1,4−3−ケトステロイド(B)は保護されず従って
17α−エチニル−17β−ヒドロキシ生成物(ii又はi
V)は遊離ないし非保護型にある。C3保護基は、C3保護基
を加水分解する手段との反応によって、3−ヒドロキシ
ステロイド(C)から除去される。この手段はエーテル(C
a)の場合、4.0より小さいpkaの酸を包含する。 加水分解混合物に食塩水を加えて反応混合物を仕上げる
と、2相が生ずる。有機相を分離し、洗浄乾燥し濃縮す
ると、望んでいる生成物を生ずる。その代りに、生成物
を水添加によって突出させ、既知手順によって回収でき
る。 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−メチル
ステロイド類(ii)は16−メチル−17α−ヒドロキシ
プロゲステロン及び16−メチルコーチコイドの調製に
おける中間体として有用である。合衆国特許第4,041,05
5号を参照のこと。例えば、17αエチニル−17β−
ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4,9
(11)−トリエン−3−オン(実施例2及び14)
は、合衆国特許第4,041,055号の方法によって17α,
21−ジヒドロキシ−16β−メチルブレグナ−1,
4,9(11)−トリエン−3,20−ジオンへ転化さ
れる。このΔ9(11)−コーチコイドは既知方法によって
ブロモヒドリン、9β、11β−エポキシドへ、及び最
後にベータメタゾンである対応9α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ化合物へ転化される(合衆国特許第3,485,
854号)。 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−メチレ
ンステロイド類(iV)は17α−ヒドロキシ−16−メチ
レン−プロゲステロン類の調製における中間体として有
用である。反応経路Dを参照。17α−エチニル−17
β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド(iV)は水銀
剤との反応によって対応する17β−ヒドロキシステロ
イド(V)へ転化させる。エチステロン誘導体のオキシ水
銀化は古くからある。Helv Chim.acta.26巻680頁(1943
年)を参照。しかし、存在するD環は単なるエチステロ
ン誘導体ではない。17α−エチニル−17β−ヒドロ
キシ置換基は16−メチレン基に対してアリルである。
17β−ヒドロキシステロイド(V)の驚異的かつ予想外
に定量的な収量が得られ、そのアリルアルコールと競合
しないことを示している。 水銀剤は酸化水銀と硫酸、塩酸又は硝酸のような強酸と
の反応によってつくることができる。水銀塩、硫酸第二
水銀、塩化水銀又は硝酸水銀を酸媒体中に直接使用でき
る。硫酸第二水銀又は、酸化銀と硫酸とからつくったそ
の塩が好ましい。触媒量の水銀剤と17α−エチニル−
17β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド(iV)を
極性溶媒中、20−65°で2−24時間接触させる。
オキシ水銀化反応が完了したら、不溶性水銀塩を除去す
るために反応混合物を濾過し(セライトに通す)、17
β−ヒドロキシステロイド(V)を当業者に周知の手段に
よって濾液から回収する。その代りに、樹脂に固着させ
た水銀剤を用いてオキシ水銀化を実施できる。エム・エ
ス・ニューマン(M.S.Newman)J.Am/Chem.Coc.75巻4740
頁(1953年)を参照。 17β−ヒドロキシステロイド(V)は、次に式R22−S−
M(Vii)のスルフェニル化剤との反応によって、対応す
るスルホキシド類(iV)に転化される。Mが塩素又は臭素
であるのが好ましく、Mが塩素原子であるのがもっと好
ましい。R22はメチル、フェニル、p−クロロフェニ
ル、p−メトキシフェニル又はp−メチルフェニルであ
るのが好ましい。R22がフェニルであるのがもっと好ま
しい。適当に置換されたスルフェニル化剤(Vii)は当業
者に知られた方法によってつくられる。例えば塩化メチ
レンの様な有機溶媒に予め溶解されたチオールに塩化ス
ルフリルを加える。Chem.Reviews39巻269頁(1946年)
の279頁、及び合衆国特許第2,929,820号を参照。 スルフェニル化反応はトルレン、クロロホルム、ジエチ
ル−エテル又は塩化メチレン、THF及びジオキサン、又
はそれらの混合物のような非極性中性溶媒中で実施され
る。溶媒が塩化メチレンであるのが好ましい。反応はト
リエチルアミン、トリメチルアミン又はピリジンの様な
第三級アミン塩基の少なくとも同じモル量の存在下に実
施される。トリメチルアミンが好ましい。過剰な塩基は
反応の追加溶媒として働く。窒素、アルゴン又は炭酸ガ
スのような不活性乾燥気体の下に反応を行なうのが好ま
しい。置換スルフィニルハライド(Vii)は−20°〜−
40°の温度で反応混合物に滴加される。置換スルフェ
ニル化剤(Vii)を反応混合物に加えた後、過剰の置換ス
ルフェニル化剤を水、シクロヘキサン、種々のアルコー
ル類、例えばメタノールとエタノール、又はアセトンの
ような適当な停止剤で停止させる。標準的な仕上げによ
ってスルホキシド(Vi)は得られる。 スルホキシド(Vi)は2個の二重結合異性体として存在す
る。即ち式(Vi)の化合物と、不飽和が硫黄原子に結ばれ
た炭素原子とC16との間にある場合である。エンド環式
異性体(Vi)が通常主要量を占め、エキソ環式異性体は少
量のみである。しかし両異性体は次段階で同じ生成物に
転化されるため、異性体スルホキシドの比は重要ではな
い。 スルホキシド類(Vi)は、加熱下のチオフィルとの反応の
よって対応する16−メチレン−17α−ヒドロキシプ
ロゲステロン(Viii)へ転化される。トルエン、メタノー
ル、二塩化エチレン又はアセトンのような適当な溶媒又
は溶媒混合物にスルホキシド(Vi)を加える。水酸化物、
アルコキシド等の幾つかのチオフィル類は、望ましくな
い副反応をつくりだす。トリメチルホスファイトとジエ
チルアミン及びそれらの混合物のような他のものがより
適している。好ましいチオフィルはトリメチルホスファ
イトである。トリメチルホスファイトはチオフィルとし
て知られている。ディー・エイ・エブヴェンス(D.A.Ev
ans)及びジー・シー・アンドリュース(G.C.Andrews)、Ac
ct.of Chem.Res.7巻147頁(1974年)の150頁を参照。
スルホキシド(Vi)とチオフィルを一緒にさせ、溶媒とス
ルオキシド(Vi)、チオフィルに応じて、また反応を圧力
下に行なうかがどうかにより、約50−100°の温度
範囲に加熱する。反応混合物を密閉反応容器内で60−
90°に4−24時間加熱するのが好ましい。反応が完
了したら、16−メチレン−17α−ヒドロキシプロゲ
ステロン(Viii)を単離し、当業者に周知の手段によって
精製する。 16−メチレン−17α−ヒドロキシプロゲステロン(V
iii)は、二通りの方法で商業製剤をつくる際の中間体と
して有用である。第一に、16−メチレンステロイドは
メレンゲストロールアセテートのようなある黄体ホルモ
ン剤の製造における中間体であり、第二に16−メチレ
ン基を16α−メチル又は16β−メチルに還元する場
合、抗炎症性コーチコイド類の製造に有用な中間体を生
ずる。例えばアンドロステンジオンは、次の方法で16
−メチレンステロイドのメレンゲストロールアセテート
に転化できる。(1)アンドロステンジオンを合衆国特許
第3,642,840号、実施例18の方法によって6−メチレ
ンアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンに転化す
る。(2)合衆国特許第3,117,966号の実施例16の手順に
より6−メチレンアンドロスト−4−エン−3,17−
ジオンを6−メチルアンドロスタ−4,6−ジエン−
3,17−ジオンへ転化する。(3)ハンガリア特許第01
9,495号、Gazz.Chim.ltal91巻672頁(1961年)の方法又
は上記17−ケトステロイドから対応16−メチレン−
17−ケトステロイドへ転化する方法(合衆国特許第4,
416,821号)により6−メチルアンドロスタ−4,6−
ジエン−3,17−ジオンを6−メチル−16−メチレ
ンアンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオン(i
ii)へ転化する。(4)本発明方法により6−メチル−16
−メチレンアンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−
ジオン(iiiA)を17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−6−メチル−16−メチレンアンドロスタ−4,6−
ジエン−3−オン(iVA)へ転化し、これを上記のように
17α−ヒドロキシ−6−メチル−16−メチレンプレ
グナ−4,6−ジエン3,20,−ジオン(Viii)へ転化
する。(5)合衆国特許第4,154,748号の実施例12の方法
により、17α−ヒドロキシ−6−メチル−16−メチ
レンプレグナ−4,6−ジエン3,20−ジオン(Viii)
を17−アセチロキシ−6−メチル−16−メチレンプ
レグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン(メレンゲ
ストロールアセテート)へアシル化する。 その代りに、好ましくは次の順序を用いることができ
る。(1)本発明方法により、16−メチレンアンドロス
テンジオン(iiiA、ハンガリア特許第019,495号の実施例
3)を17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−
16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−メチ
ルエーテルへ転化する。(2)合衆国特許第3,642,840号の
方法により17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテルを17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−6,16−ジメチレンアンドロスト−4−エン−3
−オンへ転化する。(3)17α−エチニル−17β−ヒ
ドロキシ−6,16−ジメチレンアンドロスト−4−エ
ン−3−オンを次に対応17β−ヒドロキシステロイド
(V)、スルホキシド(Vi)及び最後に17α−ヒドロキシ
−6,16−ジメチレンプレグン−4−エン−3,20
−ジオン(Viii)へ転化し、これを無水酢酸及びp−TSA
と反応させると17α−アセチロキシ−6−メチル−1
6−メチレンプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジ
オンすなわりメレンゲストロールアセテートを生ずる。 16−メチレン−17α−ヒドロキシプロゲステロン(V
iii)は周知のように、アセトン中でヨウ素、過剰量の酸
化カルシウム、水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸カルウ
ムとの反応で16−メチレンコーチコイドへ容易に転化
できる。例として、エッチ・ジェイ・リンゴールド(H.
