JPH06312986A - New quinolonecarboxylic acid derivative and its production - Google Patents
New quinolonecarboxylic acid derivative and its productionInfo
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- JPH06312986A JPH06312986A JP5105540A JP10554093A JPH06312986A JP H06312986 A JPH06312986 A JP H06312986A JP 5105540 A JP5105540 A JP 5105540A JP 10554093 A JP10554093 A JP 10554093A JP H06312986 A JPH06312986 A JP H06312986A
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Abstract
Description
【０００１】本発明は広範囲な抗菌活性のある新規なキ
ノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法に関するもの
である。今まで公知の多数のキノロンカルボン酸系の抗
菌剤等はグラム陰性菌には概ね優れた抗菌力を発揮する
が、グラム陽性菌に対してはグラム陰性菌に比べて抗菌
力が劣る問題点があった。The present invention relates to a novel quinolonecarboxylic acid derivative having a wide range of antibacterial activity and a method for producing the same. Although many known quinolonecarboxylic acid-based antibacterial agents and the like generally exhibit excellent antibacterial activity against Gram-negative bacteria, the antibacterial activity against Gram-positive bacteria is inferior to that of Gram-negative bacteria. there were.
【０００２】ここに本発明者らは上記の問題点を解決す
る為、鋭意研究した結果、キノロン核の７−位置に次の
一般式（Ａ）で表される基のあるキノロンカルボン酸誘
導体がグラム陰性菌は勿論、グラム陽性菌とメチシリン
耐性菌株にまでも非常に優れた抗菌活性を表すことを見
出し、本発明を完成した：In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive studies and found that a quinolonecarboxylic acid derivative having a group represented by the following general formula (A) at the 7-position of the quinolone nucleus is found. The present invention was completed by finding that it exhibits very excellent antibacterial activity not only for Gram-negative bacteria but also for Gram-positive bacteria and methicillin-resistant strains:
【化１５】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、及びＲ3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、またはアミノまたは水酸基が置換された低級ア
ルキル基であり、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基である〕。[Chemical 15] [Wherein R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with an amino or hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, a t-butoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group].
【０００３】従って、本発明の目的は多様な菌に対して
広い抗菌活性を持つ新規なキノロンカルボン酸誘導体を
提供するものであり、しかもその製造方法を提供するも
のである。また本発明の目的は上記の製造方法に役立つ
中間体等を提供するにある。以下、本発明を詳細に説明
すると次の通りである。Therefore, the object of the present invention is to provide a novel quinolonecarboxylic acid derivative having a broad antibacterial activity against various fungi, and to provide a method for producing the same. Another object of the present invention is to provide intermediates and the like useful for the above production method. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
【０００４】本発明は次の一般式（Ｉ）で表される新規
なキノロンカルボン酸誘導体と薬剤学的に許容可能なそ
の塩を提供するものである：The present invention provides a novel quinolonecarboxylic acid derivative represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
【化１６】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、及びＲ3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、またはアミノまたは水酸基が置換された低級ア
ルキル基であり、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基であり、Ｒ5 は水素原子、塩素原子、メチル
基、またはアミノ基であり、Ｒ6 は低級アルキル基、ま
たはハロゲン原子に置換されるか、または置換されない
シクロプロピルまたはフェニル基であり、Ｘは窒素原
子、または低級アルキル基、低級アルキルオキシ基また
はハロゲン原子に置換されるか、または置換されないメ
チン基である〕。[Chemical 16] [Wherein R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with an amino or hydroxyl group, R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, a t-butoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, R 5 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an amino group, R 6 is a lower alkyl group, Or a cyclopropyl or phenyl group substituted or unsubstituted by a halogen atom, X is a nitrogen atom, or a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, or a methine group substituted or not by a halogen atom. ].
【０００５】本発明において、低級アルキル基とは、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含む直鎖ま
たは分肢鎖のＣ1-4 アルキル基を意味し、かつハロゲン
原子は塩素、臭素、弗素または沃素原子を意味する。In the present invention, the lower alkyl group means a straight or branched C 1-4 alkyl group including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec -butyl, tert -butyl and the like. And a halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
【０００６】上記の定義のような本発明の化合物中、特
に広い抗菌スペクトルと優れた抗菌力とを示すのは１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（２，８
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８
−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３
−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８
−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ
キノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−（２−フ
ルオロシクロプロピル）−６−フルオロ−８−クロロ−
７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−
５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−
４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−
５，８−ジクロロ−６−フルオロ−７−〔（２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カ
ルボン酸；１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−
ジフルオロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒ
ドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シク
ロプロピル−６，８−ジクロロ−７−〔（２−メチル−
２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン
−２−メチル）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリ
ン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−（２−フルオロ
シクロプロピル）−５，８−ジクロロ−６−フルオロ−
７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−
５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−
４−オキソ−３−カルボン酸及び１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−メトキシ−７−〔（２，８−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕
−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボ
ン酸等である。Among the compounds of the present invention as defined above, the compound having a particularly broad antibacterial spectrum and excellent antibacterial activity is 1-
Cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[(2,8
-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8
-Yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3
-Carboxylic acid; 1-cyclopropyl-6-fluoro-8
-Chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.
0] Non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1- (2-fluorocyclopropyl) -6-fluoro-8-chloro-
7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-
5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-
4-oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-
5,8-Dichloro-6-fluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3 -Carboxylic acid; 1-cyclopropyl-5-amino-6,8-
Difluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-6,8-dichloro-7-[(2-methyl −
2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-en-2-methyl) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1- (2-fluoro Cyclopropyl) -5,8-dichloro-6-fluoro-
7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-
5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-
4-oxo-3-carboxylic acid and 1-cyclopropyl-
6-Fluoro-8-methoxy-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]
-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid and the like.
【０００７】上記の化合物中、特に好ましい化合物は１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔（２，
８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−
８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−
３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−
８−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒ
ドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シク
ロプロピル−５，８−ジクロロ−６−フルオロ−７−
〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−
エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−
オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−ア
ミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−
１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸；１−（２−フルオロシクロプロピル）−６−フルオ
ロ−８−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４
−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；及
び１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−
７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−
５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−
４−オキソ−３−カルボン酸等である。Of the above compounds, the particularly preferred compound is 1
-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[(2,
8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene)-
8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-
3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-6-fluoro-
8-chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-5,8-dichloro-6-fluoro-7-
[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-
En) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-
Oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-5-amino-6,8-difluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]-
1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1- (2-fluorocyclopropyl) -6-fluoro-8-chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0]] Non-5-ene) -8-yl] -1,4
-Dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; and 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-
7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-
5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-
4-oxo-3-carboxylic acid and the like.
【０００８】本発明による上記の一般式（Ｉ）のキノロ
ンカルボン酸誘導体は次の方法（イ）及び（ロ）により
製造できる。方法（イ） ：The quinolonecarboxylic acid derivative of the general formula (I) according to the present invention can be produced by the following methods (a) and (b). Method (a) :
【化１７】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びＸは
上記の定義の通りであり、Ｙはハロゲン原子、メシル基
またはトシル基である〕。[Chemical 17] [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above, and Y is a halogen atom, a mesyl group or a tosyl group].
【０００９】上記の方法（イ）によると、本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は上記の一般式（II）の化合物と上記
の一般式（III ）の化合物とを反応させることによって
製造できる。この際、反応溶媒としてはアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、水、アルコールまたはそれらの混合物が適当
で、かつ好ましくは炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム
のような無機塩基やジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）またはトリエチルアミンのよ
うな有機塩基の存在下に反応させる。反応温度は一般的
に２０ないし２００℃、好ましくは６０ないし１３０℃
とし、反応時間は１ないし２４時間が適当である。According to the above method (a), the compound of the general formula (I) of the present invention can be prepared by reacting the compound of the general formula (II) with the compound of the general formula (III). . At this time, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, water, alcohol or a mixture thereof is suitable as a reaction solvent, and preferably an inorganic base such as calcium carbonate or potassium carbonate or diazabicyclo [5.4.0]. The reaction is carried out in the presence of an organic base such as undec-7-ene (DBU) or triethylamine. The reaction temperature is generally 20 to 200 ° C, preferably 60 to 130 ° C.
