JPH06192161A - Production of optically active muscone - Google Patents

Production of optically active muscone

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JPH06192161A
JPH06192161A JP4357960A JP35796092A JPH06192161A JP H06192161 A JPH06192161 A JP H06192161A JP 4357960 A JP4357960 A JP 4357960A JP 35796092 A JP35796092 A JP 35796092A JP H06192161 A JPH06192161 A JP H06192161A
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optically active
methyl
ruthenium
cyclopentadecen
phosphine complex
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実治 小倉
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Abstract

PURPOSE:To obtain the subject compound useful as perfumery in high optical purity in a mass by the asymmetric hydrogenation of 3-methyl-2- cyclopentadecen-1-one using a ruthenium-optically active phosphine complex. CONSTITUTION:An optically active muscone is produced by hydrogenating 3-methyl-2-cyclopentadecen-1-one using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst in a solvent (e.g. methanol) under hydrogen pressure of 5-100 atm at 10-120 deg.C for 5-72hr. There are (R)-isomer and (S)-isomer in the rutheniumoptically active phosphine complex. The (S)-isomer is used in the case of using the (E)-isomer of 3-methyl-2-cyclopentadecenl-1-one to obtain (R)-(-)-muscone and, conversely, the (R)-isomer of the ruthenium-optically active phosphine complex is used in the case of using the (Z)-isomer of 3-methyl-2- cyclopentadecen-1-one.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、香料として有用な
(R)−(−)−ムスコン等の光学活性ムスコンの製造
方法に関し、さらに詳細には、ルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体を触媒として用いることを特徴とする3−
メチル−2−シクロペンタデセン−1−オンからの光学
活性ムスコンの製造方法に関する。
BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing an optically active muscone such as (R)-(-)-muscon which is useful as a fragrance. Characterized by 3-
The present invention relates to a method for producing an optically active muscone from methyl-2-cyclopentadecen-1-one.

【0002】[0002]

【従来の技術】ムスコンは高価で貴重なじゃ香の重要な
香気成分であり、種々の合成法が報告されており(H.
Suginomeら、Tetrahedron Let
t.、28巻、1987 p3963〜3966;R.W.
Thiesら、J. Org.Chem.、52巻、19
87 p3798〜3806等)、また、合成ラセミ体
ムスコンは従来より市販されている。
2. Description of the Related Art Muscon is an important aroma component of an expensive and valuable musk, and various synthetic methods have been reported (H.
Suginome et al., Tetrahedron Let
T., 28, 1987 p3963-3966; RW.
Thies et al., J. Org. Chem., 52, 19
87 p3798-3806), and synthetic racemic muscone has been commercially available.

【0003】一方、ムスコンの光学活性体である(R)
−(−)−体及び(S)−(+)−体は共に香料として
有用であるが、(R)−(−)−体は(S)−(+)−
体と比べてより強く、より豊かなムスク香気を有してお
り、例えば、(S)−(+)−体の閾値が223ppb
であるのに対し、(R)−(−)−体の閾値は61pp
bであって、(R)−(−)−体がより優れたものであ
ることが報告されている( W. Pickenhage
nら、ACSシンポジウム SER.388Flavor
Chemistry、1989 p151)。
On the other hand, it is an optically active substance of Muscon (R)
Both the-(-)-form and the (S)-(+)-form are useful as perfumes, while the (R)-(-)-form is (S)-(+)-.
It has a stronger and richer musk aroma than the body, for example, the threshold of (S)-(+)-body is 223 ppb.
On the other hand, the threshold of the (R)-(−)-body is 61 pp.
b, the (R)-(-)-form is reported to be superior (W. Pickenhage).
n et al., ACS Symposium SER.388Flavor
Chemistry, 1989 p151).

【0004】よって、香料原料等としてムスコンを使用
する場合、ラセミ体ムスコン以上に(R)−(−)−体
ムスコン等の光学活性ムスコンの需要が高まってきてい
るが、天然に得られる光学活性体には限りがあり、ま
た、現実的な光学活性体ムスコンの合成法がないのが実
情であった。すなわち、現在知られている(R)−
(−)−ムスコンの合成法としては、出発物質として光
学活性体を用いる方法、例えば、(S)−ヒドロキシイ
ソ酪酸を用いる方法( Q.Brancaら、Helv.
Chim. Acta.、60巻、1977 p925〜
944)、(+)−シトロネラ−ルまたは(R)−シト
ロネロールを用いる方法( V.R. Mamdapur
ら、Tetrahedron、20巻、1964 p2
601〜2604および K.Utimotoら、Tet
rahedron Lett.、26巻、1978 p
2301〜2304)、(S)−4−ブロモ−3−メチ
ルブタンニトリルを用いる方法( Zhuo−Feng
Xieら、J. Chem. Soc.,Chem. Comm
un., 1988 p1638〜1639)、(R)−
(+)−3−メチル−N−フェニルグルタミン酸を用い
る方法(D.Terunumaら、J. Org. Che
m., 52巻、1987 p1630〜1632)などが
報告されているが、いずれも多行程を要し、大量に合成
することは難しかった。
Therefore, when Muscon is used as a raw material for perfume, the demand for optically active Muscon such as (R)-(−)-form Muscon is higher than that of racemic Muscon, but the optically active naturally obtained. The body is limited, and the reality is that there is no realistic method for synthesizing the optically active substance Muscon. That is, the currently known (R)-
As a method for synthesizing (−)-muscon, a method using an optically active substance as a starting material, for example, a method using (S) -hydroxyisobutyric acid (Q. Blanca et al., Helv.
Chim. Acta., Volume 60, 1977 p925-925.
944), a method using (+)-citronellal or (R) -citronellol (VR Mamdapur
Et al., Tetrahedron, Volume 20, 1964 p2
601-2604 and K. Utimoto et al., Tet.
rahedron Lett., 26, 1978 p.
2301-2304), a method using (S) -4-bromo-3-methylbutanenitrile (Zhuo-Feng
Xie et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm.
un., 1988 p1638-1639), (R)-
Method using (+)-3-methyl-N-phenylglutamic acid (D. Terunuma et al., J. Org. Che
m., vol. 52, 1987 p1630-1632) and the like, but all of them required a large number of steps and it was difficult to synthesize a large amount.

