JPH06184184A - 新規なプラジミシン族抗生物質 - Google Patents

新規なプラジミシン族抗生物質

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JPH06184184A
JPH06184184A JP5183029A JP18302993A JPH06184184A JP H06184184 A JPH06184184 A JP H06184184A JP 5183029 A JP5183029 A JP 5183029A JP 18302993 A JP18302993 A JP 18302993A JP H06184184 A JPH06184184 A JP H06184184A
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pradimicin
compound
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agar
dexylosyl
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JP5183029A
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Toshifumi Hasegawa
俊文 長谷川
Haruaki Yamamoto
晴昭 山本
Masatoshi Kakushima
正甫 角嶋
Shimpei Aburaki
慎平 油木
Tamotsu Furumai
保 古米
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 （式中、Ｒ１は各々Ｈまたは であり、Ｒ２は である）で表わされる方線菌株(Actinomycete strain A
A 3798)により産生される抗生物質。 【効果】上記の抗生物質は微生物による感染症に対し有
効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の利用分野】本発明は、プラジミシンＴ１および
Ｔ２および１１−０−デキシロシルプラジミシンＴ１な
らびに抗生物質のプラジミシン族の新規メンバーに関す
る。
【０００２】
【従来の技術】微生物により産生される様々な抗真菌物
質が文献に報告されている。しかしながら、ヒトに対し
病原性を有する真菌に有効であると知られている薬剤は
比較的少なく、このため医薬品として有用である抗真菌
抗生物質の開発がいまだに望まれている。すなわち、微
生物産生物についてのスクリーニングプログラムがユニ
ークな検定システムや産生物を含む工夫された手段を用
いて実施されてきた。プラジミシンはカンジダ アルビ
カンス (Candida albicans) 、クリプトコッカス ネオ
フォルマンス (Cryptococcus neoformans)およびアスペ
ルギルス フミゲータス (Aspergillus fumigatus)によ
る致命的全身感染症からマウスを保護するのに有効であ
ることが立証された微生物産生物であるが、その低溶解
度のために微生物産生物の化学的修飾が必要である。米
国特許第5,０５3,３９５号および同第5,０９1,４１８号
にはそれぞれ抗真菌剤およびα−グルコシダーゼ／阻害
剤であるプラジミシン誘導体が開示されている。
【０００３】
【本発明の構成および効果】本発明は、放線菌株 (Acti
nomycete strain)により産生される新規抗生物質に関す
る。プラジミシンまたはプラジミシン誘導体である新規
化合物は、物理化学的および生物学的性質において公知
化合物とはっきり異なる。図１、２および３は、それぞ
れプラジミシンＴ１、プラジミシンＴ２および１１−０
−デキシロシルプラジミシンＴ１のＵＶスペクトルを示
す。図４、５および６は、それぞれプラジミシンＴ１、
プラジミシンＴ２および１１−０−デキシロシルプラジ
ミシンＴ１のＩＲスペクトルを示す。図７、８および９
は、プラジミシンＴ１、Ｔ２および１１−０−デキシロ
シルプラジミシンＴ１の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルであ
る。図１０、１１および１２はプラジミシンＴ１、Ｔ２
および１１−０−デキシロシルプラジミシンＴ１の13Ｃ
−ＮＭＲスペクトルである。以下に本発明を詳細に説明
するが、特記しない限りここで述べるパーセントはすべ
て全組成物重量に基づく重量パーセントである。本発明
は新規抗生物質、すなわちプラジミシンＴ１およびＴ
２、１１−０−デキシロシルプラジミシンＴ１、ならび
に放線菌株ＡＡ３７９８の発酵によるこれらの製造方法
に関する。また、前記抗生物質に対し感受性を有する微
生物により起こる感染症の治療に前記化合物を使用する
ことが検討される。
【０００４】これらの化合物は水溶性であり、これらの
物理化学的および生物学的特性において他の公知抗生物
質と異なる抗生物質のプラジミシン族の新規構成員であ
る。以下の構造を分光光学的データおよび分解研究から
推論した。構造式Ｉの特徴は３つの化合物すべてに共通
である。以下に示すように、Ｒ1 およびＲ2 の変化によ
り個々の構造が得られる。
【０００５】
【化８】
【化９】 プラジミシンの水溶性類似物質をスクリーニングする努
力の一部として、出願人はＡＡ３７９８と番号をつけた
珍しい放線菌株がプラジミシン族抗生物質の新規構成員
を産生することを見出した。菌株ＡＡ３７９８は１９８
９年１月２９日に日本の東京都、練馬にて採集した土壌
サンプルから単離された。菌株ＡＡ３７９８の培養物
は、特許出願の目的に対する微生物の寄託の国際的承認
におけるブダペスト条約下にアメリカンタイプ カルチ
