JPH06228058A - ５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類を製造するための中間体およびその製造法 - Google Patents
５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類を製造するための中間体およびその製造法Info
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- JPH06228058A JPH06228058A JP5258090A JP25809093A JPH06228058A JP H06228058 A JPH06228058 A JP H06228058A JP 5258090 A JP5258090 A JP 5258090A JP 25809093 A JP25809093 A JP 25809093A JP H06228058 A JPH06228058 A JP H06228058A
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/54—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式Ｖの５,６-ジヒドロピロロ［２,３-
ｄ］ピリミジン類を製造する際の一般式Ｉ等の中間体お
よびその製造法。 ［Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、置換されてもよいフ
ェニル、またはベンジルを表す］ ［Ｒは同一の置換されてもよいフェニルまたはＣ1 〜Ｃ
4 アルキルを、Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、置換さ
れてもよいフェニル、またはベンジルを表す］ 【効果】 本製造中間体を使用することにより、感受性
新生物の治療に有用な５,６-ジヒドロピロロ［２,３-
ｄ］ピリミジン類を効率よく生産できる。
ｄ］ピリミジン類を製造する際の一般式Ｉ等の中間体お
よびその製造法。 ［Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、置換されてもよいフ
ェニル、またはベンジルを表す］ ［Ｒは同一の置換されてもよいフェニルまたはＣ1 〜Ｃ
4 アルキルを、Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、置換さ
れてもよいフェニル、またはベンジルを表す］ 【効果】 本製造中間体を使用することにより、感受性
新生物の治療に有用な５,６-ジヒドロピロロ［２,３-
ｄ］ピリミジン類を効率よく生産できる。
Description
【０００１】本発明は医薬および有機化学の分野に関
し、抗葉酸型の５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリ
ミジン抗代謝物(代謝拮抗薬)の合成に有用な新規中間体
を提供する。また本発明は上記中間体の製造方法に関す
る。
し、抗葉酸型の５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリ
ミジン抗代謝物(代謝拮抗薬)の合成に有用な新規中間体
を提供する。また本発明は上記中間体の製造方法に関す
る。
【０００２】置換ピロロ［２,３-ｄ］ピリミジンに基づ
く抗葉酸剤は癌の治療において化学療法剤としてこの数
年の間使用されてきた。そのような薬剤の１つであるメ
トトレキセートは現在最も広く使用されている抗癌剤の
１つであり、葉酸類に属する他の多くの化合物も化学お
よび医学の文献で合成され、試験され、議論されてい
る。これらの化合物は酵素レベルで様々な活性を有し、
ジヒドロ葉酸レダクターゼ、葉酸ポリグルタミン酸シン
セターゼ、グリシンアミド・リボヌクレオチド・ホルミ
ルトランスフェラーゼおよびチミジル酸シンターゼなど
の酵素を阻害する。
く抗葉酸剤は癌の治療において化学療法剤としてこの数
年の間使用されてきた。そのような薬剤の１つであるメ
トトレキセートは現在最も広く使用されている抗癌剤の
１つであり、葉酸類に属する他の多くの化合物も化学お
よび医学の文献で合成され、試験され、議論されてい
る。これらの化合物は酵素レベルで様々な活性を有し、
ジヒドロ葉酸レダクターゼ、葉酸ポリグルタミン酸シン
セターゼ、グリシンアミド・リボヌクレオチド・ホルミ
ルトランスフェラーゼおよびチミジル酸シンターゼなど
の酵素を阻害する。
【０００３】ピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン合成に固有
の課題は、その還元型である５,６-ジヒドロ類縁体を製
造することである。標準的な還元法を用いると、この反
応の進行は(仮に進行したとしても)多大な困難を伴う。
ピロロ［２,３-ｄ]ピリミジン発色団は、酸化白金およ
びパラジウム触媒上での触媒的水素添加に対して耐性で
あることがわかっている。さらにトリフルオロ酢酸中の
トリエチルシランによる還元および１０％パラジウム-
炭素触媒の存在下で１２５０ｐｓｉの水素ガスと接触さ
せるなどの条件下での還元に対しても耐性である。
の課題は、その還元型である５,６-ジヒドロ類縁体を製
造することである。標準的な還元法を用いると、この反
応の進行は(仮に進行したとしても)多大な困難を伴う。
ピロロ［２,３-ｄ]ピリミジン発色団は、酸化白金およ
びパラジウム触媒上での触媒的水素添加に対して耐性で
あることがわかっている。さらにトリフルオロ酢酸中の
トリエチルシランによる還元および１０％パラジウム-
炭素触媒の存在下で１２５０ｐｓｉの水素ガスと接触さ
せるなどの条件下での還元に対しても耐性である。
【０００４】最近、一連のピロロピリミジン誘導体が抗
新生物活性を有する抗葉酸化合物として開示されてい
る。例えば欧州特許公開３３４６３６(Akimotoら)およ
び米国特許第４９９７８３８号(Akimotoら)を参照のこ
と。Akimotoはピロロピリミジンの３位でイソプロピル
オキシメチル保護基を使用し、７位でベンジル基を使用
することによって、この還元という課題に対して考え得
る解決策を示している。保護基の存在は触媒的水素添加
によって５,６-ジヒドロピロロピリミジンを製造するこ
とを可能にするが、この方法に必須の保護された基質を
市販の材料から製造するには多くの工程が必要であるか
ら、この合成には多大な費用がかかる。
新生物活性を有する抗葉酸化合物として開示されてい
る。例えば欧州特許公開３３４６３６(Akimotoら)およ
び米国特許第４９９７８３８号(Akimotoら)を参照のこ
と。Akimotoはピロロピリミジンの３位でイソプロピル
オキシメチル保護基を使用し、７位でベンジル基を使用
することによって、この還元という課題に対して考え得
る解決策を示している。保護基の存在は触媒的水素添加
によって５,６-ジヒドロピロロピリミジンを製造するこ
とを可能にするが、この方法に必須の保護された基質を
市販の材料から製造するには多くの工程が必要であるか
ら、この合成には多大な費用がかかる。
【０００５】本発明は５,６-ジヒドロピロロ［２,３-
ｄ］ピリミジン抗葉酸型抗代謝物を製造するための新規
中間体と、それら中間体の新規製造法を提供する。これ
らの製造法には面倒なことが少なく、それゆえに５,６-
ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類を製造するた
めの費用のかからない手段を提供する。
ｄ］ピリミジン抗葉酸型抗代謝物を製造するための新規
中間体と、それら中間体の新規製造法を提供する。これ
らの製造法には面倒なことが少なく、それゆえに５,６-
ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類を製造するた
めの費用のかからない手段を提供する。
【０００６】本発明は式：
【化１４】 [Ｒは同一の置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜
Ｃ4アルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換
されていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で
示される化合物、式：
Ｃ4アルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換
されていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で
示される化合物、式：
【化１５】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されて
いてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示され
る化合物またはその塩、式：
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されて
いてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示され
る化合物またはその塩、式：
【化１６】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表し、Ｒ2は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表す]で示される化合物またはその
塩、並びに、式：
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表し、Ｒ2は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表す]で示される化合物またはその
塩、並びに、式：
【化１７】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されて
いてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示され
る化合物またはその塩に関する。
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されて
いてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示され
る化合物またはその塩に関する。
【０００７】また本発明は、式：
【化１８】 [Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフ
ェニル、またはベンジルを表す]で示される５,６-ジヒ
ドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類またはその塩を製
造する方法であって、（ａ）式(ＩＩ)：
ェニル、またはベンジルを表す]で示される５,６-ジヒ
ドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類またはその塩を製
造する方法であって、（ａ）式(ＩＩ)：
【化１９】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されて
いてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示され
る化合物またはその塩を硫化試薬と反応させ、（ｂ）段
階(ａ)から得られる反応生成物をグアニンジンで環化さ
せる、ことからなる方法に関する。
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されて
いてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示され
る化合物またはその塩を硫化試薬と反応させ、（ｂ）段
階(ａ)から得られる反応生成物をグアニンジンで環化さ
せる、ことからなる方法に関する。
【０００８】さらにまた本発明は、上述の製造法であっ
て、Ｒ1がｔ-ブチルである場合に、段階(ａ)から得られ
る反応生成物を環化段階に先立って強酸で処理するとい
う追加の段階を含む方法に関する。
て、Ｒ1がｔ-ブチルである場合に、段階(ａ)から得られ
る反応生成物を環化段階に先立って強酸で処理するとい
う追加の段階を含む方法に関する。
【０００９】本発明は、５,６-ジヒドロピロロ［２,３-
ｄ］ピリミジン誘導体の製造にとって価値のある新規な
中間体化合物と、その製造法に関する。
ｄ］ピリミジン誘導体の製造にとって価値のある新規な
中間体化合物と、その製造法に関する。
【００１０】本発明の中間体を介して製造される５,６-
ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類、とりわけ式
(ＶＩ)：
ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類、とりわけ式
(ＶＩ)：
【化２０】 で示される化合物は、葉酸(具体的には葉酸の代謝誘導
体)を補因子として使用する１またはそれ以上の酵素に
対して阻害効果を有する。成長がそのような酵素に依存
している動物中の新生物は、この種の化合物の有効量を
そのような動物に投与する場合、治療に対して感受性で
ある。したがって本発明の中間体とその製造法は、動物
(特にヒト)中の感受性新生物を治療するために使用する
ことができる５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミ
ジン類の製造にとって有用である。
体)を補因子として使用する１またはそれ以上の酵素に
対して阻害効果を有する。成長がそのような酵素に依存
している動物中の新生物は、この種の化合物の有効量を
そのような動物に投与する場合、治療に対して感受性で
ある。したがって本発明の中間体とその製造法は、動物
(特にヒト)中の感受性新生物を治療するために使用する
ことができる５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミ
ジン類の製造にとって有用である。
【００１１】式(ＶＩ)ではＬ-グルタミン酸残基の立体
配置を明白に示してある。本明細書に開示するすべての
化合物のグルタミン酸残基はＬ-立体配置にある。さら
に、式(Ｖ)および(ＶＩ)中の５,６-ジヒドロピロロ
［２,３-ｄ］ピリミジン環系の５位と、式(ＩＩ)〜(Ｉ
Ｖ)の４位に不斉中心が位置する。所望であれば、個々
のエナンチオマー[式(ＩＩ)〜(Ｖ)の化合物]またはジア
ステレオマー[式(ＶＩ)の化合物]を標準的な分割法によ
って分離することができる。そのような方法によって分
離することができるエナンチオマー／ジアステレオマー
のそれぞれは本発明に包含される。
配置を明白に示してある。本明細書に開示するすべての
化合物のグルタミン酸残基はＬ-立体配置にある。さら
に、式(Ｖ)および(ＶＩ)中の５,６-ジヒドロピロロ
［２,３-ｄ］ピリミジン環系の５位と、式(ＩＩ)〜(Ｉ
Ｖ)の４位に不斉中心が位置する。所望であれば、個々
のエナンチオマー[式(ＩＩ)〜(Ｖ)の化合物]またはジア
ステレオマー[式(ＶＩ)の化合物]を標準的な分割法によ
って分離することができる。そのような方法によって分
離することができるエナンチオマー／ジアステレオマー
のそれぞれは本発明に包含される。
【００１２】さらに、式(ＩＩ)〜(ＩＶ)の３位に不斉中
心が位置する。しかしながらこの不斉中心はグアニジン
で環化されると排除され、その立体配置は本製造法の方
向または効率に影響を与えない。
心が位置する。しかしながらこの不斉中心はグアニジン
で環化されると排除され、その立体配置は本製造法の方
向または効率に影響を与えない。
【００１３】式(Ｖ)および(ＶＩ)で示される化合物は対
応する４(３Ｈ)-オキソ化合物との互変平衡にある。例
示のためにピロロピリミジン系の平衡を次に示す。
応する４(３Ｈ)-オキソ化合物との互変平衡にある。例
示のためにピロロピリミジン系の平衡を次に示す。
【化２１】
【００１４】便宜上、本明細書を通じて式(Ｖ)および
(ＶＩ)についてはその４-ヒドロキシ型を記載し、それ
に対応する命名法を使用する。しかしこのような記載が
対応する互変性４(３Ｈ)-オキソ型を包含することは理
解されるところである。
(ＶＩ)についてはその４-ヒドロキシ型を記載し、それ
に対応する命名法を使用する。しかしこのような記載が