J.Ringold)等、J.Am.Chem.Soc.80巻250頁(1958年)、
オー・ハルパーン(o.Halpern)等、J.Am.Chem.Soc.81巻4
39頁(1959年)及びJ.org.Chem.25 巻1060頁(1966年)を参照のこと。16−メチレンコー
チコイドは、合衆国特許第3,115,508号の方法により1
6β−メチルコーチコイドへ又は合衆国特許第3,130,20
9号の方法により16α−メチルコーチコイドへ、容易
に転化できる。 例えばベータメタゾン(9α−フルオロ−11β、17
α、21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン)はまずこれをJ.A
m.Chem.Soc.80巻250頁(1958年)、J.Am.Chem.Soc.81巻
439頁(1959年)及びJ.org.Chem.25巻1966頁(1960年)
の方法により17α,21−ジヒドロキシ−16−メチ
レンプレグナ−1,4,9(11)−トリエン−3,2
0−ジオン21−アセテートに転化し、次いで合衆国特
許第3,115,508号の方法により、これを17α,21−
ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4,9
(11)−トリエン−3,20−ジオン21−アセテー
トに転化することによって、17β−ヒドロキシ−16
−メチレンプレグナ−1,4,9(11)−トリエン−
3,20−ジオン(Viii)からつくるこができる。17
α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン21
−アセテートからベータメタゾンへの転化は合衆国特許
第3,104,246号の実施例1及び2に記述されている。 デクサメタゾン(9α−フルオロ−11β,17α,2
1−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオン)は、まずこれを上記のよ
うに17α、21−ジヒドロキシ−16−メチレンプレ
グナ−1,4,9(11)トリエン−3,20−ジオン
21−アセテートへ転化し、次に合衆国特許第3,130,20
9号の方法により17α,21−ジヒドロキシ−16α
−メチルプレグナ−1,4,9(11)−トリエン−
3,20−ジオン21−アセテートへ転化することによ
り、17β−ヒドロキシ−16−メチレンプレグナ−
1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン(Vii
i)からつくることができる。17α,21−ジヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4,9(11)−ト
リエン−3,20−ジオン21−アセテートを当業者に
周知の手段(例えば合衆国特許第3,980,778号の実施例
2と7を参照)によってエポイシド化すると9β、11
β−エポキ−17α、21−ジヒドロキシ−16α−メ
チルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを生
じ、これを合衆国特許第3,007,932号の実施例2の方法
によってデクサメタゾン21−アセテートへ転化する。 同様に、ジフロラソンジアセテート(6α、9α−ジフ
ルオロ−11β、17α,21−トリヒドロキシ−16
β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン17,21−ジアセテート)は本発明方法を使用して
つくられる。まず6α−フルオロ−11β−ヒドロキシ
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(合
衆国特許第2,867,630号)を当業者に周知の手段によっ
て、6α−フルオロアンドロスト−1,4,9(11)
−トリエン−3,17−ジオンへ脱水する。『ステロイ
ド反応』シー・ジェラッシ、ホールデンデイ社、サンフ
ランシスコ、1963年、238及び239頁を参照。次に合衆国
特許第4,416,821号の方法により16−メチレン基を付
加すると、6α−フルオロ−16−メチレンアンドロス
タ−1,4,9(11)−トリエン−3,17−ジオン
(iiiB)を生じ、これを6α−フルオロ−17α−ヒドロ
キシ−16−メチレンプレグナ−1,4,9(11)ト
リエン−3,20−ジオン(Viii)へ転化する。次にコー
チコイド類の21−ヒドロキシ官能基を上記のように導
入し、続いて16−メチレン基を16β−メチル基へ転
化すると、6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−1,4,9(11)−ト
リエン−3,20−ジオン21−アセテートを生ずる。
これを合衆国特許第4,154,748号(実施例6と7)に記
述された手順に従ってアシル化すると、6α−フルオロ
−17α、21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン
17,21−ジアセテート(合衆国特許第3,980,778
号、実施例6)を生ずる。次に6α−フルオロ−17
α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン1
7,21−ジアセテートを合衆国特許第3,980,778号
(実施例7と8)の方法によりジフロラソンジアセテー
トに転化する。
適)、1ポット法又はその場法の三つのやり方で調製さ
れる。 2ポット法では、十分な量のアセチレンを、まず適当な
乾燥有機溶媒に溶媒する。アセチレンを乾燥溶媒に溶解
する温度は決定的なものではない。温度は溶解度に影響
し、従ってアセチレン濃度に影響する。しかし、アセチ
レン溶液をリチウム錯体に接触させる前に、これを0°
以下に冷却しなければならない。有機溶媒の性質は、そ
れがアセチレンや有機リチウム化合物又はアミン類と反
応しない限り、決定的なものではない。適当な乾燥有機
溶媒はTHF、ジオキサン、ジエチルエーテル、第三ブ
チルメチルエーテル及びジメトキシエタンを包含する。
好ましい溶媒はTHFである。有機溶媒がアセチレンで
飽和されているのが好都合である。次に、有機リチウム
化合物を適当な乾燥有機溶媒中、0°以下で安定化用ア
ミンと接触させる。有機リチウム化合物はn−ブチルリ
チウム、フェニルリチウム、及びメチルリチウムを包含
する。n−ブチルリチウムが好ましい。安定化用アミン
は、有機リチウム化合物と反応してリチウム錯体及び/
又は対応するリチウムアミドをつくり、続いてアセチレ
ンと反応すると、0°以下で著しい不均化を起こさず1
7−ケトステロイドに対して反応的であるような安定化
されたモノリチウムアセチリドを形成するアミン(第一
級、第二級又は第三級)である。安定化用アミンはN,
N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、第三ブチルアミン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、ヘキサメチルジシラザ
ン及びピロリジンを包含する。ピロリジンのようにアミ
ンによっては、16β−メチルアンドロスタ−1,4,
9(11)−トリエン−3,17−ジオンのようなステ
ロイドに対してだけ有用なアミンもある。操作できない
アミン類はエチレンジアミンとピリジンを包含する。ジ
イソプロピルアミンやトリエチルアミンが好ましい。ア
セチレンを溶解するのに有用な同じ乾燥有機溶媒がここ
でも有用である。有機リチウム化合物と安定化用アミン
との反応の場合と同様の溶媒又は溶媒混合物を、アセチ
レンの溶解に使用するのが好ましい。有機リチウム化合
物と第一級又は第二級アミンとの反応はリチウムアミド
を生じる。第三級アミドはリチウムアミドをつくること
ができず、性質のわからない錯体を形成する。従って、
有機リチウム化合物と安定化用アミンとの反応はリチウ
ム錯体を生じたと考えられよう。有機リチウム化合物を
安定化用アミンに加える時は、約25°以下の温度を維
持しながら、これを徐々に加えなければならない。反応
は30分に満たないうちに完了する。 2ポット法の第三段階は、段階2のリチウム錯体を約0
°以下で段階1のアセチレン溶液と接触させることであ
る。接触方法は、0°以下の温度を保ちつつアセチレン
溶液にリチウム錯体を徐々に加えるのが好ましい。モノ
リチウムアセチリドを生成する反応は約30分で完了す
る。 2ポット法では、互に独立した最初の2段階は逆の順序
で実施できる。乾燥有機溶媒にアセチレンを溶解する前
に有機リチウム化合物を安定化用アミンと反応させるこ
とができる。両段階を独立に行ない、第三段階でこれら
を一緒にする前に両混合物温度を0°以下にすること
が、必要なすべてである。 本発明方法でつくられる安定化されたモノリチウムアセ
チリドは、アルデヒド類及びケトン類と反応的である。
反応体が17−ケトステロイドであるのが好ましい。商
業的上最も重要なエチニル化法利用の一つは17−ケト
ステロイドから対応する17α−エチニル−17β−ヒ
ドロキシステロイドへの転化である。例えば、17−ケ
トステロイド(3−エノールエーテルとして保護された
もの)であるアンドロステンジオンはエチステロン(実
施例1)にエチニル化される。合衆国特許第4,041,055
号)実施例1,5,9及び13)の方法によって、エチ
ステロンは17α−ヒドロキシプロゲステオンに転化さ
れる。アンドロステンジオンはΔ4−3−ケトステロイ
ドであり、ニカリウムアセチリド(好適)又はモノリチ
ウムアセチリドでエチニル化できる。合衆国特許第4,04
1,055号の調製例1でモノリチウムアセチリドエチレン
ジアミンが使用されたが、これはC16に置換基をもたな
いアンドロステジオンと反応するほど十分に反応的であ
るが、重大な副反応なしに16α−メチル−、16β−
メチル又は16−メチレン−17−ケトステロイド類と
反応するほどの反応性はない。 本発明方法によってつくられるモノリチウムアセチリド
は、約0°まで十分に安定であり、16α−メチル−、
16β−メチル−及び16−メチレン−17ケトステロ
イド類と反応的である。16α−メチル−及び16β−
メチル−17−ケトステロイド類も知られている。例え
ば合衆国特許第4,416,821号を参照のこと。 エチニル化しようとする16−メチル−17−ケト又は
16−メチレンステロイド類(I又はiii)を0°以下で
モノリチウムアセチリドへ加える。エチル化反応は約3
0分で完了する。16−メチル−17−ケト(I)又は
16−メチレン−17−ケトステロイド(iii)を固体、
スラリー又は溶液として添加できる。便宜上、これを溶
液として加えるのが好ましい。当業者に周知のように、
これを徐々に添加すべきである。エチニル化しようとす
る材料をモノリチウムアセチリドに加えるには、段階1
及び2で使用された同じ有機溶媒がここでも有用であ
る。段階1及び2で使用されたとものと同じ有機溶媒を
使うのが好ましい。エチニル化生成物は、当業者に周知
の手段によって回収される。 1ポット法では、アセチレンを適当な乾燥有機溶媒に溶
