JPH0616677A - 7-@(3754/24)alkyl-substituted pyrrolidinyl)thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative - Google Patents
7-@(3754/24)alkyl-substituted pyrrolidinyl)thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivativeInfo
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- JPH0616677A JPH0616677A JP21666492A JP21666492A JPH0616677A JP H0616677 A JPH0616677 A JP H0616677A JP 21666492 A JP21666492 A JP 21666492A JP 21666492 A JP21666492 A JP 21666492A JP H0616677 A JPH0616677 A JP H0616677A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用，抗腫瘍
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規な７−（アル
キル置換ピロリジニル）チアゼトキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関するも
のである。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention has a novel antibacterial action, antitumor action and anti-AIDS virus action and is useful as a novel antibacterial agent, antitumor agent and therapeutic agent for AIDS. The present invention relates to a thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】本発明に係わる、ピロリジン環にアルキ
ル基及びアミノ基を有するチアゼトキノリン−３−カル
ボン酸誘導体はこれまで全く知られていない。2. Description of the Related Art Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivatives having an alkyl group and an amino group on a pyrrolidine ring according to the present invention have never been known.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な
進歩を遂げ、その適応症が尿路感染症にとどまらず多種
の感染症に拡大されるに至り、数多くのピリドンカルボ
ン酸系合成抗菌剤が臨床に供されるようになった。DISCLOSURE OF INVENTION Problems to be Solved by the Invention Pyridonecarboxylic acid synthetic antibacterial agents have made epoch-making progress since the discovery of norfloxacin, and their indications are expanded to various infectious diseases in addition to urinary tract infections. Since then, many pyridonecarboxylic acid synthetic antibacterial agents have come to be used clinically.
【０００４】しかしながら、近年臨床の場では、これら
薬剤に対して非感受性菌が増加しつつあり、しかもある
種の抗炎症剤との併用により痙攣を誘発する化合物も知
られてきている。又、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
の中には、吸収率の低さの為に、強いin vitro抗菌力を
持つにもかかわらず、期待された程のin vivo 抗菌力あ
るいは臨床効果を示さない化合物も認められる。However, in the clinical field in recent years, the number of non-susceptible bacteria to these drugs has been increasing, and compounds that induce convulsions when used in combination with certain anti-inflammatory drugs have been known. In addition, among the pyridonecarboxylic acid-based synthetic antibacterial agents, despite their strong in vitro antibacterial activity due to their low absorption rate, they do not show the expected in vivo antibacterial activity or clinical effect. Compounds are also allowed.
【０００５】これらのことから、既存の合成抗菌剤が完
成された薬物であるとは言い難く、臨床から単離された
非感受性菌に効力を有し、安全性も高くかつ優れたin v
ivo抗菌力を有する合成抗菌剤の開発が強く望まれてい
た。From these facts, it is hard to say that existing synthetic antibacterial agents are completed drugs, and they are effective against non-susceptible bacteria isolated clinically, and have high safety and excellent in v
There has been a strong demand for the development of synthetic antibacterial agents having ivo antibacterial activity.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な７−
（アルキル置換ピロリジニル）チアゼトキノリン−３−
カルボン酸誘導体がこれらの課題を解決した優れた化合
物であることを見い出した。さらに、これら化合物は優
れた抗腫瘍活性及び抗エイズウィルス活性を有すること
をも見い出し、本発明を完成させた。DISCLOSURE OF THE INVENTION As a result of intensive research conducted by the present inventors in view of the above-mentioned circumstances, a novel 7-
(Alkyl-substituted pyrrolidinyl) thiazetoquinoline-3-
It has been found that carboxylic acid derivatives are excellent compounds that solve these problems. Furthermore, they have also found that these compounds have excellent antitumor activity and anti-AIDS virus activity, and completed the present invention.
【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）That is, the present invention has the following general formula (I)
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｘは水
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ2 は次の一般式[Chemical 4] (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2 represents the following general formula.