ュア コレクションに寄託され、そして寄託された微生
物の公衆に対する入手性を制限するものはすべて本出願
から特許権が許可される際に最終的に除かれるであろ
う。寄託された培養物は受入れ番号ＡＴＣＣ５５２８８
と指定された。 菌株ＡＡ３７９８の分類 菌株の培養および生理学的特性における研究で使用され
る培地は、次のようなものによる推奨にしたがって製造
された：シャーリング (Shirling) およびゴットリーブ
(Gottlieb) 、“メソード フォア キャラクタリゼー
ション オブストレプトマイセス スペーシーズ (Meth
ods for Characterization of Streptomyces Species)
”, Intern. J. Syst. Bact., １９６６，１６：３１
３−３４０；ワクスマン (Waksman), ジ アクチノミセ
テス (The Actinomycetes), Vol.II, “クラシフィケー
ション、アイデンティフィケーション アンド ディス
クリプション オブ ジェネラ アンド スペーシーズ
(Classification, Identification and Description o
f Genera and Species) ”, ｐ．３２８〜３３４、ザ
ウィリアムズ アンド ウィルキンズ社（The Williams
and Wilkins Company) 出版、バルチモア、１９６１
年；およびアライ (Arai), カルチュア メディア フ
ォア アクチノミセテス (Culture Media for Actinomy
cetes), ザ ソサイアティ フォア アクチノミセテス
ジャパン (The Society for Actinomycetes Japan,１
９７５）。２〜４週間３２℃でインキュベーション後培
養物を観察した。色名および色番号（表１）はザ マニ
ュアル オブ カラー ネームズ(the Manual of Color
Names) （ジャパン カラー エンタープライズ社、１
９８７）に従って与えられている。 形態 菌株ＡＡ３７９８は、酵母抽出物−麦芽抽出物寒天（Ｉ
ＳＰ−２）、無機塩−デンプン寒天（ＩＳＰ−４）、酵
母デンプン寒天およびベネット (Bennett)寒天において
１９〜４０℃の間のいずれかの温度で良好に増殖した。
コロニーは粉で密に覆われ柔らかい気中菌糸体となっ
た。基質菌糸体は良好に発育し不規則に枝分れしてい
た。幾つかの寒天培地たとえば水寒天において、この基
質菌糸体はばらばらに分かれ、不規則なジグザグ状で、
短かい棒状要素になった。気中菌糸体はたくさんあり、
長く、適度に枝分れし、真直ぐまたは不規則にカーブし
ていた。気中菌糸体はとても細かい（直径0.３μｍ）の
で明るい顕微鏡下でもこれらの胞子形成は観察されない
が、しかし走査電子顕微鏡でこれらが完全にこわれて胞
子を形成していることが示された。胞子は杆状で大きさ
0.３×1.０〜2.０μｍであり、滑らかな表面であった。
これらの胞子は運動能がなかった。 培養物特性 菌株ＡＡ３７９８は白色気中菌糸体を有していた；培養
を延長すると、気中菌糸体は帯桃白色に変わることがあ
る。有機培地における増殖および拡散可能な色素の色は
柔らかいピンク色〜暗赤色の範囲であった。色は0.１Ｎ
ＨＣl を添加すると帯赤黄色から濃い黄橙色へ変化し
た。様々な培地における菌株ＡＡ３７９８の培養物特性
を表１にまとめた。
【０００６】
【表１】 表１． 菌株ＡＡ３７９８の培養物特性 ──────────────────────────────── 培 地 ───────────── ショ糖硝酸塩寒天 増殖 淡赤黄色 (130) （ワクスマン培地No.1) 裏面 柔らかい黄桃色 (27) 気中菌糸体 白色(388) 粉状 可溶性色素 柔らかい桃黄色 (28) ────────────────────────────────── グリセロール硝酸塩寒天 増殖 淡赤黄色 (126) 裏面 明赤黄色 (131) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物 可溶性色素 なし ────────────────────────────────── グルコースアスパラギン寒天 増殖 明橙色 (64) （ワクスマン培地No.2) 裏面 明橙色 (64) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物 可溶性色素 なし ────────────────────────────────── 酵母抽出物−麦芽抽出物寒天 増殖 暗赤色 (57) (ISP 培地No.2) 裏面 暗赤色 (57) 気中菌糸体 桃白色(391) 粉状物、良好 可溶性色素 暗赤色 (57) ────────────────────────────────── オートミール寒天 増殖 無色−灰桃色 (33) (ISP 培地No.3) 裏面 柔らかい黄桃色 (27) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物 可溶性色素 柔らかい桃色 (25) ────────────────────────────────── 無機塩−デンプン寒天 増殖 黄褐色 (101) (ISP 培地No.4) 裏面 柔らかい橙色 (83) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物、良好 可溶性色素 なし−ベージュ白色(392) ────────────────────────────────── グリセロールアスパラギン 増殖 明橙色 (64) 寒天 裏面 明橙色 (65) (ISP 