【0005】また、(E)−2−シクロペンタデセン−
1−オンに触媒の存在下、不斉マイケル反応させてメチ
ル基を導入する方法(K. Tanakaら、J. Che
m.Soc., Chem. Commun., 1990 p7
95〜797、同 1991p101〜102、同 19
91 p1632〜1634、J. Chem. Soc.,
Perkin Trans, 1991 p1445〜14
52、同 1992p1193〜1194等)が報告さ
れている。しかし、この方法も、触媒として使用する光
学活性化合物の使用量が、出発物質である2−シクロペ
ンタデセン−1−オンに対して約2倍モル量であり、こ
の光学活性化合物の合成も複雑で、さらに−78℃もの
低温反応である等、工業化にあたってはなお課題があっ
た。
Further, (E) -2-cyclopentadecene-
Method for introducing a methyl group by asymmetric Michael reaction of 1-one in the presence of a catalyst (K. Tanaka et al., J. Che
m.Soc., Chem. Commun., 1990 p7
95-797, ibid 1991 p101-102, ibid 19
91 p1632-1634, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans, 1991 p1445-14
52, 1992 p1193 to 1194). However, also in this method, the amount of the optically active compound used as a catalyst is about twice the molar amount of 2-cyclopentadecen-1-one which is the starting material, and the synthesis of this optically active compound is complicated. However, there are still problems in industrialization such as a low temperature reaction of −78 ° C.

【0006】一方、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体を用いたエノン化合物の不斉水素化反応もいくつか知
られており、これを用いた(R)−(−)−体ムスコン
の合成も想定することは可能である。 例えば、2−ア
ルキリデンシクロペンタノンを不斉水素化して光学活性
な2−アルキルシクロペンタノンを合成する方法(Te
trahedron Lett., 33巻、1992 p
635〜638)や2−アルキリデン環状ケトンを不斉
水素化して光学活性な環状ケトンを合成する方法(特開
平3−48634号公報)が報告されている。 しか
し、これらの反応においてはいずれも基質がエキソ形オ
レフィンであり、他方、α,β−不飽和ケトンにおい
て、その還元される二重結合が環内にあるタイプ(エン
ド形)においては従来満足できる結果は得られなかっ
た。
On the other hand, some asymmetric hydrogenation reactions of enone compounds using a ruthenium-optically active phosphine complex are known, and it is also assumed that the (R)-(-)-form muscone is synthesized using this. Is possible. For example, a method of asymmetrically hydrogenating 2-alkylidenecyclopentanone to synthesize an optically active 2-alkylcyclopentanone (Te
trahedron Lett., Volume 33, 1992 p.
635-638) and a method for asymmetric hydrogenation of a 2-alkylidene cyclic ketone to synthesize an optically active cyclic ketone (JP-A-3-48634). However, in each of these reactions, the substrate is an exo-type olefin, while in the α, β-unsaturated ketone, the type in which the double bond to be reduced is in the ring (endo type) is conventionally satisfactory. No results were obtained.

【0007】例えば、イソホロン( 3,5,5−トリメ
チル−2−シクロヘキセン−1−オン)の場合、光学純
度62%ee、3−メチル−2−シクロヘキセン−1−
オンの場合、22%ee、2−メチル−2−シクロヘキ
セン−1−オンの場合、26%ee、3−メチル−2−
シクロペンテン−1−オンの場合、4.5%eeの光学
純度のものしか得られなかった(V. Massonne
auら、Tetra−hedron Lett., 27
巻, 1986 p5497〜5498)。
For example, in the case of isophorone (3,5,5-trimethyl-2-cyclohexene-1-one), optical purity is 62% ee, 3-methyl-2-cyclohexene-1-
When on, 22% ee, when 2-methyl-2-cyclohexen-1-one, 26% ee, 3-methyl-2-
In the case of cyclopenten-1-one, only optical purity of 4.5% ee was obtained (V. Massonne.
au et al., Tetra-hedron Lett., 27.
Vol., 1986 p5497-5498).

【0008】[0008]

【発明が解決しようとする課題】従って、簡便な操作で
光学純度の良い光学活性ムスコンを現実的に大量合成す
ることのできる方法の開発が望まれていた。
Therefore, it has been desired to develop a method capable of practically synthesizing a large amount of optically active muscone having a high optical purity by a simple operation.