対応する互変性４(３Ｈ)-オキソ型を包含することは理
解されるところである。
【００１５】さらに、式(ＩＶ)で示される化合物は対応
する２-メルカプト化合物との互変平衡にある。便宜
上、本明細書を通じて式(ＩＶ)についてはその２-チオ
カルボニル型を記載し、それに対応する命名法を使用す
る。しかしこのような記載が対応する互変性２-メルカ
プト型を包含することは理解されるところである。
する２-メルカプト化合物との互変平衡にある。便宜
上、本明細書を通じて式(ＩＶ)についてはその２-チオ
カルボニル型を記載し、それに対応する命名法を使用す
る。しかしこのような記載が対応する互変性２-メルカ
プト型を包含することは理解されるところである。
【００１６】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は１〜４炭素原
子の直鎖状または分枝状の脂肪族鎖を意味し、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ-ブチルおよびｔｅｒｔ-ブチル(ｔ-ブチ
ル)を包含する。
子の直鎖状または分枝状の脂肪族鎖を意味し、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ-ブチルおよびｔｅｒｔ-ブチル(ｔ-ブチ
ル)を包含する。
【００１７】用語「置換されていてもよいフェニル」と
は非置換または置換フェニル残基を表し、このフェニル
残基はハロ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4
アルコキシから選択される１または２つの置換基を有し
てもよい。
は非置換または置換フェニル残基を表し、このフェニル
残基はハロ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4
アルコキシから選択される１または２つの置換基を有し
てもよい。
【００１８】用語「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロ
およびヨードを意味する。
およびヨードを意味する。
【００１９】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」は酸素橋を介
して結合しているアルキル基を表し、例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどであ
る。
して結合しているアルキル基を表し、例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどであ
る。
【００２０】Ｒ1がＨを表さない場合、ＲおよびＲ1のカ
ルボキシル保護基は、最終的な医薬化合物中には一般に
認められない基であるが、保護しないと化学的操作の過
程で反応してしまうかもしれない基を保護するために合
成工程の一部の期間、意図的に導入し、次いで、その合
成における後の段階で除去する基を表す。このような保
護基を保持する化合物は主として化学中間体として重要
であるので(ただし、いくらかの誘導体は生物活性をも
発揮する)、それらの正確な構造は重大でない。このよ
うな保護基の形成と除去については数多くの反応が、例
えば「Protective Groups in Organic Chemistry」(プ
レナム・プレス；ロンドンおよびニューヨーク(1973))、
「Protective Groups in Organic Synthesis」(ウィリ
ー；ニューヨーク(1981))および「The Peptides」(第1
巻,SchrooderおよびLubke,アカデミック・プレス；ロン
ドンおよびニューヨーク(1965))を含むいくつかの標準
的な刊行物に記述されている。
ルボキシル保護基は、最終的な医薬化合物中には一般に
認められない基であるが、保護しないと化学的操作の過
程で反応してしまうかもしれない基を保護するために合
成工程の一部の期間、意図的に導入し、次いで、その合
成における後の段階で除去する基を表す。このような保
護基を保持する化合物は主として化学中間体として重要
であるので(ただし、いくらかの誘導体は生物活性をも
発揮する)、それらの正確な構造は重大でない。このよ
うな保護基の形成と除去については数多くの反応が、例
えば「Protective Groups in Organic Chemistry」(プ
レナム・プレス；ロンドンおよびニューヨーク(1973))、
「Protective Groups in Organic Synthesis」(ウィリ
ー；ニューヨーク(1981))および「The Peptides」(第1
巻,SchrooderおよびLubke,アカデミック・プレス；ロン
ドンおよびニューヨーク(1965))を含むいくつかの標準
的な刊行物に記述されている。
【００２１】代表的なＲカルボキシル保護基には置換さ
れていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルが含ま
れる。Ｒ1がＨを表さない場合、代表的なＲ1基にはＣ1
〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフェニル、また
はベンジルが含まれる。これらの基はその分子の所望の
構造が破壊されないように充分に温和な条件下で選択的
に除去することができる。
れていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルが含ま
れる。Ｒ1がＨを表さない場合、代表的なＲ1基にはＣ1
〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフェニル、また
はベンジルが含まれる。これらの基はその分子の所望の
構造が破壊されないように充分に温和な条件下で選択的
に除去することができる。
【００２２】式(Ｉ)で示される化合物の場合のように２
つのＲ基が存在する時、両方のＲ基が同じカルボキシル
保護基であることが好ましい。しかし、カルボキシル保
護基ＲとＲ1が同時に存在する場合、それらは同じ基で
ないことが好ましい。好ましいＲ基はＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、とりわけエチルであり、Ｒがエチルを表す時に好ま
しいＲ1基はｔ-ブチルである。
つのＲ基が存在する時、両方のＲ基が同じカルボキシル
保護基であることが好ましい。しかし、カルボキシル保
護基ＲとＲ1が同時に存在する場合、それらは同じ基で
ないことが好ましい。好ましいＲ基はＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、とりわけエチルであり、Ｒがエチルを表す時に好ま
しいＲ1基はｔ-ブチルである。
【００２３】本発明は上記の式によって定義される化合
物(とりわけＲ1がＨを表す場合)の塩を包含する。本発
明の特定の化合物は充分に酸性、充分に塩基性、または
両方の官能基を保持し、それゆえにいくつかの無機塩
基、無機酸および有機酸のいずれかと反応して塩を形成
することができる。酸付加塩を形成するために一般的に
使用される酸は塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、並びに、ｐ-トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸などの有機酸である。そのような塩の例には
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、
アクリル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、
ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシ
ン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、ガンマ-ヒドロキシラク酸塩、グリコール酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、
ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン
酸塩、マンデル酸塩などが含まれる。好ましい酸付加塩
は塩化水素酸や臭化水素酸などの無機酸で形成されるも
の、並びに、マレイン酸やメタンスルホン酸などの有機
酸で形成されるものである。
物(とりわけＲ1がＨを表す場合)の塩を包含する。本発
明の特定の化合物は充分に酸性、充分に塩基性、または
両方の官能基を保持し、それゆえにいくつかの無機塩
基、無機酸および有機酸のいずれかと反応して塩を形成
することができる。酸付加塩を形成するために一般的に
使用される酸は塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、並びに、ｐ-トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸などの有機酸である。そのような塩の例には
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、
アクリル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、
ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシ
ン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、ガンマ-ヒドロキシラク酸塩、グリコール酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、
ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン
酸塩、マンデル酸塩などが含まれる。好ましい酸付加塩
は塩化水素酸や臭化水素酸などの無機酸で形成されるも
の、並びに、マレイン酸やメタンスルホン酸などの有機
酸で形成されるものである。
【００２４】塩基付加塩には水酸化アンモニウム、水酸
化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重
炭酸塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。
したがって本発明の塩を製造する際に有用な塩基には水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウムが含まれる。カリウム塩型とナトリウ
ム塩型は特に好ましい。
化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重
炭酸塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。
したがって本発明の塩を製造する際に有用な塩基には水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウムが含まれる。カリウム塩型とナトリウ
ム塩型は特に好ましい。
【００２５】当然のことながら、本発明の中間体を最終
的な医薬的に活性な化合物に変換する場合、それらの化
合物は塩の形態をも取り得るのであるが、その塩は医薬
的に許容されるものでなければならない。
的な医薬的に活性な化合物に変換する場合、それらの化
合物は塩の形態をも取り得るのであるが、その塩は医薬
的に許容されるものでなければならない。
【００２６】本発明の化合物を製造するための好ましい
出発物質は４-ヨード安息香酸ｔ-ブチル[下記の式(ＶＩ
Ｉ)においてＲ1がｔ-ブチルを表すもの]とアリルアルコ
ール[２-プロペン-１-オール；式(ＶＩＩＩ)]である。
アリルアルコールなどの出発物質のいくつかは市販され
ている(例えばアルドリッチ・ケミカル・カンパニー)。市
販されていないものは、市販の試薬を用いて、従来の有
機化学的方法によって製造することができる。
出発物質は４-ヨード安息香酸ｔ-ブチル[下記の式(ＶＩ
Ｉ)においてＲ1がｔ-ブチルを表すもの]とアリルアルコ
ール[２-プロペン-１-オール；式(ＶＩＩＩ)]である。
アリルアルコールなどの出発物質のいくつかは市販され
ている(例えばアルドリッチ・ケミカル・カンパニー)。市
販されていないものは、市販の試薬を用いて、従来の有
機化学的方法によって製造することができる。
【００２７】所望のＲ1カルボキシル保護基(とりわけＣ
1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフェニル、また
はベンジル)が、式(Ｉ)〜(ＩＶ)の化合物を製造する方
法の第１段階に先立って４-ヨード安息香酸エステル出
発物質上に存在することに注目するであろう。好ましい
Ｒ1基であるＣ1〜Ｃ4アルキル(とりわけｔ-ブチル)の使
用は、式(Ｉ)の化合物上のニトロ基の比較的過酷な還元
の間、この保護基の保存を可能にする(反応式２)。
1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフェニル、また
はベンジル)が、式(Ｉ)〜(ＩＶ)の化合物を製造する方
法の第１段階に先立って４-ヨード安息香酸エステル出
発物質上に存在することに注目するであろう。好ましい
Ｒ1基であるＣ1〜Ｃ4アルキル(とりわけｔ-ブチル)の使
用は、式(Ｉ)の化合物上のニトロ基の比較的過酷な還元
の間、この保護基の保存を可能にする(反応式２)。
【００２８】出発物質を選択する場合、Ｒ1は水素であ
ってもよいし、あるいは反応式３に示す硫化段階に先立
ってＲ1を水素に変換してもよい。しかしこのカルボキ
シル基を好ましいＲ1保護基で保護することが最善であ
る。
ってもよいし、あるいは反応式３に示す硫化段階に先立
ってＲ1を水素に変換してもよい。しかしこのカルボキ
シル基を好ましいＲ1保護基で保護することが最善であ
る。
【００２９】本発明の化合物を合成する第１段階は、不
活性な、もしくは実質上不活性な極性溶媒または溶媒混
合物中、パラジウム触媒、相間移動試薬および重炭酸ナ
トリウムなどの塩基の存在下で、式(ＶＩＩ)で示される
化合物を式(ＶＩＩＩ)の化合物と反応させることを必要
とする。式(ＩＸ)で示される化合物を生産するこのヘッ
ク型反応は当該技術分野で知られており(例えばHeck,Or
g.React.,27:345(1982)、Taylorら,J.Org.Chem.,57:329
8-3225(1992)、Akimotoら,ＥＰ４０２９０３(１９９０)
およびVarmaら,米国特許第４７１１９００号を参照のこ
と)、下記の反応式１で表される。
活性な、もしくは実質上不活性な極性溶媒または溶媒混
合物中、パラジウム触媒、相間移動試薬および重炭酸ナ
トリウムなどの塩基の存在下で、式(ＶＩＩ)で示される
化合物を式(ＶＩＩＩ)の化合物と反応させることを必要
とする。式(ＩＸ)で示される化合物を生産するこのヘッ
ク型反応は当該技術分野で知られており(例えばHeck,Or
g.React.,27:345(1982)、Taylorら,J.Org.Chem.,57:329
8-3225(1992)、Akimotoら,ＥＰ４０２９０３(１９９０)
およびVarmaら,米国特許第４７１１９００号を参照のこ
と)、下記の反応式１で表される。
【化２２】
【００３０】好適な溶媒は反応条件下で不活性のままで
あるか、実質上不活性のままである極性溶媒または溶媒
混合物である。好ましい溶媒にはアセトニトリル、Ｎ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド、トルエンおよびＮ-メチルピ
ロリドンが含まれる。これらの中ではＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドがとりわけ好ましい。
あるか、実質上不活性のままである極性溶媒または溶媒
混合物である。好ましい溶媒にはアセトニトリル、Ｎ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド、トルエンおよびＮ-メチルピ
ロリドンが含まれる。これらの中ではＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドがとりわけ好ましい。
【００３１】使用されるパラジウム触媒は、ハロゲン化