解する第一段階は2ポット法と同じである。第二に、安
定化用アミンを0°以下でアセチレン溶液に加える。第
三に、アセチレン溶液と安定化用アミンとの混合物に、
ここでも0°以下で有機リチウム化合物を徐々に加え
る。 その場法では、第一段階はやはり同じである。第二に、
エチニル化しようとする16−メチル−17ケト(I)
又は16−メチレン−17−ケトステロイド(iii)をア
セチレン溶液に0°以下で加える。2ポット法の第二段
階のように有機リチウム化合物を安定化用アミンと反応
させて、リチウム錯体を形成させる。最後にエチニル化
しようとする16−メチル−17−ケト(I)又は16
−メチレン−17−ケトステロイド(iii)を含有するア
セチレン溶液の混合物に、リチウム錯体を0°以下で徐
々に加え、モノリチウムアセチリドをその場に発生させ
る。 モノリチウムアセチリドをつくる上の段階は、0°で実
施できるが、−20°より低温で実施するのが好まし
く、約−20〜約−40°の温度範囲で行なうのがより
好ましい。温度を下げると不均化の量が減少し、このた
めエチニル化に利用できるモノリチウムアセチリドの量
が高まる。 モノリチウムアセチリドのつくり方(2ポット、1ポッ
ト又はその場)に関わりなく、これを約0°以下でC3保
護型17−ケト−16−メチル(I、A、C)と、又は
約−20°以下で非保護型Δ1,4−3−ケト、17−ケ
ト−16−メチル(IB)又は17−ケト−16メチレ
ン(IIIB)ステロイドと接触させる時は、反応時間
は非常に短く、5−60分の範囲、通常は約10−15
分である。 上の論議はモノリチウムアセチリドをつくる時の温度に
関わりがある。安定型モノリチウムアセチリドを使用す
る場合の非安定型モノリチウムアセチリドを使用する場
合の非安定型モノリチウムアセチリドに対する主な利点
は、より温かい温度で調整し反応させうることである。
モノリチウムアセチリドと16α−及び16β−メチル
−17ケト(I)又は16−メチレン−17−ケトステ
ロイド類(iii)との反応温度は、通常、調製温度とほぼ
同じである。反応を試薬の分解温度より高温で行なうな
ら、収率は低下するだろう。Δ1,4−3−ケト系統
(B)では、反応温度は保護されたΔ4−3−ケト
(A)又は3−ヒドロキシ(C)系統でより低くなけれ
ばならない。なぜならば、モノリチウムアセチリド未保
護C3−ケトンよりもC17−ケトンに対して選択性をもた
ねばならないからである。C3保護型の16−メチルΔ4
−3−ケト(IA)及び3−ヒドロキシ(IC)ステロ
イド類では、エチニル化反応を約−10°以下、好まし
くは約−20°以下、より好ましくは約−40°以下で
行う。16−メチル−Δ1,4−3−ケトステロイド(I
B)については、エチニル化反応を約−10°以下、好
ましは約−40°以下、もっと好ましくは約−70°以
下で行なう。C3保護型の16−メチレン−Δ4−3−ケ
ト(iiiA)及び3−ヒドロキシ(iiiC)ステロイド類の
場合、エチニル化反応は約0°以下、好ましくは約−2
0°以下、より好ましくは約−40°以下で行なわれ
る。16−メチレン―Δ1,43−ケトステロイド(iiiB)
ではエチニル化反応は約−20°以下、好ましくは約−
40°以下、もっと好ましくは約−50°以下で行なわ
れる。 Δ1,4−3−ケト−16−メチル−17−ケト(IB)
及び−Δ1,4−3−ケト−16−メチレンステロイド類
(iiiB)ではC3保護基は必要ない。しかし、17−ケト
ステロイド(i)をモノリチウムアセチリドと接触させる
前に、少なくとも1当量のリチウムイオンを加えるのが
好ましい。リチウムイオンは3−ケトンよりも17−ケ
トンに対する選択性を保つ助けになる。リチウムイオン
はリチウム塩、例えば塩化リチウム、硫酸リチウム等と
して添加される。臭化リチウム又は過塩素酸リチウムが
好ましい。Δ1,4−3−ケト−16−メチル−17−ケ
ト(iB)及びΔ1,4−3−ケト−16−メチレンステロイ
ド類(iiiB)と一緒にリチウムイオンを使用すると、−
78°でリチウムなしに得られるものと同じ収率及び選
択性を−40°で得られる。 一般に16−メチル−17−ケト(i)又は16−メチレ
ン−17−ケトステロイド(iii)の当量当り、1当量よ
りやや多めのモノリチウムアセチリドが使用される。1
6α−メチル−、16β−メチル−及び16−メチレン
−17−ケトステロイド類(I及びiii)では4当量まで
の多めのモノリチウムアセチリドがよい。2当量が好ま
しく、約4当量がもっと好ましい。 アセチレン添加が完了したら、望んでいる最終pH水準に
応じて水、食塩水又は緩衝水溶液などの任意の系である
停止剤との反応により、過剰のアセチリドを停止又は破
壊する。停止剤はアセチリドをブロトン化する任意の系
であって、プロトン化用化合物例えば酢酸、蟻酸又はそ
の他の酸を含有する水、食塩水、緩衝液又は水性以外の
系でありうる。操作可能なその他の停止剤はアセトン、
メチルエチルケトン又はその他のケトンなど、アセチリ
ドと反応する停止剤である。好ましい停止剤はアセトン
で、酸水溶液がこれに次ぐ。17α−エチニル−17β
−ヒドロキシ−16−メチル(ii)及び17α−エチニル
−17β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド類(i
V)は、当業者に周知の手段によって反応混合物から入手
又は単離される。Δ4−3−ケトステロイド(A)及び3
−ヒドロキシステロイド(C)の場合、17α−エチニル
−17β−ヒドロキシステロイド類(iiA、iiC、iVA及びiV
C)はC3保護型として単離される。C3保護基は当業者に周
知の手段によって除去されるか、あるいは今後の化学的
修飾のためにC3保護基を残しておく。17α−エチニル
−17β−ヒドロキシステロイド(ii又はiV)を単離する
前に、20−25°で硫酸又は塩酸のようなプロトン給
源との反応によって非保護ないし遊離17α−エチニル
−17β−ヒドロキシステロイドを得るようにC3保護基
を加水分解できる。pHが2より小さくなるまで酸を加え
る。例えばステロイド(iA又はiiiA)をエノールエーテル
(a)として保護する場合、17α−エチニル−17β−
ヒドロキシステロイド(ii又はiV)が遊離Δ4−3−ケ
ト型(A)で単離されるように、保護基を酸で除去でき
る。Δ1,4−3−ケトステロイド(B)は保護されず従って
17α−エチニル−17β−ヒドロキシ生成物(ii又はi
V)は遊離ないし非保護型にある。C3保護基は、C3保護基
を加水分解する手段との反応によって、3−ヒドロキシ
ステロイド(C)から除去される。この手段はエーテル(C
a)の場合、4.0より小さいpkaの酸を包含する。 加水分解混合物に食塩水を加えて反応混合物を仕上げる
と、2相が生ずる。有機相を分離し、洗浄乾燥し濃縮す
ると、望んでいる生成物を生ずる。その代りに、生成物
を水添加によって突出させ、既知手順によって回収でき
る。 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−メチル
ステロイド類(ii)は16−メチル−17α−ヒドロキシ
プロゲステロン及び16−メチルコーチコイドの調製に
おける中間体として有用である。合衆国特許第4,041,05
5号を参照のこと。例えば、17αエチニル−17β−
ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスタ−1,4,9
(11)−トリエン−3−オン(実施例2及び14)
は、合衆国特許第4,041,055号の方法によって17α,
21−ジヒドロキシ−16β−メチルブレグナ−1,
4,9(11)−トリエン−3,20−ジオンへ転化さ
れる。このΔ9(11)−コーチコイドは既知方法によって
ブロモヒドリン、9β、11β−エポキシドへ、及び最
後にベータメタゾンである対応9α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ化合物へ転化される(合衆国特許第3,485,
854号)。 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16−メチレ
ンステロイド類(iV)は17α−ヒドロキシ−16−メチ
レン−プロゲステロン類の調製における中間体として有
用である。反応経路Dを参照。17α−エチニル−17
β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド(iV)は水銀
剤との反応によって対応する17β−ヒドロキシステロ
イド(V)へ転化させる。エチステロン誘導体のオキシ水
銀化は古くからある。Helv Chim.acta.26巻680頁(1943
年)を参照。しかし、存在するD環は単なるエチステロ
ン誘導体ではない。17α−エチニル−17β−ヒドロ
キシ置換基は16−メチレン基に対してアリルである。
17β−ヒドロキシステロイド(V)の驚異的かつ予想外
に定量的な収量が得られ、そのアリルアルコールと競合
しないことを示している。 水銀剤は酸化水銀と硫酸、塩酸又は硝酸のような強酸と
の反応によってつくることができる。水銀塩、硫酸第二
水銀、塩化水銀又は硝酸水銀を酸媒体中に直接使用でき
る。硫酸第二水銀又は、酸化銀と硫酸とからつくったそ
の塩が好ましい。触媒量の水銀剤と17α−エチニル−
17β−ヒドロキシ−16−メチレンステロイド(iV)を
極性溶媒中、20−65°で2−24時間接触させる。
オキシ水銀化反応が完了したら、不溶性水銀塩を除去す
るために反応混合物を濾過し(セライトに通す)、17
β−ヒドロキシステロイド(V)を当業者に周知の手段に
よって濾液から回収する。その代りに、樹脂に固着させ
た水銀剤を用いてオキシ水銀化を実施できる。エム・エ
ス・ニューマン(M.S.Newman)J.Am/Chem.Coc.75巻4740
頁(1953年)を参照。 17β−ヒドロキシステロイド(V)は、次に式R22−S−
M(Vii)のスルフェニル化剤との反応によって、対応す
るスルホキシド類(iV)に転化される。Mが塩素又は臭素
であるのが好ましく、Mが塩素原子であるのがもっと好
ましい。R22はメチル、フェニル、p−クロロフェニ
ル、p−メトキシフェニル又はp−メチルフェニルであ
るのが好ましい。R22がフェニルであるのがもっと好ま
しい。適当に置換されたスルフェニル化剤(Vii)は当業
者に知られた方法によってつくられる。例えば塩化メチ
レンの様な有機溶媒に予め溶解されたチオールに塩化ス
ルフリルを加える。Chem.Reviews39巻269頁(1946年)
の279頁、及び合衆国特許第2,929,820号を参照。 スルフェニル化反応はトルレン、クロロホルム、ジエチ
ル−エテル又は塩化メチレン、THF及びジオキサン、又
はそれらの混合物のような非極性中性溶媒中で実施され
る。溶媒が塩化メチレンであるのが好ましい。反応はト
リエチルアミン、トリメチルアミン又はピリジンの様な
第三級アミン塩基の少なくとも同じモル量の存在下に実
施される。トリメチルアミンが好ましい。過剰な塩基は