【0009】[0009]

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者らは、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体を触媒とする光学活性ムスコンの製造法について鋭意
研究を行った結果、出発原料として大環状エンド形不飽
和ケトンである3−メチル−2−シクロペンタデセン−
1−オンを採用し、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体を触媒として不斉水素化を行なえば上記課題が解決で
きることを見出し、本発明を完成した。
Under such circumstances, the present inventors have conducted earnest research on a method for producing an optically active muscone using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst, and as a result, have found that a macrocycle as a starting material is used. 3-methyl-2-cyclopentadecene, which is an endo-type unsaturated ketone
The present invention has been completed by finding that the above problems can be solved by adopting 1-one and performing asymmetric hydrogenation using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst.

【0010】すなわち、本発明は3−メチル−2−シク
ロペンタデセン−1−オンをルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体を触媒として不斉水素化することを特徴とす
る光学活性ムスコンの製造方法である。
That is, the present invention is a method for producing an optically active muscone, which comprises asymmetric hydrogenation of 3-methyl-2-cyclopentadecen-1-one using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst.

【0011】本発明の出発原料である3−メチル−2−
シクロペンタデセン−1−オンには、(E)−体または
(Z)−体が存在するが、本発明においてはそのいずれ
を用いてもよく、例えば次のようにして合成することも
できる。
The starting material of the present invention, 3-methyl-2-
Cyclopentadecen-1-one has a (E) -form or a (Z) -form, and either of them may be used in the present invention, and for example, it can be synthesized as follows.

【0012】3−メチル−2−シクロペンタデセン−1
−オンの合成は、例えば、1,10−ジブロモデカンと
アセチル酢酸エステルの縮合、脱炭酸反応することによ
るか、あるいは、8−オキソノナン酸の電解を行うこと
により2,15−ヘキサデカジオンを得、これを分子内
アルド−ル反応させて3−ヒドロキシ−3−メチルシク
ロヘキサデカノンを得、次いでこれを脱水することによ
り得ることができる(Helv. Chim. Acta、
1947 p2019〜2023、Bull.Chem.
Soc. Jpn、53巻、1980 p1417〜14
20、特開昭55−85536号公報、特開昭59−1
57047号公報、特開平3−81242号公報)。
3-methyl-2-cyclopentadecene-1
The synthesis of -one is carried out, for example, by condensation of 1,10-dibromodecane and acetylacetic acid ester, decarboxylation reaction, or by electrolysis of 8-oxononanoic acid to obtain 2,15-hexadecadione. It can be obtained by subjecting this to an intramolecular Aldol reaction to obtain 3-hydroxy-3-methylcyclohexadecanone and then dehydrating it (Helv. Chim. Acta,
1947 p2019-2023, Bull. Chem.
Soc. Jpn, Volume 53, 1980 p1417-14.
20, JP-A-55-85536, JP-A-59-1
No. 57047, JP-A-3-81242).

【0013】本発明で触媒として使用するルテニウム−
光学活性ホスフィン錯体の例としては、次の一般式
(I)および一般式(II)で表されるものが挙げられ
る。 Ru2Cl4(R1−BINAP)2(NEt3) (I) Ru(R1−BINAP)(OAc)2 (II) [式中、Etはエチル基を、Acはアセチル基を示し、
1−BINAPは次の式
Ruthenium used as a catalyst in the present invention
Examples of the optically active phosphine complex include those represented by the following general formula (I) and general formula (II). Ru 2 Cl 4 (R 1 -BINAP ) 2 (NEt 3) (I) Ru (R 1 -BINAP) (OAc) 2 (II) [ wherein, Et represents an ethyl group, Ac represents an acetyl group,
R 1 -BINAP is the following formula

【化2】 (ここで、R1 は水素原子、メチル基又はtert−ブ
チル基を示す)で示される光学活性三級ホスフィン化合
物を示す]
[Chemical 2] (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a tert-butyl group) and represents an optically active tertiary phosphine compound]

【0014】前記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体のうち、一般式(I)で表わされるものは、例えばJ.
Chem. Soc., Chem. Commun., 19
85p922〜944および特開昭61−63690号
公報に記載の方法により得ることが出来る。 すなわ
ち、ルテニウムクロライドとシクロオクタ−1,5−ジ
エン(以下、CODという)をエタノ−ル溶媒中で反応
させることにより得られる[RuCl2(COD)]n
とR1−BINAPを、トリエチルアミンの存在下、ト
ルエン又はエタノ−ル等の溶媒中で加熱反応させること
により製造できる。
Among the above-mentioned ruthenium-optically active phosphine complexes, those represented by the general formula (I) are described in, for example, J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 19
85p922-944 and the method described in JP-A No. 61-63690. That is, [RuCl 2 (COD)] n obtained by reacting ruthenium chloride with cycloocta-1,5-diene (hereinafter referred to as COD) in an ethanol solvent.
And R 1 -BINAP can be produced by reacting by heating in the presence of triethylamine in a solvent such as toluene or ethanol.