The reaction time is appropriately 1 to 24 hours.
【００１０】方法（ロ）： Method (b) :
【化１８】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｘ及び
Ｙは上記の定義の通りであり、Ｒは水素原子または低級
アルキル基である〕。[Chemical 18] [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined above, and R is a hydrogen atom or a lower alkyl group].
【００１１】一方、方法（ロ）は四つ段階の反応により
成り、各段階別で説明すると次の通りである。段階（１） 上記の一般式（II）の化合物と上記の一般式（IV）の化
合物とを反応させて上記の一般式（Ｖ）の化合物を得
る。この際、反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、
テトラヒドロフランまたはそれらの混合物が適当で、か
つ水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような無機
塩基やジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エ
ンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に
反応させる方が好ましい。また、反応温度は０℃ないし
溶媒の沸点とする方がよい。On the other hand, the method (b) consists of four steps of reaction, and each step will be described as follows. Step (1) The compound of the general formula (II) is reacted with the compound of the general formula (IV) to obtain the compound of the general formula (V). At this time, as a reaction solvent, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, alcohol,
Tetrahydrofuran or a mixture thereof is suitable and the reaction is carried out in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium carbonate or an organic base such as diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or triethylamine. preferable. The reaction temperature is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
【００１２】段階（２） 上記の段階（１）から得られた一般式（Ｖ）の化合物を
エチルオルトホルメート及び酢酸無水物と共に加熱還流
させた後、上記の一般式（VI）のアミンと縮合反応させ
て上記の一般式（VII ）の化合物を得る。この際、縮合
反応はエタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、
１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物を反応溶媒と
して０ないし５０℃の温度条件で実施する方が好まし
い。 Step (2) The compound of the general formula (V) obtained from the above step (1) is heated under reflux with ethyl orthoformate and acetic anhydride, and then with the amine of the general formula (VI). A condensation reaction is performed to obtain the compound of the general formula (VII). At this time, the condensation reaction is performed by ethanol, dimethyl sulfoxide, acetone
It is preferable to carry out the reaction with 1,4-dioxane or a mixture thereof at a temperature of 0 to 50 ° C.
【００１３】段階（３） 上記の段階（２）から得られた一般式（VII ）の化合物
を環化反応させて上記の一般式（VIII）の化合物を得
る。この際、環化反応はアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
またはそれらの混合物を反応溶媒として、好ましくは水
素化ナトリウム、水素化カリウム、フルオロ化ナトリウ
ムまたはフルオロ化カリウムのような無機塩基やトリエ
チルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下に
０℃ないし溶媒の沸点で実施する方が好ましい。 Step (3) The compound of general formula (VII) obtained from step (2 ) above is subjected to a cyclization reaction to obtain the compound of general formula (VIII) above. At this time, the cyclization reaction is carried out using acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or a mixture thereof as a reaction solvent, preferably an inorganic base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium fluorinated or potassium fluorinated or triethylamine or Preference is given to working at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of an organic base such as pyridine.
【００１４】段階（４） 最後に、上記の段階（３）から得られた一般式（VIII）
の化合物を加水分解して目的とする一般式（Ｉ）の化合
物を得る。この際、加水分解は酸または塩基で処理する
等の通常的な方法によって成就できる。上記の製造方法
（ロ）から得られる中間体等、即ち一般式（Ｖ），（VI
I ），（VIII）の化合物等は新規な化合物であり、これ
らも本発明の範囲に含まれる。 Step (4) Finally, the general formula (VIII) obtained from step (3) above
The compound of formula (I) is hydrolyzed to obtain the desired compound of general formula (I). At this time, hydrolysis can be accomplished by a conventional method such as treatment with acid or base. Intermediates and the like obtained from the above production method (b), that is, general formulas (V) and (VI
The compounds I) and (VIII) are novel compounds, and these are also included in the scope of the present invention.
【００１５】上記の方法（イ）及び（ロ）において、出
発物質として使用された化合物等は商品化されたものを
購入して使用するか、または公知の文献に従って製造し
て使用できる。たとえ、一般式（III ）の化合物は文献
〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，５０３（１９８
８）〕；及び〔Ｄｒｕｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒ
ｅ，１４，９３１（１９８９）〕により、一般式（IV）
の化合物は文献〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
３８，２４７２（１９８９）〕により製造できる。In the above-mentioned methods (a) and (b), the compounds and the like used as the starting materials may be commercially available ones, or they may be produced according to known literature and used. For example, compounds of general formula (III) are described in the literature [J. Med. Chem. , 31 , 503 (198
8)]; and [Drug of the Futur
e, 14 , 931 (1989)], the general formula (IV)
Compounds of the literature [Chem. Pharm. Bull. ，
38, 2472 (1989)].
【００１６】上記の一般式（Ｉ）の化合物は通常的に方
法により、その薬剤学的に許容可能な塩に転換させるこ
とができる。たとえ、塩酸、硫酸または燐酸のような無
機酸やメタンスルホン酸、乳酸、蓚酸または酢酸のよう
な有機酸との塩に転換させることができ、かつナトリウ
ムまたはカリウムのようなアルカリ金属の塩に転換させ
ることができる。以下、本発明を実施例に通じてより具
体的に説明する。下記の実施例は本発明を例示するもの
として、本発明の範囲を限定するのではない。The compounds of general formula (I) above can be converted into their pharmaceutically acceptable salts by conventional methods. For example, it can be converted into a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid, lactic acid, oxalic acid or acetic acid, and a salt of an alkali metal such as sodium or potassium. Can be made. Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples. The following examples are illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
【００１７】[0017]
実施例１：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−
５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−
４−オキソ−３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸
１．４３ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノ
ン−５−エン・二塩酸塩０．９６ｇとをアセトニトリル
１０mlに懸濁させ、ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）３mlを加えて６０℃で４時間
加熱した。反応液を室温まで冷却させた後、生成された
白色固体を濾過してから冷却させたアセトニトリルで２
回洗浄した後、乾燥させて目的化合物１．８ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.85 (1H, m), 4.00 (3H, m), 5.66 (1H, m),7.80
(1H, d), 8.65 (1H, s)Example 1: 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-
7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-
5-en) -8-yl] -1,4-di-tetrahydroquinoline -
Preparation of 4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,
1.43 g of 4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid and 0.96 g of 2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride were suspended in 10 ml of acetonitrile, 3 ml of diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) was added and the mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the produced white solid was filtered, and then cooled with acetonitrile.
After washing twice, it was dried to obtain 1.8 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m), 3.85 (1H, m), 4.00 (3H, m), 5.66 (1H, m), 7.80
(1H, d), 8.65 (1H, s)
【００１８】実施例２：１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４
−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸の製
造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−クロロ
−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボ
ン酸１．５０ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン・二塩酸塩０．９７ｇとをジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）１０mlに溶解させ、ピリジン４
mlを加えた後、１００℃で６時間反応させた。４０℃以
下の沸点を持つ溶媒を減圧蒸発機で除去した後、残留物
を水で洗浄し、次いで冷却させたアセトニトリルで洗浄
した後、乾燥させて白色固体の目的化合物１．２ｇを得
た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.20 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.65〜4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m),5.60 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.61 (1H, s)Example 2: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1, Four
-Preparation of dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid
Concrete 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1.50g and 2,8-diazabicyclo [4.3.
0] Non-5-ene dihydrochloride (0.97 g) was dissolved in 10 ml of dimethylformamide (DMF) to give pyridine 4
After adding ml, the mixture was reacted at 100 ° C. for 6 hours. After the solvent having a boiling point of 40 ° C. or lower was removed by a reduced pressure evaporator, the residue was washed with water and then with cooled acetonitrile, and then dried to obtain 1.2 g of the target compound as a white solid. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.20 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m), 2.65 ~ 4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m), 5.60 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.61 (1H, s)
【００１９】実施例３：１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−メトキシ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４
−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸の製
造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カル
ボン酸１．４７ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン・二塩酸塩０．９７ｇとを上記の実
施例１と同様の方法で反応させて目的化合物１．３１ｇ
を得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70〜4.16 (7H, m),4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.7
0 (1H, s),7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s)Example 3: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1 , Four
-Preparation of dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid
Concrete 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1.47g and 2,8-diazabicyclo [4.3.
