JPH06172212A - Medicine composition - Google Patents
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- JPH06172212A JPH06172212A JP4330351A JP33035192A JPH06172212A JP H06172212 A JPH06172212 A JP H06172212A JP 4330351 A JP4330351 A JP 4330351A JP 33035192 A JP33035192 A JP 33035192A JP H06172212 A JPH06172212 A JP H06172212A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、プロテアーゼ阻害薬ま
たは抗ショック薬として有用な医薬組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition useful as a protease inhibitor or an anti-shock drug.
【0002】[0002]
【従来の技術】血管内で血液凝固が起こると、血管内皮
細胞からのプラスミノーゲン活性化因子(以下、アクチ
ベーターともいう)の放出が促進される。放出されたア
クチベーターは、血液凝集反応の結果として生成される
繊維状のフィブリン中に存在するプラスミノーゲンの上
に吸着および濃縮される。この結果、プラスミノーゲン
は、アクチベーターにより活性化されてプラスミンに変
換される。プラスミンは、フィブリンを分解し、いわゆ
る線溶が起こる。2. Description of the Related Art When blood coagulation occurs in blood vessels, the release of plasminogen activator (hereinafter also referred to as activator) from vascular endothelial cells is promoted. The released activator is adsorbed and concentrated on the plasminogen present in the fibrous fibrin formed as a result of the hemagglutination reaction. As a result, plasminogen is activated by an activator and converted into plasmin. Plasmin decomposes fibrin and so-called fibrinolysis occurs.
【0003】このような現象は、様々な原因によって引
き起こされ、例えば、敗血症のショックにおいて認めら
れる。敗血症のショック時に生じる血液の滞留や粘性の
亢進により、多数の白血球が肺の毛細血管床へ沈着す
る。これにより、白血球が刺激されて内酵素を放出す
る。放出された内酵素の酵素遊離基等が血液凝固阻害物
質であるα1 −アンチトリプシンを不活性化し、血管内
での血液凝固が亢進される。上述の内酵素のうち特に血
小板活性化因子(PAF)等のメディエーターの作用に
より、全身的に微小血栓が多発し、臓器障害をきたす。
この結果、フィブリノーゲン、プロトロンビン、第V因
子または第 VII因子のような血液凝固因子や血小板が著
しく消費されると同時に線溶系の活性化が亢進され、最
終的には、著しい出血傾向を呈するようになる。このよ
うな播種性血管内凝固症候群(Disseminated intravasc
ular coagulation sydrome;DIC)は特に多臓器障害に大
きな影響を与える。Such a phenomenon is caused by various causes, and is observed, for example, in septic shock. Many leukocytes are deposited on the capillary bed of the lung due to the retention of blood and the increase in viscosity that occur during the shock of sepsis. As a result, the white blood cells are stimulated to release the internal enzyme. The enzyme free radicals of the released internal enzyme inactivate α1-antitrypsin, which is a blood coagulation inhibitor, and blood coagulation in blood vessels is enhanced. Among the above-mentioned internal enzymes, in particular, the action of mediators such as platelet activating factor (PAF) causes systemic microthrombus, resulting in organ damage.
As a result, blood coagulation factors such as fibrinogen, prothrombin, factor V or factor VII, and platelets are significantly consumed, and at the same time, activation of the fibrinolytic system is enhanced, and finally, a marked bleeding tendency is exhibited. Become. This kind of disseminated intravascular coagulation
ular coagulation sydrome (DIC) has a great impact especially on multi-organ disorders.
【0004】DICの基礎疾患としては、例えば、悪性
腫瘍(例えば、湿潤、汎種性転移、腫瘍細胞の破壊組織
の損傷、細胞の破壊)、広範囲の熱傷、産科的疾患(例
えば、胎盤早期剥離、羊水塞栓、死亡胎児の稽留)、重
症感染性疾患(グラム陰性桿菌、エンドトキシン血症等
による敗血症、帯状疱疹、風疹等のウィルス感染)、溶
血反応(ABO不適合輸血、蛇毒による溶血)、血管内
膜の変化(巨体血官腫、体外循環、ショック)が例示で
きる。DICはこれらの基礎疾患において血管内で血液
凝固の機序が急激に活性化されて発生する。そして、D
ICは、上述のように多発性の微小血栓を生じさせ、腎
臓や肺のような種々の臓器の虚血病変、血小板や血液凝
固因子を著しく消費することによる消費性血液凝固障害
(con-sumption coagulopathy )もしくは広発性血管内
凝固、および、フィブリンの形成に誘発される線溶系の
活性化(二次線溶)を引き起こし、様々な出血傾向を示
す。The underlying diseases of DIC include, for example, malignant tumors (eg, infiltrates, pancreatic metastases, destruction of tumor cells, tissue damage, cell destruction), extensive burns, obstetric diseases (eg, early placental ablation). , Amniotic fluid embolism, dead fetuses), severe infectious disease (Gram-negative bacillus, septicemia due to endotoxemia, viral infections such as zoster, rubella, etc.), hemolytic reaction (ABO incompatible transfusion, hemolysis due to snake venom), intravascular Membrane changes (giant hematoma, extracorporeal circulation, shock) can be exemplified. DIC occurs in these underlying diseases due to abrupt activation of the mechanism of blood coagulation in blood vessels. And D
As described above, IC causes multiple microthrombus, ischemic lesions of various organs such as kidney and lung, and consumable blood coagulation disorders (con-sumption) due to significant consumption of platelets and blood coagulation factors. Coagulopathy) or diffuse intravascular coagulation and fibrin formation-induced activation of the fibrinolytic system (secondary fibrinolysis), resulting in various bleeding tendencies.
【0005】このようなDICの治療では、通常、上述
の基礎疾患の治療と並行して抗凝血薬療法を行う必要が
ある。従来、この抗凝血薬療法には、ヘパリン、合成プ
ロテアーゼインヒビターが用いられている。また、抗線
溶剤を併用することもおこなわれている。In the treatment of such DIC, it is usually necessary to carry out anticoagulant therapy concurrently with the treatment of the above-mentioned underlying diseases. Conventionally, heparin and synthetic protease inhibitors have been used for this anticoagulant therapy. In addition, it is also used in combination with an antifibrinolytic solvent.