【0015】一般式(I)のルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体の例としては次のものが挙げられる。 Ru2Cl4(BINAP)2(NEt3) (ここで、BINAPは2,2'−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1'−ビナフチルを示す) Ru2Cl4(Tol−BINAP)2(NEt3) (ここで、Tol−BINAPは2,2'−ビス(ジ−p
−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルを示す) Ru2Cl4(t−Bu−BINAP)2(NEt3) (ここで、t−Bu−BINAPは2,2'−ビス(ジ−
p−tert−ブチルフェニルホスフィノ)−1,1'−
ビナフチルを示す)
Examples of the ruthenium-optically active phosphine complex represented by the general formula (I) include the following. Ru 2 Cl 4 (BINAP) 2 (NEt 3) ( wherein, BINAP represents 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) Ru 2 Cl 4 (Tol- BINAP) 2 ( NEt 3) (wherein, Tol-BINAP is 2,2'-bis (di -p
- tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl shows a) Ru 2 Cl 4 (t- Bu-BINAP) 2 (NEt 3) ( wherein, t-Bu-BINAP is 2,2'-bis (di -
p-tert-butylphenylphosphino) -1,1′-
Shows binaphthyl)

【0016】また、前記一般式(II)で表されるルテニ
ウム−光学活性ホスフィン錯体は、例えば、野依らの方
法( Modern Synthetic Method
s、5、1989 p136)により得ることができ
る。すなわち、一般式(I)のルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体を、無水酢酸ナトリウムおよびtert−
ブタノ−ルの溶媒中で加熱反応させることにより製造で
きる。
The ruthenium-optically active phosphine complex represented by the general formula (II) can be prepared, for example, by the method of Noyori et al. (Modern Synthetic Method).
s, 5, 1989 p136). That is, the ruthenium-optically active phosphine complex represented by the general formula (I) is added to anhydrous sodium acetate and tert-
It can be produced by heating the reaction in a solvent of butanol.

【0017】一般式(II)のルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体の例としては次のものが挙げられる。 Ru(BINAP)(OAc)2 (ここで、BINAPは2,2'−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1'−ビナフチルを示す) Ru(Tol−BINAP)(OAc)2 (ここで、Tol−BINAPは2,2'−ビス(ジ−p
−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルを示す) Ru(t−Bu−BINAP)(OAc)2 (ここで、t−Bu−BINAPは2,2'−ビス(ジ−
p−tert−ブチルフェニルホスフィノ)−1,1'−
ビナフチルを示す)
Examples of the ruthenium-optically active phosphine complex represented by the general formula (II) include the following. Ru (BINAP) (OAc) 2 (where BINAP represents 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) Ru (Tol-BINAP) (OAc) 2 (where Tol -BINAP is 2,2'-bis (di-p
-Tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl) Ru (t-Bu-BINAP) (OAc) 2 (where t-Bu-BINAP is 2,2'-bis (di-
p-tert-butylphenylphosphino) -1,1′-
Shows binaphthyl)

【0018】上述のようなルテニウム−光学活性ホスフ
ィン錯体には(R)−体および(S)−体が存在する。
従って、(R)−(−)−ムスコンを得るために、出発
物質として3−メチル−2−シクロペンタデセン−1−
オンの(E)−体を用いる場合には、ルテニウム−光学
活性ホスフィン錯体は(S)−体を使用すればよい。逆
に、出発物質として3−メチル−2−シクロペンタデセ
ン−1−オンの(Z)−体を用いる場合には、ルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体は(R)−体を使用すれば
よい。
The ruthenium-optically active phosphine complex as described above has (R) -form and (S) -form.
Therefore, to obtain (R)-(-)-muscon, 3-methyl-2-cyclopentadecene-1- as a starting material
When the on (E) -form is used, the ruthenium-optically active phosphine complex may be the (S) -form. On the contrary, when the (Z) -form of 3-methyl-2-cyclopentadecen-1-one is used as the starting material, the (R) -form may be used as the ruthenium-optically active phosphine complex.

【0019】本発明方法を実施するには、あらかじめ窒
素置換したオ−トクレ−ブに、触媒であるルテニウム−
光学活性ホスフィン錯体、これに対して、50〜50,
000倍モル、好ましくは100〜20,000倍モル
の3−メチル−2−シクロペンタデセン−1−オン及び
溶媒を取り、均一溶媒とした後、水素圧5〜100at
m、好ましくは10〜50atmで水素化すれば良い。
In order to carry out the method of the present invention, a catalyst, ruthenium-, is added to an autoclave previously substituted with nitrogen.
Optically active phosphine complex, on the other hand, 50-50,
000-fold molar amount, preferably 100-20,000-fold molar amount of 3-methyl-2-cyclopentadecen-1-one and the solvent are taken to make a homogeneous solvent, and then hydrogen pressure is 5-100 atm.
m, preferably 10 to 50 atm.

【0020】溶媒としては、メタノ−ルのようなアルコ
−ル又は塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素が挙
げられ、これらは単独または混合して用いられる。この
水素化は、10〜120℃、好ましくは25〜80℃の
反応温度で、5〜72時間、好ましくは8〜36時間反
応させることにより行うことができる。
Examples of the solvent include alcohols such as methanol and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, which may be used alone or as a mixture. This hydrogenation can be performed by reacting at a reaction temperature of 10 to 120 ° C., preferably 25 to 80 ° C. for 5 to 72 hours, preferably 8 to 36 hours.