アリールとアリル性アルコールの反応について当該技術
分野で知られているものである。例えばMetpolerら,J.O
rg.Chem.,41:265(1976)、Chalkら,J.Org.Chem.,41:1206
(1976)およびAraiら,J.Heterocyclic Chem.,15:351(197
8)を参照のこと。好ましい触媒は酢酸パラジウムであ
る。
アリールとアリル性アルコールの反応について当該技術
分野で知られているものである。例えばMetpolerら,J.O
rg.Chem.,41:265(1976)、Chalkら,J.Org.Chem.,41:1206
(1976)およびAraiら,J.Heterocyclic Chem.,15:351(197
8)を参照のこと。好ましい触媒は酢酸パラジウムであ
る。
【００３２】Jeffery,J.,Chem.Soc.Chem.Commun.,1287-
1289(1984)に記述されているように、相間移動試薬を重
炭酸ナトリウムなどの塩基と組み合わせると、この反応
が周囲温度で進行する。好適な相間移動試薬には硫酸水
素テトラブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチル
アンモニウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムなど
の４級アンモニウム塩が含まれる。臭化テトラブチルア
ンモニウムが好ましい。
1289(1984)に記述されているように、相間移動試薬を重
炭酸ナトリウムなどの塩基と組み合わせると、この反応
が周囲温度で進行する。好適な相間移動試薬には硫酸水
素テトラブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチル
アンモニウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムなど
の４級アンモニウム塩が含まれる。臭化テトラブチルア
ンモニウムが好ましい。
【００３３】試薬と反応物の量、使用する温度およびカ
ップリング(結合)を達成するために必要な時間の長さは
当該技術分野で知られており、有機化学者には明白であ
ろう(例えば実施例１を参照のこと)。
ップリング(結合)を達成するために必要な時間の長さは
当該技術分野で知られており、有機化学者には明白であ
ろう(例えば実施例１を参照のこと)。
【００３４】本発明の化合物を合成する際の第２、第３
および第４段階はそれぞれ、式(ＩＸ)で示される化合物
のマロン酸ジエチルとの縮合[式(Ｘ)の化合物の形成]、
得られたマロン酸エステルのニトロジエステル[式(Ｉ)
の化合物]への変換、次いで該ニトロジエステル化合物
を水素化することによる式(ＩＩ)の化合物の形成を必要
とする。この一連の反応を反応式２に記載する。
および第４段階はそれぞれ、式(ＩＸ)で示される化合物
のマロン酸ジエチルとの縮合[式(Ｘ)の化合物の形成]、
得られたマロン酸エステルのニトロジエステル[式(Ｉ)
の化合物]への変換、次いで該ニトロジエステル化合物
を水素化することによる式(ＩＩ)の化合物の形成を必要
とする。この一連の反応を反応式２に記載する。
【化２３】 [ここにＲとＲ1は上に定義した通りである]
【００３５】反応式２の第１段階では、適当な溶媒中、
チタンＩＶ触媒とピリジンの存在下で、式(ＩＸ)の化合
物をマロン酸ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは置換されてい
てもよいマロン酸ジフェニルと反応させる。
チタンＩＶ触媒とピリジンの存在下で、式(ＩＸ)の化合
物をマロン酸ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは置換されてい
てもよいマロン酸ジフェニルと反応させる。
【００３６】Ｒと指定したカルボキシル保護基が確立さ
れるのはこの段階の間である。ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルで
あることが好ましいが、Ｒ1がｔ-ブチルである場合には
ｔ-ブチルでない。式(Ｘ)と式(Ｉ)の化合物において、
両Ｒ基が同じカルボキシル保護基であることがさらに好
ましい。当該技術分野においてクネベナゲル縮合として
知られているこの段階は、ハロゲン化チタンＩＶ(とり
わけ塩化チタンＩＶ)などの触媒によって駆動される。
例えばLehnert,W.,Tetrahedron Letters,54:4723-4(197
0)。
れるのはこの段階の間である。ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルで
あることが好ましいが、Ｒ1がｔ-ブチルである場合には
ｔ-ブチルでない。式(Ｘ)と式(Ｉ)の化合物において、
両Ｒ基が同じカルボキシル保護基であることがさらに好
ましい。当該技術分野においてクネベナゲル縮合として
知られているこの段階は、ハロゲン化チタンＩＶ(とり
わけ塩化チタンＩＶ)などの触媒によって駆動される。
例えばLehnert,W.,Tetrahedron Letters,54:4723-4(197
0)。
【００３７】典型的な場合、反応式２の第１段階で使用
する溶媒は、縮合を達成するのに必要な条件下で不活性
なままであるエーテルであるべきである。好適な溶媒に
はジオキサンやテトラヒドロフランが含まれ、テトラヒ
ドロフランが好ましい。
する溶媒は、縮合を達成するのに必要な条件下で不活性
なままであるエーテルであるべきである。好適な溶媒に
はジオキサンやテトラヒドロフランが含まれ、テトラヒ
ドロフランが好ましい。
【００３８】この段階の完了に必要な他のパラメーター
は先行文献に記述されている(例えばLehnert(上記)を参
照のこと)。
は先行文献に記述されている(例えばLehnert(上記)を参
照のこと)。
【００３９】反応式２の第２段階、即ち、適当な溶媒
中、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エ
ン(ＤＢＵ)などの触媒の存在下で式(Ｘ)で示される化合
物をニトロメタンと反応させることによって、式(Ｉ)で
示される化合物を得る。この反応の当該技術分野で知ら
れており、Onoら,Synthesis,226-7(1984年3月)に記述さ
れている。
中、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エ
ン(ＤＢＵ)などの触媒の存在下で式(Ｘ)で示される化合
物をニトロメタンと反応させることによって、式(Ｉ)で
示される化合物を得る。この反応の当該技術分野で知ら
れており、Onoら,Synthesis,226-7(1984年3月)に記述さ
れている。
【００４０】この段階にとって好適な溶媒は反応条件下
で不活性な、あるいは実質上不活性なままである極性溶
媒または溶媒混合物である。好ましい溶媒は二極性の非
プロトン性溶媒、とりわけアセトニトリルおよびＮ,Ｎ-
ジメチルホルムアミドである。
で不活性な、あるいは実質上不活性なままである極性溶
媒または溶媒混合物である。好ましい溶媒は二極性の非
プロトン性溶媒、とりわけアセトニトリルおよびＮ,Ｎ-
ジメチルホルムアミドである。
【００４１】反応式２の第３段階では、好適な溶媒の存
在下で式(Ｉ)の化合物を触媒的に水素化して、式(ＩＩ)
で示される化合物を形成させる。当該技術分野で広く知
られているこの反応では、水素ガスが好ましい水素化剤
である。好適な水素化触媒には、炭素や酸化カルシウム
などの支持体上にある酸化パラジウム、酸化白金および
酸化ロジウムなどの酸化物と貴金属が含まれる。しかし
パラジウム-炭素および白金-炭素が好ましく、酸化白金
が特に好ましい。
在下で式(Ｉ)の化合物を触媒的に水素化して、式(ＩＩ)
で示される化合物を形成させる。当該技術分野で広く知
られているこの反応では、水素ガスが好ましい水素化剤
である。好適な水素化触媒には、炭素や酸化カルシウム
などの支持体上にある酸化パラジウム、酸化白金および
酸化ロジウムなどの酸化物と貴金属が含まれる。しかし
パラジウム-炭素および白金-炭素が好ましく、酸化白金
が特に好ましい。
【００４２】これらの反応のための溶媒は反応の間一貫
して不活性な、もしくは実質上不活性なままである溶媒
または溶媒混合物である。典型的な場合、メタノール、
１-プロパノール、２-プロパノール、そしてとりわけエ
タノールなどのアルコールが好適な溶媒である。
して不活性な、もしくは実質上不活性なままである溶媒
または溶媒混合物である。典型的な場合、メタノール、
１-プロパノール、２-プロパノール、そしてとりわけエ
タノールなどのアルコールが好適な溶媒である。
【００４３】式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物は新規であ
り、抗新生物剤として使用される５,６-ジヒドロピロロ
［２,３-ｄ］ピリミジンの製造で使用される中間体とし
て価値がある。
り、抗新生物剤として使用される５,６-ジヒドロピロロ
［２,３-ｄ］ピリミジンの製造で使用される中間体とし
て価値がある。
【００４４】次に、式(ＩＩ)の化合物を硫化してチオラ
クタム[式(ＩＶａ)]を形成させ、それを環化することに
よって式(Ｖ)で示される化合物を得る。本製造法のこの
側面は新規であり、それを反応式３に示す。
クタム[式(ＩＶａ)]を形成させ、それを環化することに
よって式(Ｖ)で示される化合物を得る。本製造法のこの
側面は新規であり、それを反応式３に示す。
【化２４】 [ここにＲとＲ1は上に定義した通りである]
【００４５】反応式３の第１段階では、式(ＩＩ)で示さ
れる化合物を硫化することによって式(ＩＶ)で示される
化合物を得る。この段階では、ロウエソン(Lawesson's)
試薬(例えば「Organic Synthesis Highlights」(Multze
rら,ウェインヘインおよびニューヨーク,１９９１)など
を参照のこと)などのいくつかの硫化試薬を使用するこ
とができるが、好ましくは五硫化燐を用いて硫化を達成
する。
れる化合物を硫化することによって式(ＩＶ)で示される
化合物を得る。この段階では、ロウエソン(Lawesson's)
試薬(例えば「Organic Synthesis Highlights」(Multze
rら,ウェインヘインおよびニューヨーク,１９９１)など
を参照のこと)などのいくつかの硫化試薬を使用するこ
とができるが、好ましくは五硫化燐を用いて硫化を達成
する。
【００４６】使用される硫化試薬の量は、ピロリジン環
上の２-カルボニル部分をチオカルボニルで置換するに
足る量であることが適切である。一般に、１等量のピロ
リジンにつき約１等量かそれ以上の硫化試薬を使用す
る。好ましくは過剰の硫化試薬を使用する。
上の２-カルボニル部分をチオカルボニルで置換するに
足る量であることが適切である。一般に、１等量のピロ
リジンにつき約１等量かそれ以上の硫化試薬を使用す
る。好ましくは過剰の硫化試薬を使用する。
【００４７】反応式３に示す第１段階は適当な不活性
(または実質上不活性な)溶媒または溶媒混合物の存在下
で行われる。テトラヒドロフランなどの単一の不活性溶
媒が好ましい。
(または実質上不活性な)溶媒または溶媒混合物の存在下
で行われる。テトラヒドロフランなどの単一の不活性溶
媒が好ましい。
【００４８】この段階で使用する温度を、硫化反応の完
了が達成されるに足る温度に上げる。典型的には約５０
℃から約７０℃の範囲の温度で充分であり、約６０℃の
温度が好ましい。
了が達成されるに足る温度に上げる。典型的には約５０
℃から約７０℃の範囲の温度で充分であり、約６０℃の
温度が好ましい。
【００４９】この硫化段階が起こるための時間の長さは
様々であり得る。一般にこの反応は数分から数時間を必
要とする。薄層クロマトグラフィー、高性能液体クロマ
トグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーなどの従
来のクロマトグラフィー技術で反応の進行を監視するこ
とによって、最適な反応時間を決定することができる。
様々であり得る。一般にこの反応は数分から数時間を必
要とする。薄層クロマトグラフィー、高性能液体クロマ
トグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーなどの従
来のクロマトグラフィー技術で反応の進行を監視するこ
とによって、最適な反応時間を決定することができる。
【００５０】この新規な工程(反応式３)の第２段階で
は、段階(ａ)から得られる反応生成物[式(ＩＶ)の化合
物]を適当な溶媒中でグアニジンと反応させて、式(Ｖ)
で示される化合物を得る。
は、段階(ａ)から得られる反応生成物[式(ＩＶ)の化合
物]を適当な溶媒中でグアニジンと反応させて、式(Ｖ)
で示される化合物を得る。
【００５１】この環化段階を起こすために、グアニジン
を塩として供給することができるが、まず塩基を用いる
中和によって遊離の塩基に変換しなければならない。し
たがって本反応のこの段階ではグアニジンの遊離塩基を
使用することが好ましい。
を塩として供給することができるが、まず塩基を用いる
中和によって遊離の塩基に変換しなければならない。し
たがって本反応のこの段階ではグアニジンの遊離塩基を
使用することが好ましい。
【００５２】第２段階の反応にとって適切な溶媒には、
反応条件下で不活性な、もしくは実質上不活性なままで
ある溶媒または溶媒混合物が含まれる。具体的には、メ
タノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノ
ール、１-ブタノール、２-ブタノールおよび２-メチル-
２-プロパノールなどのＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールが適
切な溶媒に含まれる。これらの中ではエタノールが好ま
しい。
反応条件下で不活性な、もしくは実質上不活性なままで
ある溶媒または溶媒混合物が含まれる。具体的には、メ
タノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノ
ール、１-ブタノール、２-ブタノールおよび２-メチル-
２-プロパノールなどのＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールが適
切な溶媒に含まれる。これらの中ではエタノールが好ま
しい。
【００５３】環化は広範囲にわたる基質[式(ＩＶ)の化
合物]濃度で起こり得る。典型的な場合、約０.００２Ｍ
〜約１０Ｍの範囲の濃度が妥当であり、約０.１Ｍの濃
度がより適切である。
合物]濃度で起こり得る。典型的な場合、約０.００２Ｍ
〜約１０Ｍの範囲の濃度が妥当であり、約０.１Ｍの濃
度がより適切である。
【００５４】グアニジンの好適な量は、反応式３に示す
反応の第１段階から得られる式(ＩＶ)の化合物のすべて
と反応するに足る量である。一般的には式(ＩＶ)の化合
物１等量につき約１等量から過剰のグアニジンまでを使
用する。好ましくは過剰のグアニジンを使用する。
反応の第１段階から得られる式(ＩＶ)の化合物のすべて
と反応するに足る量である。一般的には式(ＩＶ)の化合
物１等量につき約１等量から過剰のグアニジンまでを使
用する。好ましくは過剰のグアニジンを使用する。
【００５５】典型的な場合、この段階は高温で短時間に
進行するが、時間の長さは使用する反応条件と共に変化
するであろう。好ましい温度である約５０℃で行う場
合、この環化反応はその進行に約１０〜約３０分を必要
とする。しかしこの反応は約３０℃から約７０℃までの
温度範囲で行うことができる。
進行するが、時間の長さは使用する反応条件と共に変化
するであろう。好ましい温度である約５０℃で行う場
合、この環化反応はその進行に約１０〜約３０分を必要
とする。しかしこの反応は約３０℃から約７０℃までの
温度範囲で行うことができる。
【００５６】反応式３に記載の新規製造法の各段階は、
各反応生成物を単離し、精製するという個別の操作とし
て行うことができる。本製造法の生成物であって式(Ｉ
Ｖ)で示される化合物も新規であり、５,６-ジヒドロピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジンへの製造中間体として有用
である。別法として、反応式３に示す段階を合わせるこ
とによって、式(ＩＩ)で示される化合物を硫化試薬と反
応させ、直前の段階から得られる反応生成物をグアニジ