0] Non-5-ene dihydrochloride (0.97 g) was reacted in the same manner as in Example 1 above to give 1.31 g of the desired compound.
Got 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70 ~ 4.16 (7H, m), 4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.7
0 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s)
【００２０】実施例４：１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノ
リン−４−オキソ−３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸１．３２
ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−
エン・二塩酸塩０．９７ｇとを上記の実施例１と同様の
方法で反応させて目的化合物１．５６ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.23 (1H, m),
2.32 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d),5.75
(1H, s), 6.99 (1H, d), 7.82 (1H, d),8.60 (1H, s)Example 4: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0]]
Non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoxaline
Preparation of phosphorus-4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid 1.32
g and 2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-
0.97 g of ene dihydrochloride was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.56 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.23 (1H, m),
2.32 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m), 3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 5.75
(1H, s), 6.99 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.60 (1H, s)
【００２１】実施例５：１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−メチル−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４
−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸の製
造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル
−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボ
ン酸１．４０ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン・二塩酸塩０．９７ｇとをアセトニ
トリル１５mlに懸濁させ、加熱しながら１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）
４ｇを加え、１０時間還流加熱した。反応溶媒を減圧蒸
発させてから残った残留物を水に懸濁させて攪拌した
後、濾過した。次に、得られた固体を重炭酸ナトリウム
水溶液で処理して溶解し、１０％塩酸で酸性化した。生
成された固体を濾過し、減圧乾燥させて白色固体の目的
化合物０．８７ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (3H, s),2.70〜4.16 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m),5.62 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.61 (1H, s)Example 5: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1, Four
-Preparation of dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid
Concrete 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1.40g and 2,8-diazabicyclo [4.3.
0] Non-5-ene dihydrochloride (0.97 g) was suspended in acetonitrile (15 ml) and heated to 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
4 g was added and the mixture was heated under reflux for 10 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, and the remaining residue was suspended in water, stirred, and filtered. The resulting solid was then treated with aqueous sodium bicarbonate solution to dissolve and acidified with 10% hydrochloric acid. The produced solid was filtered and dried under reduced pressure to obtain 0.87 g of the target compound as a white solid. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (3H, s), 2.70 ~ 4.16 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m), 5.62 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.61 (1H, s)
【００２２】実施例６：１−シクロプロピル−５−アミ
ノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（２，８−ジアザビシ
クロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−
１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸の製造 １−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸１．５０ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩０．９８ｇとを上記
の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物１．６
０ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25〜4.0 (6H, m), 4.65
(1H, d),5.75 (1H, s), 8.92 (1H, s)Example 6: 1-Cyclopropyl-5-amino-6,8-difluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -
1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carvone
Preparation of Acid 1-Cyclopropyl-5-amino-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-
1.50 g of carboxylic acid and 2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ene dihydrochloride (0.98 g) was reacted in the same manner as in Example 1 above to give the target compound 1.6.
0 g was obtained. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 ~ 4.0 (6H, m), 4.65
(1H, d), 5.75 (1H, s), 8.92 (1H, s)
【００２３】実施例７：１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノン−５−エン）−８−イル〕−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１．４１ｇと
２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン
・二塩酸塩０．９７ｇとを上記の実施例１と同様の方法
で反応させて目的化合物１．８７ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3＋d6−DMSO、δ）：1.15 (4H, m), 2.23
(1H, m),2.32 (1H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m),
3.60 (1H, m),3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H,
d),5.75 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.71 (1H, s)Example 7: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0]]
Non-5-ene) -8-yl] -4-oxo- 1,8-
Preparation of naphthyridine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 1.41 g and 2,8-diazabicyclo [4.3.0] none 0.97 g of -5-ene dihydrochloride was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.87 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 + d 6 -DMSO, δ): 1.15 (4H, m), 2.23
(1H, m), 2.32 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m),
3.60 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H,
d), 5.75 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.71 (1H, s)
【００２４】実施例８：１−エチル−６−フルオロ−７
−〔（２，８−ジアザビシクロ〔３．４．０〕ノン−５
−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４
−オキソ−３−カルボン酸の製造 １−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−４−オキソ−３−カルボン酸１．２６ｇと２，
８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二
塩酸塩０．９８ｇを上記の実施例１と同様の方法で反応
させて目的化合物１．４３ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.26 (3H, t), 2.12 (1H, m),
2.30〜4.15 (10H, m),4.95 (1H, m), 4.0 (2H, m), 5.1
0 (1H, m),5.60 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.51 (1H,
d),8.68 (1H, s)Example 8: 1-Ethyl-6-fluoro-7
-[(2,8-diazabicyclo [3.4.0] non-5
-En) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline- 4
Preparation of -oxo -3-carboxylic acid 1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid 1.26 g and 2,
0.98 g of 8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.43 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.26 (3H, t), 2.12 (1H, m),
2.30 ~ 4.15 (10H, m), 4.95 (1H, m), 4.0 (2H, m), 5.1
0 (1H, m), 5.60 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.51 (1H,
d), 8.68 (1H, s)
【００２５】実施例９：１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−７−〔（２，８−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造 １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフル
オロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸１．２０ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン・二塩酸塩０．６５ｇとを上記の実
施例２と同様の方法で反応させて目的化合物１．３１ｇ
を得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.17 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.29 (1H, m),2.36 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.39 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.71 (1H, d),5.75
(1H, s), 7.45 (1H, m), 7.73 (1H, m),7.94 (1H, m),
7.95 (1H, d), 8.80 (1H, s)Example 9: 1- (2,4-Difluorophenyl) -6-fluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]- 4-
Preparation of oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 1.20 g and 2 , 8-diazabicyclo [4.3.
0] Non-5-ene dihydrochloride (0.65 g) was reacted in the same manner as in Example 2 above to give 1.31 g of the desired compound.
Got 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.17 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.29 (1H, m), 2.36 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m), 3.39 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.71 (1H, d), 5.75
(1H, s), 7.45 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.94 (1H, m),
7.95 (1H, d), 8.80 (1H, s)
【００２６】実施例１０：１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−〔（２−メチル−２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−
１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸の製造 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸
１．４２ｇと２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０５ｇと
を上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物
１．９６ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.10〜4.15 (12
H, m), 4.95 (1H, m),5.10 (1H, m), 7.78 (1H, d), 8.
71 (1H, s)Example 10: 1-Cyclopropyl-6,8
-Difluoro-7-[(2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]-
Preparation of 1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro -1,
1.42 g of 4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid and 1.05 g of 2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride were carried out as described above. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 1.96 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.10 to 4.15 (12
H, m), 4.95 (1H, m), 5.10 (1H, m), 7.78 (1H, d), 8.