【0021】[0021]

【発明の効果】本発明方法により、(R)−(−)−ム
スコンをはじめとする光学活性ムスコンを高光学純度で
大量に合成することが可能となった。 また、それのみ
ならず、複雑な工程を要さずに、簡便な操作で光学活性
ムスコンを合成することができるものである。従って、
本発明方法は、香料として有用な(R)−(−)−ムス
コン等光学活性ムスコンを工業的に製造することのでき
るきわめて有利な方法である。
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the method of the present invention, it becomes possible to synthesize a large amount of optically active muscone such as (R)-(-)-muscone with high optical purity. Moreover, not only that, the optically active muscone can be synthesized by a simple operation without requiring complicated steps. Therefore,
The method of the present invention is a very advantageous method capable of industrially producing optically active muscone such as (R)-(-)-muscone useful as a fragrance.

【0022】[0022]

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
The present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these.

【0023】参 考 例 1 2,15−ヘキサデカンジオンの合成:コンデンサ−、
温度計、滴下ロ−トおよび攪拌装置のついた1リットル
の4口フラスコに、水素化ナトリウム 31.7g(1.
32モル)およびテトラハイドロフラン(THF)50
0ミリリットルを加えた。 これを攪拌しながらアセト
酢酸エチル 172g(1.32モル)を3時間かけて滴
下した。
Reference Example 1 Synthesis of 2,15-hexadecanedione: Capacitor,
In a 1 liter 4-necked flask equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer, 31.7 g of sodium hydride (1.
32 mol) and tetrahydrofuran (THF) 50
0 ml was added. While stirring this, 172 g (1.32 mol) of ethyl acetoacetate was added dropwise over 3 hours.

【0024】次いで、還流下に1,10−ジブロモデカ
ン 100g(0.33モル)を4時間かけて滴下し、そ
の後、12時間攪拌して反応終了とした。 反応液を室
温まで下げて、5%塩酸溶液400ミリリットルを加
え、有機層と水層とを分離した。 得られた有機層を飽
和食塩水で2回水洗分液を行い、この有機層を減圧下エ
バポレ−タ−でTHFを留去して濃縮油160gを得
た。
Then, 100 g (0.33 mol) of 1,10-dibromodecane was added dropwise under reflux over 4 hours, and then the reaction was completed by stirring for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 400 ml of a 5% hydrochloric acid solution was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The obtained organic layer was washed twice with saturated brine and liquid separation was performed, and THF was distilled off from the organic layer under reduced pressure with an evaporator to obtain 160 g of a concentrated oil.

【0025】この濃縮油160gと10%水酸化ナトリ
ウム水溶液528gを冷却器をつけたフラスコに入れ、
室温下で攪拌した。同温度で8時間攪拌した後、50%
硫酸溶液129gを加え還流を行った。3時間攪拌して
反応終了とし、反応液を室温にした。 反応液をブフナ
−ロ−トで濾過を行い粗結晶40gを得た。 この粗結
晶をエタノ−ルで再結晶を行い、2,15−ヘキサデカ
ンジオン 38g(0.15モル)を理論量の45%の収
率で得た。 この物質の融点は、83〜84℃であっ
た。
160 g of this concentrated oil and 528 g of a 10% aqueous sodium hydroxide solution were placed in a flask equipped with a condenser,
Stir at room temperature. After stirring for 8 hours at the same temperature, 50%
129 g of a sulfuric acid solution was added and the mixture was refluxed. The reaction was completed by stirring for 3 hours, and the reaction solution was brought to room temperature. The reaction solution was filtered through a Buchner funnel to obtain 40 g of crude crystals. The crude crystals were recrystallized with ethanol to obtain 38 g (0.15 mol) of 2,15-hexadecanedione in a yield of 45% of the theoretical amount. The melting point of this material was 83-84 ° C.

【0026】参 考 例 2 (E)−および(Z)−3−メチル−シクロペンタデセ
ン−1−オンの合成:コンデンサ−、温度計、滴下ロ−
トおよび攪拌装置のついた2リットルの4口フラスコを
窒素置換した後、THF 400ミリリットル及びフェ
ノ−ル 8.2g(88ミリモル)を加え、0℃に冷却し
た後、1Mのジイソブチルアルミニウムハイドライドの
ヘキサン溶液 80ミリリットル(80ミリモル)を滴
下した。滴下後室温にしてピリジン 7.6g(96ミリ
モル)及びn−ヘキサン 1.6リットルを加えた後、6
5℃に昇温し還流させた。
Reference Example 2 Synthesis of (E)-and (Z) -3-methyl-cyclopentadecen-1-one: Condenser, Thermometer, Dropping Ro
A 2-liter 4-necked flask equipped with a stirrer and a stirrer was purged with nitrogen, 400 mL of THF and 8.2 g (88 mmol) of phenol were added, and the mixture was cooled to 0 ° C., and then 1M diisobutylaluminum hydride hexane was added. 80 ml (80 mmol) of the solution was added dropwise. After the dropping, the temperature was raised to room temperature, and 7.6 g (96 mmol) of pyridine and 1.6 liter of n-hexane were added, and then 6
The temperature was raised to 5 ° C. and the mixture was refluxed.