【化５】 （式中、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，低級アルカ
ノイル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はエステル型
保護基を、Ｒ4 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5
は水素原子，低級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル
基を、Ｒ6 は低級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル
基を表す。）で示される基又は次の一般式[Chemical 5] (In the formula, R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a halogeno lower alkanoyl group or an ester-type protecting group, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 5 is
Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group, and R 6 represents a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group. ) Or the following general formula
【化６】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は前述と同意義を表し、ｎは０〜
３の整数を表す。）で示される基を表す。）で示される
新規な７−（アルキル置換ピロリジニル）チアゼトキノ
リン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。[Chemical 6] (In the formula, R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and n is 0 to
Represents an integer of 3. ) Represents a group represented by. ), A novel 7- (alkyl-substituted pyrrolidinyl) thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1,Ｒ3,Ｒ
4,Ｒ5 及びＲ6 で示される低級アルキル基としては、た
とえば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソプロ
ピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル基，te
rt- ブチル基等が挙げられ、Ｒ3 で示される低級アルカ
ノイル基としては、たとえば、ホルミル基，アセチル
基，プロパノイル基，ブチロイル基，トリメチルアセチ
ル基等が、ハロゲノ低級アルカノイル基としては、たと
えば、フルオロアセチル基，ジフルオロアセチル基，ト
リフルオロアセチル基，クロロアセチル基，ジクロロア
セチル基，トリクロロアセチル基等が、エステル型保護
基としては、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基，
エトキシカルボニル基，メトキシカルボニル基，tert-
ブトキシカルボニル基等が挙げられ、Ｒ5 及びＲ6 で示
されるハロゲノ低級アルキル基としては、フルオロメチ
ル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２
−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエチル基，
２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ、Ｘで
示されるハロゲン原子としては、たとえば、フッ素原
子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げられる。In the general formula (I) of the present invention, R 1 , R 3 , R
Examples of the lower alkyl group represented by 4 , R 5 and R 6 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, te
Examples of the lower alkanoyl group represented by R 3 include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butyroyl group and a trimethylacetyl group, and a halogeno lower alkanoyl group includes, for example, a fluoro group. An acetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a dichloroacetyl group, a trichloroacetyl group and the like are ester-type protecting groups such as a benzyloxycarbonyl group,
Ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, tert-
Butoxycarbonyl group and the like. Examples of the halogeno lower alkyl group represented by R 5 and R 6 include fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2
-Fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group,
Examples of the halogen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, or a base or an acid can be liberated from the produced salt, if desired. .
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファ
ースルホン酸，酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩
としては、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシウ
ム，銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、
あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタ
ノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include acid addition salts and alkali addition salts. Examples of the acid addition salts include hydrochloric acid and odor. Hydrochloric acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and other mineral salts, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, malic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mandel Organic acid salts such as acids, 10-camphorsulfonic acid, tartaric acid, etc., as the alkali addition salts, for example, inorganic alkali salts such as sodium, potassium, calcium, silver, zinc, lead, ammonium,
Alternatively, salts of organic bases such as ethanolamine, N, N-dialkylethanolamine and the like can be mentioned.
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、複数個の不斉炭素原子を有しており、エナンチオ
マーあるいはジアステレオマーの関係にあるいくつかの
立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら異性体及
びその混合物も包含される。The compound represented by the above general formula (I) of the present invention has a plurality of asymmetric carbon atoms, and some stereoisomers in the enantiomeric or diastereomeric relationship may exist. However, the present invention also includes these isomers and mixtures thereof.