培地No.5) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物 可溶性色素 なし ────────────────────────────────── チロシン寒天 増殖 明橙色 (65) (ISP 培地No.7) 裏面 明橙色 (65) 気中菌糸体 ベージュ白(392) 粉状物 可溶性色素 なし ────────────────────────────────── 普通寒天 増殖 淡赤黄色 (125) (ワクスマン培地 No.14) 裏面 淡赤黄色 (125) 気中菌糸体 なし 可溶性色素 なし ────────────────────────────────── 酵母デンプン寒天 増殖 暗赤色 (57) 裏面 暗赤色 (57) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物、良好 可溶性色素 濃い紫赤色 (44) ────────────────────────────────── ベネット寒天 増殖 暗赤色 (57) （ワクスマン培地No.30) 裏面 暗赤色 (57) 気中菌糸体 白色(389) 粉状物、良好 可溶性色素 濃い紫赤色 (44) ────────────────────────────────── ガウゼ寒天 増殖 淡赤黄色 (125) 裏面 明橙色 (64) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物、良好 可溶性色素 桃白色 (391) ────────────────────────────────── ペプトントウモロコシ寒天 増殖 灰桃色 (32) 裏面 灰桃色 (32) 気中菌糸体 白色(388) 粉状物、不足 可溶性色素 柔らかい桃色 (25) ────────────────────────────────── 生理学的特性 菌株ＡＡ３７９８の生理学的特性および炭素源の使用
を、それぞれ表２および３に示す。ビタミンは増殖に必
須ではなかった。
【０００７】
【表２】 表２． 菌株ＡＡ３７９８の生理学的特性 ───────────────────────────── 試 験 結果 ───────────────────────────── デンプン加水分解 (ISP 培地 No.4) ＋ ───────────────────────────── 硝酸塩還元( ディフコ、硝酸塩ブィヨン) − ───────────────────────────── 牛乳( ディフコ、１０％脱脂乳） 凝集 ＋ ペプトン化 ＋ ───────────────────────────── セルロース分解 （単一炭素源としてペーパーストリップ − を用いたショ糖硝酸塩溶液） ───────────────────────────── ゼラチン液化 純粋なゼラチン 増殖なし グルコースペプトンゼラチン 増殖なし ───────────────────────────── メラニン形成 (ISP 培地 No.7) − ───────────────────────────── 増殖に対する温度範囲（℃） １９−４０ 最適温度（℃） ２９−３４ （酵母デンプン寒天） ───────────────────────────── 増殖に対する pＨ範囲 ６−８ 最適 pＨ ７−８ （トリプチカーゼ大豆ブィヨン、BBL) ───────────────────────────── 増殖 リゾチーム 0.０１％ ＋ 0.１％ − ＮａＣl ２％ ＋ ８％ − ─────────────────────────────
【０００８】
【表３】 菌株ＡＡ３７９８の抗生物質感受性を抗生物質ディスク
を用いて検査した（トリディスク、栄研化学（株）
社）。菌株ＡＡ３７９８により播種された（４％接種）
酵母−グルコース−麦芽−寒天（酵母抽出液0.１％、グ
ルコース１％、麦芽抽出液0.１％、CaCl2 ・2H2O 0.０
５％および寒天1.５％）の表面へディスクを置き、次い
でこのプレートを３７℃で４日間培養した。
【０００９】菌株ＡＡ３７９８は、アンピシリン２０μ
g 、セファレキシン１０μg 、ホスホマイシン５０μg
、リンコマイシン１５μg 、ゲンタマイシン５μg 、
トブラマイシン１０μg 、ナリジキシン酸１５μg 、ポ
リミキシンＢ３００Ｕ、エリスロマイシン１０μg およ
びジョサマイシン１５μg に対し耐性であった。クラブ
ラン酸１μg 、チカルシリン２μg 、テトラサイクリン
３０μg 、クロラムフェニコール１０μg 、カナマイシ
ン３０μg 、ノルフロキサシン２μg およびコリスチン
５０Ｕに対し感受性であった。 細胞壁生化学 全細胞組成を次の文献に記載された手法により分析し
た：ベッカー (Becker)およびレチェバレー (Lechevali
er), “ラピッド ディファレンシエイションビトウィ
ーン ノカルジア アンド ストレプトミセス バイ
ペーパークロマトグラフィ オブ ホール セル ヒド
ロリセート (Rapid Differentiation between Nocardia
and Streptomyces by Paper Chromatography of Whole
Cell Hydrolysate)”, Appl. Microbiol., 1964, 12:
421-423 、および“ケミカル コンポジションズ オブ
セル−ウォール プレパレーション フロム ストレ
インズ オブ バリアス フォーム−ジェネラ オブ
アエロビック アクチノミセテス (Chemical Compositi
ons of Cell-Wall Preparations from Strains ofVario
us Form-Genera of Aerobic Actinomycetes) ”，Appl.