【0006】また、セプティックショック(Septic Sho
ck)のように、細菌感染により細菌細胞壁成分であるエ
ンドトキシンによって血液凝固が亢進状態になり、血液
中の血小板数が著しく減少し、この結果、同様にエンド
トキシンによる血管内皮細胞障害と共にショック症状を
誘発し、急性循環不全を引き起こす。このようなショッ
ク症状に対してもヘパリン等の血液凝固阻止薬が使用さ
れている。[0006] In addition, the Septic Shock
ck), the bacterial infection causes the bacterial cell wall component endotoxin to increase blood coagulation, and the platelet count in the blood is significantly decreased. As a result, endotoxin-induced vascular endothelial cell damage and shock symptoms are also induced. And cause acute circulatory failure. Anticoagulants such as heparin are also used for such shock symptoms.
【0007】[0007]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
ような血液が過凝固状態に達した結果として引き起こさ
れる消費性血液凝固障害によって出血症状が引き起こさ
れるという悪循環を断ち切って出血傾向を改善すること
は極めて困難である。例えば、ヘパリン投与では、ヘパ
リンがプロテアーゼ阻害因子であるアンチトロンビンII
I (ATIII )に結合し、その立体構造を変化させてプ
ロテアーゼ阻害作用を即時的なものに換えることにより
抗血液凝固作用を発揮するものであるため、血液中に一
定量(70%)以上のAT−III が必要である。また、
ヘパリンを過剰量投与すると出血傾向かえって亢進させ
る場合があるので、臨床では、一回投与を避けて点滴に
より持続投与することが行われている。このため、投薬
管理が煩雑になる問題がある。However, it is not possible to improve the bleeding tendency by breaking the vicious cycle in which bleeding symptoms are caused by the consumable blood coagulation disorder caused as a result of the blood reaching the hypercoagulable state as described above. It's extremely difficult. For example, when heparin is administered, heparin is a protease inhibitor, antithrombin II.
Since it exerts an anticoagulant effect by binding to I (ATIII) and changing its three-dimensional structure to immediately change the protease inhibitory effect, a certain amount (70%) or more in blood is exhibited. AT-III is required. Also,
When heparin is administered in excess, it may cause an increase in bleeding tendency rather than in bleeding. In clinical practice, continuous administration by infusion is performed instead of single administration. Therefore, there is a problem that the medication management becomes complicated.
【0008】また、例えば、メシル酸ガベキサート、メ
シル酸ナファモスタットのような合成プロテアーゼイン
ヒビターも持続点滴による静脈注射される。また、合成
プロテアーゼインヒビターは、血管炎を引き起こすとい
う副作用も報告されている。[0008] Synthetic protease inhibitors such as gabexate mesylate and nafamostat mesylate are also intravenously injected by continuous infusion. In addition, the side effect of synthetic protease inhibitors causing vasculitis has also been reported.
【0009】さらに、例えば、ストレプトキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、トラネキサム酸のような抗線溶剤は、上述
の線溶が先に説明したように血管内での血液凝固による
フィブリン形成に引き続いて起こる二次的なものであ
り、生体が血栓を溶解及び除去しようとする防御反応で
あると解されるので、この線溶のみを抗線溶剤で阻害す
ることは好ましくなく、原則的に抗線溶剤の単独投与は
禁忌とされている。Furthermore, antifibrinolytic agents such as streptokinase, urokinase and tranexamic acid are secondary to the fibrin formation by blood coagulation in blood vessels as described above. Since it is understood that the living body is a protective reaction that tries to dissolve and remove thrombus, it is not preferable to inhibit only this fibrinolysis with an antifibrinolytic agent. Contraindicated.
【0010】以上説明したように、血管内における血液
凝固により引き起こされる生体恒常性の異常は、上記説
明したDICの他にも、静脈血栓症、脳血栓、一過性心
筋梗塞、溶血性貧血および血小板減少性紫斑病等の疾患
を引き起こすことが知られている。As described above, in addition to the above-mentioned DIC, venous thrombosis, cerebral thrombosis, transient myocardial infarction, hemolytic anemia, and platelets are caused by abnormalities of biological homeostasis caused by blood coagulation in blood vessels. It is known to cause diseases such as diminished purpura.
【0011】本発明は、かかる点に鑑みてなされたもの
であり、血管内における血液凝固亢進によって引き起こ
される疾患に対して有用な、プロテアーゼ阻害作用およ
び抗ショック作用を有する医薬組成物を提供する。The present invention has been made in view of the above points, and provides a pharmaceutical composition having a protease inhibitory action and an anti-shock action, which is useful for diseases caused by increased blood coagulation in blood vessels.