【００１２】本発明の７−（アルキル置換ピロリジニ
ル）チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体の好まし
い態様としては、下記の化合物を挙げることができる
が、本発明はこれらの例に限定されることはない。 （１）７−（３−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 （２）７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 （３）７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 （４）７−（３−アミノ−５−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 （５）６−フルオロ−１−メチル−７−（２−メチル−
３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 （６）６−フルオロ−１−メチル−７−（３−メチル−
３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 （７）６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−
３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 （８）６−フルオロ−１−メチル−７−（５−メチル−
３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 （９）７−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （１０）７−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 （１１）７−（３−ジメチルアミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 （１２）７−（３−ジメチルアミノ−５−メチル−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 （１３）７−（３−アミノ−２−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 （１４）７−（３−アミノ−３−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 （１５）７−（３−アミノ−４−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 （１６）７−（３−アミノ−５−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 （１７）７−（３−アミノ−２−メチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （１８）７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （１９）７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （２０）７−（３−アミノ−５−メチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （２１）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（２−
メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２２）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（３−
メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２３）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４−
メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２４）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（５−
メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２５）７−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−
ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２６）７−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２７）７−（３−ジメチルアミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２８）７−（３−ジメチルアミノ−５−メチル−１−
ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （２９）７−（３−アミノ−２−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （３０）７−（３−アミノ−３−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （３１）７−（３−アミノ−４−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （３２）７−（３−アミノ−５−エチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （３３）７−（３−アミノ−２−メチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （３４）７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （３５）７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （３６）７−（３−アミノ−５−メチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （３７）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（２−メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （３８）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（３−メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （３９）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４０）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（５−メチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４１）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−２−
メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４２）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−３−
メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４３）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−４−
メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４４）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−５−
メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４５）７−（３−アミノ−２−エチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４６）７−（３−アミノ−３−エチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４７）７−（３−アミノ−４−エチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４８）７−（３−アミノ−５−エチル−１−ピロリジ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （４９）７−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （５０）７−（３−アミノ−３，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （５１）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （５２）７−（３−アミノ−４，５−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （５３）７−（２，４−ジメチル−３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （５４）７−（３，４−ジメチル−３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （５５）７−（４，４−ジメチル−３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （５６）７−（４，５−ジメチル−３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （５７）７−（３−ジメチルアミノ−２，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （５８）７−（３−ジメチルアミノ−３，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （５９）７−（３−ジメチルアミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （６０）７−（３−ジメチルアミノ−４，５−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （６１）７−（３−アミノ−２，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （６２）７−（３−アミノ−３，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （６３）７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （６４）７−（３−アミノ−４，５−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 （６５）７−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （６６）７−（３−アミノ−３，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （６７）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （６８）７−（３−アミノ−４，５−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （６９）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４，