Microbiol., 1965, 13: 236-243 。菌株ＡＡ３７９８
はメソ−ジアミノピメリン酸、グルコース、グルコサミ
ン、ガラクトースおよび少量のリボース、マンノースお
よびキシロースを含むが、しかしマズロースおよびアラ
ビノースは検出されず、このことによりこの菌株の細胞
壁がIIIc型であることが示された。ミンニキン (Minnik
in) ら、“ディファレンシエイション オブ ミコバク
テリウム、ノカルジア、アンドリレーテッド タクサ
バイ シン−レイヤー クロマトグラフィック アナリ
シス オブ ホール オーガニスム メタノリセート
(Differentiation of Mycobacterium, Nocardia, and R
elated Taxa by Thin-Layer Chromatographic Analysis
of Whole-Organism Methanolysates) ”，J. Gen. Mic
robiol., 1975,88:200−204 の方法により、ミコール酸
は検出されなかった。コリンズ (Collins)ら、“ア ノ
ート オン ザ セパレーション オブ ナチュラル
ミクスチュアズ オブ バクテリアル メナキノンズ
ユージング リバース・フェーズシン−レイヤー クロ
マトグラフィ (A Note on the Separation of NaturalM
ixtures of Bacterial Menaquinones Using Reverse-Ph
ase Thin-Layer Chromatography) ”, J. Appl. Bacter
iol., 1980, 48: 277-282の手法を用いたメナキノン組
成物の分析により６９％ＭＫ−９（Ｈ8 ）、１８％ＭＫ
−９（Ｈ6 ）、６％ＭＫ−９（Ｈ4 ）および６％ＭＫ−
９（Ｈ10）であることがわかった。全細胞脂肪酸はスズ
キ (Suzuki) ら、“タキソノミック シグニフィカンス
オブ セルーラー ファッティ アシド コンポジッ
ション イン サム コリネフォーム バクテリア (Ta
xonomic Significance of Cellular Fatty Acid Compos
ition in Some Coryneform Bacteria)”, Int. J. Sys
t. Bacteriol., 1983, 33: 188-200 の方法により測定
され、これは３４％１４−メチルペンタデカン酸（イソ
１６：０）、２１％１４−メチルヘキサデカン酸（アン
テイソ−１７：０）、１４％１５−メチルヘキサデカン
酸（イソ１７：０）および１０％１０−メチルオクタデ
カン酸（１０Ｍe １８：０）からなる。
【００１０】エッチ−エー、リチェバリー〔“ベルゲイ
ズ マニュアル オブ システマティック バクテリオ
ロジー (Bergey's Manual of Systematic Bacteriolog
y)”, Vol.4 、エス・ティ・ウィリアムズ (S. T. Will
iams) ら編、ｐ．２３４４−２３４７、１９８９年、ウ
ィリアムズ アンド ウイルキンズ (Williams and Wil
kins）〕により記載された放線菌の属同定のための案内
書によれば、特徴的糖がないことおよび気中菌子中に形
成する胞子の長鎖と合わせてメソ−ジアミノピメリン酸
の存在により、菌株ＡＡ３７９８はただ１つの属可能性
としてノカルジオプシス属 (genus Nocardiopsis) に属
することが示される。しかしながら、グランド (Grund)
およびクロッペンステッド (Kroppenstedt) 〔“フェル
メンテーション、ケモタキソノミー アンド ニューメ
リカル タキソノミイ オブ ザジーニアス ノカルジ
オプシス メイヤー (Fermentation, Chemotaxonomy an
d Numerical Taxonomy of the Genus Nocardiopsis Mey
er) ”, 1976年、Int. J. Syst. Bacteriol. 40: 5-11,
199０〕に記載の定義に基づいて、菌株ＡＡ３７９８か
らのメナキノンおよび脂肪酸の両方の主要成分はノカル
ジオプシス属のものとは全く異なる。上記したような細
胞壁化学型を有する放線菌微生物はこれまでのところ報
告されていなかったので、新規属の提案が認められるか
もしれないとはいえ、この時点で菌株ＡＡ３７９８の属
を割当てることは不可能である。
【００１１】本発明の新規抗生物質は、上記菌株または
その変種もしくは突然変異体で接種することを介して調
節された条件下で好適な液体普通培地の好気性発酵の間
に産生される。液体普通培地たとえば通常の抗生物質の
産生に使用されるものがプラジミシンＴ１およびＴ２の
産生に好適である。望ましい炭素源は、グルコース、グ
リセロール、フルクトース、サッカロース、キシロー
ス、デンプンおよび他の炭化水素であり、好ましい窒素
源は粗びき大豆粉、粉状綿実粕、ペプトン、肉浸抽物、
魚粉、トウモロコシ浸漬液等である。望ましい無機塩は
塩化コバルト、炭酸カルシウムおよびリン酸カリウムで
あり、これらは必要に応じ添加される。好ましい液体培
地は実施例２に記載されたものの１つである。別のより
便利な培地はＦＲ−２２であり、これは大豆粉（１〜３
％）、グルコース（１〜３％）、Ｄ−アスパラギン酸
（0.１〜0.２％）および CaCO3（0.０５〜0.３％）から
なる。アデカノール、シリコーン等が消泡剤として使用
される。発酵に経験のあるどの微生物学者も認識してい
るように、プラジミシンＴ１およびＴ２の産生および比
率は発酵条件および使用される菌株および／または培地
にしたがって変化する。好ましい発酵条件は、 pＨ５〜
８にて２０〜３７℃で５〜１４日間好気性培養であり、
さらに好ましくは pＨ６〜７にて２８〜３４℃で６〜１
２日間である。プラジミシンＴ１およびＴ２の産生は常
法によりたとえば薄層クロマトグラフィ、ＨＰＬＣ、可
視吸光度および抗−カンジダ活性により一連の発酵過程
の間に容易にモニターすることができる。 単離および精製 発酵ブィヨンからのプラジミシンＴ１およびＴ２の単離
のために、これらの培養したブィヨンから微生物により
産生された代謝物を単離するために通常使用される分離
方法が適切に使用されうる。プラジミシンＴ１およびＴ
２は水溶性酸性物質であり発酵ブィヨン中で主に作られ
るので、親水性酸性物質たとえば有機溶媒抽出、イオン
交換樹脂、酸性沈でん、分別クロマトグラフィ等の単独
または組合せた通常の手法により有利に回収される。た
とえば、発酵完了後、全発酵ブィヨンを遠心分離または
濾過する。得られた上清液または濾液を多孔性ポリマー
樹脂たとえばダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成
（株））に吸着させ、水混和性有機溶媒たとえばメタノ
ール、アセトニトリルまたはアセトンで溶出する。溶出
液を減圧下に濃縮する。アセトン中での沈でんまたは凍
結乾燥により粗製プラジミシンＴ１およびＴ２が得られ
た。精製のために、粗製物質を逆相シリカゲルカラムた
とえばＹＭＣ−ＯＤＳ Ａ６０（山村化学研究所）に付
しそしてアセトニトリル：0.１５％リン酸塩緩衝液 pＨ
3.５（１4.５：８5.５、Ｖ／Ｖ）で溶出すると純粋なプ
ラジミシンＴ１およびＴ２が得られた。