反応の追加溶媒として働く。窒素、アルゴン又は炭酸ガ
スのような不活性乾燥気体の下に反応を行なうのが好ま
しい。置換スルフィニルハライド(Vii)は−20°〜−
40°の温度で反応混合物に滴加される。置換スルフェ
ニル化剤(Vii)を反応混合物に加えた後、過剰の置換ス
ルフェニル化剤を水、シクロヘキサン、種々のアルコー
ル類、例えばメタノールとエタノール、又はアセトンの
ような適当な停止剤で停止させる。標準的な仕上げによ
ってスルホキシド(Vi)は得られる。 スルホキシド(Vi)は2個の二重結合異性体として存在す
る。即ち式(Vi)の化合物と、不飽和が硫黄原子に結ばれ
た炭素原子とC16との間にある場合である。エンド環式
異性体(Vi)が通常主要量を占め、エキソ環式異性体は少
量のみである。しかし両異性体は次段階で同じ生成物に
転化されるため、異性体スルホキシドの比は重要ではな
い。 スルホキシド類(Vi)は、加熱下のチオフィルとの反応の
よって対応する16−メチレン−17α−ヒドロキシプ
ロゲステロン(Viii)へ転化される。トルエン、メタノー
ル、二塩化エチレン又はアセトンのような適当な溶媒又
は溶媒混合物にスルホキシド(Vi)を加える。水酸化物、
アルコキシド等の幾つかのチオフィル類は、望ましくな
い副反応をつくりだす。トリメチルホスファイトとジエ
チルアミン及びそれらの混合物のような他のものがより
適している。好ましいチオフィルはトリメチルホスファ
イトである。トリメチルホスファイトはチオフィルとし
て知られている。ディー・エイ・エブヴェンス(D.A.Ev
ans)及びジー・シー・アンドリュース(G.C.Andrews)、Ac
ct.of Chem.Res.7巻147頁(1974年)の150頁を参照。
スルホキシド(Vi)とチオフィルを一緒にさせ、溶媒とス
ルオキシド(Vi)、チオフィルに応じて、また反応を圧力
下に行なうかがどうかにより、約50−100°の温度
範囲に加熱する。反応混合物を密閉反応容器内で60−
90°に4−24時間加熱するのが好ましい。反応が完
了したら、16−メチレン−17α−ヒドロキシプロゲ
ステロン(Viii)を単離し、当業者に周知の手段によって
精製する。 16−メチレン−17α−ヒドロキシプロゲステロン(V
iii)は、二通りの方法で商業製剤をつくる際の中間体と
して有用である。第一に、16−メチレンステロイドは
メレンゲストロールアセテートのようなある黄体ホルモ
ン剤の製造における中間体であり、第二に16−メチレ
ン基を16α−メチル又は16β−メチルに還元する場
合、抗炎症性コーチコイド類の製造に有用な中間体を生
ずる。例えばアンドロステンジオンは、次の方法で16
−メチレンステロイドのメレンゲストロールアセテート
に転化できる。(1)アンドロステンジオンを合衆国特許
第3,642,840号、実施例18の方法によって6−メチレ
ンアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンに転化す
る。(2)合衆国特許第3,117,966号の実施例16の手順に
より6−メチレンアンドロスト−4−エン−3,17−
ジオンを6−メチルアンドロスタ−4,6−ジエン−
3,17−ジオンへ転化する。(3)ハンガリア特許第01
9,495号、Gazz.Chim.ltal91巻672頁(1961年)の方法又
は上記17−ケトステロイドから対応16−メチレン−
17−ケトステロイドへ転化する方法(合衆国特許第4,
416,821号)により6−メチルアンドロスタ−4,6−
ジエン−3,17−ジオンを6−メチル−16−メチレ
ンアンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオン(i
ii)へ転化する。(4)本発明方法により6−メチル−16
−メチレンアンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−
ジオン(iiiA)を17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−6−メチル−16−メチレンアンドロスタ−4,6−
ジエン−3−オン(iVA)へ転化し、これを上記のように
17α−ヒドロキシ−6−メチル−16−メチレンプレ
グナ−4,6−ジエン3,20,−ジオン(Viii)へ転化
する。(5)合衆国特許第4,154,748号の実施例12の方法
により、17α−ヒドロキシ−6−メチル−16−メチ
レンプレグナ−4,6−ジエン3,20−ジオン(Viii)
を17−アセチロキシ−6−メチル−16−メチレンプ
レグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン(メレンゲ
ストロールアセテート)へアシル化する。 その代りに、好ましくは次の順序を用いることができ
る。(1)本発明方法により、16−メチレンアンドロス
テンジオン(iiiA、ハンガリア特許第019,495号の実施例
3)を17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−
16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−メチ
ルエーテルへ転化する。(2)合衆国特許第3,642,840号の
方法により17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテルを17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−6,16−ジメチレンアンドロスト−4−エン−3
−オンへ転化する。(3)17α−エチニル−17β−ヒ
ドロキシ−6,16−ジメチレンアンドロスト−4−エ
ン−3−オンを次に対応17β−ヒドロキシステロイド
(V)、スルホキシド(Vi)及び最後に17α−ヒドロキシ
−6,16−ジメチレンプレグン−4−エン−3,20
−ジオン(Viii)へ転化し、これを無水酢酸及びp−TSA
と反応させると17α−アセチロキシ−6−メチル−1
6−メチレンプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジ
オンすなわりメレンゲストロールアセテートを生ずる。 16−メチレン−17α−ヒドロキシプロゲステロン(V
iii)は周知のように、アセトン中でヨウ素、過剰量の酸
化カルシウム、水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸カルウ
ムとの反応で16−メチレンコーチコイドへ容易に転化
できる。例として、エッチ・ジェイ・リンゴールド(H.
J.Ringold)等、J.Am.Chem.Soc.80巻250頁(1958年)、
オー・ハルパーン(o.Halpern)等、J.Am.Chem.Soc.81巻4
39頁(1959年)及びJ.org.Chem.25 巻1060頁(1966年)を参照のこと。16−メチレンコー
チコイドは、合衆国特許第3,115,508号の方法により1
6β−メチルコーチコイドへ又は合衆国特許第3,130,20
9号の方法により16α−メチルコーチコイドへ、容易
に転化できる。 例えばベータメタゾン(9α−フルオロ−11β、17
α、21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン)はまずこれをJ.A
m.Chem.Soc.80巻250頁(1958年)、J.Am.Chem.Soc.81巻
439頁(1959年)及びJ.org.Chem.25巻1966頁(1960年)
の方法により17α,21−ジヒドロキシ−16−メチ
レンプレグナ−1,4,9(11)−トリエン−3,2
0−ジオン21−アセテートに転化し、次いで合衆国特
許第3,115,508号の方法により、これを17α,21−
ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4,9
(11)−トリエン−3,20−ジオン21−アセテー
トに転化することによって、17β−ヒドロキシ−16
−メチレンプレグナ−1,4,9(11)−トリエン−
3,20−ジオン(Viii)からつくるこができる。17
α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン21
−アセテートからベータメタゾンへの転化は合衆国特許
第3,104,246号の実施例1及び2に記述されている。 デクサメタゾン(9α−フルオロ−11β,17α,2
1−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオン)は、まずこれを上記のよ
うに17α、21−ジヒドロキシ−16−メチレンプレ
グナ−1,4,9(11)トリエン−3,20−ジオン
21−アセテートへ転化し、次に合衆国特許第3,130,20
9号の方法により17α,21−ジヒドロキシ−16α
−メチルプレグナ−1,4,9(11)−トリエン−
3,20−ジオン21−アセテートへ転化することによ
り、17β−ヒドロキシ−16−メチレンプレグナ−
1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン(Vii
i)からつくることができる。17α,21−ジヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−1,4,9(11)−ト
リエン−3,20−ジオン21−アセテートを当業者に
周知の手段(例えば合衆国特許第3,980,778号の実施例
2と7を参照)によってエポイシド化すると9β、11
β−エポキ−17α、21−ジヒドロキシ−16α−メ
チルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを生
じ、これを合衆国特許第3,007,932号の実施例2の方法
によってデクサメタゾン21−アセテートへ転化する。 同様に、ジフロラソンジアセテート(6α、9α−ジフ
ルオロ−11β、17α,21−トリヒドロキシ−16
β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン17,21−ジアセテート)は本発明方法を使用して
つくられる。まず6α−フルオロ−11β−ヒドロキシ
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(合
衆国特許第2,867,630号)を当業者に周知の手段によっ
て、6α−フルオロアンドロスト−1,4,9(11)
−トリエン−3,17−ジオンへ脱水する。『ステロイ
ド反応』シー・ジェラッシ、ホールデンデイ社、サンフ
ランシスコ、1963年、238及び239頁を参照。次に合衆国
特許第4,416,821号の方法により16−メチレン基を付
加すると、6α−フルオロ−16−メチレンアンドロス
タ−1,4,9(11)−トリエン−3,17−ジオン
(iiiB)を生じ、これを6α−フルオロ−17α−ヒドロ
キシ−16−メチレンプレグナ−1,4,9(11)ト
リエン−3,20−ジオン(Viii)へ転化する。次にコー