71 (1H, s)
【００２７】実施例１１：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−クロロ−７−〔（２−メチル−２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カ
ルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−クロロ
−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボ
ン酸１．５０ｇと２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇと
を上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物
１．９６ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.08 (4H, m), 2.10〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
85 (1H, m),4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 7.54 (1H,
d),8.64 (1H, s)Example 11: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-chloro-7-[(2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl ] -1,4-dihydro-4-oxo-3-mosquito <br/> Rubo production of phosphate 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-chloro-1,4-dihydro-4-oxo Reaction of 1.50 g of 3-carboxylic acid with 1.04 g of 2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride by the same method as in Example 1 above. This gave 1.96 g of the desired compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.08 (4H, m), 2.10 to 2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
85 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 7.54 (1H,
d), 8.64 (1H, s)
【００２８】実施例１２：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−７−〔（２−メチル−２，８−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−
イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カル
ボン酸１．４８ｇと２−メチル−２，８−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇ
とを上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合
物２．１６ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.85 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.10 (3H, s),4.65
(1H, d), 7.86 (1H, d), 8.84 (1H, s)Example 12: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(2-methyl-2,8-
Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-
Il] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-
Preparation of Cal Bonn acid 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1.48g of 2-methyl-2,8-diazabicyclo [4 .3.0] Non-5-ene dihydrochloride 1.04 g
Were reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 2.16 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.30 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m), 3.85 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.10 (3H, s), 4.65
(1H, d), 7.86 (1H, d), 8.84 (1H, s)
【００２９】実施例１３：１−シクロプロピル−５−ア
ミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（２−メチル−２，
８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−
８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−
３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸１．５０ｇと２−メチル−２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０
４ｇとを上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的
化合物２．０６ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.12〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25〜4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 8.94 (1H, s)Example 13: 1-Cyclopropyl-5-amino-6,8-difluoro-7-[(2-methyl-2,
8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene)-
8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-
Preparation of 3- carboxylic acid 1-cyclopropyl-5-amino-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-
Carboxylic acid 1.50 g and 2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride 1.0
4g was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 2.06g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.12 to 2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 ~ 4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 8.94 (1H, s)
【００３０】実施例１４：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−〔（２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，８
−ジヒドロナフチリジン−３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−１，
８−ジヒドロナフチリジン−３−カルボン酸１．４１ｇ
と２−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇとを上記の実施例
１と同様の方法で反応させて目的化合物１．９１ｇを得
た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.12〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25〜4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 7.85 (1H, d),8.68 (1H, s)Example 14: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-[(2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1, 8
-Preparation of dihydronaphthyridine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-chloro-1,
1.41 g of 8-dihydronaphthyridine-3-carboxylic acid
And 2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0]
Non-5-ene dihydrochloride (1.04 g) was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.91 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.12 to 2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 ~ 4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 7.85 (1H, d), 8.68 (1H, s)
【００３１】実施例１５：１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−〔（３−メチル−２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−
１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸の製造 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸
１．４１ｇと３−メチル−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇと
を上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物
２．２０ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15〜1.27 (7H, m), 2.16〜2.
36 (2H, m),2.95 (1H, m), 3.25〜4.10 (6H, m), 5.52
(1H, m),7.78 (1H, d), 8.76 (1H, s)Example 15: 1-Cyclopropyl-6,8
-Difluoro-7-[(3-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]-
Preparation of 1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro -1,
1.41 g of 4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid and 1.04 g of 3-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride were carried out as described above. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 2.20 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 to 1.27 (7H, m), 2.16 to 2.
36 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 ~ 4.10 (6H, m), 5.52
(1H, m), 7.78 (1H, d), 8.76 (1H, s)
【００３２】実施例１６：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−クロロ−７−〔（３−メチル−２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カ
ルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−クロロ
−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボ
ン酸１．５０ｇと３−メチル−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇと
を上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物
１．８３ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.16〜1.22 (4H, m), 2.08〜4.
16 (9H, m),4.95 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.81 (1H,
d),8.78 (1H, s)Example 16: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-chloro-7-[(3-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl ] -1,4-dihydro-4-oxo-3-mosquito <br/> Rubo production of phosphate 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-chloro-1,4-dihydro-4-oxo Reaction of 1.50 g of 3-carboxylic acid with 1.04 g of 3-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride in the same manner as in Example 1 above This gave 1.83 g of the desired compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.16 to 1.22 (4H, m), 2.08 to 4.
16 (9H, m), 4.95 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.81 (1H,
d), 8.78 (1H, s)
【００３３】実施例１７：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−７−〔（３−メチル−２，８−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−
イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カル
ボン酸１．４８ｇと３−メチル−２，８−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇ
とを上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合
物１．９１ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.16〜1.25 (4H, m), 2.10〜4.
16 (9H, m),4.05 (3H, s), 4.95 (1H, m), 5.49 (1H,
m),7.89 (1H, d), 8.81 (1H, s)Example 17: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(3-methyl-2,8-
Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-
Il] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-
Preparation of Cal Bonn acid 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1.48g and 3-methyl-2,8-diazabicyclo [4 .3.0] Non-5-ene dihydrochloride 1.04 g
Were reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.91 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.16 to 1.25 (4H, m), 2.10 to 4.
16 (9H, m), 4.05 (3H, s), 4.95 (1H, m), 5.49 (1H,
m), 7.89 (1H, d), 8.81 (1H, s)
【００３４】実施例１８：１−シクロプロピル−５−ア
ミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（３−メチル−２，
８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−
８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−
３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸１．５０ｇと３−メチル−２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０
４ｇとを上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的
化合物１．６８ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.14〜1.21 (7H, m), 2.10〜4.
10 (9H, m),4.95 (1H, m), 5.56 (1H, m), 8.76 (1H,
s).Example 18: 1-Cyclopropyl-5-amino-6,8-difluoro-7-[(3-methyl-2,
8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene)-
8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-
Preparation of 3- carboxylic acid 1-cyclopropyl-5-amino-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-
Carboxylic acid 1.50 g and 3-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride 1.0
4 g was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.68 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.14 to 1.21 (7H, m), 2.10 to 4.
10 (9H, m), 4.95 (1H, m), 5.56 (1H, m), 8.76 (1H,
s).
【００３５】実施例１９：１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−〔（５−メチル−２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−
１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸の製造 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸
１．４２ｇと５−メチル−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇと
を上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物
１．６９ｇを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ）：1.15 (4H, m), 2.23〜2.35 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
81 (1H, m),4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 5.75 (1H,
s),7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)Example 19: 1-Cyclopropyl-6,8
-Difluoro-7-[(5-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]-
Preparation of 1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro -1,
1.42 g of 4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid and 1.04 g of 5-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride were carried out as described above. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 1.69 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCL 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.23 to 2.35 (5
H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 5.75 (1H,
s), 7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)
【００３６】実施例２０：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−クロロ−７−〔（４−メチル−２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カ
ルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−クロロ
−１，４ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸１．５０ｇと５−メチル−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇと
を上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物
１．８７ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.14 (4H, m), 2.10〜4.12 (12
H, m), 4.95 (1H, m),5.10 (1H, m), 5.62 (1H, m), 7.
81 (1H, d),8.81 (1H, s)Example 20: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-chloro-7-[(4-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl ] -1,4-dihydro-4-oxo-3-mosquito <br/> Rubo production of phosphate 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-chloro-1,4-dihydro-4-oxo - 1.50 g of 3-carboxylic acid and 1.04 g of 5-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride were reacted in the same manner as in Example 1 above. Thus, 1.87 g of the target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.14 (4H, m), 2.10 to 4.12 (12
H, m), 4.95 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.62 (1H, m), 7.
81 (1H, d), 8.81 (1H, s)
【００３７】実施例２１：１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒ
ドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸塩酸塩の製
造 上記の実施例１から得た１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒ
ドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸０．３８８
ｇを塩化水素気体が飽和されたメタンオルに入れてから
１時間攪拌した。生成された固体を濾過し、冷却させた
メタンオルで１回洗浄した後、乾燥させて薄い黄色固体
の目的化合物０．４０３ｇを得た。1 H−NMR(d6−DMSO、δ）：1.16 (4H, m), 2.21〜4.06
(9H, m), 4.65 (1H, d),5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d),
8.81 (1H, s)Example 21: 1-Cyclopropyl-6,8
-Difluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ene) -8-yl] -1,4 -dihi
Preparation of doroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid hydrochloride
It was obtained from Concrete Example 1 above 1-cyclopropyl-6,8
Difluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid 0.388
g was put in methaneol saturated with hydrogen chloride gas and stirred for 1 hour. The produced solid was filtered, washed once with cooled methanol and then dried to obtain 0.403 g of the objective compound as a pale yellow solid. 1 H-NMR (d 6 -DMSO, δ): 1.16 (4H, m), 2.21 to 4.06
(9H, m), 4.65 (1H, d), 5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d),
8.81 (1H, s)
【００３８】実施例２２：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４
−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸の乳
酸塩の製造 上記の実施例２から得た１−シクロプロピル−６−フル
オロ−８−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４
−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸０．
４０４ｇをクロロホルム−メタンオル（５：１）の混合
溶媒５mlに溶解させて乳酸０．０９ｇを加えた後、４時
間攪拌した。反応溶液を減圧蒸発させ、アセトニトリル
で２回洗浄した後、減圧乾燥させて目的化合物を０．４
０ｇ得た。1 H−NMR (CD3OD、δ）：1.14 (4H, m), 2.20〜4.06 (11
H, m), 4.65 (1H, d),5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.