【００１２】プラジミシンＴ１をその１１−０−デキシ
ロシル誘導体へ転化してもよい。アルカリ基質中で１１
−０−位におけるデキシロシル基を開裂するのに十分な
時間プラジミシンＴ１を加熱すると相当する１１−０−
デキシロシル誘導体が得られる。使用される溶媒はたと
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、水、低級アルカ
ノールまたはこれらの混合物でもよい；アルカリ水酸化
物はたとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
リチウムでもよい。温度は約６０℃〜約１００℃、また
は溶媒の還流温度でよい。反応時間は約１〜１０時間で
よく、使用される反応条件によるであろう。 物理化学的特性 プラジミシンＴ１およびＴ２、ならびに１１−０−デキ
シロシルプラジミシンＴ１の物理化学的特性を表４にま
とめる。
【００１３】
【表４】 表４． プラジミシンＴ１およびＴ２、１１−０−デキシロシル プラジミシンＴ１の物理化学的特性 ──────────────────────────────── フ゜ラシ゛ミシン T1 フ゜ラシ゛ミシン T2 11-0-テ゛キシロシル フ゜ラシ゛ミシン T1 ──────────────────────────────── 外観： 暗赤色 暗赤色 暗赤色 無定形 無定形 無定形 ──────────────────────────────── M.P. (分離) ： 190-195℃ 185-190℃ 200-210 ℃ ──────────────────────────────── [α]30 D 測定不可 測定不可 測定不可 (c 0.05, 0.1N HCl): ──────────────────────────────── FAB-MS (m/z) ： 932 (M+H)+ 800 (M+H)+ 800 (M+H)+ ──────────────────────────────── 分子式： C42H45NO23 C37H37NO19 C37H37NO19 ──────────────────────────────── UVλmax nm (ε) ──────────────────────────────── 0.02N NaOH-MeOH 243(33,600) 242(29,500) 246(32,500) (1:1)： 316(14,000) 316(12,200) 308(21,300) 500(14,200) 499(12,200) 505(15,300) ──────────────────────────────── 0.02N HCl-MeOH 232(33,100) 233(29,600) 232(28,500) (1:1)： 290(25,300) 290(22,600) 299(23,400) 457(11,000) 456(9,800) 459(8,800) ──────────────────────────────── MeOH-H2O 224(30,400) 220(27,800) 230(31,800) (1:1)： 274(25,100) 274(23,500) 288(23,800) 493(10,100) 501(9,800) 477(9,500) ──────────────────────────────── 溶媒中の溶解度: ──────────────────────────────── 溶解： ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルム アミドおよびアルカリ水、等 ──────────────────────────────── やや溶解： エタノール、メタノールおよびアセトン、等 ──────────────────────────────── 不溶 ベンゼン、クロロホルム、等 ──────────────────────────────── TLC(SiO2), Rf: n-BuOH-AcOH-H2O=2:1:1 0.48 0.50 0.70 n-BuOH-AcOH-Pyridine- 0.28 0.38 0.57 H2O=6:1:4:3 ──────────────────────────────── HPLC Rt (分) 7.5 4.1 11.0 (ODS, CH3 CN-0.15% KH2PO4, pH 7.0 = 12:88 v/v) ──────────────────────────────── プラジミシンＴ１およびＴ２ならびに１１−０−デキシ
ロシルプラジミシンＴ１のＵＶ，ＩＲ， 1Ｈおよび13Ｃ
ＮＭＲスペクトルをそれぞれ図１〜１２に示す。 生物学的特性 プラジミシンＴ１およびＴ２ならびに１１−０−デキシ
ロシルプラジミシンＴ１のインビトロ抗真菌活性を１／
１５Ｍリン酸塩緩衝液（ pＨ7.０）を含む酵母組織寒天
(yeast morphology agar)における寒天希釈法により測
定した。個々の単離物に対するＭＩＣを表５に示す。
【００１４】
【表５】 表５． インビトロ抗真菌活性 ───────────────────────────────── 試験生物 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ───────────────────────────────── サッカロミセス セレヴィシアエ プラジミシンＴ１ 3.1 (Saccharomyces cerevisiae) プラジミシンＴ２ 0.8 ATCC 9763 ────────────── 11-0-デキロシル 3.1 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.4 ────────────── ケトコナゾール 50 ───────────────────────────────── カンジダ アルビカンス プラジミシンＴ１ 6.3 (Candida albicans) A9540 プラジミシンＴ２ 3.1 ────────────── 11-0-デキシロシル 6.3 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.4 ────────────── ケトコナゾール 50 ───────────────────────────────── カンジダ アルビカンス プラジミシンＴ１ 1.6 (Candida albicans) ATCC 38247 プラジミシンＴ２ 1.6 ────────────── 11-0-デキシロシル 3.1 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 3.1 ────────────── ケトコナゾール 25 ───────────────────────────────── カンジダ アルビカンス プラジミシンＴ１ 6.3 (Candida albicans) ATCC 32354 (B311) プラジミシンＴ２ 3.1 ────────────── 11-0-デキシロシル 3.1 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.4 ────────────── ケトコナゾール 50 ───────────────────────────────── カンジダ アルビカンス プラジミシンＴ１ 6.3 (Candida albicans) 83-2-14 (順天堂) プラジミシンＴ２ 3.1 ────────────── 11-0-デキシロシル 3.1 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.4 ────────────── ケトコナゾール 12.5 ───────────────────────────────── カンジダ トロピカリス プラジミシンＴ１ 25 (Candida tropicalis) 85-8 ( 北里) プラジミシンＴ２ 6.3 ────────────── 11-0-デキシロシル 12.5 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.8 ────────────── ケトコナゾール 100 ───────────────────────────────── カンジダ トロピカリス プラジミシンＴ１ 12.5 (Candida tropicalis) IFO 10241 プラジミシンＴ２ 6.3 ────────────── 11-0-デキシロシル 12.5 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.8 ────────────── ケトコナゾール 50 ───────────────────────────────── クリプトコッカス ネオホルマンス プラジミシンＴ１ 3.1 (Cryptococcus neoformans )D49 プラジミシンＴ２ 6.3 ────────────── 11-0-デキシロシル 6.3 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.4 ────────────── ケトコナゾール 0.8 ─────────────────────────────────(Cryptococcus neoformans ) IAM 4541 プラジミシンＴ２ 6.3 ────────────── 11-0-デキシロシル 6.3 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.4 ────────────── ケトコナゾール 0.4 ───────────────────────────────── アスペルギルス フミガータス プラジミシンＴ１ 6.3 (Aspergillus fumigatus )IAM 2034 プラジミシンＴ２ >100 ────────────── 11-0-デキシロシル 25 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.8 ────────────── ケトコナゾール 3.1 ───────────────────────────────── トリコフィットン メンタグロフィテス プラジミシンＴ１ 6.3 (Trichophyton mentagroplhyte s) 4329 プラジミシンＴ２ 50 ────────────── 11-0-デキシロシル 12.5 プラジミシンＴ１ ────────────── アンホテリシンB 0.8 ────────────── ケトコナゾール 0.8 ───────────────────────────────── 培地: 酵母組織寒天 ＋１／１５Ｍリン酸塩緩衝液（ pＨ7.０） 接種材料: １０6 個細胞／ｍl ( ただしトリコフィトン メンタグロフィテス ：１０7 個細胞／ｍl ） インキュベーション条件：２８℃、４０時間 ( ただしトリコフィトン メンタグロフィテス： ６０時間） 沖 (Oki)ら、Ｎ，Ｎ−ジメチルプラジミシンの水溶性プ
ラジミシン誘導体、合成および抗真菌評価、J. Antibio
tices,４３：１２３０−１２３５，１９９０に記載され
ているように、オスＩＣＲマウス（体重２０〜２４ｇ）
におけるカンジダ アルビカンスＡ９５４０全身感染に
対するインビボ有効性について評価した。各投与レベル
における５匹のマウスに、生理食塩水に懸濁した病原体
の５０％致死量の１０倍を静脈投与した。真菌誘発後た
だちに抗生物質を一回だけ静脈内投与した。感染対照動
物（ｎ＝１０）は７〜１２日で死亡した。５０％防御量
（ＰＤ50) は真菌感染後２０日目の生存率から計算し
た。プラジミシンＴ１およびＴ２の急性毒性を一回の静
脈内投与後マウスにおいて測定した。プラジミシンＴ１
およびＴ２のＰＤ50およびＬＤ50を表６に示す。
【００１５】
【表６】 表６． マウスにおけるカンジダ アルビカンスＡ９５４０全身感染に 対するインビボ活性 ──────────────────────────────── 化合物 ＰＤ50 mg/kg ＬＤ50 mg/kg ──────────────────────────────── プラジミシンＴ１ ２７ ３００ プラジミシンＴ２ ＞５０ ＞６００ ──────────────────────────────── アンホテリシンＢ 0.２ 4.５ ──────────────────────────────── ケトコナゾール ＞５０ ＮＴ ──────────────────────────────── ＮＴ： 試験せず
【００１６】
【実施例】
組成物 本発明化合物１種以上および／またはそれらの酸もしく
は塩基付加塩を使用する組成物は適当な量の薬剤上許容
されうる賦形剤を含んでよい。“酸または塩基付加塩”
とは、治療薬の生物学的に利用可能な剤形を得るのに通
常使用される酸性または塩基性試薬と対象化合物とを接
触させた場合に形成する化合物または複合物を意味す
る。適当な試薬には塩酸、シュウ酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム
等が含まれる。本発明化合物は一般に、経口、口腔、経
鼻、局所または腸管外投与形態で投与されるべき配合剤
中に賦形剤１種以上約0.００１〜約９9.９９％を有する
配合剤中に存在する。腸管外投与形態が好ましい。有用
な賦形剤には、担体、着色剤、芳香剤、流れ調節剤、安
定剤等が含まれる。配合剤中の薬の含有率は通常５０〜
約９０wt％であある。治療薬の有用量は患者の体重１kg
当り約５mg〜約１００mgの範囲である。適格な“患者”
には、哺乳動物好ましくはヒトおよび他の様々な生物た
とえばカニタディダ種 (Canitadida species) 、クリプ
トイタコッカス ナオフォイタルマンス (Cryptoitacoc
cus neofoitarmans)およびアスペイタルギルス ファミ
イタガータス (Aspeitargillus fumiitagatus)が含まれ
る。
【００１７】実施例１ 種培養 放線菌株ＡＡ３７９８を、２０日間３２℃にて可溶性デ
ンプン１％、酵母抽出物（ディフコ ラボラトリィー
ズ）0.１％、ソイトン（ディフコ ラボラトリィーズ）
0.１％、CaCl2 ・2H2O 0.０５％および寒天1.6 ％から
なるＹＳＭ寒天傾斜培地で増殖した。成熟した寒天傾斜
培地の一部を、グルコース1.５％、ペプトン〔ダイゴ
エイヨ社 (Daigo Eiyo Co.) 0.２％、ＮＺ−ケース〔シ
ェフィールド プロダクツ (Sheffield Products) 〕0.