ンと反応させてそれを環化することからなるワンポット
工程にすることが好ましい。
各反応生成物を単離し、精製するという個別の操作とし
て行うことができる。本製造法の生成物であって式(Ｉ
Ｖ)で示される化合物も新規であり、５,６-ジヒドロピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジンへの製造中間体として有用
である。別法として、反応式３に示す段階を合わせるこ
とによって、式(ＩＩ)で示される化合物を硫化試薬と反
応させ、直前の段階から得られる反応生成物をグアニジ
ンと反応させてそれを環化することからなるワンポット
工程にすることが好ましい。
【００５７】Ｒ1がｔ-ブチルである場合、追加の段階が
本製造法に含まれる。この好ましい段階を反応式４に示
す。
本製造法に含まれる。この好ましい段階を反応式４に示
す。
【化２５】 [ここにＲは上に定義した通りであり、Ｒ1はｔ-ブチル
を表す]
を表す]
【００５８】反応式４において、Ｒ1置換基としてｔ-ブ
チルを選択することにより、酸触媒によるこの保護基の
酸への変換が可能になる(段階１)。好適な酸触媒は、式
(ＩＶａ)の化合物の安息香酸部分からのｔ-ブチル保護
基の除去を容易にする強い有機酸または無機酸であれ
ば、どのようなものであってもよい。そのような酸触媒
は当該技術分野でよく知られている。例えば「Protecti
ve Groups in Organic Chemistry」(J.G.W.McOmie編,プ
レナム・プレス(ニューヨーク,1973))およびT.W.Greenの
「Protective Groups in Organic Synthesis」(ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ(ニューヨーク,1981))を参照の
こと。しかし、好ましい酸触媒はトリフルオロ酢酸であ
り、これは存在する基質１等量につきかなり過剰に使用
する場合にはなおさら好ましい。
チルを選択することにより、酸触媒によるこの保護基の
酸への変換が可能になる(段階１)。好適な酸触媒は、式
(ＩＶａ)の化合物の安息香酸部分からのｔ-ブチル保護
基の除去を容易にする強い有機酸または無機酸であれ
ば、どのようなものであってもよい。そのような酸触媒
は当該技術分野でよく知られている。例えば「Protecti
ve Groups in Organic Chemistry」(J.G.W.McOmie編,プ
レナム・プレス(ニューヨーク,1973))およびT.W.Greenの
「Protective Groups in Organic Synthesis」(ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ(ニューヨーク,1981))を参照の
こと。しかし、好ましい酸触媒はトリフルオロ酢酸であ
り、これは存在する基質１等量につきかなり過剰に使用
する場合にはなおさら好ましい。
【００５９】一般に、本反応のこの段階はほとんど瞬時
に起こるが、必要な時間の長さは酸触媒の選択とこの過
程におけるその有効性に依存する。
に起こるが、必要な時間の長さは酸触媒の選択とこの過
程におけるその有効性に依存する。
【００６０】他のＣ1〜Ｃ4アルキル置換基を除去して酸
を形成させることもできるが、Ｒ1置換基としてｔ-ブチ
ルが存在することにより、加水分解や脱離を伴わずに、
Ｒ置換基を未破壊のままに残して、この基を除去するこ
とが可能になる。Ｒ置換基を元来選択したもののままに
残しつつＲ1置換基を変換することによって、所望の位
置での環化が優先され、Ｒ1保護カルボキシル基と反応
するというグアニジンの潜在能力が排除される。
を形成させることもできるが、Ｒ1置換基としてｔ-ブチ
ルが存在することにより、加水分解や脱離を伴わずに、
Ｒ置換基を未破壊のままに残して、この基を除去するこ
とが可能になる。Ｒ置換基を元来選択したもののままに
残しつつＲ1置換基を変換することによって、所望の位
置での環化が優先され、Ｒ1保護カルボキシル基と反応
するというグアニジンの潜在能力が排除される。
【００６１】上述の還元段階以外に、式(ＩＩ)の化合物
を硫化して式(ＩＶａ)の化合物を形成させることとグア
ニジンでの環化を含む反応式４の他の段階を、反応式３
の後にこれらの段階について記述した好ましい方法を含
む同じ方法を用いて行う。
を硫化して式(ＩＶａ)の化合物を形成させることとグア
ニジンでの環化を含む反応式４の他の段階を、反応式３
の後にこれらの段階について記述した好ましい方法を含
む同じ方法を用いて行う。
【００６２】反応式４に記載の新規製造法の各段階は、
各反応生成物を単離し、精製するという個別の操作で行
うことができる。別法として、反応式４に示す段階を同
じ容器内で行うことが好ましい。
各反応生成物を単離し、精製するという個別の操作で行
うことができる。別法として、反応式４に示す段階を同
じ容器内で行うことが好ましい。
【００６３】反応式３と反応式４に記載の製造法の代替
法として、式(ＩＩ)の化合物の２-カルボキシル基をイ
ミノアルコキシ[式(ＩＩＩ)]に変換し、式(ＩＩＩ)の化
合物を環化させることによって式(Ｖ)の化合物を製造す
る。本製造法のこの側面を反応式５に示す。
法として、式(ＩＩ)の化合物の２-カルボキシル基をイ
ミノアルコキシ[式(ＩＩＩ)]に変換し、式(ＩＩＩ)の化
合物を環化させることによって式(Ｖ)の化合物を製造す
る。本製造法のこの側面を反応式５に示す。
【化２６】 [ここにＲとＲ2は上に定義した通りであり、Ｒ1はＨ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフェニル、ま
たはベンジルを表す］
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフェニル、ま
たはベンジルを表す］
【００６４】反応式５の第１段階では、適当な溶媒中、
重炭酸ナトリウムの存在下で、式(ＩＩ)の化合物をテト
ラフルオロホウ素酸トリアルキルオキソニウムと反応さ
せる。この反応は有機化学の分野では一般に知られてい
る(Barnettら,米国特許第５００８３９１号を参照のこ
と)。
重炭酸ナトリウムの存在下で、式(ＩＩ)の化合物をテト
ラフルオロホウ素酸トリアルキルオキソニウムと反応さ
せる。この反応は有機化学の分野では一般に知られてい
る(Barnettら,米国特許第５００８３９１号を参照のこ
と)。
【００６５】好適なテトラフルオロホウ素酸トリアルキ
ルオキソニウムは、式(ＩＩ)の化合物の２-カルボニル
基を所望のイミノエステルに変換するものであればどの
ようなものでもよい。代表例はテトラフルオロホウ素酸
トリメチルオキソニウムやテトラフルオロホウ素酸トリ
エチルオキソニウムなどである。
ルオキソニウムは、式(ＩＩ)の化合物の２-カルボニル
基を所望のイミノエステルに変換するものであればどの
ようなものでもよい。代表例はテトラフルオロホウ素酸
トリメチルオキソニウムやテトラフルオロホウ素酸トリ
エチルオキソニウムなどである。
【００６６】この段階で使用される溶媒は反応条件下で
不活性な、もしくは実質上不活性なままである溶媒およ
び溶媒混合物のいずれでもよい。好ましい溶媒には塩化
メチレン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンなどの
ハロゲン化された炭化水素が含まれる。これらの中では
クロロホルムがとりわけ好ましい。
不活性な、もしくは実質上不活性なままである溶媒およ
び溶媒混合物のいずれでもよい。好ましい溶媒には塩化
メチレン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンなどの
ハロゲン化された炭化水素が含まれる。これらの中では
クロロホルムがとりわけ好ましい。
【００６７】反応式５の環化段階は、反応式３の環化段
階について上述した好ましい方法を含む同じ方法によっ
て行われる。また、式(ＩＩＩ)の化合物も新規であり、
５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類の製造
中間体として有用である。
階について上述した好ましい方法を含む同じ方法によっ
て行われる。また、式(ＩＩＩ)の化合物も新規であり、
５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類の製造
中間体として有用である。
【００６８】反応式４に記載した製造法と同様に、反応
式５における式(ＩＩＩ)の化合物の好ましいＲ1として
ｔ-ブチルを用いることができる。この式(ＩＩＩ)の化
合物の直接的な環化よりも、環化に先立って反応式４に
記載のエステル脱保護段階を使用することが好ましい。
基本的には式(ＩＩＩａ)で示される新規化合物が生成
し、この化合物は５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピ
リミジン類の製造に有用である。
式５における式(ＩＩＩ)の化合物の好ましいＲ1として
ｔ-ブチルを用いることができる。この式(ＩＩＩ)の化
合物の直接的な環化よりも、環化に先立って反応式４に
記載のエステル脱保護段階を使用することが好ましい。
基本的には式(ＩＩＩａ)で示される新規化合物が生成
し、この化合物は５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピ
リミジン類の製造に有用である。
【化２７】
【００６９】反応式３、４および５の最終反応生成物で
ある式(Ｖ)の化合物は、従来の方法によって、医薬的に
活性な５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジンま
たはその誘導体に容易に変換される。
ある式(Ｖ)の化合物は、従来の方法によって、医薬的に
活性な５,６-ジヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジンま
たはその誘導体に容易に変換される。
【００７０】一般に、ペプチド結合を形成させるための
従来の縮合技術を用いて、式(Ｖ)の化合物を米国特許第
４６８４６５３号に記載の方法で保護されたＬ-グルタ
ミン酸誘導体と結合させるが、ただし、そこに開示され
ているピリド［２,３-ｄ］ピリミジンを適当な５,６-ジ
ヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジンに置き換える。次
に保護されたＬ-グルタミン酸誘導体を加水分解に付す
ことによって残存するカルボキシル保護基を除去する。
従来の縮合技術を用いて、式(Ｖ)の化合物を米国特許第
４６８４６５３号に記載の方法で保護されたＬ-グルタ
ミン酸誘導体と結合させるが、ただし、そこに開示され
ているピリド［２,３-ｄ］ピリミジンを適当な５,６-ジ
ヒドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジンに置き換える。次
に保護されたＬ-グルタミン酸誘導体を加水分解に付す
ことによって残存するカルボキシル保護基を除去する。
【００７１】下記の実施例は本発明の新規中間体化合物
およびその製造法をさらに例示するものである。これら
の実施例は決して本発明の範囲の制限を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
およびその製造法をさらに例示するものである。これら
の実施例は決して本発明の範囲の制限を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
【００７２】下記の実施例では、融点、核磁気共鳴スペ
クトル、フィールドデソープション質量分析、高速原子
衝撃質量分析、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素
分析、比旋光度、高性能液体クロマトグラフィーおよび
薄層液体クロマトグラフィーという用語をそれぞれｍ
ｐ、ＮＭＲ、ＭＳ(ＦＤ)、ＭＳ(ＦＡＢ)、ＩＲ、ＵＶ、
Ａｎａｌ.、ＨＰＬＣおよびＴＬＣと略記する。さらに
ＩＲスペクトルについて列挙する吸収極大は興味のある
ものだけであって、必ずしも観測された極大のすべてで
あるとは限らない。
クトル、フィールドデソープション質量分析、高速原子
衝撃質量分析、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素
分析、比旋光度、高性能液体クロマトグラフィーおよび
薄層液体クロマトグラフィーという用語をそれぞれｍ
ｐ、ＮＭＲ、ＭＳ(ＦＤ)、ＭＳ(ＦＡＢ)、ＩＲ、ＵＶ、
Ａｎａｌ.、ＨＰＬＣおよびＴＬＣと略記する。さらに
ＩＲスペクトルについて列挙する吸収極大は興味のある
ものだけであって、必ずしも観測された極大のすべてで
あるとは限らない。
【００７３】ＴＨＦとＤＭＦという略号はそれぞれテト
ラヒドロフランとジメチルホルムアミドを表す。
ラヒドロフランとジメチルホルムアミドを表す。
【００７４】ＮＭＲスペクトルはジェネラル・エレクト
リックＱＥ-３００ＭＨＺ装置で得た。化学シフトを数
値(テトラメチルシランから低磁場側へ１００万分の１
の単位)で表す。フィールドディソープション質量スペ
クトルは炭素樹枝状エミッターを用いるバリアン-ＭＡ
Ｔ７３１分光測定器で測定した。エレクション・インパ
クト質量スペクトルはコンソリデイテッド・エレクトロ
ダイナミクス・コーポレイションからのＣＥＣ２１-１
１０装置を用いて得た。赤外スペクトルはパーキン-エ
ルマー２８１装置で得た。紫外スペクトルはキャリー１
１８装置で得た。比旋光度はパーキン-エルマーＱ-４１
装置で得た。薄層クロマトグラフィーはイー・メルク・
シリカゲルプレートで行った。融点は未補正である。
リックＱＥ-３００ＭＨＺ装置で得た。化学シフトを数
値(テトラメチルシランから低磁場側へ１００万分の１
の単位)で表す。フィールドディソープション質量スペ
クトルは炭素樹枝状エミッターを用いるバリアン-ＭＡ
Ｔ７３１分光測定器で測定した。エレクション・インパ
クト質量スペクトルはコンソリデイテッド・エレクトロ
ダイナミクス・コーポレイションからのＣＥＣ２１-１
１０装置を用いて得た。赤外スペクトルはパーキン-エ
ルマー２８１装置で得た。紫外スペクトルはキャリー１
１８装置で得た。比旋光度はパーキン-エルマーＱ-４１
装置で得た。薄層クロマトグラフィーはイー・メルク・
シリカゲルプレートで行った。融点は未補正である。
【００７５】製造例１：３-(４-(２,２-ジメチルエチ
ル)カルボキシフェニル)-１-プロパナール ４-ヨード安息香酸ｔ-ブチル４４.５７ｇ(０.１４７ｍ
ｏｌ)とアリルアルコール１２.８ｇ(０.２２１ｍｏｌ)
をジメチルホルムアミド５００ｍｌ中で混合した。次い
でその混合物に酢酸パラジウム(ＩＩ)１ｇ(０.００４ｍ
ｏｌ)、ＮａＨＣＯ3３０.８ｇ(０.３６８ｍｏｌ)および
臭化テトラブチルアンモニウム４７.２５ｇ(０.１４７
ｍｏｌ)を加えた。これを窒素下室温で７２時間撹拌し
た。この期間後に反応が完了したと見なした(ＴＬＣ、
シリカ、ヘキサン／エーテル＝３／２)。次にその混合
物を水２Ｌに注ぎ、得られた懸濁液をヘキサンで抽出し
た(４×４５０ｍｌ)。合わせた抽出物を水で洗浄した
後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、最後に乾燥した(Ｎａ2
ＳＯ4)。溶媒の留去によって３-(４-(２,２-ジメチルエ
チル)カルボキシフェニル)-１-プロパナール３３.７ｇ
(９８％)を以降の工程にとっては充分に純粋な油状物と
して得た。分析のために、この粗製物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝７／３)によっ
て精製した。選択したデータ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
δ９.８２(ｓ，１Ｈ)，７.９２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，２.９９(ｔ，Ｊ
＝７.８Ｈｚ，２Ｈ)，２.８０(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２
Ｈ)，１.５０(ｓ，９Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ２
００.８，１６５.６，１４５.３，１３０.３，１２９.