81 (1H, s)Example 22: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1, Four
-Preparation of the lactate salt of dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4. 3.0] Non-5-ene) -8-yl] -1,4
-Dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid 0.
404 g was dissolved in 5 ml of a mixed solvent of chloroform-methaneol (5: 1), 0.09 g of lactic acid was added, and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, washed twice with acetonitrile, and dried under reduced pressure to give the target compound (0.4).
0 g was obtained. 1 H-NMR (CD 3 OD, δ): 1.14 (4H, m), 2.20 to 4.06 (11
H, m), 4.65 (1H, d), 5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.
81 (1H, s)
【００３９】実施例２３：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−７−〔（５−メチル−２，８−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−
イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸の製造 段階（１） ：エチル｛２．５−ジフルオロ−３−メトキ
シ−４〔（５−メチル−２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕｝ベンゾイルア
セテートの製造 エチル（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ）ベ
ンゾイルアセテート１．０６ｇと５−メチル−２，８−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン０．９１
ｇ及び炭酸カルシウム１ｇをアセトニトリル１０mlに添
加し、６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、
その残留物をエチルアセテートに懸濁させた後、水で洗
浄し、また溶媒を減圧蒸発させた。その残留物をヘキサ
ン−エチルアセテート（３：１）でシリカゲルカルラム
クロマトグラピし、目的化合物１．３６ｇを得た。Example 23: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(5-methyl-2,8-
Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-
Il] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-
Cal manufacturing stage Bonn acid (1): Ethyl {2,5-difluoro-3-methoxy-4 [(5-methyl-2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ene) -8-yl]} benzoyl acetate 1.06 g of ethyl (2,4,5-trifluoro-3-methoxy) benzoyl acetate and 5-methyl-2,8-
Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene 0.91
g and 1 g of calcium carbonate were added to 10 ml of acetonitrile and heated at 60 ° C. for 6 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure,
The residue was suspended in ethyl acetate, washed with water and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel carrum chromatography with hexane-ethyl acetate (3: 1) to obtain 1.36 g of the objective compound.
【００４０】段階（２）及び（３）：１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−〔（５−メチル
−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エ
ン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オ
キソ−３−カルボン酸エチルエステールの製造。 上記の段階１から得られたベンゾイルアセテート誘導体
１．１６ｇを酢酸無水物１０mlに溶解させ、トリエチル
カルボネート２ｇを加えて１時間加熱した。反応液を室
温で冷却させた後、氷水１００mlに注いでエチルアセテ
ートで反応生成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧蒸発させた。その残留物をエタノールに溶
解させ、シクロプロピルアミン０．５１ｇを加えた後、
室温で３時間攪拌した。次に、反応液を減圧蒸発させ、
残留物をジメチルスルホキシド５mlに溶解させ、フルオ
ロ化カルシウム０．９６ｇを加え、６０℃で１時間加熱
した。反応液を氷水５０mlに注ぎ、エチルアセテートで
反応生成物を抽出した後、抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧蒸発させた。その残留物をヘキサン−エ
チルアセテート（５：１）でシリカゲルカルラムクロマ
トグラピして目的化合物０．７８ｇを得た。 Steps (2) and (3) : 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(5-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene. ) -8-yl] -1,4-Dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylate ethyl ester preparation. 1.16 g of the benzoyl acetate derivative obtained from step 1 above was dissolved in 10 ml of acetic anhydride, 2 g of triethyl carbonate was added and heated for 1 hour. The reaction solution was cooled at room temperature, poured into 100 ml of ice water, the reaction product was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. After dissolving the residue in ethanol and adding 0.51 g of cyclopropylamine,
Stir at room temperature for 3 hours. Next, the reaction solution was evaporated under reduced pressure,
The residue was dissolved in 5 ml of dimethyl sulfoxide, 0.96 g of calcium fluoride was added, and the mixture was heated at 60 ° C for 1 hour. The reaction solution was poured into 50 ml of ice water, the reaction product was extracted with ethyl acetate, the extract was dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel with hexane-ethyl acetate (5: 1) to give 0.78 g of the desired compound.
【００４１】段階（４）：１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−７−〔（５−メチル−２，８−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−
イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸の製造 上記の段階２及び３から得られたエステール誘導体０．
７１ｇを６Ｎ−塩酸１０mlに懸濁させてから８時間加熱
還流した。溶媒を減圧蒸発させ、その残留物を飽和炭酸
ナトリウム水溶液で処理し、不溶性物質を除去した後、
水溶液をエチルアセテートで２回洗浄した。この水溶液
を２Ｎ塩酸でpH３に調整し、氷湯煎で冷却させて得られ
た百色固体を濾過し、減圧乾燥させて目的化合物０．４
６ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70〜4.16 (10H, m),4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.
70 (1H, d),7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s) Step (4) : 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(5-methyl-2,8-
Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-
Il] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-
Preparation of Carboxylic Acid Ester Derivatives from Steps 2 and 3 above.
71 g was suspended in 10 ml of 6N hydrochloric acid and heated under reflux for 8 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with saturated aqueous sodium carbonate solution to remove insoluble material,
The aqueous solution was washed twice with ethyl acetate. This aqueous solution was adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid, cooled with ice-water bath, and the 100-color solid obtained was filtered and dried under reduced pressure to give the desired compound 0.4.
6 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70 ~ 4.16 (10H, m), 4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.
70 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s)
【００４２】実施例２４：１−シクロプロピル−５−メ
チル−６−フルオロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）８−イル〕−１，４−
ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−５−メチル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボ
ン酸３２ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノ
ン−５−エン・二塩酸塩１．０４ｇとを上記の実施例１
と同様の方法で処理し、目的化合物１．６７ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.14 (4H, m), 2.10〜2.30 (5
H, m),2.65〜4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.60 (1H,
m),7.71 (1H, d), 8.69 (1H, s)[0042] Example 24: l-cyclopropyl-5-methyl-6-fluoro-7 - [(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) 8-yl] -1, 4 −
Preparation of dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-5-methyl-6,7-difluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid 32 g and 2,8-diazabicyclo [4.3.0] 1.05 g of non-5-ene dihydrochloride was added to Example 1 above.