【0012】[0012]
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式(I) で
表わされるペプチド化合物またはその薬学的に許容し得
る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。 Tn−A−B−Pro −C−D−Leu −Tc (I) The present invention provides a pharmaceutical composition containing a peptide compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Tn-AB-Pro-CD-Leu-Tc (I)
【0013】(式中、Tnは、アミノ末端部位を示し、A
は、D型もしくはL型のアルギニン残基またはリジン残
基を示し、Bは、D型もしくはL型のリジン残基、アス
パラギン残基、グリシン残基、イソロイシン残基、ヒス
チジン残基またはアルギニン残基を示し、Pro は、D型
もしくはL型のプロリン残基を示し、Cは、D型もしく
はL型のトリプトファン残基またはチロシン残基を示
し、Dは、D型もしくはL型のフェニルアラニン残基ま
たはイソロイシン残基を示し、Leu はD型もしくはL型
のロイシン残基を示し、Tcは、カルボキシル末端部位を
示す)ここで、Tnは、N−アセチル、pGlu−Gly 、また
は、pGlu−Leu −Tyr −Glu−Asn −Lys −Pro(In the formula, Tn represents an amino terminal site, and
Indicates a D-type or L-type arginine residue or lysine residue, and B indicates a D-type or L-type lysine residue, asparagine residue, glycine residue, isoleucine residue, histidine residue or arginine residue. , Pro represents a D-type or L-type proline residue, C represents a D-type or L-type tryptophan residue or tyrosine residue, and D represents a D-type or L-type phenylalanine residue or Isoleucine residue, Leu represents a D-type or L-type leucine residue, Tc represents a carboxyl terminal site), where Tn is N-acetyl, pGlu-Gly, or pGlu-Leu-Tyr −Glu−Asn −Lys −Pro
【0014】(式中、pGluはD型もしくはL型のピログ
ルタミン酸残基を示し、Leu はD型もしくはL型のロイ
シン残基を示し、Tyr はD型もしくはL型のチロシン残
基を示し、Glu はグルタミン酸残基を示し、Asn は、D
型もしくはL型のアスパラギン残基を示し、Lys は、D
型もしくはL型のリジン残基を示し、Pro はD型もしく
はL型のプロリン残基を示す)であることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、プロテアーゼ阻害薬および抗シ
ョック薬として利用することができる。以下、本発明の
医薬組成物を更に詳細に説明する。(In the formula, pGlu represents a D-type or L-type pyroglutamic acid residue, Leu represents a D-type or L-type leucine residue, Tyr represents a D-type or L-type tyrosine residue, Glu indicates a glutamic acid residue, Asn indicates D
Type or L-type asparagine residue, and Lys is D
Type or L-type lysine residue, and Pro is a D-type or L-type proline residue).
The pharmaceutical composition of the present invention can be used as a protease inhibitor and an anti-shock drug. Hereinafter, the pharmaceutical composition of the present invention will be described in more detail.
【0015】上記本発明のペプチド化合物およびその薬
学的に許容し得る塩(以下、本ペプチド化合物という)
は、1973年にキャラウエィ(Caraway) およびリーマン
(Leeman)により開示され、リーマンの米国特許第3,92
6,756 号に視床下部誘導物質(hypothalamically deriv
ed substance)として記載されているニューロテンシン
を含む。また、本ペプチド化合物は、ウチヤマの米国特
許第3,926,306 号にキセノプシン(Xenopsin)として提
案されているニューロテンシン関連ペプチドを含む。キ
セノプシンは、血圧低下および胃収縮作用を有すること
が開示されている。上述のニューロテンシンと、キセノ
プシンを含むニューロテンシン関連ペプチドの一例を下
記表1に示す。The above-mentioned peptide compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the present peptide compound)
Was disclosed by Caraway and Leeman in 1973 and is incorporated by Lehman in US Pat. No. 3,92.
No. 6,756, hypothalamic inducer
ed substance), which includes neurotensin. The peptide compounds also include a neurotensin-related peptide proposed as Xenopsin in Uchiyama, US Pat. No. 3,926,306. Xenopsin is disclosed to have blood pressure lowering and gastric contractile effects. Table 1 below shows an example of the above-mentioned neurotensin and neurotensin-related peptides including xenopsin.
【0016】[0016]
【表1】 なお、表1中の記号は次の意味を表わす。 pGlu; ピログルタミル−グルタミン酸 Gly; グリ
シン Leu; ロイシン Tyr; チロシン Glu; グルタミン酸 Asn; アスパラギン Lys; リジン Pro; プロリン Arg; アルギニン Ile; イソロイシン Phe; フェニルアラニン His; ヒスチジン Ala; アラニン ここで、いずれもL型のアミノ酸残基を示す。アミノ酸
残基とは、アミノ酸のα−アミノ基およびカルボキシル
基が何れも遊離状態にあるものをいう。[Table 1] The symbols in Table 1 have the following meanings. pGlu; Pyroglutamyl-glutamic acid Gly; Glycine Leu; Leucine Tyr; Tyrosine Glu; Glutamic acid Asn; Asparagine Lys; Lysine Pro; Proline Arg; Arginine Ile; Isoleucine Phe; Phenylalanine His; Histidine Ala; Alanine Indicates an amino acid residue. An amino acid residue refers to an amino acid having both an α-amino group and a carboxyl group in a free state.
【0017】本発明者らは、新たに、上述のニューロテ
ンシンおよびその関連ペプチドを含む本ペプチド化合物
がプロテアーゼ阻害作用を有することを見出した。ここ
で、プロテアーゼとは、例えば、トロンビン、プラスミ
ン、トリプシン等のようなセリンプロテアーゼである。
これらのプロテアーゼのうち、トロンビンは線溶系の酵
素であり血液凝固を促進する作用を有する。また、プラ
スミンは線溶系の酵素であり、フィブリン(繊維素)の
溶解を促進する作用を有している。従って、本発明のペ
プチド化合物は、トロンビンおよびプラスミンの夫々を
阻害する作用を併有しているのでDICの症状改善に顕
著な効果を発揮する。また、本ペプチド化合物は、血液
中の血小板数を減少させる作用を有し、血液凝固亢進状
態を改善する作用をする。The present inventors have newly found that the present peptide compound containing the above-mentioned neurotensin and its related peptide has a protease inhibitory action. Here, the protease is, for example, a serine protease such as thrombin, plasmin, trypsin and the like.
Among these proteases, thrombin is a fibrinolytic enzyme and has an action of promoting blood coagulation. Further, plasmin is a fibrinolytic enzyme and has an action of promoting the dissolution of fibrin (fibrin). Therefore, the peptide compound of the present invention has a combined effect of inhibiting thrombin and plasmin, respectively, and therefore exerts a remarkable effect in improving the symptoms of DIC. In addition, the peptide compound has an action of reducing the number of platelets in blood and acts to improve the hypercoagulable state.
【0018】さらに、本ペプチド化合物は、例えば、エ
ンドトキシンによるショック症状を抑制することができ
る。これは、エンドトキシンにより引き起こされる血管
内における血液凝固の亢進を本ペプチド化合物により抑
制することができるためである。Further, the present peptide compound can suppress shock symptoms due to endotoxin, for example. This is because the enhancement of blood coagulation in blood vessels caused by endotoxin can be suppressed by the peptide compound.
【0019】本発明のペプチド化合物は、有機酸又は無
機酸と共に薬学的に許容し得る塩を形成できる。適当な
薬学的に許容し得る塩を形成するための適切な酸は、特
に限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、安息香酸、クエン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マロ
ン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンもしくはエタンスルホン酸またはヒトロキシ
ルメタンもしくはヒドロシキルエタン酸を例示できる。The peptide compounds of the present invention can form pharmaceutically acceptable salts with organic or inorganic acids. Suitable acids to form suitable pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, salicylic acid, malic acid, malonic acid. Examples thereof include fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid, gluconic acid, ascorbic acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, methane or ethanesulfonic acid, and human roxylmethane or hydroxyl ethanoic acid.
【0020】また、本発明のペプチド化合物は、薬学的
に許容し得る有機塩基を付加して形成される塩基付加塩
を形成できる。ここで用いられる有機塩基は特に限定さ
れないが、例えば、メチルアミン、ジメチルアミンもし
くはトリエチルアミンのような、モノ−、ジ−、およ
び、トリアルキルアミン;モノ−、ジ−、および、トリ
エタノールアミン;アルギニンもしくはリジンのような
アミノ酸;グアニジン;N−メチルグルコサミン;N−
メチルグルカミン;L−グルタミン;N−メチルピペリ
ジン;モルホリン;エチレンジアミン;N−ベンジルフ
ェニチルアミンまたはトリス(ヒドロキシル)アミノメ
タンである。これらの有機塩基の例は、"Pharmaceutica
l Salts"[J.Pharm.Sci. 66 (1):1-19(1977)]に開示され
ている。Further, the peptide compound of the present invention can form a base addition salt formed by adding a pharmaceutically acceptable organic base. The organic base used here is not particularly limited, and examples thereof include mono-, di-, and trialkylamines such as methylamine, dimethylamine, or triethylamine; mono-, di-, and triethanolamine; arginine. Or amino acids such as lysine; guanidine; N-methylglucosamine; N-
Methylglucamine; L-glutamine; N-methylpiperidine; morpholine; ethylenediamine; N-benzylphenethylamine or tris (hydroxyl) aminomethane. Examples of these organic bases are "Pharmaceutica
l Salts "[J. Pharm. Sci. 66 (1): 1-19 (1977)].
【0021】本発明のペプチド化合物は、種々の化学的
方法に従って合成できる。好ましくは、R.B.メリフィー
ルドにより初めて開発され、J.M.ステワードおよびJ.D.
ヤングの"Solid Phase Peptide Synthesisi"(1984)(以
下、引例1という)に開示された手動又は全自動の固相
合成法により合成する。The peptide compounds of the present invention can be synthesized according to various chemical methods. Preferably developed by RB Merrifield, JM Steward and JD
It is synthesized by the manual or fully automatic solid phase synthesis method disclosed in Young's "Solid Phase Peptide Synthesis i" (1984) (hereinafter referred to as Reference 1).
【0022】固相合成法では、合成しようとするペプチ
ド化合物に対応するアミノ酸をC−末端側から順次結合
させる。まず、ペプチド化合物のC−末端に相当する保
護されたα−アミノ酸(以下、C−末端α−アミノ酸と
いう)を適当な不溶性の樹脂支持体に結合させる。アミ
ノ酸のα−アミノ基は、樹脂支持体または先に結合した
アミノ酸残基とペプチド結合を形成するまで保護されて
いる必要がある。カルボキシル末端への結合反応が終了
した後、α−アミノ基を保護する保護基(以下、α−ア
ミノ基保護基という)を脱離し、次のアミノ酸残基を添
加する。種々のα−アミノ基を保護する保護基およびこ
れを脱離させるための酸は上述の引例1に開示されてい
る。典型的なα−アミノ基のための保護基は、酸に対し
て不安定な、ウレタンをベースにした第三級ブチルオキ
シカルボニル(Boc) である。例えば、塩基に対して安定
な9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)のよ
うな、その他の保護基および関連する化学的手法も利用
できる。In the solid phase synthesis method, amino acids corresponding to the peptide compound to be synthesized are sequentially bound from the C-terminal side. First, a protected α-amino acid corresponding to the C-terminal of a peptide compound (hereinafter referred to as the C-terminal α-amino acid) is bound to a suitable insoluble resin support. The α-amino group of amino acids must be protected until it forms a peptide bond with the resin support or previously bound amino acid residues. After the binding reaction to the carboxyl terminal is completed, the protecting group that protects the α-amino group (hereinafter referred to as the α-amino group protecting group) is removed, and the next amino acid residue is added. Protecting groups protecting various α-amino groups and acids for removing them are disclosed in the above cited reference 1. A typical protecting group for the α-amino group is a urethane-based tertiary butyloxycarbonyl (Boc), which is acid labile. Other protecting groups and related chemistries are also available, such as base stable 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC).
【0023】同様に、活性なアミノ酸側鎖官能基を合成
終了までブロックする必要がある。この官能基をブロッ
クするための基(以下、ブロック基という)は、引例1
およびM.ボダンスキーの"Peptide Synthesis"(1976) に
開示されている。Similarly, active amino acid side chain functional groups need to be blocked until the end of the synthesis. The group for blocking this functional group (hereinafter referred to as a blocking group) is described in Reference 1
And M. Bodanski, "Peptide Synthesis" (1976).
【0024】固相合成法は、上述のC−末端α−アミノ
酸残基の樹脂支持体への結合によって開始する。この結
合には活性化剤が必要である。活性化剤としては、例え
ば、ジクロロヘキシカルボジイミド(DCC) が、単独で、
または、1- ヒドロキシベンゾートリアゾール(HOBT)、
ジイソプロピルカルボジイミド(DIIPC) もしくはエチル
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC) と共に用
いられる。The solid phase synthesis method begins with the attachment of the C-terminal α-amino acid residue described above to a resin support. An activator is required for this binding. As the activator, for example, dichlorohexycarbodiimide (DCC), alone,
Or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT),
Used with diisopropylcarbodiimide (DIIPC) or ethyldimethylaminopropylcarbodiimide (EDC).