８，１２８.２，８０.９，４４.９，２８.２，２８.
１；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)１７０７ｃｍ-1，ＭＳ(ＦＤ)ｍ／
ｚ２３４(Ｍ+)；Ａｎａｌ.Ｃ14Ｈ18Ｏ3に関する計算
値：Ｃ，７１.７７；Ｈ，７.７４，実測値：Ｃ，７１.
７２；Ｈ，７.８２。
ル)カルボキシフェニル)-１-プロパナール ４-ヨード安息香酸ｔ-ブチル４４.５７ｇ(０.１４７ｍ
ｏｌ)とアリルアルコール１２.８ｇ(０.２２１ｍｏｌ)
をジメチルホルムアミド５００ｍｌ中で混合した。次い
でその混合物に酢酸パラジウム(ＩＩ)１ｇ(０.００４ｍ
ｏｌ)、ＮａＨＣＯ3３０.８ｇ(０.３６８ｍｏｌ)および
臭化テトラブチルアンモニウム４７.２５ｇ(０.１４７
ｍｏｌ)を加えた。これを窒素下室温で７２時間撹拌し
た。この期間後に反応が完了したと見なした(ＴＬＣ、
シリカ、ヘキサン／エーテル＝３／２)。次にその混合
物を水２Ｌに注ぎ、得られた懸濁液をヘキサンで抽出し
た(４×４５０ｍｌ)。合わせた抽出物を水で洗浄した
後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、最後に乾燥した(Ｎａ2
ＳＯ4)。溶媒の留去によって３-(４-(２,２-ジメチルエ
チル)カルボキシフェニル)-１-プロパナール３３.７ｇ
(９８％)を以降の工程にとっては充分に純粋な油状物と
して得た。分析のために、この粗製物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝７／３)によっ
て精製した。選択したデータ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
δ９.８２(ｓ，１Ｈ)，７.９２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ)，７.０４(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，２.９９(ｔ，Ｊ
＝７.８Ｈｚ，２Ｈ)，２.８０(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２
Ｈ)，１.５０(ｓ，９Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ２
００.８，１６５.６，１４５.３，１３０.３，１２９.
８，１２８.２，８０.９，４４.９，２８.２，２８.
１；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)１７０７ｃｍ-1，ＭＳ(ＦＤ)ｍ／
ｚ２３４(Ｍ+)；Ａｎａｌ.Ｃ14Ｈ18Ｏ3に関する計算
値：Ｃ，７１.７７；Ｈ，７.７４，実測値：Ｃ，７１.
７２；Ｈ，７.８２。
【００７６】製造例２：２-エチルカルボキシ-５-(４-
(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフェニル)-２-ペン
テン酸エチルエステル ＣＣｌ4５７ｍｌ中のＴｉＣｌ4２５.７ｍｌ(４５.１４
ｇ，０.２３８ｍｏｌ)の混合物を、予め−１.５℃に冷
却して機械的に撹拌しているＴＨＦ４７５ｍｌに滴下し
た。機械的撹拌と滴下は温度を＜３.５℃に維持するた
めに行った。得られた黄色懸濁液を、乾燥ＴＨＦ５７ｍ
ｌ中の３-(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフェ
ニル)-１-プロパナール２７.８ｇ(０.１１９ｍｏｌ)と
マロン酸ジエチル１９ｇ(０.１１９ｍｏｌ)からなる第
２の混合物とゆっくり混合した。この混合は温度を＜３
℃に維持するためにゆっくりと行う。この時点で、新し
く混合した混合物に、乾燥ピリジン３８.３ｍｌ(３７.
７ｇ，０.４７６ｍｏｌ)を加える。これを０〜３℃で１
時間撹拌した後、終夜室温に放置した。翌日、その混合
物を水７５０ｍｌと混合し、エーテル３００ｍｌで抽出
した。水層をエーテル(２×２５０ｍｌ)で抽出し、その
抽出物を合わせた。合わせた抽出物をそれぞれ２５０ｍ
ｌの水、０.５Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
ＮａＣｌで順次洗浄し、最後に乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。
溶媒の留去によって２-エチルカルボキシ-５-(４-(２,
２-ジメチルエチル)カルボキシフェニル)２-ペンテン酸
エチルエステル４３.３ｇ(９７％)を８５.７％純粋(Ｈ
ＰＬＣ)な油状物として得た。選択したデータ：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２
Ｈ)、７.２１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.９７
(ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.２４(ｍ，４Ｈ)，２.
８３(ｔ，Ｈ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，２.６４(ｔ，Ｊ＝７.
１Ｈｚ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，１.２６(ｍ，６
Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)１７１０ｃｍ-1，ＭＳ(ＦＤ)ｍ／
ｚ３７７(Ｍ+)。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８／２)によって分析用の試料を調製
した。Ａｎａｌ.Ｃ21Ｈ28Ｏ6に関する計算値：Ｃ，６
７.００；Ｈ，７.５０，実測値：Ｃ，６７.０６；Ｈ，
７.５８。
(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフェニル)-２-ペン
テン酸エチルエステル ＣＣｌ4５７ｍｌ中のＴｉＣｌ4２５.７ｍｌ(４５.１４
ｇ，０.２３８ｍｏｌ)の混合物を、予め−１.５℃に冷
却して機械的に撹拌しているＴＨＦ４７５ｍｌに滴下し
た。機械的撹拌と滴下は温度を＜３.５℃に維持するた
めに行った。得られた黄色懸濁液を、乾燥ＴＨＦ５７ｍ
ｌ中の３-(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフェ
ニル)-１-プロパナール２７.８ｇ(０.１１９ｍｏｌ)と
マロン酸ジエチル１９ｇ(０.１１９ｍｏｌ)からなる第
２の混合物とゆっくり混合した。この混合は温度を＜３
℃に維持するためにゆっくりと行う。この時点で、新し
く混合した混合物に、乾燥ピリジン３８.３ｍｌ(３７.
７ｇ，０.４７６ｍｏｌ)を加える。これを０〜３℃で１
時間撹拌した後、終夜室温に放置した。翌日、その混合
物を水７５０ｍｌと混合し、エーテル３００ｍｌで抽出
した。水層をエーテル(２×２５０ｍｌ)で抽出し、その
抽出物を合わせた。合わせた抽出物をそれぞれ２５０ｍ
ｌの水、０.５Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和
ＮａＣｌで順次洗浄し、最後に乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。
溶媒の留去によって２-エチルカルボキシ-５-(４-(２,
２-ジメチルエチル)カルボキシフェニル)２-ペンテン酸
エチルエステル４３.３ｇ(９７％)を８５.７％純粋(Ｈ
ＰＬＣ)な油状物として得た。選択したデータ：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２
Ｈ)、７.２１(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.９７
(ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.２４(ｍ，４Ｈ)，２.
８３(ｔ，Ｈ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，２.６４(ｔ，Ｊ＝７.
１Ｈｚ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，１.２６(ｍ，６
Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)１７１０ｃｍ-1，ＭＳ(ＦＤ)ｍ／
ｚ３７７(Ｍ+)。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８／２)によって分析用の試料を調製
した。Ａｎａｌ.Ｃ21Ｈ28Ｏ6に関する計算値：Ｃ，６
７.００；Ｈ，７.５０，実測値：Ｃ，６７.０６；Ｈ，
７.５８。
【００７７】実施例１：２-エチルカルボキシ-３-ニト
ロメチル-５-(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフ
ェニル)ペンタン酸エチルエステル ニトロメタン１５０ｍｌ中の２-エチルカルボキシ-５-
(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフェニル)-２-
ペンテン酸エチルエステル４２.２ｇ(０.１１３ｍｏｌ)
と１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン
(ＤＢＵ)１.５ｇの溶液を室温で終夜撹拌した。その反
応混合物を少量に濃縮し、エーテル３００ｍｌで希釈
し、さらに透明な溶液を調製するに足る酢酸エチルで希
釈した。この透明な溶液を水、０.５Ｎ ＨＣｌ、水、飽
和ＮａＨＣＯ3、水、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、最後
に乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒の留去によって、２-エ
チルカルボキシ-３-ニトロメチル-５-(４-(２,２-ジメ
チルエチル)カルボキシフェニル)ペンタン酸エチルエス
テル４７.４ｇ(９６％)を油状物として得た。この粗製
物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ，ヘキサン
／酢酸エチル＝１／４)によって、精製された２-エチル
カルボキシ-３-ニトロメチル-５-(４-(２,２-ジメチル
エチル)カルボキシフェニル)ペンタン酸エチルエステル
３７ｇ(２-エチルカルボキシ-５-(４-(２,２-ジメチル
エチル)カルボキシフェニル)-２-ペンテン酸エチルエス
テルに基づいて７５％)を得た。分析用の試料をさらな
るフラッシュクロマトグラフィーによって調製した。選
択したデータ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９０(ｄ，
Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，
２Ｈ)，４.７４(ｑ，Ｊ＝１３.６，４.９Ｈｚ，１Ｈ)，
４.５５(ｑ，Ｊ＝１３.６，４.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.２０
(ｍ，４Ｈ)，３.６４(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.