【0027】次いで、参考例1で得られた2,15−ヘ
キサデカンジオン 5g(20ミリモル)のTHF 40
0ミリリットル及びn−ヘキサン 400ミリリットル
の混合溶液を還流下、11時間かけて滴下し、滴下終了
後、さらに2時間攪拌した。反応終了後、室温に戻し、
3N−塩酸を加えて有機層と水層を分離した後、有機層
を5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で
2回水洗分液を行い、得られた有機層を減圧下エバポレ
−タ−でTHFを留去して濃縮油を得た。
Next, 5 g (20 mmol) of THF, 40 g of 2,15-hexadecanedione obtained in Reference Example 1 was used.
A mixed solution of 0 ml and 400 ml of n-hexane was added dropwise under reflux over 11 hours, and after completion of the addition, the mixture was further stirred for 2 hours. After completion of the reaction, return to room temperature,
After 3N-hydrochloric acid was added to separate the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was washed with a 5% aqueous sodium hydroxide solution and washed twice with saturated saline, and the obtained organic layer was evaporated under reduced pressure. THF was distilled off with a tap to obtain a concentrated oil.

【0028】この濃縮油をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−で精製したところ3−メチル−シクロペンタデ
セン−1−オン、(E)−および(Z)−3−メチル−
シクロペンタデセン−1−オンのアルド−ル混合物 2.
7g(11.4ミリモル)を得た。 このアルド−ル混合
物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製す
ることにより(E)−3−メチル−シクロペンタデセン
−1−オン 0.7g(3.0ミリモル)を得た。 また、
硝酸銀にて被覆したシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィ−で精製することにより(Z)−3−メチル−シ
クロペンタデセン−1−オン 0.5g(2.1ミリモ
ル)を得た。
When this concentrated oil was purified by silica gel column chromatography, 3-methyl-cyclopentadecen-1-one, (E)-and (Z) -3-methyl-
Aldol mixture of cyclopentadecen-1-one 2.
7 g (11.4 mmol) was obtained. The aldehyde mixture was further purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3-methyl-cyclopentadecen-1-one (0.7 g, 3.0 mmol). Also,
Purification by column chromatography on silica gel coated with silver nitrate gave 0.5 g (2.1 mmol) of (Z) -3-methyl-cyclopentadecen-1-one.

【0029】実 施 例 1 (R)−(−)−ムスコンの合成(1):100ミリリ
ットルのオ−トクレ−ブを窒素置換した後、参考例2の
方法により得られた(E)−3−メチル−2−シクロペ
ンタデセン−1−オン 2.3g(9.7ミリモル)、R
2Cl4[(S)−Tol−BINAP]2NEt3
mg(0.005ミリモル)及びメタノ−ル 10ミリリ
ットルを入れ、水素圧 50atm、25℃で24時間
反応させた。 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
(ヘキサン:酢酸エチル=20:1(容量比))にて精
製し、(R)−(−)−ムスコンを2.2g(収率95
%)得た。
Example 1 Synthesis of (R)-(-)-muscon (1): (E) -3 obtained by the method of Reference Example 2 after substituting 100 ml of autoclave with nitrogen. -Methyl-2-cyclopentadecen-1-one 2.3 g (9.7 mmol), R
u 2 Cl 4 [(S) -Tol-BINAP] 2 NEt 3 9
mg (0.005 mmol) and 10 ml of methanol were added, and the reaction was carried out at a hydrogen pressure of 50 atm and 25 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography.
(Hexane: ethyl acetate = 20: 1 (volume ratio)) for purification, and 2.2 g of (R)-(-)-muscon (yield 95
%)Obtained.

【0030】得られた(R)−(−)−ムスコンの比旋
光度は[α]D 25 −12.0°(C=1.20,メタノ−
ル)であった。 文献記載(Helv. Chim. Ac
ta,60巻、1977 p925)の(R)−(−)−
ムスコンの比旋光度が[α]−11.7°(C=0.8
0、メタノ−ル)であることより、上記合成された
(R)−(−)−ムスコンの光学純度は非常に高いもの
であることが理解される。
The specific rotation of the obtained (R)-(-)-muscone is [α] D 25 -12.0 ° (C = 1.20, methano-
It was). Literature description (Helv. Chim. Ac
ta, 60 volumes, 1977 p925) (R)-(-)-
The specific rotation of Muscon is [α] -11.7 ° (C = 0.8
It is understood that the optical purity of the synthesized (R)-(−)-muscon is very high since it is 0, methanol).