【0025】C−末端α−アミノ酸残基を結合した後、
α−アミノ基保護基を脱離させる。保護基がBOC の場合
には、トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液(25%以
上)で脱離させる。トリエチルアミンジクロロメタン溶
液(10%)で反応溶液を中和し、遊離のアミンを塩と
して回収する。After linking the C-terminal α-amino acid residue,
The α-amino protecting group is removed. When the protecting group is BOC, it is eliminated with a dichloromethane solution of trifluoroacetic acid (25% or more). The reaction solution is neutralized with triethylamine dichloromethane solution (10%) and the free amine is recovered as a salt.
【0026】次いで、目的のペプチドに対応するアミノ
酸を、順次、樹脂支持体を含有する反応溶液に添加し、
結合、脱保護および中和の各工程を繰り返すことによ
り、目的のペプチドを樹脂支持体上に延長させる。各工
程の合間には洗浄処理を行う。各アミノ酸は、適当な溶
媒中に同等量のカップリング剤と共に溶解して用いる。
この後、樹脂支持体上のペプチドを、樹脂支持体から脱
離させ、側鎖のブロック基を脱離させる。無水フッ化水
素はBOC を開裂させるのでブロック基の脱離に利用でき
る。ジメチルスルフィドおよびアニソールのような求核
置換スカベンジャーは、側鎖官能基での反応を特異的に
回避するために併用できる。本発明のペプチド化合物の
合成方法は、固相合成法に限らず、この他に液相法等当
業者により通常用いられる合成方法であれば適用するこ
とができる。Then, the amino acids corresponding to the desired peptide are sequentially added to the reaction solution containing the resin support,
By repeating the steps of binding, deprotection and neutralization, the peptide of interest is extended on the resin support. A cleaning process is performed between each step. Each amino acid is used by dissolving it in a suitable solvent together with an equivalent amount of coupling agent.
After this, the peptide on the resin support is eliminated from the resin support, and the side chain blocking group is eliminated. Anhydrous hydrogen fluoride cleaves BOC and can be used for elimination of blocking groups. Nucleophilic substitution scavengers such as dimethyl sulfide and anisole can be combined to specifically avoid reactions at side chain functional groups. The method for synthesizing the peptide compound of the present invention is not limited to the solid phase synthesis method, and other synthesis methods such as a liquid phase method that are commonly used by those skilled in the art can be applied.
【0027】本ペプチド化合物は、治療学的な有効量を
経口または非経口的に投与できる。本ペプチド化合物の
有効量は、1〜100μg/human の範囲内である。本
ペプチド化合物の投与量は、この範囲内で、疾患の程
度、患者の体重、年齢のような種々の因子に従って決定
できる。The peptide compound can be administered orally or parenterally in a therapeutically effective amount. The effective amount of the peptide compound is within the range of 1 to 100 μg / human. The dose of the peptide compound can be determined within this range according to various factors such as the degree of disease, the weight of the patient, and the age.
【0028】本ペプチド化合物は、薬学的に許容し得る
担体と組み合わせて投与できる。ここで、薬学的に許容
し得る担体とは、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝液等
を含む、液状、ゲル状または固体状の希釈剤または賦形
剤である。また、本発明の薬剤は、必要に応じて、通常
の防腐剤、抗酸化剤等のような一般に薬剤組成物に使用
できる添加物を含有しても良い。The peptide compound can be administered in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Here, the pharmaceutically acceptable carrier is, for example, a liquid, gel or solid diluent or excipient containing physiological saline, phosphate buffer and the like. In addition, the drug of the present invention may contain additives which can be generally used in drug compositions, such as common preservatives and antioxidants, if necessary.
【0029】本発明の医薬組成物は、経口投与用製剤ま
たは非経口投与製剤として投与することができる。経口
投与用製剤については、例えば、通常の錠剤、カプセル
剤、散剤、液剤または懸濁剤である。また、非経口投与
用製剤としては、例えば、通常の溶液注射剤もしくは懸
濁注射剤、坐剤または鼻粘膜スプレーである。本発明の
薬剤は、好ましくは静注または皮下注射により投与され
る。本発明の医薬組成物の剤形は、患者の容態、年齢、
疾患の程度に従って選択することができる。本発明の医
薬組成物は、アミノ酸輸液、糖質輸液または電解質輸液
として投与するのが特に好ましい。The pharmaceutical composition of the present invention can be administered as a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration. The preparation for oral administration is, for example, a usual tablet, capsule, powder, solution or suspension. Further, the preparation for parenteral administration is, for example, an ordinary solution injection or suspension injection, suppository or nasal mucosal spray. The drug of the present invention is preferably administered by intravenous injection or subcutaneous injection. The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention includes the patient's condition, age,
It can be selected according to the degree of the disease. The pharmaceutical composition of the present invention is particularly preferably administered as an amino acid infusion, a carbohydrate infusion or an electrolyte infusion.
【0030】本発明の医薬組成物は、上述の本ペプチド
化合物を有効成分として含有し、プロテアーゼ阻害作用
を有する。これにより、プロテアーゼ阻害薬として利用
できる。例えば、血液凝固系の酵素であるトロンビンを
阻害する作用を有するので、血液凝固阻害薬として期待
される。特に、線溶系の酵素であるプラスミンを阻害す
る作用を有するので、血管内での血液凝固に起因する血
液凝固因子および血小板が著しい消費されて起こる二次
線溶の結果である出血傾向、すなわちDICの治療に極
めて有効である。The pharmaceutical composition of the present invention contains the above peptide compound as an active ingredient and has a protease inhibitory action. Thereby, it can be used as a protease inhibitor. For example, it has an action of inhibiting thrombin, which is an enzyme of the blood coagulation system, and is therefore expected as a blood coagulation inhibitor. In particular, it has an action of inhibiting plasmin, which is an enzyme of the fibrinolytic system, so that bleeding tendency which is a result of secondary fibrinolysis caused by the significant consumption of blood coagulation factors and platelets due to blood coagulation in blood vessels, that is, DIC Is extremely effective in the treatment of
【0031】さらに、本発明の医薬組成物は、トロンビ
ン、プラスミンに限らず、様々なプロテアーゼを阻害す
る作用を有するので、プロテアーゼ作用の異常によって
引き起こされる種々の疾患の治療に有用であることが期
待される。Furthermore, since the pharmaceutical composition of the present invention has an action of inhibiting various proteases, not limited to thrombin and plasmin, it is expected to be useful for treating various diseases caused by abnormal protease action. To be done.