９２(ｍ，１Ｈ)，２.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.３，７.８Ｈ
ｚ，２Ｈ)，１.８０(ｍ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，
１.２６(ｍ，６Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)１７４６，１７２
９，１７０８ｃｍ-1；ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４３７(Ｍ+)。
Ａｎａｌ.Ｃ22Ｈ31ＮＯ8に関する計算値：Ｃ，６０.４
０；Ｈ，７.１４；Ｎ，３.２０，実測値：Ｃ，６０.４
５，Ｈ，７.２６；Ｎ，２.９９。
ロメチル-５-(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフ
ェニル)ペンタン酸エチルエステル ニトロメタン１５０ｍｌ中の２-エチルカルボキシ-５-
(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシフェニル)-２-
ペンテン酸エチルエステル４２.２ｇ(０.１１３ｍｏｌ)
と１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン
(ＤＢＵ)１.５ｇの溶液を室温で終夜撹拌した。その反
応混合物を少量に濃縮し、エーテル３００ｍｌで希釈
し、さらに透明な溶液を調製するに足る酢酸エチルで希
釈した。この透明な溶液を水、０.５Ｎ ＨＣｌ、水、飽
和ＮａＨＣＯ3、水、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、最後
に乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒の留去によって、２-エ
チルカルボキシ-３-ニトロメチル-５-(４-(２,２-ジメ
チルエチル)カルボキシフェニル)ペンタン酸エチルエス
テル４７.４ｇ(９６％)を油状物として得た。この粗製
物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ，ヘキサン
／酢酸エチル＝１／４)によって、精製された２-エチル
カルボキシ-３-ニトロメチル-５-(４-(２,２-ジメチル
エチル)カルボキシフェニル)ペンタン酸エチルエステル
３７ｇ(２-エチルカルボキシ-５-(４-(２,２-ジメチル
エチル)カルボキシフェニル)-２-ペンテン酸エチルエス
テルに基づいて７５％)を得た。分析用の試料をさらな
るフラッシュクロマトグラフィーによって調製した。選
択したデータ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９０(ｄ，
Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，
２Ｈ)，４.７４(ｑ，Ｊ＝１３.６，４.９Ｈｚ，１Ｈ)，
４.５５(ｑ，Ｊ＝１３.６，４.９Ｈｚ，１Ｈ)，４.２０
(ｍ，４Ｈ)，３.６４(ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.
９２(ｍ，１Ｈ)，２.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.３，７.８Ｈ
ｚ，２Ｈ)，１.８０(ｍ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，
１.２６(ｍ，６Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)１７４６，１７２
９，１７０８ｃｍ-1；ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｚ４３７(Ｍ+)。
Ａｎａｌ.Ｃ22Ｈ31ＮＯ8に関する計算値：Ｃ，６０.４
０；Ｈ，７.１４；Ｎ，３.２０，実測値：Ｃ，６０.４
５，Ｈ，７.２６；Ｎ，２.９９。
【００７８】実施例２：４-(２-(２-オキソ-３-カルボ
エトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジ
メチルエチルエステル エタノール２００ｍｌ中の２-エチルカルボキシ-３-ニ
トロメチル-５-(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシ
フェニル)ペンタン酸エチルエステル１０.３２ｇと酸化
白金(ＩＶ)１.５ｇの混合物をパール装置中、初期圧５
０ｐｓｉｇ Ｈ2で水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減
圧下で除去することによって、粗生成物を油状物として
得た。この油状物をエーテル５０ｍｌに溶解し、ヘキサ
ン約２００ｍｌをまさに濁りが生じるまで添加すると結
晶化した。終夜撹拌した後、その結晶性物質を濾過し、
ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、４-(２-(２-
オキソ-３-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)
安息香酸２,２-ジメチルエチルエステル３.５４ｇ(４２
％)を得た。選択したデータ：ｍｐ９８〜１０４℃，1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８９(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２
Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ)，６.７５
(ｓ，１Ｈ)，４.２３(ｑ，２Ｈ)，３.５４(ｄｄ，Ｊ＝
９.０，８.３Ｈｚ，１Ｈ)，３.１２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ，１Ｈ)，３.００(ｄｄ，Ｊ＝９.４，７.４Ｈｚ，１
Ｈ)，２.８７(ｍ，１Ｈ)，２.６６(５，Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ，２Ｈ)，１.８６(ｍ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，
１.２８(ｔ，３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７３.
２，１６９.７，１６５.６，１４５.８，１３０.１，１
２９.７，１２８.０，８０.８，６２.６，５４.４，４
６.５，３８.９，３５.１，３２.４，２８.１，１４.
１；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ３６２(７，Ｍ+＋１)，３０６
(１００)，２８８(２２)，Ａｎａｌ.Ｃ20Ｈ27ＮＯ5に関
する計算値：Ｃ，６６.４６；Ｈ，７.５３；Ｎ，３.８
７，実測値：Ｃ，６６.４４；Ｈ，７.７７；Ｎ，３.８
６。
エトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジ
メチルエチルエステル エタノール２００ｍｌ中の２-エチルカルボキシ-３-ニ
トロメチル-５-(４-(２,２-ジメチルエチル)カルボキシ
フェニル)ペンタン酸エチルエステル１０.３２ｇと酸化
白金(ＩＶ)１.５ｇの混合物をパール装置中、初期圧５
０ｐｓｉｇ Ｈ2で水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減
圧下で除去することによって、粗生成物を油状物として
得た。この油状物をエーテル５０ｍｌに溶解し、ヘキサ
ン約２００ｍｌをまさに濁りが生じるまで添加すると結
晶化した。終夜撹拌した後、その結晶性物質を濾過し、
ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、４-(２-(２-
オキソ-３-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)
安息香酸２,２-ジメチルエチルエステル３.５４ｇ(４２
％)を得た。選択したデータ：ｍｐ９８〜１０４℃，1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８９(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２
Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ)，６.７５
(ｓ，１Ｈ)，４.２３(ｑ，２Ｈ)，３.５４(ｄｄ，Ｊ＝
９.０，８.３Ｈｚ，１Ｈ)，３.１２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ，１Ｈ)，３.００(ｄｄ，Ｊ＝９.４，７.４Ｈｚ，１
Ｈ)，２.８７(ｍ，１Ｈ)，２.６６(５，Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ，２Ｈ)，１.８６(ｍ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，
１.２８(ｔ，３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１７３.
２，１６９.７，１６５.６，１４５.８，１３０.１，１
２９.７，１２８.０，８０.８，６２.６，５４.４，４
６.５，３８.９，３５.１，３２.４，２８.１，１４.
１；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ３６２(７，Ｍ+＋１)，３０６
(１００)，２８８(２２)，Ａｎａｌ.Ｃ20Ｈ27ＮＯ5に関
する計算値：Ｃ，６６.４６；Ｈ，７.５３；Ｎ，３.８
７，実測値：Ｃ，６６.４４；Ｈ，７.７７；Ｎ，３.８
６。
【００７９】実施例３：４-(２-(２-イミノメトキシ-３
-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロール-４-イ
ル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエステル クロロホルム１１５ｍｌ中窒素下の４-(２-(２-オキソ-
３-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香
酸２,２-ジメチルエチルエステル３.６１ｇ(１０ｍｍｏ
ｌ)とＮａＨＣＯ3５.０３ｇ(６０ｍｍｏｌ)の混合物を
テトラフルオロホウ素酸トリメチルオキソニウム４.４
３ｇ(３０ｍｍｏｌ)と混合し、クロロホルムをさらに５
０ｍｌ使って移送を完了した。室温で４時間の撹拌後、
水４０ｍｌを加え、層を分離した。水層をクロロホルム
４０ｍｌで抽出し、有機層を合わせて乾燥した(ＭｇＳ
Ｏ4)。溶媒を減圧下で留去することにより、粗製４-(２
-(２-イミノメトキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-
ジヒドロピロール-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメ
チルエチルエステル４.０ｇを油状物として得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル，順次エーテル
／ヘキサン＝４／１，エーテル、および酢酸エチル)に
よる精製で、精製された４-(２-(２-イミノメトキシ-３
-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロール-４-イ
ル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエステルを透
明で粘性の油状物として得た。選択したデータ：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８３(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２
Ｈ)，７.１３(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，４.１４
(ｑ，２Ｈ)，３.８２(ｍ，１Ｈ)，３.７５(ｓ，３Ｈ)，
３.２６(ｍ，２Ｈ)，２.７１(ｍ，１Ｈ)，２.６０(ｍ，
２Ｈ)，１.７７(ｍ，２Ｈ)，１.５２(ｓ，９Ｈ)，１.２
２(ｔ，３Ｈ)。
-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロール-４-イ
ル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエステル クロロホルム１１５ｍｌ中窒素下の４-(２-(２-オキソ-
３-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香
酸２,２-ジメチルエチルエステル３.６１ｇ(１０ｍｍｏ
ｌ)とＮａＨＣＯ3５.０３ｇ(６０ｍｍｏｌ)の混合物を
テトラフルオロホウ素酸トリメチルオキソニウム４.４
３ｇ(３０ｍｍｏｌ)と混合し、クロロホルムをさらに５
０ｍｌ使って移送を完了した。室温で４時間の撹拌後、
水４０ｍｌを加え、層を分離した。水層をクロロホルム
４０ｍｌで抽出し、有機層を合わせて乾燥した(ＭｇＳ
Ｏ4)。溶媒を減圧下で留去することにより、粗製４-(２
-(２-イミノメトキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-
ジヒドロピロール-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメ
チルエチルエステル４.０ｇを油状物として得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル，順次エーテル
／ヘキサン＝４／１，エーテル、および酢酸エチル)に
よる精製で、精製された４-(２-(２-イミノメトキシ-３
-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロール-４-イ
ル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエステルを透
明で粘性の油状物として得た。選択したデータ：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.８３(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２
Ｈ)，７.１３(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，４.１４
(ｑ，２Ｈ)，３.８２(ｍ，１Ｈ)，３.７５(ｓ，３Ｈ)，
３.２６(ｍ，２Ｈ)，２.７１(ｍ，１Ｈ)，２.６０(ｍ，
２Ｈ)，１.７７(ｍ，２Ｈ)，１.５２(ｓ，９Ｈ)，１.２
２(ｔ，３Ｈ)。
【００８０】実施例４：４-(２-(２-イミノメトキシ-３
-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロール-４-イ
ル)エチル)安息香酸 ４-(２-(２-イミノメトキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-
４,５-ジヒドロピロール-４-イル)エチル)安息香酸２,
２-ジメチルエチルエステル５８０ｍｇ(１.５４ｍｍｏ
ｌ)とトリフルオロ酢酸１０ｍｌの混合物を２時間撹拌
することによって完全な溶液状態にした後、直ちに減圧
下で濃縮乾固した。その残渣をメタノール２ｍｌ中に取
り出し、得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液１
５ｍｌにゆっくり加えることにより、溶液のｐＨを７.
１〜７.６の範囲に維持した。得られた混合物のｐＨを
酢酸の添加によって５.５に調節し、酢酸エチル(３×１
０ｍｌ)で生成物を抽出した。有機抽出物を合わせ、乾
燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮することにより４-(２-(２-イミ
ノメトキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピ
ロール-４-イル)エチル)安息香酸４９８ｍｇ(１００％)
を無定型物質として得た。選択したデータ：1Ｈ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3)δ８.００(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ)，７.
２４(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.２７(ｑ，２Ｈ)，
３.９３(ｍ，１Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，３.３５(ｍ，
２Ｈ)，２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.７９(ｍ，２Ｈ)，１.８
６(ｍ，２Ｈ)，１.２８(ｔ，３Ｈ)。
-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロール-４-イ
ル)エチル)安息香酸 ４-(２-(２-イミノメトキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-
４,５-ジヒドロピロール-４-イル)エチル)安息香酸２,
２-ジメチルエチルエステル５８０ｍｇ(１.５４ｍｍｏ
ｌ)とトリフルオロ酢酸１０ｍｌの混合物を２時間撹拌
することによって完全な溶液状態にした後、直ちに減圧
下で濃縮乾固した。その残渣をメタノール２ｍｌ中に取
り出し、得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液１
５ｍｌにゆっくり加えることにより、溶液のｐＨを７.
１〜７.６の範囲に維持した。得られた混合物のｐＨを
酢酸の添加によって５.５に調節し、酢酸エチル(３×１
０ｍｌ)で生成物を抽出した。有機抽出物を合わせ、乾
燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮することにより４-(２-(２-イミ
ノメトキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピ
ロール-４-イル)エチル)安息香酸４９８ｍｇ(１００％)
を無定型物質として得た。選択したデータ：1Ｈ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3)δ８.００(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ)，７.