チコイド類の21−ヒドロキシ官能基を上記のように導
入し、続いて16−メチレン基を16β−メチル基へ転
化すると、6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−1,4,9(11)−ト
リエン−3,20−ジオン21−アセテートを生ずる。
これを合衆国特許第4,154,748号(実施例6と7)に記
述された手順に従ってアシル化すると、6α−フルオロ
−17α、21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン
17,21−ジアセテート(合衆国特許第3,980,778
号、実施例6)を生ずる。次に6α−フルオロ−17
α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン1
7,21−ジアセテートを合衆国特許第3,980,778号
(実施例7と8)の方法によりジフロラソンジアセテー
トに転化する。
【定義】 以下の定義と説明は、明細書及び特許請求の範囲を含め
た本特許出願全体を通じて使用される用語について述べ
たものである。 温度はすべて摂氏の度数である。 TLCは薄層クロマトグラフィのことである。 GLCは気液クロマトグラフィのことである。 THFはテトラヒドロフランのことである。 THPはテトラヒドロピラニルのことである。 食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液である。 p−TSAはp−トルエンスルホン酸のことである。 NMRは核(プロトン)磁気共鳴スペクトルのことであ
り、化学シフトはテトラメチルシランからダウンフィー
ルドにppm(δ)で記載されている。 TMSはトリメチルシリルのことである。 EEEはエトキシエチルエーテル(-O-CH2CH2OCH2-CH3)
のことである。 DMEはジメトキシエタンのことである。 TEAはトリエチルアミンのことである。 LDAはリチウムジイソプロピルアミドである。 1対の溶媒組合せを使用する時は、使用溶媒比は容量/
容量(v/v)である。 アンドロステンジオンはアンドロスト−4−エン−3,
17−ジオンのことである。 ベータメタゾンは9α−フルオロ−11β、17α,2
1−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオンのことである。 デクサメタゾンは9α−フルオロ−11β,17α−2
1−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオンのことである。 メレンゲストロールアセテートは17α−ヒドロキシ−
6−メチル−16−メチレンプレグナ−4,6−ジエン
−3,20−ジオン17−アセテートのことである。 モノリチウムアセチリドはLiC2Hとその錯体型である。 安定化用アミンは、有機リチウム化合物と反応するとリ
チウム錯体を生じ、続いてアセチレンと反応すると、0
°以下で著しい不均化を起こさず17−ケトステロイド
類に対して反応的であるような安定化されたモノリチウ
ムアセチリドを生成する(第一級、第二級又は第三級)
アミンである。 プロピルアミンとブチルアミンは、それらの異性体類、
即ちn−プロピル及びi−プロピルアミン、n−ブチ
ル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルアミンを包
含する。 R3は1−5個の炭素原子のアルキルであるが、ケタール
(Ab)及びエナミン(Ac)の場合、R3基は同じもの
又は異なるものであって、連結できることを条件として
いる。 R3は1−3個のアルキル、TMS、THP又はEEE基
である。 R6は水素又はフッ素原子、メチル又はメチレン基であ
り、R6がメチレン基の時には、式(A)又は式(C)に5−6
二重結合がない。 R9はなにもないか、水素、フッ素又は酸素原子であっ
て、 (a)R9がなにもない時には、C一環はΔ9(11)となり、 (b)R9が酸素原子の時には、C一環は9β、11β−エ
ポキシドとなる。 R11は水素又は酸素原子、2個の水素原子又はα−ない
しβ−ヒドロキシル基であって、 (a)R11が水素原子の時には、C一環がΔ9(11)となり (b)R11が酸素原子で、C11とR11の間の…が一重結合の時
には、C一環は9β、11β−エポキシドとなり、また (C)R11が酸素原子で、C11とR11の間の…が二重結合の時
には、C一環はケトンとなる。… は一重又は二重結合である。 R22は1−5個の炭素原子のアルキル、トリクロロメチ
ル、フェニル、1−4個の炭素原子で置換又は1−3個
のニトロ又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニ
ル、7−12個の炭素原子のアラルキル、又は−N−
(R122)2である。 R122は1−4個の炭素原子のアラルキル、フェニル又は
フタルイミドである。 〜は、結合された原子又は基がα又はβ立体配置にある
ことを示す。 用語「 − 個の炭素原子のアルキル」を使用する時
は、異性体が存在し、操作可能である場合、それらの異
性体を意味し、包含する。 Xは水素原子又はなにもなしであり、Xがなにもなしの
時にはC3の…は二重結合であり、Xが水素原子の時に
は、C3の…は一重結合である。 金属はリチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシウ
ムである。
た本特許出願全体を通じて使用される用語について述べ
たものである。 温度はすべて摂氏の度数である。 TLCは薄層クロマトグラフィのことである。 GLCは気液クロマトグラフィのことである。 THFはテトラヒドロフランのことである。 THPはテトラヒドロピラニルのことである。 食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液である。 p−TSAはp−トルエンスルホン酸のことである。 NMRは核(プロトン)磁気共鳴スペクトルのことであ
り、化学シフトはテトラメチルシランからダウンフィー
ルドにppm(δ)で記載されている。 TMSはトリメチルシリルのことである。 EEEはエトキシエチルエーテル(-O-CH2CH2OCH2-CH3)
のことである。 DMEはジメトキシエタンのことである。 TEAはトリエチルアミンのことである。 LDAはリチウムジイソプロピルアミドである。 1対の溶媒組合せを使用する時は、使用溶媒比は容量/
容量(v/v)である。 アンドロステンジオンはアンドロスト−4−エン−3,
17−ジオンのことである。 ベータメタゾンは9α−フルオロ−11β、17α,2
1−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオンのことである。 デクサメタゾンは9α−フルオロ−11β,17α−2
1−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオンのことである。 メレンゲストロールアセテートは17α−ヒドロキシ−
6−メチル−16−メチレンプレグナ−4,6−ジエン
−3,20−ジオン17−アセテートのことである。 モノリチウムアセチリドはLiC2Hとその錯体型である。 安定化用アミンは、有機リチウム化合物と反応するとリ
チウム錯体を生じ、続いてアセチレンと反応すると、0
°以下で著しい不均化を起こさず17−ケトステロイド
類に対して反応的であるような安定化されたモノリチウ
ムアセチリドを生成する(第一級、第二級又は第三級)
アミンである。 プロピルアミンとブチルアミンは、それらの異性体類、
即ちn−プロピル及びi−プロピルアミン、n−ブチ
ル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルアミンを包
含する。 R3は1−5個の炭素原子のアルキルであるが、ケタール
(Ab)及びエナミン(Ac)の場合、R3基は同じもの
又は異なるものであって、連結できることを条件として
いる。 R3は1−3個のアルキル、TMS、THP又はEEE基
である。 R6は水素又はフッ素原子、メチル又はメチレン基であ
り、R6がメチレン基の時には、式(A)又は式(C)に5−6
二重結合がない。 R9はなにもないか、水素、フッ素又は酸素原子であっ
て、 (a)R9がなにもない時には、C一環はΔ9(11)となり、 (b)R9が酸素原子の時には、C一環は9β、11β−エ
ポキシドとなる。 R11は水素又は酸素原子、2個の水素原子又はα−ない
しβ−ヒドロキシル基であって、 (a)R11が水素原子の時には、C一環がΔ9(11)となり (b)R11が酸素原子で、C11とR11の間の…が一重結合の時
には、C一環は9β、11β−エポキシドとなり、また (C)R11が酸素原子で、C11とR11の間の…が二重結合の時
には、C一環はケトンとなる。… は一重又は二重結合である。 R22は1−5個の炭素原子のアルキル、トリクロロメチ
ル、フェニル、1−4個の炭素原子で置換又は1−3個
のニトロ又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニ
ル、7−12個の炭素原子のアラルキル、又は−N−
(R122)2である。 R122は1−4個の炭素原子のアラルキル、フェニル又は
フタルイミドである。 〜は、結合された原子又は基がα又はβ立体配置にある
ことを示す。 用語「 − 個の炭素原子のアルキル」を使用する時
は、異性体が存在し、操作可能である場合、それらの異
性体を意味し、包含する。 Xは水素原子又はなにもなしであり、Xがなにもなしの
時にはC3の…は二重結合であり、Xが水素原子の時に
は、C3の…は一重結合である。 金属はリチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシウ
ムである。
これ以上の説明なしに、当業者は上の記述を用いて本発
明を最大限に実施できると考えられる。以下の詳細な実
施例は本発明の種々の化合物のつくり方及び/又は種々
の本方法実施のやり方を記述していおり、これらは単な
る例示的なものとして考えられるべきで、いかなる形に
おいても上の開示を限定するものと考えられてはならな
い。当業者は、反応体並びに反応条件と手法について、
手順からの適当な変更を直ちに認めるだろう。 実施例1 (その場でのリチウムアセチリドの製法によ
る、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシアン
ドロスタ−3,5ジエン3−メチルエーテルの製造) THFを−40℃に冷却する。温度を−40度に保ちな
がら、アセチレンを65分間吹込む。3−ヒドロキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン17オン3−メチルエーテ
ル1.00gを加え、アセチレンの吹込みを続けながら
混合物を更に10分間−40℃に保つ。アセチレンを止
め、ポット温度を−35℃より低温に保持する。 別のフラスコで、THF中のジイソプロピルアミン1.
27mlを氷浴中で冷却する。n−ブチルリチウム(1.