４−ジメチル−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７０）７−（２，４−ジメチル−３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７１）７−（３，４−ジメチル−３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７２）７−（４，５−ジメチル−３−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７３）７−（３−ジメチルアミノ−２，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７４）７−（３−ジメチルアミノ−３，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７５）７−（３−ジメチルアミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７６）７−（３−ジメチルアミノ−４，５−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７７）７−（３−アミノ−２，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７８）７−（３−アミノ−３，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （７９）７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８０）７−（３−アミノ−４，５−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８１）７−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８２）７−（３−アミノ−３，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８３）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８４）７−（３−アミノ−４，５−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８５）８−クロロ−７−（２，４−ジメチル−３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８６）８−クロロ−７−（３，４−ジメチル−３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８７）８−クロロ−７−（４，４−ジメチル−３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８８）８−クロロ−７−（４，５−ジメチル−３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （８９）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−２，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９０）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−３，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９１）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−４，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９２）８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−４，
５−ジメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９３）７−（３−アミノ−２，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９４）７−（３−アミノ−３，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９５）７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９６）７−（３−アミノ−４，５−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９７）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕
ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９８）７−（８−アミノ−６−アザスピロ〔３，４〕
オクタン−６−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （９９）７−（４−アミノ−２−アザスピロ〔４，４〕
ノナン−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１００）７−（４−アミノ−２−アザスピロ〔４，
５〕デカン−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２
−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０１）６−フルオロ−１−メチル−７−（７−メチ
ルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イ
ル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０２）６−フルオロ−１−メチル−７−（８−メチ
ルアミノ−６−アザスピロ〔３，４〕オクタン−６−イ
ル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０３）６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ルアミノ−２−アザスピロ〔４，４〕ノナン−２−イ
ル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０４）６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ルアミノ−２−アザスピロ〔４，５〕デカン−２−イ
ル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０５）７−（７−ジメチルアミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０６）７−（８−ジメチルアミノ−６−アザスピロ
〔３，４〕オクタン−６−イル）−６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０７）７−（４−ジメチルアミノ−２−アザスピロ
〔４，４〕ノナン−２−イル）−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０８）７−（４−ジメチルアミノ−２−アザスピロ
〔４，５〕デカン−２−イル）−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１０９）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，
４〕ヘプタン−５−イル）−６，８−ジフルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１０）７−（８−アミノ−６−アザスピロ〔３，
４〕オクタン−６−イル）−６，８−ジフルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１１）７−（４−アミノ−２−アザスピロ〔４，
４〕ノナン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１２）７−（４−アミノ−２−アザスピロ〔４，
５〕デカン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１３）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（７
−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−
５−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１４）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（８
−メチルアミノ−５−アザスピロ〔３，４〕オクタン−
６−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１５）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４
−メチルアミノ−２−アザスピロ〔４，４〕ノナン−２
−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１６）６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４
−メチルアミノ−２−アザスピロ〔４，５〕デカン−２
−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１７）７−（７−ジメチルアミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−６，８−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１８）７−（８−ジメチルアミノ−６−アザスピロ
〔３，４〕オクタン−６−イル）−６，８−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１１９）７−（４−ジメチルアミノ−２−アザスピロ
〔４，４〕ノナン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２０）７−（４−ジメチルアミノ−２−アザスピロ
〔４，５〕デカン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２１）７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，
４〕ヘプタン−５−イル）−８−クロロ−６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２２）７−（８−アミノ−６−アザスピロ〔３，
４〕オクタン−６−イル）−８−クロロ−６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２３）７−（４−アミノ−２−アザスピロ〔４，
４〕ノナン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２４）７−（４−アミノ−２−アザスピロ〔４，
５〕デカン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２５）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７
−（７−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプ
タン−５−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２６）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７
−（８−メチルアミノ−６−アザスピロ〔３，４〕オク
タン−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２７）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７
−（４−メチルアミノ−２−アザスピロ〔４，４〕ノナ
ン−２−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２８）８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７
−（４−メチルアミノ−２−アザスピロ〔４，５〕デカ
ン−２−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１２９）８−クロロ−７−（７−ジメチルアミノ−５
−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１３０）８−クロロ−７−（８−ジメチルアミノ−６
−アザスピロ〔３，４〕オクタン−６−イル）−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１３１）８−クロロ−７−（４−ジメチルアミノ−２
−アザスピロ〔４，４〕ノナン−２−イル）−６−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１３２）８−クロロ−７−（４−ジメチルアミノ−２
−アザスピロ〔４，５〕デカン−２−イル）−６−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１３３）７−（３−アミノ−２−トリフルオロメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１３４）７−（３−アミノ−３−トリフルオロメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１３５）７−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１３６）７−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸The 7- (alkyl-substituted pyrrolidini of the present invention
Preferable thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative
As an example, the following compounds can be mentioned.