２４(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.２７(ｑ，２Ｈ)，
３.９３(ｍ，１Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，３.３５(ｍ，
２Ｈ)，２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.７９(ｍ，２Ｈ)，１.８
６(ｍ，２Ｈ)，１.２８(ｔ，３Ｈ)。
【００８１】実施例５：４-(２-(２-アミノ-４,５,６,
７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］
ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸 エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(無水エタ
ノール１０ｍｌに水素化ナトリウム１２０ｍｇ(５.０ｍ
ｅｑ)を注意深く添加することによって調製したもの)を
グアニジン塩酸塩４７７ｍｇ(５.０ｍｍｏｌ)と混合
し、得られた混合物を２０分間５０℃に加熱した。沈殿
した塩を濾過し、得られた溶液に４-(２-(２-イミノメ
トキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロー
ル-４-イル)エチル)安息香酸４０４ｍｇ(１.２７ｍｍｏ
ｌ)を加えた。その混合物を透明になるまで撹拌した
後、減圧下で濃縮することによりアルコールのほとんど
を除去した。その混合物を１０ｔｏｒｒで９０分間９０
℃に加熱した後、室温に冷却し、水１０ｍｌで希釈し
た。６Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを５.５にすることによ
って生成物を沈殿させ、それを濾過した。沈殿物を水、
エタノール、およびエーテルで順次洗浄し、減圧下５０
℃で乾燥することにより４-(２-(２-アミノ-４,５,６,
７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］
ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸２１８ｍｇ(５８
％)を無定型固体として得た。選択したデータ：ｍｐ＞
２９０℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１３(ｂｓ，１
Ｈ)，９.６(ｂｓ，１Ｈ)，７.７９(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ
ｚ，２Ｈ)，７.２７(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ)，６.２
９(ｓ，１Ｈ)，６.２３(ｓ，２Ｈ)，３.４４(ｔ，Ｊ＝
８.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.０３(ｍ，２Ｈ)，２.６２(ｔ，
Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ)，２.００(ｍ，１Ｈ)，１.５４
(ｍ，１Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４２７，３３２８，３１４
０，２９１０，１６４３，１５７４，１２６４ｃｍ-1，
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚＣ15Ｈ17Ｎ4Ｏ3(ＭＨ+)に関す
る計算値：３０１.１３０１，実測値：３０１.１２９
８。
７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］
ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸 エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(無水エタ
ノール１０ｍｌに水素化ナトリウム１２０ｍｇ(５.０ｍ
ｅｑ)を注意深く添加することによって調製したもの)を
グアニジン塩酸塩４７７ｍｇ(５.０ｍｍｏｌ)と混合
し、得られた混合物を２０分間５０℃に加熱した。沈殿
した塩を濾過し、得られた溶液に４-(２-(２-イミノメ
トキシ-３-カルボエトキシ-３Ｈ-４,５-ジヒドロピロー
ル-４-イル)エチル)安息香酸４０４ｍｇ(１.２７ｍｍｏ
ｌ)を加えた。その混合物を透明になるまで撹拌した
後、減圧下で濃縮することによりアルコールのほとんど
を除去した。その混合物を１０ｔｏｒｒで９０分間９０
℃に加熱した後、室温に冷却し、水１０ｍｌで希釈し
た。６Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを５.５にすることによ
って生成物を沈殿させ、それを濾過した。沈殿物を水、
エタノール、およびエーテルで順次洗浄し、減圧下５０
℃で乾燥することにより４-(２-(２-アミノ-４,５,６,
７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］
ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸２１８ｍｇ(５８
％)を無定型固体として得た。選択したデータ：ｍｐ＞
２９０℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１３(ｂｓ，１
Ｈ)，９.６(ｂｓ，１Ｈ)，７.７９(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ
ｚ，２Ｈ)，７.２７(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ)，６.２
９(ｓ，１Ｈ)，６.２３(ｓ，２Ｈ)，３.４４(ｔ，Ｊ＝
８.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.０３(ｍ，２Ｈ)，２.６２(ｔ，
Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ)，２.００(ｍ，１Ｈ)，１.５４
(ｍ，１Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４２７，３３２８，３１４
０，２９１０，１６４３，１５７４，１２６４ｃｍ-1，
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚＣ15Ｈ17Ｎ4Ｏ3(ＭＨ+)に関す
る計算値：３０１.１３０１，実測値：３０１.１２９
８。
【００８２】実施例６：４-(２-(２-チオカルボニル-３
-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸
２,２-ジメチルエチルエステル ＴＨＦ１５０ｍｌ中の４-(２-(２-オキソ-３-カルボエ
トキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメ
チルエチルエステル５.１０ｇ(１４.１ｍｍｏｌ)と五硫
化燐３.４５ｇ(７.７６ｍｍｏｌ)からなる混合物を６０
℃で３０分間撹拌し、冷却し、濾過した。次いで減圧留
去によって溶媒を除去した。このようにして得た粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ，酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／１)で精製することによって、４-
(２-(２-チオカルボニル-３-カルボエトキシピロリジン
-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエステ
ル４.１１ｇ(７７％)を油状物として得た。選択したデ
ータ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９７(ｂｓ，１Ｈ)，
７.９０(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝
８.２Ｈｚ，２Ｈ)，４.２６(ｍ，２Ｈ)，３.８２(ｍ，
１Ｈ)，３.５３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.２８
(ｄｄ，Ｊ＝１０.８，６.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.９０(ｍ，
１Ｈ)，１.８５(ｍ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，１.３
１(ｔ，３Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)２９８３，１７３２，
１７０７，１５１７，１４７１，１３９３，１３７１，
１３１３，１２９７，１１６６，１１２１ｃｍ-1；ＨＲ
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚＣ20Ｈ２８ＮＯ4Ｓに関する計算
値：３７８.１７３９，実測値３７８.１７２９。
-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸
２,２-ジメチルエチルエステル ＴＨＦ１５０ｍｌ中の４-(２-(２-オキソ-３-カルボエ
トキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメ
チルエチルエステル５.１０ｇ(１４.１ｍｍｏｌ)と五硫
化燐３.４５ｇ(７.７６ｍｍｏｌ)からなる混合物を６０
℃で３０分間撹拌し、冷却し、濾過した。次いで減圧留
去によって溶媒を除去した。このようにして得た粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ，酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／１)で精製することによって、４-
(２-(２-チオカルボニル-３-カルボエトキシピロリジン
-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエステ
ル４.１１ｇ(７７％)を油状物として得た。選択したデ
ータ：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ７.９７(ｂｓ，１Ｈ)，
７.９０(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ)，７.１８(ｄ，Ｊ＝
８.２Ｈｚ，２Ｈ)，４.２６(ｍ，２Ｈ)，３.８２(ｍ，
１Ｈ)，３.５３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.２８
(ｄｄ，Ｊ＝１０.８，６.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.９０(ｍ，
１Ｈ)，１.８５(ｍ，２Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，１.３
１(ｔ，３Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)２９８３，１７３２，
１７０７，１５１７，１４７１，１３９３，１３７１，
１３１３，１２９７，１１６６，１１２１ｃｍ-1；ＨＲ
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚＣ20Ｈ２８ＮＯ4Ｓに関する計算
値：３７８.１７３９，実測値３７８.１７２９。
【００８３】実施例７：４-(２-(２-チオカルボニル-３
-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸 ４-(２-(２-チオカルボニル-３-カルボエトキシピロリ
ジン-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエ
ステル４.１７ｇ(１１.１ｍｍｏｌ)とトリフルオロ酢酸
２０ｍｌの混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌し、
その時点からさらに５分間撹拌した。次に、得られた混
合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そこから得
られた残渣をメタノール１０ｍｌに溶解した。この新し
い溶液を、ＮａＨＣＯ3飽和溶液中のＮａＨＣＯ3２ｇか
らなる懸濁液に注意深く加えた。酢酸でｐＨを５.７に
調節し、得られた混合物を酢酸エチル(５×２０ｍｌ)で
抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)した後、
濃縮することにより４-(２-(２-チオカルボニル-３-カ
ルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸３.
８７ｇ(１０９％粗収率)を泡状物として得た。この物質
は実施例９-８ｂで使用するには充分に純粋であった。
クロロホルムから結晶性の４-(２-(２-チオカルボニル-
３-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香
酸を得た。選択したデータ：ｍｐ１４５〜１４８℃；1
Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.３９(ｓ，１Ｈ)，７.
８０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，７.２４(ｄ，Ｊ＝８.
１Ｈｚ，２Ｈ)，４.０６(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，
３.６４(ｄｄ，Ｊ＝１０.９，８.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.４
６(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.２０(ｄｄ，Ｊ＝１
０.９，８.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.６４(ｑ，Ｊ＝８.０Ｈ
ｚ，１Ｈ)，２.５４(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ)，１.７
０(ｍ，２Ｈ)，１.１２(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)；13
ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１９８.６，１６９.５，１６
７.０，１４６.２，１２９.１，１２８.６，１２８.
１，６５.０，６０.４，５２.９，４０.８，３３.５，
３２.６，１３.７；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)３４１０，２９８
５，１７３２，１６９４，１５１７ｃｍ-1；ＵＶ(Ｅｔ
ＯＨ)２３６(ε１４９００)，２７１(１５６００)；Ｍ
Ｓ(ＦＤ)ｍ／ｚ３２１(Ｍ+)。Ａｎａｌ．Ｃ16Ｈ19ＮＯ4
Ｓに関する計算値：Ｃ，５９.７９；Ｈ，５.９３；Ｎ，
４.３６，実測値：Ｃ，５９.７７；Ｈ，６.００；Ｎ，
４.３７。
-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸 ４-(２-(２-チオカルボニル-３-カルボエトキシピロリ
ジン-４-イル)エチル)安息香酸２,２-ジメチルエチルエ
ステル４.１７ｇ(１１.１ｍｍｏｌ)とトリフルオロ酢酸
２０ｍｌの混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌し、
その時点からさらに５分間撹拌した。次に、得られた混
合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そこから得
られた残渣をメタノール１０ｍｌに溶解した。この新し
い溶液を、ＮａＨＣＯ3飽和溶液中のＮａＨＣＯ3２ｇか
らなる懸濁液に注意深く加えた。酢酸でｐＨを５.７に
調節し、得られた混合物を酢酸エチル(５×２０ｍｌ)で
抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)した後、
濃縮することにより４-(２-(２-チオカルボニル-３-カ
ルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香酸３.
８７ｇ(１０９％粗収率)を泡状物として得た。この物質
は実施例９-８ｂで使用するには充分に純粋であった。
クロロホルムから結晶性の４-(２-(２-チオカルボニル-
３-カルボエトキシピロリジン-４-イル)エチル)安息香
酸を得た。選択したデータ：ｍｐ１４５〜１４８℃；1
Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１０.３９(ｓ，１Ｈ)，７.
８０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，７.２４(ｄ，Ｊ＝８.
１Ｈｚ，２Ｈ)，４.０６(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，
３.６４(ｄｄ，Ｊ＝１０.９，８.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.４
６(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.２０(ｄｄ，Ｊ＝１
０.９，８.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.６４(ｑ，Ｊ＝８.０Ｈ
ｚ，１Ｈ)，２.５４(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ)，１.７
０(ｍ，２Ｈ)，１.１２(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)；13
ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１９８.６，１６９.５，１６
７.０，１４６.２，１２９.１，１２８.６，１２８.