【0032】また、本発明の医薬組成物は、抗ショック
薬として使用できる。本ペプチド化合物は、血液内の血
小板数を減少させる作用を有する。これにより、エンド
トキシンにより血液凝固亢進状態になって、血液中の血
小板数が著しく減少することにより引き起こされる、シ
ョック症状を呈する急性循環不全を抑制することができ
る。Further, the pharmaceutical composition of the present invention can be used as an anti-shock drug. The peptide compound has an action of reducing the number of platelets in blood. As a result, it is possible to suppress acute circulatory insufficiency that presents with a shock symptom, which is caused by endotoxin which causes a hypercoagulable state and the number of platelets in blood is significantly reduced.
【0033】[0033]
【実施例】以下、本発明の実施例について詳細に説明す
る。 実施例1 プロテアーゼ阻害作用(1) トロンビンEXAMPLES Examples of the present invention will be described in detail below. Example 1 Protease Inhibitory Action (1) Thrombin
【0034】次の表2に示すペプチド化合物1〜3を各
種濃度に0.1Mトリス緩衝液(pH8.4)で希釈した
溶液を夫々トロンビン(最終濃度10U/ml)と混合
した。この混合溶液を、37℃、5分間インキュベート
した。次に、混合溶液に合成発色基質テストチームS−
2238(登録商標;第一化学薬品製)0.125mgを
混合し、37℃で15分間反応させた。この後、反応溶
液に2%クエン酸を添加して反応を停止し、残存するト
ロンビンによって加水分解されて合成発色基質から遊離
されたp-ニトロアニリンを波長405nm において比色定量
して、対照液[0.1Mトリス緩衝液(pH8.4)]と
の対比により阻害能を求めた。求められた阻害能に基づ
いて、各ペプチド化合物1〜3がトロンビンの活性を5
0%阻害する濃度(IC50)を算出した。この結果を表
3に示す。Solutions obtained by diluting the peptide compounds 1 to 3 shown in Table 2 below with various concentrations of 0.1 M Tris buffer (pH 8.4) were mixed with thrombin (final concentration 10 U / ml). This mixed solution was incubated at 37 ° C. for 5 minutes. Next, in the mixed solution, the synthetic color development substrate test team S-
0.125 mg of 2238 (registered trademark; manufactured by Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) was mixed and reacted at 37 ° C. for 15 minutes. After that, 2% citric acid was added to the reaction solution to stop the reaction, and p-nitroaniline hydrolyzed by the remaining thrombin and released from the synthetic chromogenic substrate was colorimetrically determined at a wavelength of 405 nm to obtain a control solution. The inhibitory ability was determined by comparison with [0.1 M Tris buffer (pH 8.4)]. Based on the determined inhibitory potency, each peptide compound 1 to 3 has thrombin activity of 5
The concentration at which 0% inhibition (IC 50 ) was calculated. The results are shown in Table 3.
【0035】[0035]
【表2】 [Table 2]
【0036】[0036]
【表3】 [Table 3]
【0037】以上の結果から、本発明の医薬組成物の有
効成分であるペプチド化合物がトロンビンに対する阻害
作用を有し、プロテアーゼ阻害作用を発揮し得ることが
確認された。 実施例2 プロテアーゼ阻害作用(2) プラスミンFrom the above results, it was confirmed that the peptide compound which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has an inhibitory effect on thrombin and can exert a protease inhibitory effect. Example 2 Protease Inhibitory Action (2) Plasmin
【0038】次の表2に示すペプチド化合物1〜3を各
種濃度に0.1Mトリス緩衝液(pH7.4)で希釈した
溶液を夫々プラスミン(最終濃度10U/ml)と混合
した。この混合溶液を、37℃、5分間インキュベート
した。次に、混合溶液に合成発色基質テストチームS−
2251(登録商標;第一化学薬品製)0.2mgを混合
し、37℃で15分間反応させた。この後、反応溶液に
2%クエン酸を添加して反応を停止し、残存するプラス
ミンによって加水分解されて合成発色基質から遊離され
たp-ニトロアニリンを波長405nm において比色定量し
て、対照液[0.1Mトリス緩衝液(pH7.4)]との
対比により阻害能を求めた。求められた阻害能に基づい
て、各ペプチド化合物1〜3がプラスミンの活性を50
%阻害する濃度(IC50)を算出した。この結果を表4
に示す。Solutions obtained by diluting the peptide compounds 1 to 3 shown in Table 2 below with various concentrations of 0.1 M Tris buffer (pH 7.4) were mixed with plasmin (final concentration 10 U / ml). This mixed solution was incubated at 37 ° C. for 5 minutes. Next, in the mixed solution, the synthetic color development substrate test team S-
2251 (registered trademark; manufactured by Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) (0.2 mg) was mixed and reacted at 37 ° C. for 15 minutes. After this, 2% citric acid was added to the reaction solution to stop the reaction, and the p-nitroaniline hydrolyzed by residual plasmin and liberated from the synthetic chromogenic substrate was colorimetrically determined at a wavelength of 405 nm to obtain a control solution. The inhibitory ability was determined by comparison with [0.1 M Tris buffer (pH 7.4)]. Based on the obtained inhibitory potency, each peptide compound 1 to 50 has a plasmin activity of 50
The% inhibitory concentration (IC50) was calculated. The results are shown in Table 4.
Shown in.