However, the present invention is not limited to these examples. (1) 7- (3-amino-2-methyl-1-pyrrolidini
) -6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid (2) 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidini
) -6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid (3) 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidini
) -6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid (4) 7- (3-amino-5-methyl-1-pyrrolidini
) -6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid (5) 6-fluoro-1-methyl-7- (2-methyl-
3-Methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-
1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoli
-3-carboxylic acid (6) 6-fluoro-1-methyl-7- (3-methyl-
3-Methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-
1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoli
-3-carboxylic acid (7) 6-fluoro-1-methyl-7- (4-methyl-
3-Methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-
1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoli
-3-carboxylic acid (8) 6-fluoro-1-methyl-7- (5-methyl-
3-Methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-
1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoli
-3-carboxylic acid (9) 7- (3-dimethylamino-2-methyl-1-pi)
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (10) 7- (3-dimethylamino-3-methyl-1-
Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxy
So-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] ki
Norrin-3-carboxylic acid (11) 7- (3-dimethylamino-4-methyl-1-
Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxy
So-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] ki
Norrin-3-carboxylic acid (12) 7- (3-dimethylamino-5-methyl-1-
Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxy
So-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] ki
Norrin-3-carboxylic acid (13) 7- (3-amino-2-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1
H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline
-3-Carboxylic acid (14) 7- (3-amino-3-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1
H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline
-3-carboxylic acid (15) 7- (3-amino-4-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1
H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline
-3-carboxylic acid (16) 7- (3-amino-5-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1
H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline
-3-Carboxylic acid (17) 7- (3-amino-2-methyl-1-pyrrolididi
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (18) 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolididiene
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (19) 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolididiene
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (20) 7- (3-amino-5-methyl-1-pyrrolididiene
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (21) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (2-
Methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (22) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (3-
Methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (23) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (4-
Methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (24) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (5-
Methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (25) 7- (3-dimethylamino-2-methyl-1-)
Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (26) 7- (3-dimethylamino-3-methyl-1-
Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (27) 7- (3-dimethylamino-4-methyl-1-
Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (28) 7- (3-dimethylamino-5-methyl-1-
Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (29) 7- (3-amino-2-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (30) 7- (3-amino-3-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (31) 7- (3-amino-4-ethyl-1-pyrrolididiene
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (32) 7- (3-amino-5-ethyl-1-pyrrolididiene
Nyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (33) 7- (3-amino-2-methyl-1-pyrrolidide
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (34) 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidide
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (35) 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolididiene
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] quinoline-3-carboxylic acid (36) 7- (3-amino-5-methyl-1-pyrrolidide
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (37) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7-
(2-methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (38) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7-
(3-methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (39) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7-
(4-methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (40) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7-
(5-methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (41) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-2-
Methyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (42) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-3-
Methyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (43) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-4-
Methyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (44) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-5-
Methyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (45) 7- (3-amino-2-ethyl-1-pyrrolididi
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (46) 7- (3-amino-3-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (47) 7- (3-amino-4-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] quinoline-3-carboxylic acid (48) 7- (3-amino-5-ethyl-1-pyrrolidide
Nyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (49) 7- (3-amino-2,4-dimethyl-1-pi)
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (50) 7- (3-amino-3,4-dimethyl-1-pi
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (51) 7- (3-amino-4,4-dimethyl-1-pi
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (52) 7- (3-amino-4,5-dimethyl-1-pi