This was treated in the same manner as above to obtain 1.67 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.14 (4H, m), 2.10 to 2.30 (5
H, m), 2.65 ~ 4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.60 (1H,
m), 7.71 (1H, d), 8.69 (1H, s)
【００４３】実施例２５：１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−〔（３−ヒドロキシメチル−２，８
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８
−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３
−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸
１．４３ｇと３−ヒドロキシメチル−２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．１
３ｇを上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化
合物１．３８ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.15 (4H, m), 2.10〜2.30 (2
H, m),2.76〜3.25 (5H, m), 4.0 (3H, m), 5.62 (1H,
m),7.82 (1H, d), 8.67 (1H, s)Example 25: 1-Cyclopropyl-6,8
-Difluoro-7-[(3-hydroxymethyl-2,8
-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8
-Yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3
- production of mosquito carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro -1,
1.43 g of 4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid and 3-hydroxymethyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride 1.1
3 g were reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.38 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.10 to 2.30 (2
H, m), 2.76 to 3.25 (5H, m), 4.0 (3H, m), 5.62 (1H,
m), 7.82 (1H, d), 8.67 (1H, s)
【００４４】実施例２６：１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−〔（３−アミノメチル−２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カ
ルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸
１．４３ｇと３−アミノメチル−２，８−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・１．２０ｇとを上記
の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物１．５
２ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.14 (4H, m), 2.14〜2.31 (2
H, m),2.76〜3.18 (7H, m), 4.0 (1H, m), 5.61 (1H,
m),7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)Example 26: 1-Cyclopropyl-6,8
-Difluoro-7-[(3-aminomethyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-ca <br/> Rubo preparation of phosphate 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro -1,
1.43 g of 4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid and 3-aminomethyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene. The target compound 1.5 is reacted in the same manner as
2 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.14 (4H, m), 2.14 to 2.31 (2
H, m), 2.76 to 3.18 (7H, m), 4.0 (1H, m), 5.61 (1H,
m), 7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)
【００４５】実施例２７：１−シクロプロピル−５−ア
ミノ−７−〔（５−フルオロ−２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ
−３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸１．４９ｇと５−フルオロ−２，８−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩１．
０６ｇとを上記の実施例１と同様の方法で反応させて目
的化合物１．８７ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.14 (4H, m), 2.10〜2.30 (2
H, m),2.95〜3.25 (4H, m), 3.90〜4.00 (4H, m),8.71
(1H, s)Example 27: 1-Cyclopropyl-5-amino-7-[(5-fluoro-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -6, 8
-Preparation of difluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3 -carboxylic acid 1-cyclopropyl-5-amino-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3 −
1.49 g of carboxylic acid and 5-fluoro-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene dihydrochloride 1.
06 g was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.87 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.14 (4H, m), 2.10 to 2.30 (2
H, m), 2.95 to 3.25 (4H, m), 3.90 to 4.00 (4H, m), 8.71
(1H, s)
【００４６】実施例２８：１−シクロプロピル−５，８
−ジクロロ−６−フルオロ−７−〔（２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−
１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸の製造 １−シクロプロピル−５，８−ジクロロ−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−
カルボン酸１．６７ｇと２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩０．９８ｇとを上記
の実施例１と同様の方法で反応させて目的化合物１．４
２ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.91〜3.25 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.0
0 (3H, m),5.60 (1H, m), 8.65 (1H, s)Example 28: 1-Cyclopropyl-5,8
-Dichloro-6-fluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]-
1,4 production of dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-5,8-dichloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
1.67 g of carboxylic acid and 2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ene dihydrochloride (0.98 g) was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain the target compound 1.4.
2 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m), 2.91 to 3.25 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.0
0 (3H, m), 5.60 (1H, m), 8.65 (1H, s)
【００４７】実施例２９：１−（２−フルオロシクロプ
ロピル）−６−フルオロ−８−クロロ−７−〔（２，８
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８
−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３
−カルボン酸の製造 １−（２−フルオロシクロプロピル）−６，７−ジフル
オロ−８−クロロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オ
キソ−３−カルボン酸１．５８ｇと２，８−ジアザビシ
クロ〔４．３．０〕ノン−５−エン・二塩酸塩０．９８
ｇとを上記の実施例１と同様の方法で反応させて目的化
合物１．２１ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.18 (2H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.90〜4.0
0 (7H, m),5.62 (1H, m), 8.72 (1H, s)Example 29: 1- (2-Fluorocyclopropyl) -6-fluoro-8-chloro-7-[(2,8
-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8
-Yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3
- force the production of carboxylic acid 1- (2-fluoro-cyclopropyl) -6,7-difluoro-8-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxylic acid 1.58g and 2,8-diazabicyclo [4.3.0] Non-5-ene dihydrochloride 0.98
g was reacted in the same manner as in Example 1 above to obtain 1.21 g of the target compound. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.18 (2H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.90 ~ 4.0
0 (7H, m), 5.62 (1H, m), 8.72 (1H, s)
【００４８】１）２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン・二塩酸塩の製造 （１）１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ベンジ
ルアミノピロリジンの製造 １−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ピロリドン２
４．７ｇとベンジルアミン１０．７ｇとをベンゼン１０
０mlに入れてディンスターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）
蒸留装置で脱水した後、残っているベンゼンを蒸発さ
せ、残渣と少量のメチルオレンジをＴＨＦ ２００mlに
溶解させ、塩化水素が飽和されたメタノール溶液を溶液
のpHが４程度となるようにしてからナトリウムボロシア
ノヒドリド７ｇを入れた。反応溶液のピンク色が無くな
らないうちに塩化水素が飽和されたメタノール溶液を滴
下しながらよく攪拌した。反応液を１５％水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性化した後、エテルを加えて水溶液層を
除去し、無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させた
後、減圧蒸発してシリカゲルカルラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：エチルアセテート（ｖ／ｖ）５：１）し
て目的化合物２４ｇ（７１％）を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.27 (3H, t), 2.6〜3.0 (5H,
m), 3.57 (1H, m),3.63 (2H, d), 3.80 (2H, s), 4.18
(2H, q),7.31 (10H, m)1) 2,8-diazabicyclo [4.3.
0] Production of non-5-ene dihydrochloride (1) Production of 1-benzyl-3-carbethoxy-4-benzylaminopyrrolidine 1-benzyl-3-carbethoxy-4-pyrrolidone 2
Benzene 10 with 4.7 g and benzylamine 10.7 g
Put in 0 ml and dean stark (Dean Stark)
After dehydration with a distillation apparatus, the remaining benzene was evaporated, the residue and a small amount of methyl orange were dissolved in 200 ml of THF, and the methanol solution saturated with hydrogen chloride was adjusted to a pH of about 4 and then sodium was added. 7 g of borocyanohydride was added. While the pink color of the reaction solution did not disappear, a methanol solution saturated with hydrogen chloride was added dropwise and well stirred. The reaction solution was basified with 15% sodium hydroxide solution, ether was added to remove the aqueous layer, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to silica gel carrum chromatography (hexane: Ethyl acetate (v / v) 5: 1) was used to obtain 24 g (71%) of the target compound. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.27 (3H, t), 2.6 to 3.0 (5H,
m), 3.57 (1H, m), 3.63 (2H, d), 3.80 (2H, s), 4.18
(2H, q), 7.31 (10H, m)
【００４９】（２）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エンの製造 １−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ベンジルアミ
ノピロリジン３３．８ｇとエチルアクリレート５０mlを
エタノール１００mlに入れてから３日間還流攪拌した
後、減圧蒸発機でエチルアクリレートとエタノールとを
除去した。残渣をトルエン１００mlに溶解させた後、混
合物を氷湯煎で冷却させ、カリウムｔ−ブトクサイド８
ｇを加えて室温で一夜攪拌した。反応溶液に水１００ml
を加えてよく攪拌した後、水溶液層を分離して濃い硫酸
で中和させた。水溶液をエチルアセテートで３回抽出し
て溶媒を減圧蒸発させた後、残渣に濃い塩酸１００mlを
加えてから４時間還流攪拌した。反応溶液を減圧蒸発機
で５０mlで濃縮した後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和さ
せ、エチルアセテートで２回抽出した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカ
ルラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテー
ト（ｖ／ｖ）３：１）して目的化合物１７．１ｇ（５
３．４％）を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）： 2.3〜3.0 (9H, m), 3.20 〜3.
70 (2H, ABq),3.50 (2H, s), 3.40 (1H, q), 7.15 (10
H, m)(2) Preparation of N, N'-dibenzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene 33.8 g of 1-benzyl-3-carbethoxy-4-benzylaminopyrrolidine After 50 ml of ethyl acrylate was added to 100 ml of ethanol and stirred under reflux for 3 days, ethyl acrylate and ethanol were removed by a reduced pressure evaporator. After the residue was dissolved in 100 ml of toluene, the mixture was cooled with ice-cold water, and potassium t-butoxide 8 was added.
g was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. 100 ml of water in the reaction solution
After adding and stirring well, the aqueous layer was separated and neutralized with concentrated sulfuric acid. The aqueous solution was extracted three times with ethyl acetate, the solvent was evaporated under reduced pressure, 100 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was stirred under reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated to 50 ml with a vacuum evaporator, neutralized with 1N NaOH aqueous solution, extracted twice with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. : Ethyl acetate (v / v) 3: 1) to give 17.1 g (5
3.4%) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.3 to 3.0 (9H, m), 3.20 to 3.