【0039】[0039]
【表4】 [Table 4]
【0040】以上の結果から、本発明の医薬組成物の有
効成分であるペプチド化合物がプラスミンに対する阻害
作用を有し、プロテアーゼ阻害作用を発揮し得ることが
確認された。 実施例3 抗ショック作用From the above results, it was confirmed that the peptide compound which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has an inhibitory effect on plasmin and can exert a protease inhibitory effect. Example 3 Anti-shock action
【0041】本実施例では、検体として雑種成犬(1群
6匹)を用いた。各検体にペントバルビタールを投与量
30mg/kgで静脈注射して麻酔した。次に、表2に
示すペプチド化合物1〜3を投与量32nmol/kgで夫
々静脈注射した。投与して30分経過後に、空気による
人工呼吸を行いながら、大腸菌(Escherichia coli)由来
のエンドトキシンを投与量3mg/kgで静脈注射し
た。ペプチド化合物の注射直後、および、エンドトキシ
ン静脈注射120分後に検体から血液を採取し、血液中
の平均血小板数を計測した。コントロールとしては、ペ
プチド化合物を投与しなかった以外は、上述と同様の手
順に従って実験を行った。この結果を表5に示す。ここ
で、血小板数は血液1mm3 (1μl)あたりの数とし
た。In this example, mixed-breed dogs (6 dogs per group) were used as samples. Each sample was anesthetized by intravenous injection of pentobarbital at a dose of 30 mg / kg. Next, the peptide compounds 1 to 3 shown in Table 2 were intravenously injected at a dose of 32 nmol / kg. After 30 minutes from the administration, endotoxin derived from Escherichia coli was intravenously injected at a dose of 3 mg / kg while performing artificial respiration with air. Immediately after the injection of the peptide compound and 120 minutes after the intravenous injection of endotoxin, blood was collected from the sample, and the average number of platelets in the blood was measured. As a control, the experiment was conducted according to the same procedure as described above except that the peptide compound was not administered. The results are shown in Table 5. Here, the platelet count is 1 mm 3 of blood The number per (1 μl) was used.
【0042】[0042]
【表5】 [Table 5]
【0043】以上の結果から、本発明の医薬組成物の有
効成分であるペプチド化合物は、エンドトキシンによる
血液凝固亢進状態を低下させて、血小板数の減少傾向を
抑制する作用を有することが確認された。これにより、
本発明の医薬組成物がエンドトキシンにより引き起こさ
れる、急性循環不全のショック症状の改善に効果がある
ことがわかった。このエンドトキシンによるショック症
状は、血小板数の減少の他に、血管内皮細胞障害による
血管透過性亢進状態も一因であるが、本発明の医薬組成
物は上述の通り血液凝固亢進状態の改善によりショック
症状を抑制するものである。From the above results, it was confirmed that the peptide compound, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has an action of reducing the hypercoagulable state caused by endotoxin and suppressing the tendency of the platelet count to decrease. . This allows
It was found that the pharmaceutical composition of the present invention is effective in improving the shock symptoms of acute circulatory failure caused by endotoxin. This endotoxin-induced shock symptom is partly due to the increase in vascular permeability due to vascular endothelial cell damage in addition to the decrease in the number of platelets, but the pharmaceutical composition of the present invention is shocked by improving the hypercoagulable state as described above. It suppresses the symptoms.
【0044】[0044]
【発明の効果】以上説明した如くに、本発明の医薬組成
物は、プロテアーゼ阻害作用および抗ショック作用を有
するペプチド化合物およびその薬学的に許容し得る塩を
有効成分として含有する。これにより、例えば、DIC
のようなプロテアーゼの異常な作用に起因する各種疾病
の治療、および、血液凝固亢進状態により起こるショッ
ク症状の抑制に極めて有用である。 [配列表] 配列番号:1 配列の長さ:8 配列の型:アミノ酸 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 配列の特徴 1 E Xはピログルタミン酸である。 配列 Xaa Gly Lys Arg Pro Trp Ile Leu 1 5 配列番号:2 配列の長さ:13 配列の型:アミノ酸 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 配列の特徴 1 E Xはピログルタミン酸である。 配列 Xaa Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 配列番号:3 配列の長さ:6 配列の型:アミノ酸 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 配列 Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 配列番号:4 配列の長さ:6 配列の型:アミノ酸 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 配列の特徴 1 E α−アミノ基がアセチル化されている。 配列 Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 配列番号:5 配列の長さ:6 配列の型:アミノ酸 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 配列 Lys Ile Pro Tyr Ile Leu 1 5 配列番号:6 配列の長さ:9 配列の型:アミノ酸 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 配列 Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Leu 1 5 配列番号:7 配列の長さ:6 配列の型:アミノ酸 トポロジー:直鎖状 配列の種類:ペプチド 配列 Lys Asn Pro Tyr Ile Leu 1 5Industrial Applicability As described above, the pharmaceutical composition of the present invention contains a peptide compound having a protease inhibitory action and an antishock action and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. This allows, for example, a DIC
It is extremely useful for the treatment of various diseases caused by the abnormal action of protease such as that described above, and for the suppression of shock symptoms caused by the hypercoagulable state. [Sequence Listing] SEQ ID NO: 1 Sequence length: 8 Sequence type: Amino acid Topology: Linear Sequence type: Peptide Sequence characteristics 1 EX is pyroglutamic acid. Sequence Xaa Gly Lys Arg Pro Trp Ile Leu 15 Sequence number: 2 Sequence length: 13 Sequence type: Amino acid Topology: Linear Sequence type: Peptide Sequence characteristics 1 EX is pyroglutamic acid. Sequence Xaa Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 SEQ ID NO: 3 Sequence length: 6 Sequence type: Amino acid Topology: Linear Sequence type: Peptide Sequence Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 SEQ ID NO: 4 Sequence length: 6 Sequence type: Amino acid Topology: Linear Sequence type: Peptide Sequence characteristics 1 E The α-amino group is acetylated. Sequence Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 Sequence length: 6 Sequence length: 6 Sequence type: Amino acid Topology: Linear Sequence type: Peptide Sequence Lys Ile Pro Tyr Ile Leu 1 5 Sequence number: 6 Sequence length Length: 9 Sequence type: Amino acid Topology: Linear Sequence type: Peptide Sequence Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Leu 1 5 SEQ ID NO: 7 Sequence length: 6 Sequence type: Amino acid Topology: Linear Sequence Type: Peptide Sequence Lys Asn Pro Tyr Ile Leu 15
Claims (4)
またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とするプロ
テアーゼ阻害薬。 Tn−A−B−Pro −C−D−Leu −Tc (I) (式中、Tnは、アミノ末端部位を示し、Aは、D型もし
くはL型のアルギニン残基またはリジン残基を示し、B
は、D型もしくはL型のリジン残基、アスパラギン残
基、グリシン残基、イソロイシン残基、ヒスチジン残基
またはアルギニン残基を示し、Pro は、D型もしくはL
型のプロリン残基を示し、Cは、D型もしくはL型のト
リプトファン残基またはチロシン残基を示し、Dは、D
型もしくはL型のフェニルアラニン残基またはイソロイ
シン残基を示し、Leu はD型もしくはL型のロイシン残
基を示し、Tcは、カルボキシル末端部位を示す)1. A protease inhibitor comprising a peptide compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Tn-A-B-Pro-C-D-Leu-Tc (I) (In the formula, Tn represents an amino terminal site, A represents a D-type or L-type arginine residue or a lysine residue, B
Is a D-type or L-type lysine residue, asparagine residue, glycine residue, isoleucine residue, histidine residue or arginine residue, and Pro is a D-type or L-type residue.