２％、肉エキス〔三国工業社 (Mikuni Kogyo Co.) 〕1.
０％、NaNO3 0.2 ％、K2HPO4 0.１％、MgSO4 ・7H2O
0.０５％およびCaCl2 ・2H2O 0.０５％からなる培地Ｖ１
５−１ １００ｍl を含む５００ｍl エルレンマイヤー
フラスコへ接種し、次いで２００rpm にて軌道に乗せな
がら回転シェーカー中で５日間３２℃にてインキュベー
トした。得られた栄養菌子体を洗浄し、次いで−８０℃
にて貯蔵した。フラスコ発酵のための種培養物は、５０
０ｍl エルレンマイヤーフラスコ中の培地Ｖ１５−１
１００ｍl で凍結した栄養菌糸体１ｍl を接種し、３２
℃で４日間振とうすることにより調製された。
【００１８】実施例２ フラスコ発酵 実施例１で説明した種培養物各５ｍl ずつを、粗びき大
豆粉〔ニッコウ セイユウ社 (Nikko Seiyu Co.)〕３
％、ファルマメディア〔トレーダーズ プロテイン (Tr
ader's Protein）〕0.５％、グルコース３％、酵母抽出
物〔オリエンタルイースト社(Oriental Yeast Co.)〕0.
１％および CaCO3 0.３％からなる産生培地８４Ｂ１０
０ｍl を含む５００ｍl エルレンマイヤーフラスコへ移
した。 pＨを7.０に調節後、オートクレーブした。２８
℃にて１２日間２００rpm で回転する回転シェーカーに
て発酵を行なった。0.０２Ｎ NaOH:MeOH（１：１）溶液
中５００nmにて可視吸光度を測定することにより抗生物
質の産生をモニターした。プラジミシンＴ１およびＴ２
の定量分析のために、上清液をジメチルスルホキシドで
１０倍に希釈し、濾過〔エキクロディスク (Ekicrodis
c) １３ＣＲ，孔径：0.４５μｍ、ゲルマン サイエン
ス ジャパン社 (Gelman Sceince Japan, Ltd.) し、そ
してエクセルパック (Excel pak)ＳＩＬ−Ｃ１８５Ｒ
（横河電気）にてアセトニトリル：0.１５％リン酸塩緩
衝液、 pＨ3.５（１９：８１）を流速１ｍl ／分で流し
４６０nmで検出するＨＰＬＣにより濾液（１０μl ）を
分析した。プラジミシンＴ１およびＴ２の全力価は発酵
１２日後で約９００μｇ／ｍl に達した（プラジミシン
Ｔ１：６８０μｇ／ｍｌ、プラジミシンＴ２：２３０μ
ｇ／ｍｌ）。
【００１９】実施例３ 別法によるフラスコ発酵 実施例１で説明した種培養物各５ｍl を、脱脂した粗び
き大豆粉３％、グルコース３％、Ｄ−アスパラギン酸0.
２％および CaCO3 0.３％からなる産生培地、すなわち
ＦＲ−２２ １００ｍl を含む５００ｍl エルレンマイ
ヤーフラスコへ移した（ pＨを0.７に調節後オートクレ
ーブした）。２８℃にて８日間回転振とう器中で発酵を
行ない、その間抗生物質の産生が約1,４００μｇ／ｍｌ
に達した（プラジミシンＴ１：８２０μｇ／ｍｌ、プラ
ジミシンＴ２：５２０μｇ／ｍｌ）。 実施例４ プラジミシンＴ１およびＴ２の単離 実施例２で説明した発酵ブイヨンを3,０００rpm にて２
０分間遠心分離した。上澄液（3.５リットル）をダイア
イオン (Diaion) ＨＰ−２０カラム（2.２リットル）に
吸着させた。樹脂を水（７リットル）と２０％メタノー
ル水（５リットル）で洗浄後に４０％メタノール水（5.