70 (2H, ABq), 3.50 (2H, s), 3.40 (1H, q), 7.15 (10
H, m)
【００５０】（３）Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−オルの製造 Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−オン３２．０ｇをエタノール１００
mlに溶解させた溶液をＮａＢＨ4 ４．０ｇが懸濁され
たエタノール１００mlにゆっくり滴下した。室温で３時
間攪拌してから１５％ ＮａＯＨ ２０mlで処理した
後、濾過した。残液を減圧蒸発し、エチルアセテートで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸発
して薄い黄色のシロップ状の目的化合物を定量的に得
た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.60〜3.00 (11H, m), 3.20〜
3.60 (3H, m),3.70 (2H, d), 3.90 (1H, m), 7.30 (10
H, m)(3) Preparation of N, N'-dibenzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ol N, N'-dibenzyl-2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-one 32.0 g was added to ethanol 100.
The solution dissolved in ml was slowly added dropwise to 100 ml of ethanol in which 4.0 g of NaBH 4 was suspended. After stirring for 3 hours at room temperature, it was treated with 20 ml of 15% NaOH and then filtered. The residual liquid was evaporated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated under reduced pressure to quantitatively obtain a pale yellow syrup-like target compound. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.60 ~ 3.00 (11H, m), 3.20 ~
3.60 (3H, m), 3.70 (2H, d), 3.90 (1H, m), 7.30 (10
H, m)
【００５１】（４）Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５
−オルの製造 Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−オル３２．２ｇを１０％のＰｄ／Ｃ
３ｇと共に蟻酸１０mlが入れているメタノール２５０
mlに入れて水素気体（初期圧６０psi ）を注入した。反
応が済んだらセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通じて濾過
し、飽和重炭酸ナトリウムで中性化させ、ジ−ｔ−ブト
キシカルボネート４０ｇを入れて１４時間攪拌した。反
応溶液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルカルラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート（ｖ／
ｖ）５：１）して目的化合物３０．７８ｇ（９０％）を
得た。 1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.50 (8H, s), 1.70〜2.00 (2
H, m), 2.20 (1H, m),2.50 (1H, m), 2.80〜4.10 (7H,
m), 4.60 (1H, m)(4) N, N'-di-t-butoxycarbo
Nyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5
-Preparation of ol N, N'-dibenzyl-2,8-diazabicyclo [4.
3.0] Non-5-ol 32.2 g with 10% Pd / C
250 ml of methanol containing 10 ml of formic acid together with 3 g
Hydrogen gas (initial pressure 60 psi) was injected in ml. Anti
When finished, filter through celite
Neutralized with saturated sodium bicarbonate and treated with di-t-but
40 g of xycarbonate was added and stirred for 14 hours. Anti
The reaction solution was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with silica gel
Matography (hexane: ethyl acetate (v /
v) 5: 1) to obtain 30.78 g (90%) of the target compound.
Obtained. 1 H-NMR (CDCl3, Δ): 1.50 (8H, s), 1.70 ~ 2.00 (2
H, m), 2.20 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.80 ~ 4.10 (7H,
m), 4.60 (1H, m)
【００５２】（５）Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５
−エンの製造 Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−オル１７．１ｇ及
びトリエチルアミン７mlを塩化メチレン１００mlに溶解
させ、この溶液を氷湯煎で冷却させた後、メタンスルホ
ニルクロライド４．２mlを滴下し、室温で１０時間攪拌
した後、反応液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧蒸発した。残渣をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）５０mlに溶解させ、ＤＢＵ １０mlを加
えた後、反応液を１００℃で１０時間攪拌した。反応液
を氷−水２００mlに注いでエチルアセテートで３回抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エチルアセテー
ト層を減圧蒸発させ、シリカゲルカルラムクロマトグラ
フィー（核酸：エチルアセタート（ｖ／ｖ ６：１））
して目的化合物９．８ｇ（６１％）を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：1.46 (18H, s), 2.10 (1H, m),
2.70〜4.20 (7H, m),5.30 (1H, m), 5.80 (1H, m)(5) N, N'-di-t-butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5
Preparation of -ene N, N'-di-t-butoxycarbonyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ol 17.1 g and triethylamine 7 ml were dissolved in methylene chloride 100 ml, and this solution was added. After cooling with ice-water, 4.2 ml of methanesulfonyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO), 10 ml of DBU was added, and the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 10 hours. The reaction solution was poured into 200 ml of ice-water, extracted three times with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ethyl acetate layer was evaporated under reduced pressure and silica gel carrum chromatography (nucleic acid: ethyl acetate (v / v 6: 1)).
Thus, 9.8 g (61%) of the target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.46 (18H, s), 2.10 (1H, m),
2.70 ~ 4.20 (7H, m), 5.30 (1H, m), 5.80 (1H, m)
【００５３】（６）２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン・二塩酸塩の製造 Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔ−カルボニル−２，８−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−５−エン９．７２ｇを３Ｎ塩酸
−メタノール３０mlに入れて室温で４時間攪拌した後、
減圧蒸発させて目的化合物５．８５ｇを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ）：2.10 (1H, m), 2.70〜4.20 (7
H, m), 5.10 (1H, m),5.60 (1H, m)(6) 2,8-diazabicyclo [4.3.
0] Preparation of non-5-ene dihydrochloride N, N'-di-t-carbonyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene 9.72 g of 3N hydrochloric acid-methanol 30 ml And stir at room temperature for 4 hours,
Evaporation under reduced pressure gave 5.85 g of the desired compound. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.10 (1H, m), 2.70 to 4.20 (7
H, m), 5.10 (1H, m), 5.60 (1H, m)
【００５４】試験管内抗菌力試験 上記の実施例等により製造された本発明に従うキノロン
系誘導体等の抗菌作用をムラ−ヒントンアガー（Ｍｕｌ
ｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ａｇａｒ）を使用して２倍数ア
ガー稀釈による寒天培地稀釈法（Ｈｏｅｃｈｓｔ ３４
５）に基づき最小成長阻害濃度（ＭＩＣ、μｇ／ml）を
測定した。その結果を次の表１及び２並びに表３及び４
に表される。この際、菌の接種は約１０7 菌体形成単位
／mlを含め、菌の成長はシフロフロキサシン、オフロキ
サシン、スパフロキサシンを対照物質で使用して３７℃
で約１８時間経った後、観察した。試験菌株はフェッキ
スト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）標準菌株を使用した。In vitro antibacterial activity test The antibacterial action of the quinolone derivative according to the present invention produced according to the above-mentioned examples etc.
agar medium dilution method (Hoechst 34) using dilute agar dilution using Ler-Hinton agar).
Based on 5), the minimum growth inhibitory concentration (MIC, μg / ml) was measured. The results are shown in Tables 1 and 2 and Tables 3 and 4 below.
Represented by. At this time, the inoculation of the bacteria included about 10 7 cell forming units / ml, and the growth of the bacteria was 37 ° C by using siflfloxacin, ofloxacin and spafloxacin as control substances.
After about 18 hours, it was observed. The test strain used was a Hoechst standard strain.