C is a D-type or L-type tryptophan residue or a tyrosine residue, and D is a D-type proline residue.
Type or L type phenylalanine residue or isoleucine residue, Leu indicates D type or L type leucine residue, and Tc indicates a carboxyl terminal site)
は、pGlu−Leu −Tyr −Glu −Asn −Lys −Pro (式中、pGluはD型もしくはL型のピログルタミン酸残
基を示し、Leu はD型もしくはL型のロイシン残基を示
し、Tyr はD型もしくはL型のチロシン残基を示し、Gl
u はグルタミン酸残基を示し、Asn は、D型もしくはL
型のアスパラギン残基を示し、Lys は、D型もしくはL
型のリジン残基を示し、Pro はD型もしくはL型のプロ
リン残基を示す)であることを特徴とする請求項1記載
のプロテアーゼ阻害薬。2. Tn is N-acetyl, pGlu-Gly, or pGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro (in the formula, pGlu represents a D-type or L-type pyroglutamic acid residue, Leu indicates a D-type or L-type leucine residue, Tyr indicates a D-type or L-type tyrosine residue, and Gl
u represents a glutamic acid residue, Asn represents D type or L
Type asparagine residue, Lys is D type or L
Type is a lysine residue, and Pro is a D-type or L-type proline residue.) The protease inhibitor according to claim 1.
またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする抗シ
ョック薬。 Tn−A−B−Pro −C−D−Leu −Tc (I) (式中、Tnは、アミノ末端部位を示し、Aは、D型もし
くはL型のアルギニン残基またはリジン残基を示し、B
は、D型もしくはL型のリジン残基、アスパラギン残
基、グリシン残基、イソロイシン残基、ヒスチジン残基
またはアルギニン残基を示し、Pro は、D型もしくはL
型のプロリン残基を示し、Cは、D型もしくはL型のト
リプトファン残基またはチロシン残基を示し、Dは、D
型もしくはL型のフェニルアラニン残基またはイソロイ
シン残基を示し、Leu はD型もしくはL型のロイシン残
基を示し、Tcは、カルボキシル末端部位を示す)3. An anti-shock drug comprising a peptide compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Tn-A-B-Pro-C-D-Leu-Tc (I) (In the formula, Tn represents an amino terminal site, A represents a D-type or L-type arginine residue or a lysine residue, B
Is a D-type or L-type lysine residue, asparagine residue, glycine residue, isoleucine residue, histidine residue or arginine residue, and Pro is a D-type or L-type residue.
C is a D-type or L-type tryptophan residue or a tyrosine residue, and D is a D-type proline residue.
Type or L type phenylalanine residue or isoleucine residue, Leu indicates D type or L type leucine residue, and Tc indicates a carboxyl terminal site)
は、pGlu−Leu −Tyr −Glu −Asn −Lys −Pro (式中、pGluはD型もしくはL型のピログルタミン酸残
基を示し、Leu はD型もしくはL型のロイシン残基を示
し、Tyr はD型もしくはL型のチロシン残基を示し、Gl
u はグルタミン酸残基を示し、Asn は、D型もしくはL
型のアスパラギン残基を示し、Lys は、D型もしくはL
型のリジン残基を示し、Pro はD型もしくはL型のプロ
リン残基を示す)であることを特徴とする請求項3記載
の抗ショック薬。4. Tn is N-acetyl, pGlu-Gly, or pGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro (wherein, pGlu represents a D-type or L-type pyroglutamic acid residue, Leu indicates a D-type or L-type leucine residue, Tyr indicates a D-type or L-type tyrosine residue, and Gl
u represents a glutamic acid residue, Asn represents D type or L
Type asparagine residue, Lys is D type or L
Is a type lysine residue, and Pro is a D-type or L-type proline residue).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4330351A JPH06172212A (en) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | Medicine composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4330351A JPH06172212A (en) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | Medicine composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06172212A true JPH06172212A (en) | 1994-06-21 |
Family
ID=18231648
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP4330351A Pending JPH06172212A (en) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | Medicine composition |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06172212A (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996004002A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-15 | Tsumura & Co. | Remedy for corneal diseases |
WO2015092792A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Yissum Research Develoment Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Pro-angiogenic peptides and peptide conjugates |
-
1992
- 1992-12-10 JP JP4330351A patent/JPH06172212A/en active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996004002A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-15 | Tsumura & Co. | Remedy for corneal diseases |
WO2015092792A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Yissum Research Develoment Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Pro-angiogenic peptides and peptide conjugates |
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