１，６５.０，６０.４，５２.９，４０.８，３３.５，
３２.６，１３.７；ＩＲ(ＣＨＣｌ3)３４１０，２９８
５，１７３２，１６９４，１５１７ｃｍ-1；ＵＶ(Ｅｔ
ＯＨ)２３６(ε１４９００)，２７１(１５６００)；Ｍ
Ｓ(ＦＤ)ｍ／ｚ３２１(Ｍ+)。Ａｎａｌ．Ｃ16Ｈ19ＮＯ4
Ｓに関する計算値：Ｃ，５９.７９；Ｈ，５.９３；Ｎ，
４.３６，実測値：Ｃ，５９.７７；Ｈ，６.００；Ｎ，
４.３７。
【００８４】実施例８：４-(２-(２-アミノ-４,５,６,
７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］
ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸 エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(エタノー
ル５０ｍｌと水素化ナトリウム１.０６ｇ(４４.１ｍｍ
ｏｌ)の反応によって調製したもの)をグアニンジン塩酸
塩４.２２ｇ(４４.１ｍｍｏｌ)と混合し、次いで５０℃
で２０分間撹拌した。冷却した懸濁液を濾過(セライト)
することによってＮａＣｌを除去し、その濾液を４-(２
-(２-チオカルボニル-３-カルボエトキシピロリジン-４
-イル)エチル)安息香酸２.８３ｇ(８.８１ｍｍｏｌ)と
混合した。得られた溶液を減圧下で濃縮することにより
アルコールのほとんどを除去し、１０ｔｏｒｒの減圧を
維持しつつその残渣を９０℃にゆっくり加熱した。さら
に１時間加熱した後、その混合物を冷却し、反応生成物
を水７５ｍｌ中に取り出した。６Ｍ ＨＣｌの添加によ
ってその混合物のｐＨを６に調節した後、その混合物を
濾過した。沈殿を水２０ｍｌ、メタノール２０ｍｌ、エ
ーテル４０ｍｌで順次洗浄した。乾燥後、４-(２-(２-
アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸
２.１３ｇ(６４％)を得た。
７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］
ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸 エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(エタノー
ル５０ｍｌと水素化ナトリウム１.０６ｇ(４４.１ｍｍ
ｏｌ)の反応によって調製したもの)をグアニンジン塩酸
塩４.２２ｇ(４４.１ｍｍｏｌ)と混合し、次いで５０℃
で２０分間撹拌した。冷却した懸濁液を濾過(セライト)
することによってＮａＣｌを除去し、その濾液を４-(２
-(２-チオカルボニル-３-カルボエトキシピロリジン-４
-イル)エチル)安息香酸２.８３ｇ(８.８１ｍｍｏｌ)と
混合した。得られた溶液を減圧下で濃縮することにより
アルコールのほとんどを除去し、１０ｔｏｒｒの減圧を
維持しつつその残渣を９０℃にゆっくり加熱した。さら
に１時間加熱した後、その混合物を冷却し、反応生成物
を水７５ｍｌ中に取り出した。６Ｍ ＨＣｌの添加によ
ってその混合物のｐＨを６に調節した後、その混合物を
濾過した。沈殿を水２０ｍｌ、メタノール２０ｍｌ、エ
ーテル４０ｍｌで順次洗浄した。乾燥後、４-(２-(２-
アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸
２.１３ｇ(６４％)を得た。
【００８５】実施例９：Ｎ-(４-(２-(２-アミノ-４,５,
６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-
ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイル)-Ｌ-グル
タミン酸ジエチルエステル ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)２０ｍｌ中の４-(２-(２
-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸
１.９１ｇ(６.３６ｍｍｏｌ)とＮ-メチルモルホリン(Ｎ
ＭＭ)０.６３ｇ(６.３ｍｍｏｌ)の溶液に室温でクロロ
ジメトキシトリアジン１.１２ｇ(６.３６ｍｍｏｌ)を加
えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次にそ
の溶液にＮＭＭ０.３ｇ(２.９７ｍｍｏｌ)とクロロジメ
トキシトリアジン０.２２ｇ(１.２５ｍｍｏｌ)を追加
し、その混合物をさらに３０分間撹拌した。次いでその
混合物にＮＭＭ０.６４ｇ(６.３ｍｍｏｌ)とＬ-グルタ
ミン酸ジエチル塩酸塩１.５２ｇ(６.３ｍｍｏｌ)を加え
た。室温で終夜撹拌の後、得られた懸濁液をシリカゲル
３０ｇと混合し、減圧下で乾燥した。その残渣を７０ｇ
シリカゲルのカラムに加え、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ(９
０／１０)５００ｍｌで溶出させた後、さらにすべての
物質がカラムから溶出するまでＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ
(８０／２０)で溶出させた。精製されたＮ-(４-(２-(２
-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイ
ル)-Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステル１.６２ｇ(５２
％)を無色の粉末として得た。選択したデータ：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ９.５５(ｓ，１Ｈ)，８.６０
(ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７３(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ，２Ｈ)，７.２７(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ)，６.２
８(ｓ，１Ｈ)，６.２０(ｓ，２Ｈ)，４.３８(ｍ，１
Ｈ)，４.０５(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，３.９９
(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，３.４０(ｍ，１Ｈ)，３.
０２(ｍ，２Ｈ)，２.６５(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，
２.３９(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ)，２.００(ｍ，３
Ｈ)，１.５４(ｍ,１Ｈ)，１.１３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，
３Ｈ)，１.１１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-
ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイル)-Ｌ-グル
タミン酸ジエチルエステル ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)２０ｍｌ中の４-(２-(２
-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)安息香酸
１.９１ｇ(６.３６ｍｍｏｌ)とＮ-メチルモルホリン(Ｎ
ＭＭ)０.６３ｇ(６.３ｍｍｏｌ)の溶液に室温でクロロ
ジメトキシトリアジン１.１２ｇ(６.３６ｍｍｏｌ)を加
えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次にそ
の溶液にＮＭＭ０.３ｇ(２.９７ｍｍｏｌ)とクロロジメ
トキシトリアジン０.２２ｇ(１.２５ｍｍｏｌ)を追加
し、その混合物をさらに３０分間撹拌した。次いでその
混合物にＮＭＭ０.６４ｇ(６.３ｍｍｏｌ)とＬ-グルタ
ミン酸ジエチル塩酸塩１.５２ｇ(６.３ｍｍｏｌ)を加え
た。室温で終夜撹拌の後、得られた懸濁液をシリカゲル
３０ｇと混合し、減圧下で乾燥した。その残渣を７０ｇ
シリカゲルのカラムに加え、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ(９
０／１０)５００ｍｌで溶出させた後、さらにすべての
物質がカラムから溶出するまでＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ
(８０／２０)で溶出させた。精製されたＮ-(４-(２-(２
-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピ
ロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイ
ル)-Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステル１.６２ｇ(５２
％)を無色の粉末として得た。選択したデータ：1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ９.５５(ｓ，１Ｈ)，８.６０
(ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７３(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ，２Ｈ)，７.２７(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ)，６.２
８(ｓ，１Ｈ)，６.２０(ｓ，２Ｈ)，４.３８(ｍ，１
Ｈ)，４.０５(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，３.９９
(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，３.４０(ｍ，１Ｈ)，３.
０２(ｍ，２Ｈ)，２.６５(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，
２.３９(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ)，２.００(ｍ，３
Ｈ)，１.５４(ｍ,１Ｈ)，１.１３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，
３Ｈ)，１.１１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。
【００８６】実施例１０：Ｎ-(４-(２-(２-アミノ-４,
５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３
-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイル)-Ｌ-グル
タミン酸 １Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌ中のＮ-(４-(２-(２-アミノ-
４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ
［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイル)-
Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステル１.５０ｇ(３.０９ｍ
ｍｏｌ)の溶液を室温で３時間撹拌した。６Ｍ 塩酸水溶
液を加えることによって、その溶液を注意深くｐＨ２.
８に酸性化した後、得られた懸濁液を濾過した。沈殿を
水２０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ、エーテル１０ｍｌで
順次洗浄し、１０ｔｏｒｒと５０℃という条件下で終夜
乾燥した。Ｎ-(４-(２-(２-アミノ-４,５,６,７-テトラ
ヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン
-５-イル)エチル)ベンゾイル)-Ｌ-グルタミン酸１.１３
ｇ(理論値の８５％)を無定型固体として得た。選択した
データ：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１２.２０(ｂｓ，
２Ｈ)，９.８３(ｂｓ，１Ｈ)，８.４８(ｄ，Ｊ＝７.７
Ｈｚ，１Ｈ)，７.７４(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，７.
２６(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.３２(ｂｓ，２
Ｈ)，６.２８(ｂｓ，１Ｈ)，４.３３(ｍ，１Ｈ)，３.４
３(ｍ，１Ｈ)，３.０１(ｍ，２Ｈ)，２.６１(ｔ，Ｊ＝
８.０Ｈｚ，２Ｈ)，２.３０(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２
Ｈ)，１.９６(ｍ，３Ｈ)，１.５４(ｍ，１Ｈ)；13Ｃ Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１７３.７，１７３.１，１６９.
４，１６６.５，１５９.０，１５６.７，１４６.２，１
３１.４，１２７.９，１２７.２，８９.１，５２.１，
４９.３，３６.９，３５.５，３２.２，３０.５，２６.
２；ＩＲ(ＫＢｒ)３３６６，２９３１，１６３９，１５
０３，１４５１，１０９１ｃｍ-1；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ
４３０(ＭＨ+)；ＵＶ(ＥｔＯＨ)２２０ｎｍ(ε２７６６
０)、２８０(１１３００)。
５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３
-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイル)-Ｌ-グル
タミン酸 １Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌ中のＮ-(４-(２-(２-アミノ-
４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ
［２,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)エチル)ベンゾイル)-
Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステル１.５０ｇ(３.０９ｍ
ｍｏｌ)の溶液を室温で３時間撹拌した。６Ｍ 塩酸水溶
液を加えることによって、その溶液を注意深くｐＨ２.
８に酸性化した後、得られた懸濁液を濾過した。沈殿を
水２０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ、エーテル１０ｍｌで
順次洗浄し、１０ｔｏｒｒと５０℃という条件下で終夜
乾燥した。Ｎ-(４-(２-(２-アミノ-４,５,６,７-テトラ
ヒドロ-４-オキソ-３Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン
-５-イル)エチル)ベンゾイル)-Ｌ-グルタミン酸１.１３
ｇ(理論値の８５％)を無定型固体として得た。選択した
データ：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１２.２０(ｂｓ，
２Ｈ)，９.８３(ｂｓ，１Ｈ)，８.４８(ｄ，Ｊ＝７.７
Ｈｚ，１Ｈ)，７.７４(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，７.
２６(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ)，６.３２(ｂｓ，２
Ｈ)，６.２８(ｂｓ，１Ｈ)，４.３３(ｍ，１Ｈ)，３.４
３(ｍ，１Ｈ)，３.０１(ｍ，２Ｈ)，２.６１(ｔ，Ｊ＝
８.０Ｈｚ，２Ｈ)，２.３０(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２
Ｈ)，１.９６(ｍ，３Ｈ)，１.５４(ｍ，１Ｈ)；13Ｃ Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１７３.７，１７３.１，１６９.
４，１６６.５，１５９.０，１５６.７，１４６.２，１
３１.４，１２７.９，１２７.２，８９.１，５２.１，
４９.３，３６.９，３５.５，３２.２，３０.５，２６.
２；ＩＲ(ＫＢｒ)３３６６，２９３１，１６３９，１５
０３，１４５１，１０９１ｃｍ-1；ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ
４３０(ＭＨ+)；ＵＶ(ＥｔＯＨ)２２０ｎｍ(ε２７６６
０)、２８０(１１３００)。
フロントページの続き (72)発明者 トーマス・マイケル・ウィルソン アメリカ合衆国46224インディアナ州スピ ードウェイ、グリーンローン1193番
Claims (8)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [Ｒは同一の置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜
Ｃ4アルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換
されていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で
示される化合物。 - 【請求項２】 式(ＩＩ)： 【化２】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示さ
れる化合物またはその塩。 - 【請求項３】 式(ＩＩＩ)： 【化３】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表し、Ｒ2は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表す]で示される化合物またはその
塩。 - 【請求項４】 式(ＩＶ)： 【化４】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示さ
れる化合物またはその塩。 - 【請求項５】 式： 【化５】 [Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフ
ェニル、またはベンジルを表す]で示される５,６-ジヒ
ドロピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン類またはその塩を製
造する方法であって、（ａ）式(ＩＩ)： 【化６】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示さ
れる化合物またはその塩を硫化試薬と反応させ、（ｂ）
段階(ａ)から得られる反応生成物をグアニジンで環化さ
せる、ことからなる方法。 - 【請求項６】 式： 【化７】 [Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフ
ェニル、またはベンジルを表す]で示される化合物また
はその塩を製造する方法であって、式(ＩＶ)： 【化８】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示さ
れる化合物またはその塩をグアニジンで環化させること
からなる方法。 - 【請求項７】 式： 【化９】 [Ｒ1はＨを表す]で示される５,６-ジヒドロピロロ［２,
３-ｄ］ピリミジン類を製造する方法であって、（ａ）
式： 【化１０】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はｔ-ブチルを表す]で示される化合
物を硫化試薬と反応させ、（ｂ）段階(ａ)から得られる
反応生成物を強酸で処理し、（ｃ）段階(ｂ)の反応生成
物をグアニジンで環化させる、ことからなる方法。 - 【請求項８】 式： 【化１１】 [各Ｒ3はＨまたはカルボキシル保護基を表す]で示され
る化合物を製造する方法であって、（ａ）式(ＩＶ)： 【化１２】 [Ｒは置換されていてもよいフェニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換され
ていてもよいフェニル、またはベンジルを表す]で示さ
れる化合物またはその塩をグアニジンと反応させること
によって、式(Ｖ)： 【化１３】 [Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換されていてもよいフ
ェニル、またはベンジルを表す]で示される化合物また
はその塩を製造し、（ｂ）式(Ｖ)で示される化合物を、
式：−ＮＨＣＨ(ＣＯＯＲ3')ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ3'(こ
こにＲ3'はカルボキシル保護基を表す)で示されるグル
タミン酸誘導体と縮合させ、（ｃ）随意に段階(ｂ)から
得られる反応生成物を脱保護する、ことからなる方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US961595 | 1992-10-15 | ||
| US07/961,595 US5254716A (en) | 1992-10-15 | 1992-10-15 | Intermediates, and processes thereto, for the preparation of 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228058A true JPH06228058A (ja) | 1994-08-16 |
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|---|---|---|---|
| JP5258090A Ceased JPH06228058A (ja) | 1992-10-15 | 1993-10-15 | ５，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類を製造するための中間体およびその製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0593285B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06228058A (ja) |
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