【００５５】[0055]
【表１】 [Table 1]
【００５６】[0056]
【表２】 Ａ：実施例１の化合物 Ｂ：実施例２の化合物 Ｃ：実施例２１の化合物 Ｄ：オフロキサシン Ｅ：シフロフロキサシン Ｆ：スパフロキサシン[Table 2] A: The compound of Example 1 B: The compound of Example 2 C: The compound of Example 21 D: Ofloxacin E: Sifloxloxacin F: Spafloxacin
【００５７】[0057]
【表３】 [Table 3]
【００５８】[0058]
【表４】 Ａ：実施例１の化合物 Ｂ：実施例２の化合物 Ｄ：オフロキサシン Ｅ：シフロフロキサシン[Table 4] A: the compound of Example 1 B: the compound of Example 2 D: ofloxacin E: cifloxacin
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471:00） (72)発明者 キム ムーン ホワン 大韓民国，ダエジョン 305−333，ユーゼ オン−ク，アヨン−ドン，99，ハンビット アパート 138−1203 (72)発明者 リー タエ スク 大韓民国，ダエジョン 302−181，ソウ− ク，ガヤン−ドン，26−１，サムチャン アパート １−203 (72)発明者 ナン コウン ソー 大韓民国，ダエジョン 305−333，ユーゼ オン−ク，アヨン−ドン，99，ハンビット アパート 120−306─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Internal reference number FI technical display location C07D 471: 00) (72) Inventor Kim Moon Hwang, Republic of Korea, Daejeong 305-333, Euseonk, Ayeon-Don, 99, Hanbit Apartment 138-1203 (72) Inventor Rita Esk, Daejeong 302-181, Souk, Gayan-Don, 26-1, Samchan Apartment 1-203 (72) Inventor Nan Kwon So South Korea, Daejeong 305-333, Youseong-ku, Ayeon-dong, 99, Hanvit Apartment 120-306
Claims (7)
く、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たはアミノまたは水酸基で置換された低級アルキル基で
あり、 Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基であ
り、 Ｒ5 は水素原子、塩素原子、メチル基、またはアミノ基
であり、 Ｒ6 は低級アルキル基、またはハロゲン原子に置換され
るか、または置換されないシクロプロピルまたはフェニ
ル基であり、 Ｘは窒素原子、または低級アルキル基、低級アルキルオ
キシまたはハロゲン原子に置換されるか、または置換さ
れないメチン基である〕で表わされるキノロンカルボン
酸及びその医薬的に許容できる塩。1. The following general formula (I): [Wherein R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with an amino or hydroxyl group, R 1 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, a t-butoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, R 5 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or an amino group, R 6 is a lower alkyl group, or A cyclopropyl or phenyl group substituted or unsubstituted by a halogen atom, X is a nitrogen atom, or a lower alkyl group, a lower alkyloxy or a methine group substituted or unsubstituted by a halogen atom]. The represented quinolonecarboxylic acids and their pharmaceutically acceptable salts.
上記の通りである〕で表わされるキノロンカルボン酸誘
導体の製造方法であって、下記一般式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は上記の通りであ
る〕で表わされる化合物と、下記一般式（III ）： 【化４】 〔式中、Ｒ5 ，Ｒ6 、及びＸは上記の通りであり、そし
てＹはハロゲン原子、メシル基又はトシル基である〕で
表わされる化合物とを縮合反応せしめることを含んで成
る方法。2. The following general formula (I): [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above], which is a method for producing a quinolonecarboxylic acid derivative represented by the following general formula (II): : [Chemical 3] [Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above] and the following general formula (III): [Wherein R 5 , R 6 and X are as described above, and Y is a halogen atom, a mesyl group or a tosyl group], and a condensation reaction is carried out.
上記の通りである〕で表わされるキノロンカルボン酸誘
導体の製造方法であって、 （１）下記一般式（II）： 【化６】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 、及びＲ4 は上記の通りであ
る〕で表わされる化合物と、下記一般式（IV）： 【化７】 〔式中、Ｒ5 ，Ｘ、及びＹは上記の通りである〕で表わ
される化合物とを反応せしめ、下記一般式（Ｖ）： 【化８】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＸは上記の
通りであり、そしてＲは水素原子又は低級アルキル基で
ある〕で表わされる化合物を得； （２）上記の段階（１）から得られた一般式（Ｖ）の化
合物をエチルオルトホルメート及び酢酸無水物と共に加
熱還流し； （３）上記の段階（１）から得られた一般式（Ｖ）の化
合物を、下記一般式（VI）： 【化９】 〔式中、Ｒ6 は上記の通りである〕で表わされる化合物
とを縮合反応せしめ、下記一般式（VII ）： 【化１０】 〔式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 、及
びＸは上記の通りである〕で表わされる化合物を得； （４）上記段階（３）から得られた一般式（VII ）の化
合物を環化反応せしめ、下記一般式（VIII）： 【化１１】 〔式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及び
Ｘは上記の通りである〕で表わされる化合物を得； （５）上記段階（４）から得られた一般式（VIII）の化
合物を加水分解することを含んで成る方法。3. The following general formula (I): [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as described above], the method for producing a quinolonecarboxylic acid derivative comprising the following general formula: (II): [Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above] and the following general formula (IV): [Wherein R 5 , X, and Y are as described above], and the compound represented by the following general formula (V): [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X are as described above, and R is a hydrogen atom or a lower alkyl group]; (2) The above Heating the compound of general formula (V) obtained from step (1) with ethyl orthoformate and acetic anhydride; (3) compound of general formula (V) obtained from step (1) above Is represented by the following general formula (VI): [Wherein R 6 is as defined above] is subjected to a condensation reaction to give a compound of the following general formula (VII): [Wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as described above] are obtained; (4) Obtained from the above step (3) The compound of the general formula (VII) thus obtained is subjected to a cyclization reaction, and the following general formula (VIII): [Wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above]; (5) Obtained from step (4) above A method comprising hydrolyzing a compound of general formula (VIII).
記の通りである〕で表わされる化合物。4. The following general formula (V): [Wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X are as defined above].
Ｘは上記の通りである〕で表わされる化合物。5. The following general formula (VII): [Wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above].
Ｘは上記の通りである〕で表わされる化合物。6. The following general formula (VIII): [Wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above].
物：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−
エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−
オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４
−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１
−（２−フルオロシクロプロピル）−６−フルオロ−８
−クロロ−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロ
キノリン−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプ
ロピル−５，８−ジクロロ−６−フルオロ−７−
〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−
エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−
オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−５−ア
ミノ−６，８−ジフルオロ−７−〔（２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イル〕−
１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カルボン
酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ
−７−〔（２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン
−５−エン）−８−イル〕−１，４−ジヒドロキノリン
−４−オキソ−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−
６，８−ジクロロ−７−〔（２−メチル−２，８−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カ
ルボン酸及び１−（２−フルオロシクロプロピル）−
５，８−ジクロロ−６−フルオロ−７−〔（２，８−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）−８−イ
ル〕−１，４−ジヒドロキノリン−４−オキソ−３−カ
ルボン酸の１つである請求項１記載の化合物。7. The compound of the general formula (I) is the following compound: 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-
[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-
En) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-
Oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1, Four
-Dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1
-(2-Fluorocyclopropyl) -6-fluoro-8
-Chloro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.
0] Non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-5,8-dichloro-6-fluoro-7-
[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-
En) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-
Oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-5-amino-6,8-difluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl]-
1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene ) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3-carboxylic acid; 1-cyclopropyl-
6,8-Dichloro-7-[(2-methyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3 -Carboxylic acid and 1- (2-fluorocyclopropyl)-
5,8-Dichloro-6-fluoro-7-[(2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) -8-yl] -1,4-dihydroquinoline-4-oxo-3 -The compound according to claim 1, which is one of the carboxylic acids.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5105540A JPH08826B2 (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Novel quinolonecarboxylic acid derivative and method for producing the same |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5105540A JPH08826B2 (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Novel quinolonecarboxylic acid derivative and method for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06312986A true JPH06312986A (en) | 1994-11-08 |
| JPH08826B2 JPH08826B2 (en) | 1996-01-10 |
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ID=14410427
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5105540A Expired - Fee Related JPH08826B2 (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Novel quinolonecarboxylic acid derivative and method for producing the same |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08826B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004113321A1 (en) * | 2003-06-19 | 2006-07-27 | 第一製薬株式会社 | Selective amino substituent introduction method |
-
1993
- 1993-05-06 JP JP5105540A patent/JPH08826B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004113321A1 (en) * | 2003-06-19 | 2006-07-27 | 第一製薬株式会社 | Selective amino substituent introduction method |
| JP4616770B2 (en) * | 2003-06-19 | 2011-01-19 | 第一三共株式会社 | Selective amino substituent introduction method |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08826B2 (en) | 1996-01-10 |
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