３リットル）で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮後凍結
乾燥して粗製固体（5.９ｇ）を得た。この固体（4.９
ｇ）を水（２リットル）に溶かし、 pＨを１Ｎ HCl で
2.０まで調節し、生成物をｎ−ブタノール（２リット
ル）で抽出した。有機層をアルカリ水（ pＨ8.５、0.６
リットル）で逆抽出し、水層を pＨ7.０に調節後濃縮し
た。水性残渣（0.２リットル）をアセトン（1.８リット
ル）へ滴下し、得られた暗赤色粉末（2.５ｇ）を濾取し
た。この粉末（2.４ｇ）をアセトニトリル：0.１５％リ
ン酸塩緩衝液、 pＨ3.５の混液（１4.５：８5.５、２４
０ｍl ）に溶かし、次いで同じ溶媒で平衡化したＹＭＣ
−ゲル、ＯＤＳ−Ａ６０カラム（１０リットル）にてク
ロマトグラフィを行なった。同じ溶媒を用いた溶出をＨ
ＰＬＣによりモニターした（カラム：ＹＭＣＡ３０、内
径4.５mm×１００mm、３μｍ、山村化学研究所、可動
相：アセトニトリル：0.１５％リン酸塩緩衝液、 pＨ3.
５（１９：８１）。プラジミシンＴ１またはプラジミシ
ンＴ２のいずれかを含むフラクションをプールし、濃縮
しそして脱塩すると純粋なプラジミシンＴ１（２９３m
g）およびプラジミシンＴ２（７９mg）が得られた。
【００２０】実施例５ １１−０−デキシロシルプラ
ジミシンＴ１の製造 １Ｎ水酸化ナトリウム８０ｍl にプラジミシンＴ１（５
００mg）が溶解している液を６５℃にて７時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、６Ｎ HClで pＨ3.0 に調節
し、形成した固体を遠心分離（3,０００rpm ）で集め
た。固体をＹＭＣゲルＯＤＳ−Ａ６０（1,３５０ｍl ）
のカラムに充てんし、CH3CN:0.１５％リン酸塩緩衝液、
pＨ7.０（７：９３、１５リットル）で溶出した。１１
−０−デキシロシルプラジミシンＴ１含有分画をプール
し、減圧下に濃縮し、ダイアイオンＨＰ−２０の短かい
カラムに通した。カラムを水洗し、６０％アセトン水
（５００ｍl ）で溶出した。減圧下に溶出液を濃縮し水
から凍結乾燥すると暗赤色粉末（２９４mg、６８％）が
得られた。
【図面の簡単な説明】
【図１】プラジミシンＴ１のＵＶスペクトルを示すチャ
ート。
【図２】プラジミシンＴ２のＵＶスペクトルを示すチャ
ート。
【図３】１１−０−デキシロシルプラジミシンＴ１のＵ
Ｖスペクトルを示すチャート。
【図４】プラジミシンＴ１のＩＲスペクトルを示すチャ
ート。
【図５】プラジミシンＴ２のＩＲスペクトルを示すチャ
ート。
【図６】１１−０−デキシロシルプラジミシンＴ１のＩ
Ｒスペクトルを示すチャート。
【図７】プラジミシンＴ１の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを
示すチャート。
【図８】プラジミシンＴ２の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを
示すチャート。
【図９】１１−０−デキシロシルプラジミシンＴ１の 1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すチャート。
【図１０】プラジミシンＴ１の13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
を示すチャート。
【図１１】プラジミシンＴ２の13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
を示すチャート。
【図１２】１１−０−デキシロシルプラジミシンＴ１の
13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示すチャート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 角嶋 正甫 神奈川県横浜市緑区新石川２−13−12Ｂ (72)発明者 油木 慎平 神奈川県川崎市多摩区生田４−24−１− 302 (72)発明者 古米 保 神奈川県横浜市保土ヶ谷区岩川町436

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は各々Ｈまたは 【化２】 であり、そしてＲ2 は 【化３】 である）で表わされる化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物の酸または塩基付加生
    成物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が 【化４】 であり、Ｒ2 が 【化５】 である請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 が 【化６】 である請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が 【化７】 でありＲ2 がＨである請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物少なくとも１種の有効
    抗生物質量及び薬剤上許容されうる賦形剤１種以上とを
    含む薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 放線菌株 (Actinomycete strain)ＡＡ３
    ７９８（ＡＴＣＣ５５２８８）からなり、請求項１の化
    合物少なくとも１種を産生しうる生物学的に純粋な培養
    物。
  8. 【請求項８】 担体および請求項１の化合物を含む生物
    学的に純粋な濃縮物。
  9. 【請求項９】 請求項１の化合物少なくとも１種の抗生
    物質有効量を感染症患者へ投与する段階を含む感染症患
    者の治療方法。
JP5183029A 1992-07-27 1993-07-23 新規なプラジミシン族抗生物質 Pending JPH06184184A (ja)

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DE3727139A1 (de) * 1986-08-28 1988-03-10 Hoechst Ag Acylderivate von urdamycin a, ihre herstellung und ihre verwendung
CA2162186C (en) * 1989-11-22 1998-12-15 Shimpei Aburaki Pradimicin derivatives

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