6M,5.64ml)をアミン混合物に滴下するとリチウ
ムジイソプロピルアミンを生じる。 次に温度を−35℃より低温に保ちながら、リチウムジ
イソプロピルアミド混合物をステロイド−アセチレン混
合物に滴下する。TLCが反応の完了を示すまで、混合
物をかきまぜる。反応混合物を燐酸緩衝液40mlに注
ぎ、一夜20〜25℃に放置する。相を分離する。水層
を酢酸エチルで逆抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナ
トリウムで乾燥し濾過して濾液を減圧下で濃縮すると1
7α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシアンドロス
タ−3,5−ジエン17オン3−メチルエーテルが生
じ、これをメタノールから結晶化できるから、その場で
のリチウムアセチリドの製造が分かる。 実施例2 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16β
−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−トリエン
−3−オン(IIB)の製造) THF50mlとジイソプロピルアミン40mlを混合し、
−20℃に冷却する。冷却しながら、温度を−22℃〜
−18℃の範囲に保持し、n−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中1.6M.195ml)を徐々に加える。添加が完了
したら、リチウムジイソプロピルアミドを−20℃に保
持する。 −20℃〜−15℃でTHFにアセチレンを吹込むこと
によって、THF360mlをアセチレンで飽和させる。
次にアセチレンで飽和したTHFを−25℃に冷却す
る。 上でつくったリチウムジイソプロピルアミドをアセチレ
ンに滴下し、反応温度を−10℃より低温に保持する。
リチウムジイソプロピルアミドが添加完了したら、モノ
リチウムアセチリドを−40℃より低温に冷却する。 THF60ml中の16β−メチルアンドロスタ−1,
4,9(11)−トリエン−3,17−ジオン(米国特
許第3,010,958号、20g)を−40℃でリチ
ウムアセチリドに加える。反応が完了したら、アセトン
24mlを加える。過剰のアセチレンを除く為にスラリー
に窒素を吹込みながら、混合物を温める。水25mlを徐
々に加える。次に水105mlをやや速く加えると2相が
生じ、これを分離する。水相をTHF50mlで洗い、有
機相(pH9)を一緒にし、硫酸水溶液で洗って350ml
まで濃縮する。ヘプタン200mlを加え、混合物を80
℃に加熱し、30分保持する。混合物を徐々に30℃ま
で次に18℃まで1時間かけて冷却する。混合物を濾過
し、固体をヘプタン(20ml)で洗い、加熱して減圧下
に乾燥すると、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−16β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−
トリエン−3−オンを生じる。 実施例3 (リチウムアセチリド現場製法による、17
α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−16−メチ
レンアンドロスタ−3,5−ジエン3−メチルエーテル
(IVAa)の製造) THF400mlを−40℃に冷却する。アセチレンをT
HFに吹込むと、温度が−28℃に上昇し、次に0.5
時間に−36°に低下する。アセチレンの吹込みを更に
0.5時間続ける。混合物を−43°に冷却し、アセチ
レンを更に0.5時間吹込む。3−ヒドロキシ−16−
メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン3
−メチルエーテル(合衆国特許第4,416,821号、40.
0g)をかき混ぜながら加え、−50°の冷却浴を維持
する。 ジイソプロピルアミン44mlとTHF50mlを混合し、
8°に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.
6M、194ml)を、発熱が25°より低温に保たれる
ような率で加える。添加が完了したら、リチウムジイソ
プロピルアミド混合物をカヌーレにより添加ろうとに移
し、反応温度を−38°より低温に維持しながら(浴温
は−50°)、ステロイド−アセチレン混合物に滴加す
る。添加が完了したら(65分)、TLCは反応が約9
8%完了したことを示す。反応混合物を食塩水/水(1
l、1/1)に徐々に加える。相を分離する。水層を酢
酸エチル200mlで抽出する。有機層を一緒にして、食
塩水で洗い、トリエチルアミン1ml添加後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に約80mlの量まで濃縮する。メ
タノール200mlとトリエチルアミン1mlを加え、混合
物を減圧下に約100mlまで濃縮する。メタノール(2
00ml)を加え、混合物を再び約100mlに濃縮する。
混合物を濾過し、固体を冷たいメタノールで洗うと表題
化合物を生ずる。 実施例4 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−エ
チルエーテル(IVAa)の製造) −10°に予冷された乾燥THF250mlに、飽和する
までアセチレンを吹込む。 乾燥THF50mlとジイソプロピルアミン44mlを20
°に冷却する。アミン/THF混合物にn−ブチルリチ
ウム(1.6M、194ml)を加えると、リチウムジイ
ソプロピルアミドを生ずる。リチウムジイソプロピルア
ミドをアセチレンに徐々に加え、温度を約−20℃に保
持すると、モノリチウムアセチリドを生ずる。 THF250ml中の3−メトキシ−16−メチレナンド
ロスタ−3,5−ジエン−17−オン(合衆国特許第4,
416,821号、50.0g)をモノリチウムアセチリドに
30分間に滴加し温度を約−20°に保持する。TLC
は約15分後に反応終了を示す。次に反応混合物を滴下
ろうとから、塩化ナトリウム75gを含有する水500
mlに加え、10分間かきまぜる。2相を分離し、水相を
酢酸エチル200mlで逆抽出する。酢酸エチル逆洗液を
有機相と一緒にし水相を捨てる。塩化ナトリウム75g
を含有する水500mlで有機相を洗い、乾燥して、30
°より低温で減圧下に約175mlの量まで濃縮する。メ
タノール200ml、水30ml及びTEA1mlを加える。
混合物を蒸溜して約200mlに濃縮し、10°に冷却
し、10分間かき混ぜて濾過する。15%の水を含有す
るメタノール(2×50ml)で2回洗う。固体を減圧下
に50°で一夜乾燥すると表題化合物第一収穫物)を生
ずる。母液を減圧下に35°より低温で半量まで濃縮
し、10°に冷却し5分間かきまぜて濾過する。固体
を、15%の水を含有する冷たいメタノール(2×20
ml)で2回洗い、減圧下に50°で一夜乾燥すると、表
題化合物の第二収穫物が生ずる。 実施例5 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16−メチレンアンドロスト−3,5−ジエン3−メ
チルエーテル(IVAa)の製造) 乾燥THF50を−20°に冷却し、アセチレン2.
7kgをTHFに溶解する。 別の槽でジイソプロピルアミン8.8を乾燥THF1
0に溶解し、−20°に冷却する。n−ブチルリチウ
ム(ヘキサン中1.6M、38.8)をアミンに−2
0±5°で徐々に加える。 リチウム−アミン混合物を−20±5°でアセチレン溶
液に徐々に加える。THF50ml中の3−メトキシ−1
6−メチレンアンドロスト−3,5−ジエン−17−オ
ン10kgを反応混合物に−20°以下で添加し、20分
間かきまぜると表題化合物を生ずる。 実施例6 (1ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16
β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−トリエ
ン−3−オン(IIB)の製造) 乾燥THF5を−20°に冷却し、アセチレン0.2
7kgを−20°でTHFに溶解する。ジイソプロピルア
ミン880mlをアセチレン/THF溶液にくわえる。n
−ブチルリチウム(1.6M3.88)を混合物に加
え、温度を−20°に保持し、30分かきまぜる。次に
ケトンを加え、実施例12のとおりに反応させると表題
化合物を生ずる。 実施例7 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16
β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−トリエ
ン−3−(IIB)の製造) THF315mlとジイソプロピルアミン122gを混合
し、−30°に冷却する。n−ブチルリチウム480g
を徐々に加え、温度を−20°±1°に保つとLDAを
生ずる。 THF1.36Hを−20°に冷却し、安全のため窒
素雰囲気を使用して、アセチレンをTHF中に溶解す
る。混合物を−25°より低温に冷却し、LDA混合物
を徐々に加え、温度を−20°より低温に保持する。モ
ノリチウムアセチリドの全混合物を−45°に冷却す
る。 16β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−ト
リエン−3,17−ジオン−70gをTHF260mlに
溶解し、20−22°に冷却する。 ステロイド混合物をモノリチウムアセチリドに加え、ポ
ッド温度を−40°に保ち、添加は10分以内に完了す
る。反応が完了したら(−40°で約10分)反応混合
物を水35ml中のアセトン106mlで停止させ、温度を
−35°より低温に保持する。混合物を窒素で覆う。水
480mlを加え、混合物を45°に暖める。混合物を減
圧下に30分脱気し、アセチレンをGLCによって監視
し、約25°に冷却する。 反応混合物を当業者に周知の手段によって仕上げる。 比較例1 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテル(iiAa) 20−25°でアセチレンを乾燥THF中に、THFが
飽和させるまで吹込む。この溶液(112ml、アセチレ
ン67.2ミリモルを含有)を炉乾燥したフラスコに移
し、−60°に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中1.6M、40ml)4当量を急いでかき混ぜながら
滴加する。生じる溶液を−25°に徐々に暖める。3−
ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスタ−3,5−ジ
エン−17−オン3−メチルエーテル(IAa、5g)
を加える。10分後、TLCで測定されるとおりに反応
は−25°で完了し、表題化合物を与える。 比較例2 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスト−5−エン3−THP
エーテル(iiCa) 比較例1の一般手順に従い、決定的なものではない変更
を行なうが、モノリチウムアセチリドを−60°の代り
に−75°でつくり、エチニル化反応を−25°よりも
−30°で行ない、かつ3β−ヒドロキシ−16β−メ
チルアンドロスト−5−エン−17−オン3−THPエ
ーテル(ICa)を出発材料として使用して、表題化合
物が得られる。 比較例3 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−3,5,9(11)
−トリエン3−メチルエーテル(iiAa) アセチレンで飽和させたTHF溶液は、アセチレンをT
HF中へ、重量獲得が起らなくなるまで吹込むとつくら
れる。−60°に冷却されたこの溶液112mlに、n−
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、40ml)を30
分間に滴加する。溶液を−25°に暖めてから3−ヒド
ロキシ−16β−メチルアンドロスタ−3,5,9(1
1)−トリエン−17−オン3−メチルエーテル(IA
a、5.0g)を加える。10分後、TLCは反応終了
を示し、表題化合物を含有する溶液を提供する。 比較例4 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16α−メチルアンドロスタ−3,5,9(11)
−トリエン3−メチルエーテル(iiAa) 20−25°でTHF47mlをアセチレンで飽和し、−
73°に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6M、9.5ml)を加え、混合物を−73°で30
分間かき混ぜ、次いで、−30°に暖める。THF20
ml中に溶解した3−ヒドロキシ−16β−メチルアンド
ロスタ−3,5,9(11)−トリエン−17−オン3
−メチルエーテル(IAa、1g)を加える。TLCは
30分後に反応完了を示す。混合物を水性燐酸緩衝液
(pH=7)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。層を分離