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (53) 7- (2,4-dimethyl-3-methylamino-
1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (54) 7- (3,4-dimethyl-3-methylamino-
1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (55) 7- (4,4-dimethyl-3-methylamino-
1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (56) 7- (4,5-dimethyl-3-methylamino-
1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (57) 7- (3-dimethylamino-2,4-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (58) 7- (3-dimethylamino-3,4-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (59) 7- (3-dimethylamino-4,4-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (60) 7- (3-dimethylamino-4,5-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (61) 7- (3-amino-2,4-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (62) 7- (3-amino-3,4-diethyl-1-pi
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (63) 7- (3-amino-4,4-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (64) 7- (3-amino-4,5-diethyl-1-pi
Loridinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo
-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quino
Phosphorus-3-carboxylic acid (65) 7- (3-amino-2,4-dimethyl-1-pi
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (66) 7- (3-amino-3,4-dimethyl-1-pi)
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (67) 7- (3-amino-4,4-dimethyl-1-pi)
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (68) 7- (3-amino-4,5-dimethyl-1-pi
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (69) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (4
4-dimethyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (70) 7- (2,4-dimethyl-3-methylamino-
1-pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (71) 7- (3,4-dimethyl-3-methylamino-
1-pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (72) 7- (4,5-dimethyl-3-methylamino-
1-pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (73) 7- (3-dimethylamino-2,4-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (74) 7- (3-dimethylamino-3,4-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (75) 7- (3-dimethylamino-4,4-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (76) 7- (3-dimethylamino-4,5-dimethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl
Lu-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (77) 7- (3-amino-2,4-diethyl-1-pi
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (78) 7- (3-amino-3,4-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] quinoline-3-carboxylic acid (79) 7- (3-amino-4,4-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] quinoline-3-carboxylic acid (80) 7- (3-amino-4,5-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (81) 7- (3-amino-2,4-dimethyl-1-pi
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (82) 7- (3-amino-3,4-dimethyl-1-pi)
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (83) 7- (3-amino-4,4-dimethyl-1-pi)
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (84) 7- (3-amino-4,5-dimethyl-1-pi
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (85) 8-chloro-7- (2,4-dimethyl-3-me)
Cylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (86) 8-chloro-7- (3,4-dimethyl-3-me
Cylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (87) 8-chloro-7- (4,4-dimethyl-3-me)
Cylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (88) 8-chloro-7- (4,5-dimethyl-3-me
Cylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (89) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-2,
4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1
-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiaze
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (90) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-3,
4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1
-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiaze
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (91) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-4,
4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1
-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiaze
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (92) 8-chloro-7- (3-dimethylamino-4,
5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1
-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiaze
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (93) 7- (3-amino-2,4-diethyl-1-pi
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (94) 7- (3-amino-3,4-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (95) 7- (3-amino-4,4-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (96) 7- (3-amino-4,5-diethyl-1-pi)
Loridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid (97) 7- (7-amino-5-azaspiro [2,4]
Heptan-5-yl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (98) 7- (8-amino-6-azaspiro [3,4]]
Octane-6-yl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (99) 7- (4-amino-2-azaspiro [4,4]
Nonan-2-yl) -6-fluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] quinoline-3-carboxylic acid (100) 7- (4-amino-2-azaspiro [4,4
5] decan-2-yl) -6-fluoro-1-methyl-
4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2
-A] quinoline-3-carboxylic acid (101) 6-fluoro-1-methyl-7- (7-methyl
Luamino-5-azaspiro [2,4] heptane-5-i
Le) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (102) 6-fluoro-1-methyl-7- (8-methyl
Luamino-6-azaspiro [3,4] octane-6-y
Le) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (103) 6-fluoro-1-methyl-7- (4-methyl)
Luamino-2-azaspiro [4,4] nonane-2-i
Le) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (104) 6-fluoro-1-methyl-7- (4-methyl)
Luamino-2-azaspiro [4,5] decane-2-i
Le) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (105) 7- (7-dimethylamino-5-azaspiro
[2,4] Heptan-5-yl) -6-fluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (106) 7- (8-dimethylamino-6-azaspiro
[3,4] Octane-6-yl) -6-fluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (107) 7- (4-dimethylamino-2-azaspiro
[4,4] nonan-2-yl) -6-fluoro-1-me
Cyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (108) 7- (4-dimethylamino-2-azaspiro
[4,5] Decan-2-yl) -6-fluoro-1-me
Cyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (109) 7- (7-amino-5-azaspiro [2,2
4] heptan-5-yl) -6,8-difluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (110) 7- (8-amino-6-azaspiro [3,3
4] Octane-6-yl) -6,8-difluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (111) 7- (4-amino-2-azaspiro [4,4
4] Nonane-2-yl) -6,8-difluoro-1-me
Cyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (112) 7- (4-amino-2-azaspiro [4,4
5] decan-2-yl) -6,8-difluoro-1-me
Cyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (113) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (7
-Methylamino-5-azaspiro [2,4] heptane-
5-yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thia
Zet [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (114) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (8
-Methylamino-5-azaspiro [3,4] octane-
6-yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thia
Zet [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (115) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (4
-Methylamino-2-azaspiro [4,4] nonane-2
-Yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiaze
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (116) 6,8-difluoro-1-methyl-7- (4
-Methylamino-2-azaspiro [4,5] decane-2
-Yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiaze
[3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (117) 7- (7-dimethylamino-5-azaspiro
[2,4] Heptan-5-yl) -6,8-difluoro
-1-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thio
Azeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (118) 7- (8-dimethylamino-6-azaspiro
[3,4] Octane-6-yl) -6,8-difluoro
-1-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thio
Azeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (119) 7- (4-dimethylamino-2-azaspiro
[4,4] Nonane-2-yl) -6,8-difluoro-
1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thia
Zet [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (120) 7- (4-dimethylamino-2-azaspiro
[4,5] Decan-2-yl) -6,8-difluoro-
1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thia
Zet [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (121) 7- (7-amino-5-azaspiro [2,2
4] heptan-5-yl) -8-chloro-6-fluoro
-1-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thio
Azeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (122) 7- (8-amino-6-azaspiro [3,3
4] Octane-6-yl) -8-chloro-6-fluoro
-1-Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thio
Azeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (123) 7- (4-amino-2-azaspiro [4
4] nonane-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-
1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thia
Zet [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (124) 7- (4-amino-2-azaspiro [4
5] Decan-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-
1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thia
Zet [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (125) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7
-(7-Methylamino-5-azaspiro [2,4] hep
Tan-5-yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,
3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (126) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7
-(8-Methylamino-6-azaspiro [3,4] oct
Tan-6-yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,
3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (127) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7
-(4-Methylamino-2-azaspiro [4,4] nona
N-2-yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,3]
Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (128) 8-chloro-6-fluoro-1-methyl-7
-(4-Methylamino-2-azaspiro [4,5] deca
N-2-yl) -4-oxo-1H, 4H- [1,3]
Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (129) 8-chloro-7- (7-dimethylamino-5)
-Azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fu
Luoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,
3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (130) 8-chloro-7- (8-dimethylamino-6)
-Azaspiro [3,4] octane-6-yl) -6-fu
Luoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,
3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (131) 8-chloro-7- (4-dimethylamino-2)
-Azaspiro [4,4] nonan-2-yl) -6-full
Oro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,
3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (132) 8-chloro-7- (4-dimethylamino-2)
-Azaspiro [4,5] decan-2-yl) -6-full
Oro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,
3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid (133) 7- (3-amino-2-trifluoromethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (134) 7- (3-amino-3-trifluoromethyl)
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (135) 7- (3-amino-4-trifluoromethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid (136) 7- (3-amino-5-trifluoromethyl
-1-Pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4
-Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid
【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な７−（アルキル置換ピロリジニル）チアゼトキノリン
−３−カルボン酸誘導体は下記の製造方法により製造す
ることができるが、該化合物の製造方法はこれらの方法
に限定されるわけではない。The novel 7- (alkyl-substituted pyrrolidinyl) thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the following production method. It is not limited to these methods.
【００１４】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）According to the first mode of the method for producing a compound according to the present invention, the compound represented by the general formula (I) has the following general formula (II):
【化７】 （式中、Ｒ1 及びＸは前述と同意義を表し、Ｙはハロゲ
ン原子を表す。）で示される７−ハロゲノチアゼトキノ
リン−３−カルボン酸誘導体と、次の一般式（III) Ｒ2 −Ｈ (III) （式中、Ｒ2 は前述と同意義を表す。）で示されるピロ
リジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で
反応させることにより製造することができる。[Chemical 7] (Wherein R 1 and X have the same meanings as described above, and Y represents a halogen atom), and a 7-halogenothiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by the following general formula (III) R 2 It can be produced by reacting a pyrrolidine derivative represented by —H (III) (wherein R 2 has the same meaning as described above) in a solvent in the presence or absence of a base.