【0031】実 施 例 2 (R)−(−)−ムスコンの合成(2):100ミリリ
ットルのオ−トクレ−ブを窒素置換した後、参考例2の
方法により得られた(Z)−3−メチル−2−シクロペ
ンタデセン−1−オン 2.3g(9.7ミリモル)、R
2Cl4[(R)−Tol−BINAP]2NEt3
mg(0.005ミリモル)及びメタノ−ル 10ミリリ
ットルを入れ、水素圧 50atm、25℃で24時間
反応させた。 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
(ヘキサン:酢酸エチル=20:1(容量比))にて精
製し、(R)−(−)−ムスコンを2.2g(収率95
%)得た。 得られた(R)−(−)−ムスコンの比旋光度は、
[α]D 25 −11.9° (C=1.10,メタノ−ル)であった。
Example 2 Synthesis of (R)-(-)-muscon (2): (Z) -3 obtained by the method of Reference Example 2 after substituting 100 ml of autoclave with nitrogen. -Methyl-2-cyclopentadecen-1-one 2.3 g (9.7 mmol), R
u 2 Cl 4 [(R) -Tol-BINAP] 2 NEt 3 9
mg (0.005 mmol) and 10 ml of methanol were added, and the reaction was carried out at a hydrogen pressure of 50 atm and 25 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography.
(Hexane: ethyl acetate = 20: 1 (volume ratio)) for purification, and 2.2 g of (R)-(-)-muscon (yield 95
%)Obtained. The specific optical rotation of the obtained (R)-(-)-muscon is
[Α] D 25 -11.9 ° (C = 1.10, methanol).

【0032】実 施 例 3 (R)−(−)−ムスコンの合成(3):100ミリリ
ットルのオ−トクレ−ブを窒素置換した後、参考例2の
方法により得られた(Z)−3−メチル−2−シクロペ
ンタデセン−1−オン 2.3g(9.7ミリモル)、R
2Cl4[(R)−BINAP]2NEt3 0.9mg
(0.0005ミリモル)及びメタノ−ル 10ミリリッ
トルを入れ、水素圧 50atm、75℃で30時間反
応させた。 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘ
キサン:酢酸エチル=20:1(容量比))にて精製
し、(R)−(−)−ムスコンを2.2g(収率95
%)得た。 得られた(R)−(−)−ムスコンの比旋光度は、
[α]D 25 −11.7° (C=1.10,メタノ−ル)であった。
Example 3 Synthesis of (R)-(-)-muscon (3): (Z) -3 obtained by the method of Reference Example 2 after substituting 100 ml of autoclave with nitrogen. -Methyl-2-cyclopentadecen-1-one 2.3 g (9.7 mmol), R
u 2 Cl 4 [(R) -BINAP] 2 NEt 3 0.9 mg
(0.0005 mmol) and 10 ml of methanol were added, and the reaction was carried out at a hydrogen pressure of 50 atm and 75 ° C. for 30 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1 (volume ratio)) to obtain (R)-(-)- 2.2 g of muscon (yield 95
%)Obtained. The specific optical rotation of the obtained (R)-(-)-muscon is
[Α] D 25 -11.7 ° ( C = 1.10, methanol - Le) was.

【0033】実 施 例 4 (R)−(−)−ムスコンの合成(4):100ミリリ
ットルのオ−トクレ−ブを窒素置換した後、参考例2の
方法により得られた(Z)−3−メチル−2−シクロペ
ンタデセン−1−オン 2.3g(9.7ミリモル)、R
u(OAc)2[(R)−BINAP]0.8mg(0.
0009ミリモル)及び塩化メチレン 10ミリリット
ルを入れ、水素圧 30atm、50℃で36時間反応
させた。 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキ
サン:酢酸エチル=20:1(容量比))にて精製し、
(R)−(−)−ムスコンを2.1g(収率91%)得
た。 得られた(R)−(−)−ムスコンの比旋光度は、
[α]D 25 −8.6°(C=1.20,メタノ−ル)であ
った。
Example 4 Synthesis of (R)-(-)-muscone (4): (Z) -3 obtained by the method of Reference Example 2 after substituting 100 ml of autoclave with nitrogen. -Methyl-2-cyclopentadecen-1-one 2.3 g (9.7 mmol), R
u (OAc) 2 [(R) -BINAP] 0.8 mg (.0.
(0009 mmol) and methylene chloride (10 ml) were added, and the mixture was reacted at a hydrogen pressure of 30 atm and 50 ° C. for 36 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1 (volume ratio)).
2.1 g (yield 91%) of (R)-(-)-muscon was obtained. The specific optical rotation of the obtained (R)-(-)-muscon is
[Α] D 25 -8.6 ° ( C = 1.20, methanol - Le) was.

【0034】実 施 例 5 (R)−(−)−ムスコンの合成(5):100ミリリ
ットルのオ−トクレ−ブを窒素置換した後、参考例2の
方法で得られた(E)−3−メチル−2−シクロペンタ
デセン−1−オン 2.3g(9.7ミリモル)、Ru
(OAc)2[(S)−Tol−BINAP]8.4mg
(0.0094ミリモル)及びメタノ−ル 10ミリリッ
トルを入れ、水素圧 50atm、25℃で24時間反
応させた。 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘ
キサン:酢酸エチル=20:1(容量比))にて精製
し、(R)−(−)−ムスコンを2.2g(収率95
%)得た。得られた(R)−(−)−ムスコンの比旋光
度は、[α]D 25 −9.8°(C=1.15,メタノ−
ル)であった。 以 上
Example 5 Synthesis of (R)-(-)-muscon (5): (E) -3 obtained by the method of Reference Example 2 after substituting 100 ml of autoclave with nitrogen. -Methyl-2-cyclopentadecen-1-one 2.3 g (9.7 mmol), Ru
(OAc) 2 [(S) -Tol-BINAP] 8.4 mg
(0.0094 mmol) and 10 ml of methanol were added, and the reaction was carried out at a hydrogen pressure of 50 atm and 25 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1 (volume ratio)) to obtain (R)-(-)- 2.2 g of muscon (yield 95
%)Obtained. The specific optical rotation of the obtained (R)-(-)-muscon was [α] D 25 -9.8 ° (C = 1.15, methano-
It was). that's all