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮す
ると、表題化合物を生じ、16β−エピマーはNMRで
認められない。 実施例8 (1ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16α−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチレンエーテル(IVAa)の製造) 乾燥THF250mlを−10°に冷却し、アセチレンを
飽和するまで吹込む。アセチレン添加を止め、溶液を−
20°に冷却し、ここで−20°を維持しながらジイソ
プロピルアミン44mlを加える。次にやはり−20°を
維持しながら、n−ブチルリチウム(1.6M、194
ml)を加え、生ずる混合物を−20°で30分かき混ぜ
る。 温度を約−20°に保持しながら乾燥THF200ml中
の3−メトキシ−16−メチレンアンドロスタ−3,5
−ジエン−17−オン(iiiAa、合衆国特許第4,41
6,821号5030g)を30分間に滴加する。添加
後15分間に反応を停止させるために食塩水500mlを
加え、実施例2と同様に仕上げると表題化合物を生じ
る。 実施例9 (1ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−メ
チルエーテル(IVAa)の製造 乾燥THF250mlの冷たい(−10°)溶液を1.5
時間にアセチレンで飽和させる。アセチレン添加を止
め、溶液を更に−20°に冷却する。−20°を維持し
ながら、トリエチルアミン44mlを加え、続いてn−ブ
チルリチウム(1.6M、194ml)を加え、生ずる混
合物を−20°で約30分かき混ぜる。 3−メトキシ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オンを30分間に加え、約−20°を保
つ、添加後15分にTLCは反応終了を示す。そこで反
応混合物を食塩水500mlに注ぎ、実施例2と同様に仕
上げると表題化合物を生ずる。 実施例10 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製
造による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテル(IVAa)の製造) 乾燥THF250mlを−10°に冷却し、アセチレンで
飽和させる。アセチレン添加を止め、溶液を−20°に
冷却する。 別のフラスコで、トリエチルアミン43.8mlとTHF
50mlを混合し、−20°に冷却する。n−ブチルリチ
ウム(1.6M、194ml)を加え、約−20°を維持
し、生ずる混合物を−20°で25分間にアセチレン−
THF溶液に加える。混濁した溶液を−20°で30分
かき混ぜる。 −20°を維持しながら、乾燥THF250ml中の3−
メトキシ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエ
ン−17−オン(IAa、合衆国特許第4,416,8
21号、50.0g)を加え、−20°で15分間かき
混ぜる。TLCは反応完了を示し、そこで混合物を食塩
水500ml中に注ぎ、実施例2と同様に仕上げると表題
化合物を生ずる。 比較例5 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテル(IVAa) 乾燥THF450mlを20−25°でアセチレンで飽和
させ、すばやく−70°に冷却する。アセチレン添加を
止め、−68°を維持しながら、n−ブチルリチウム
(1.6M、150ml)を約45分に添加する。次に混
合物を約30分間に−35°に暖め、ここで乾燥THF
150ml中の3−メトキシ−16−メチレンアンドロス
タ−3,5−ジエン−17−オン(iiiAa、合衆国特
許第4,416,821号、30g)を約15分間に加
える。この添加で反応混合物の温度は−25°に上昇す
る。更に追加の10分後、反応混合物をpH7の冷たい燐
酸緩衝液(0.8N,1000ml)に徐々に加える。酢
酸エチル500mlを加え、相を分離する。有機層を食塩
水(2×300ml)で洗い、水層を酢酸エチル(2×3
00ml)で逆抽出する。一緒にした有機層を乾燥し、減
圧下に固体まで濃縮し、これを沸騰するメタノール10
0mlからすり砕き、冷却し、濾過し、冷たいメタノール
で洗うと、減圧下に42°で乾燥後、表題化合物を生ず
る。第二就学物は同様に、母液を濃いスラリーまで濃縮
し、濾過し、冷たいメタノールで洗い、減圧下に42°
で乾燥することによって得られる。
明を最大限に実施できると考えられる。以下の詳細な実
施例は本発明の種々の化合物のつくり方及び/又は種々
の本方法実施のやり方を記述していおり、これらは単な
る例示的なものとして考えられるべきで、いかなる形に
おいても上の開示を限定するものと考えられてはならな
い。当業者は、反応体並びに反応条件と手法について、
手順からの適当な変更を直ちに認めるだろう。 実施例1 (その場でのリチウムアセチリドの製法によ
る、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシアン
ドロスタ−3,5ジエン3−メチルエーテルの製造) THFを−40℃に冷却する。温度を−40度に保ちな
がら、アセチレンを65分間吹込む。3−ヒドロキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン17オン3−メチルエーテ
ル1.00gを加え、アセチレンの吹込みを続けながら
混合物を更に10分間−40℃に保つ。アセチレンを止
め、ポット温度を−35℃より低温に保持する。 別のフラスコで、THF中のジイソプロピルアミン1.
27mlを氷浴中で冷却する。n−ブチルリチウム(1.
6M,5.64ml)をアミン混合物に滴下するとリチウ
ムジイソプロピルアミンを生じる。 次に温度を−35℃より低温に保ちながら、リチウムジ
イソプロピルアミド混合物をステロイド−アセチレン混
合物に滴下する。TLCが反応の完了を示すまで、混合
物をかきまぜる。反応混合物を燐酸緩衝液40mlに注
ぎ、一夜20〜25℃に放置する。相を分離する。水層
を酢酸エチルで逆抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナ
トリウムで乾燥し濾過して濾液を減圧下で濃縮すると1
7α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシアンドロス
タ−3,5−ジエン17オン3−メチルエーテルが生
じ、これをメタノールから結晶化できるから、その場で
のリチウムアセチリドの製造が分かる。 実施例2 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16β
−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−トリエン
−3−オン(IIB)の製造) THF50mlとジイソプロピルアミン40mlを混合し、
−20℃に冷却する。冷却しながら、温度を−22℃〜
−18℃の範囲に保持し、n−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中1.6M.195ml)を徐々に加える。添加が完了
したら、リチウムジイソプロピルアミドを−20℃に保
持する。 −20℃〜−15℃でTHFにアセチレンを吹込むこと
によって、THF360mlをアセチレンで飽和させる。
次にアセチレンで飽和したTHFを−25℃に冷却す
る。 上でつくったリチウムジイソプロピルアミドをアセチレ
ンに滴下し、反応温度を−10℃より低温に保持する。
リチウムジイソプロピルアミドが添加完了したら、モノ
リチウムアセチリドを−40℃より低温に冷却する。 THF60ml中の16β−メチルアンドロスタ−1,
4,9(11)−トリエン−3,17−ジオン(米国特
許第3,010,958号、20g)を−40℃でリチ
ウムアセチリドに加える。反応が完了したら、アセトン
24mlを加える。過剰のアセチレンを除く為にスラリー
に窒素を吹込みながら、混合物を温める。水25mlを徐
々に加える。次に水105mlをやや速く加えると2相が
生じ、これを分離する。水相をTHF50mlで洗い、有
機相(pH9)を一緒にし、硫酸水溶液で洗って350ml
まで濃縮する。ヘプタン200mlを加え、混合物を80
℃に加熱し、30分保持する。混合物を徐々に30℃ま
で次に18℃まで1時間かけて冷却する。混合物を濾過
し、固体をヘプタン(20ml)で洗い、加熱して減圧下
に乾燥すると、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−16β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−
トリエン−3−オンを生じる。 実施例3 (リチウムアセチリド現場製法による、17
α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ−16−メチ
レンアンドロスタ−3,5−ジエン3−メチルエーテル
(IVAa)の製造) THF400mlを−40℃に冷却する。アセチレンをT
HFに吹込むと、温度が−28℃に上昇し、次に0.5
時間に−36°に低下する。アセチレンの吹込みを更に
0.5時間続ける。混合物を−43°に冷却し、アセチ
レンを更に0.5時間吹込む。3−ヒドロキシ−16−
メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン3
−メチルエーテル(合衆国特許第4,416,821号、40.
0g)をかき混ぜながら加え、−50°の冷却浴を維持
する。 ジイソプロピルアミン44mlとTHF50mlを混合し、
8°に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.
6M、194ml)を、発熱が25°より低温に保たれる
ような率で加える。添加が完了したら、リチウムジイソ
プロピルアミド混合物をカヌーレにより添加ろうとに移
し、反応温度を−38°より低温に維持しながら(浴温
は−50°)、ステロイド−アセチレン混合物に滴加す
る。添加が完了したら(65分)、TLCは反応が約9
8%完了したことを示す。反応混合物を食塩水/水(1
l、1/1)に徐々に加える。相を分離する。水層を酢
酸エチル200mlで抽出する。有機層を一緒にして、食
塩水で洗い、トリエチルアミン1ml添加後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に約80mlの量まで濃縮する。メ
タノール200mlとトリエチルアミン1mlを加え、混合
物を減圧下に約100mlまで濃縮する。メタノール(2
00ml)を加え、混合物を再び約100mlに濃縮する。
混合物を濾過し、固体を冷たいメタノールで洗うと表題
化合物を生ずる。 実施例4 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−エ
チルエーテル(IVAa)の製造) −10°に予冷された乾燥THF250mlに、飽和する
までアセチレンを吹込む。 乾燥THF50mlとジイソプロピルアミン44mlを20
°に冷却する。アミン/THF混合物にn−ブチルリチ
ウム(1.6M、194ml)を加えると、リチウムジイ
ソプロピルアミドを生ずる。リチウムジイソプロピルア
ミドをアセチレンに徐々に加え、温度を約−20℃に保
持すると、モノリチウムアセチリドを生ずる。 THF250ml中の3−メトキシ−16−メチレナンド
ロスタ−3,5−ジエン−17−オン(合衆国特許第4,
416,821号、50.0g)をモノリチウムアセチリドに
30分間に滴加し温度を約−20°に保持する。TLC
は約15分後に反応終了を示す。次に反応混合物を滴下
ろうとから、塩化ナトリウム75gを含有する水500
mlに加え、10分間かきまぜる。2相を分離し、水相を
酢酸エチル200mlで逆抽出する。酢酸エチル逆洗液を
有機相と一緒にし水相を捨てる。塩化ナトリウム75g
を含有する水500mlで有機相を洗い、乾燥して、30
°より低温で減圧下に約175mlの量まで濃縮する。メ
タノール200ml、水30ml及びTEA1mlを加える。
混合物を蒸溜して約200mlに濃縮し、10°に冷却
し、10分間かき混ぜて濾過する。15%の水を含有す
るメタノール(2×50ml)で2回洗う。固体を減圧下
に50°で一夜乾燥すると表題化合物第一収穫物)を生
ずる。母液を減圧下に35°より低温で半量まで濃縮
し、10°に冷却し5分間かきまぜて濾過する。固体
を、15%の水を含有する冷たいメタノール(2×20
ml)で2回洗い、減圧下に50°で一夜乾燥すると、表
題化合物の第二収穫物が生ずる。 実施例5 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16−メチレンアンドロスト−3,5−ジエン3−メ
チルエーテル(IVAa)の製造) 乾燥THF50を−20°に冷却し、アセチレン2.