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 3−メチル−2−シクロペンタデセン−
1−オンをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素化することを特徴とする光学活性ムスコ
ンの製造方法。
1. 3-Methyl-2-cyclopentadecene-
A method for producing an optically active muscone, which comprises asymmetrically hydrogenating 1-one using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst.
【請求項2】 ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が
次の一般式(I)または(II) Ru2Cl4(R1−BINAP)2(NEt3) (I) Ru(R1−BINAP)(OAc)2 (II) [式中、Etはエチル基を、Acはアセチル基を示し、
1−BINAPは次の式 【化1】 (ここで、R1は水素原子、メチル基又はtert−ブ
チル基を示す)で示される光学活性三級ホスフィン化合
物を示す]で表される化合物である請求項第1項記載の
製造方法。
2. A ruthenium-optically active phosphine complex having the following general formula (I) or (II) Ru 2 Cl 4 (R 1 -BINAP) 2 (NEt 3 ) (I) Ru (R 1 -BINAP) (OAc). ) 2 (II) [In the formula, Et represents an ethyl group, Ac represents an acetyl group,
R 1 -BINAP is represented by the following formula: (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a tert-butyl group), which is an optically active tertiary phosphine compound].
【請求項3】 ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が
(S)−体であり、3−メチル−2−シクロペンタデセ
ン−1−オンが(E)−体である(R)−(−)−ムス
コンの製造方法。
3. The (R)-(−)-muscon, wherein the ruthenium-optically active phosphine complex is the (S) -form and 3-methyl-2-cyclopentadecen-1-one is the (E) -form. Manufacturing method.
【請求項4】 ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が
(R)−体であり、3−メチル−2−シクロペンタデセ
ン−1−オンが(Z)−体である(R)−(−)−ムス
コンの製造方法。
4. A (R)-(−)-muscon wherein the ruthenium-optically active phosphine complex is the (R) -form and 3-methyl-2-cyclopentadecen-1-one is the (Z) -form. Manufacturing method.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002069026A (en) * 2000-08-30 2002-03-08 Takasago Internatl Corp Method for manufacturing (e)-3-methyl-2- cyclopentadecenone
JP2006151921A (en) * 2004-12-01 2006-06-15 Takasago Internatl Corp Method for preparing muscone and its intermediate
WO2006126428A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Takasago International Corporation Optically active 3-methylcyclopentadecanone and method for producing intermediate thereof
JP2010037298A (en) * 2008-08-07 2010-02-18 Toho Earthtech Inc Method for producing aliphatic diketone
WO2010109650A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Doya Masaharu Process for production of 3-methyl-cyclopentadecenone, process for production of r/s-muscone, and process for production of optically active muscone
JP2016222561A (en) * 2015-05-28 2016-12-28 株式会社 東邦アーステック Method for producing (z)-3-methyl-2-cyclopentadecenone and method for producing (r)-(-)-3-methylcyclopentadecanone
JP2018024597A (en) * 2016-08-09 2018-02-15 株式会社 東邦アーステック Method for producing 3-methyl-2-cyclopentadecenon composition and method for producing (r)-muscone composition
JP2019034901A (en) * 2017-08-14 2019-03-07 株式会社 東邦アーステック Processing method of composition

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002069026A (en) * 2000-08-30 2002-03-08 Takasago Internatl Corp Method for manufacturing (e)-3-methyl-2- cyclopentadecenone
JP4540197B2 (en) * 2000-08-30 2010-09-08 高砂香料工業株式会社 (E) Process for producing 3-methyl-2-cyclopentadecenone
JP2006151921A (en) * 2004-12-01 2006-06-15 Takasago Internatl Corp Method for preparing muscone and its intermediate
WO2006126428A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Takasago International Corporation Optically active 3-methylcyclopentadecanone and method for producing intermediate thereof
JP2010037298A (en) * 2008-08-07 2010-02-18 Toho Earthtech Inc Method for producing aliphatic diketone
WO2010109650A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Doya Masaharu Process for production of 3-methyl-cyclopentadecenone, process for production of r/s-muscone, and process for production of optically active muscone
JP4929402B2 (en) * 2009-03-27 2012-05-09 正晴 銅谷 Method for producing 3-methyl-cyclopentadecenones, method for producing R / S-muscone and method for producing optically active muscone
JP2016222561A (en) * 2015-05-28 2016-12-28 株式会社 東邦アーステック Method for producing (z)-3-methyl-2-cyclopentadecenone and method for producing (r)-(-)-3-methylcyclopentadecanone
JP2018024597A (en) * 2016-08-09 2018-02-15 株式会社 東邦アーステック Method for producing 3-methyl-2-cyclopentadecenon composition and method for producing (r)-muscone composition
JP2019034901A (en) * 2017-08-14 2019-03-07 株式会社 東邦アーステック Processing method of composition

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