7kgをTHFに溶解する。 別の槽でジイソプロピルアミン8.8を乾燥THF1
0に溶解し、−20°に冷却する。n−ブチルリチウ
ム(ヘキサン中1.6M、38.8)をアミンに−2
0±5°で徐々に加える。 リチウム−アミン混合物を−20±5°でアセチレン溶
液に徐々に加える。THF50ml中の3−メトキシ−1
6−メチレンアンドロスト−3,5−ジエン−17−オ
ン10kgを反応混合物に−20°以下で添加し、20分
間かきまぜると表題化合物を生ずる。 実施例6 (1ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16
β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−トリエ
ン−3−オン(IIB)の製造) 乾燥THF5を−20°に冷却し、アセチレン0.2
7kgを−20°でTHFに溶解する。ジイソプロピルア
ミン880mlをアセチレン/THF溶液にくわえる。n
−ブチルリチウム(1.6M3.88)を混合物に加
え、温度を−20°に保持し、30分かきまぜる。次に
ケトンを加え、実施例12のとおりに反応させると表題
化合物を生ずる。 実施例7 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16
β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−トリエ
ン−3−(IIB)の製造) THF315mlとジイソプロピルアミン122gを混合
し、−30°に冷却する。n−ブチルリチウム480g
を徐々に加え、温度を−20°±1°に保つとLDAを
生ずる。 THF1.36Hを−20°に冷却し、安全のため窒
素雰囲気を使用して、アセチレンをTHF中に溶解す
る。混合物を−25°より低温に冷却し、LDA混合物
を徐々に加え、温度を−20°より低温に保持する。モ
ノリチウムアセチリドの全混合物を−45°に冷却す
る。 16β−メチルアンドロスタ−1,4,9(11)−ト
リエン−3,17−ジオン−70gをTHF260mlに
溶解し、20−22°に冷却する。 ステロイド混合物をモノリチウムアセチリドに加え、ポ
ッド温度を−40°に保ち、添加は10分以内に完了す
る。反応が完了したら(−40°で約10分)反応混合
物を水35ml中のアセトン106mlで停止させ、温度を
−35°より低温に保持する。混合物を窒素で覆う。水
480mlを加え、混合物を45°に暖める。混合物を減
圧下に30分脱気し、アセチレンをGLCによって監視
し、約25°に冷却する。 反応混合物を当業者に周知の手段によって仕上げる。 比較例1 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテル(iiAa) 20−25°でアセチレンを乾燥THF中に、THFが
飽和させるまで吹込む。この溶液(112ml、アセチレ
ン67.2ミリモルを含有)を炉乾燥したフラスコに移
し、−60°に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中1.6M、40ml)4当量を急いでかき混ぜながら
滴加する。生じる溶液を−25°に徐々に暖める。3−
ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスタ−3,5−ジ
エン−17−オン3−メチルエーテル(IAa、5g)
を加える。10分後、TLCで測定されるとおりに反応
は−25°で完了し、表題化合物を与える。 比較例2 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスト−5−エン3−THP
エーテル(iiCa) 比較例1の一般手順に従い、決定的なものではない変更
を行なうが、モノリチウムアセチリドを−60°の代り
に−75°でつくり、エチニル化反応を−25°よりも
−30°で行ない、かつ3β−ヒドロキシ−16β−メ
チルアンドロスト−5−エン−17−オン3−THPエ
ーテル(ICa)を出発材料として使用して、表題化合
物が得られる。 比較例3 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16β−メチルアンドロスタ−3,5,9(11)
−トリエン3−メチルエーテル(iiAa) アセチレンで飽和させたTHF溶液は、アセチレンをT
HF中へ、重量獲得が起らなくなるまで吹込むとつくら
れる。−60°に冷却されたこの溶液112mlに、n−
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、40ml)を30
分間に滴加する。溶液を−25°に暖めてから3−ヒド
ロキシ−16β−メチルアンドロスタ−3,5,9(1
1)−トリエン−17−オン3−メチルエーテル(IA
a、5.0g)を加える。10分後、TLCは反応終了
を示し、表題化合物を含有する溶液を提供する。 比較例4 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16α−メチルアンドロスタ−3,5,9(11)
−トリエン3−メチルエーテル(iiAa) 20−25°でTHF47mlをアセチレンで飽和し、−
73°に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6M、9.5ml)を加え、混合物を−73°で30
分間かき混ぜ、次いで、−30°に暖める。THF20
ml中に溶解した3−ヒドロキシ−16β−メチルアンド
ロスタ−3,5,9(11)−トリエン−17−オン3
−メチルエーテル(IAa、1g)を加える。TLCは
30分後に反応完了を示す。混合物を水性燐酸緩衝液
(pH=7)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。層を分離
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮す
ると、表題化合物を生じ、16β−エピマーはNMRで
認められない。 実施例8 (1ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16α−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチレンエーテル(IVAa)の製造) 乾燥THF250mlを−10°に冷却し、アセチレンを
飽和するまで吹込む。アセチレン添加を止め、溶液を−
20°に冷却し、ここで−20°を維持しながらジイソ
プロピルアミン44mlを加える。次にやはり−20°を
維持しながら、n−ブチルリチウム(1.6M、194
ml)を加え、生ずる混合物を−20°で30分かき混ぜ
る。 温度を約−20°に保持しながら乾燥THF200ml中
の3−メトキシ−16−メチレンアンドロスタ−3,5
−ジエン−17−オン(iiiAa、合衆国特許第4,41
6,821号5030g)を30分間に滴加する。添加
後15分間に反応を停止させるために食塩水500mlを
加え、実施例2と同様に仕上げると表題化合物を生じ
る。 実施例9 (1ポット法でのリチウムアセチリドの製造
による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキシ
−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−メ
チルエーテル(IVAa)の製造 乾燥THF250mlの冷たい(−10°)溶液を1.5
時間にアセチレンで飽和させる。アセチレン添加を止
め、溶液を更に−20°に冷却する。−20°を維持し
ながら、トリエチルアミン44mlを加え、続いてn−ブ
チルリチウム(1.6M、194ml)を加え、生ずる混
合物を−20°で約30分かき混ぜる。 3−メトキシ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オンを30分間に加え、約−20°を保
つ、添加後15分にTLCは反応終了を示す。そこで反
応混合物を食塩水500mlに注ぎ、実施例2と同様に仕
上げると表題化合物を生ずる。 実施例10 (2ポット法でのリチウムアセチリドの製
造による、17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテル(IVAa)の製造) 乾燥THF250mlを−10°に冷却し、アセチレンで
飽和させる。アセチレン添加を止め、溶液を−20°に
冷却する。 別のフラスコで、トリエチルアミン43.8mlとTHF
50mlを混合し、−20°に冷却する。n−ブチルリチ
ウム(1.6M、194ml)を加え、約−20°を維持
し、生ずる混合物を−20°で25分間にアセチレン−
THF溶液に加える。混濁した溶液を−20°で30分
かき混ぜる。 −20°を維持しながら、乾燥THF250ml中の3−
メトキシ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエ
ン−17−オン(IAa、合衆国特許第4,416,8
21号、50.0g)を加え、−20°で15分間かき
混ぜる。TLCは反応完了を示し、そこで混合物を食塩
水500ml中に注ぎ、実施例2と同様に仕上げると表題
化合物を生ずる。 比較例5 17α−エチニル−3,17β−ジヒドロキ
シ−16−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン3−
メチルエーテル(IVAa) 乾燥THF450mlを20−25°でアセチレンで飽和
させ、すばやく−70°に冷却する。アセチレン添加を
止め、−68°を維持しながら、n−ブチルリチウム
(1.6M、150ml)を約45分に添加する。次に混
合物を約30分間に−35°に暖め、ここで乾燥THF
150ml中の3−メトキシ−16−メチレンアンドロス
タ−3,5−ジエン−17−オン(iiiAa、合衆国特
許第4,416,821号、30g)を約15分間に加
える。この添加で反応混合物の温度は−25°に上昇す
る。更に追加の10分後、反応混合物をpH7の冷たい燐
酸緩衝液(0.8N,1000ml)に徐々に加える。酢
酸エチル500mlを加え、相を分離する。有機層を食塩
水(2×300ml)で洗い、水層を酢酸エチル(2×3
00ml)で逆抽出する。一緒にした有機層を乾燥し、減
圧下に固体まで濃縮し、これを沸騰するメタノール10
0mlからすり砕き、冷却し、濾過し、冷たいメタノール
で洗うと、減圧下に42°で乾燥後、表題化合物を生ず
る。第二就学物は同様に、母液を濃いスラリーまで濃縮
し、濾過し、冷たいメタノールで洗い、減圧下に42°
で乾燥することによって得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Journal of Organic Chemistry,40(15),2250− 2252(1975)
Claims (2)
- 【請求項1】(1)乾燥溶媒中にアセチレンを溶解し、 (2)トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンからな
る群から選ばれる安定化用アミンを、約0°以下で、n
−ブチルリチウム、フェニルリチウム、及びメチルリチ
ウムからなる群から選ばれる有機リチウム化合物と接触
させ、 (3)段階2の生成物を段階1の溶液に約0°以下で接触
させること、 以上の段階からなるモノリチウムアセチリドの製法。 - 【請求項2】(1)乾燥溶媒中にアセチレンを溶解し、 (2)トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンからな
る群から選ばれる安定化用アミンを段階1の溶液と接触
させ、 (3)n−ブチルリチウム、フェニルリチウム、及びメチ
ルリチウムからなる群から選ばれる有機リチウム化合物
を、約0°以下で、段階2の混合物と接触させること、 以上の段階からなるモノリチウムアセチリドの製法。
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US591631 | 1984-03-20 | ||
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US06/604,091 US4618456A (en) | 1984-03-20 | 1984-04-26 | Ethynylation of 16-methyl-17-keto steroids |
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