【００１５】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソ
プロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサ
メチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げらる。The solvent used in the present production method may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, acetonitrile, N, N. -Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene,
Examples thereof include organic bases such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, and mixed solvents thereof.
【００１６】本製造方法において使用される塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。Examples of the base used in the present production method include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7.
-Undecene, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate and the like can be mentioned, and the reaction is carried out in the range from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
【００１７】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ1 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示
される化合物のうちＲ1 が低級アルキル基である化合物
を、加水分解することより製造することができる。According to the second mode of the method for producing a compound according to the present invention, among the compounds represented by the general formula (I), the compound in which R 1 is a hydrogen atom is represented by the general formula (I). It can be produced by hydrolyzing a compound in which R 1 is a lower alkyl group among the compounds described above.
【００１８】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。This hydrolysis is carried out by a method known per se using an acid or an alkali. For the acidic hydrolysis, hydrochloric acid,
Acids such as sulfuric acid are used for alkaline hydrolysis, and alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are used. These acids or alkalis are aqueous solutions or methanol, ethanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc. It can be used in the reaction as a solution with an organic solvent or a water-containing organic solvent, and the reaction is carried out from room temperature to the heating reflux temperature of the solvent.
【００１９】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ3 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）
で示される化合物のうちＲ3 が低級アルカノイル基，ハ
ロゲノ低級アルカノイル基である化合物を、加水分解す
るか又はＲ3 がエステル型保護基である化合物を無溶媒
あるいは溶媒中カチオンスカベンジャーの存在下あるい
は非存在下、酸で処理し脱保護することより製造するこ
とができる。According to the third mode of the method for producing a compound according to the present invention, among the compounds represented by the general formula (I), the compound in which R 3 is a hydrogen atom is a compound represented by the general formula (I).
A compound represented by the formula ( 3) wherein R 3 is a lower alkanoyl group or a halogeno lower alkanoyl group is hydrolyzed, or a compound wherein R 3 is an ester-type protecting group is hydrolyzed in the presence or absence of a cationic scavenger in a solvent or in a solvent. It can be produced by treating with acid and deprotecting in the presence.
【００２０】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。This hydrolysis is carried out by a method known per se using an acid or an alkali. For the acidic hydrolysis, hydrochloric acid,
Acids such as sulfuric acid are used for alkaline hydrolysis, and alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are used. These acids or alkalis are aqueous solutions or methanol, ethanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc. It can be used in the reaction as a solution with an organic solvent or a water-containing organic solvent, and the reaction is carried out from room temperature to the heating reflux temperature of the solvent.
【００２１】又、エステル型保護基の脱保護反応におい
て使用される溶媒としては、たとえば、酢酸，酢酸エチ
ル，ジオキサン，水，メタノール，エタノールあるいは
これらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベンジャ
ーとしては、たとえば、アニソール，チオアニソール等
が挙げられ、酸としては、たとえば、塩酸，臭化水素
酸，トリフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から
室温までの温度範囲で行われる。The solvent used in the deprotection reaction of the ester type protecting group may be, for example, acetic acid, ethyl acetate, dioxane, water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof, and the cation scavenger is Examples thereof include anisole and thioanisole, and examples of the acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, and the like, and the reaction is carried out in the temperature range from ice cooling to room temperature.
【００２２】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ3 又は／及びＲ4 が低級アルキル基である化合物は、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ3 又は／及びＲ4 が水素原子で
ある化合物とハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下で反応させるか、もしくは、次の
一般式(IV)According to the fourth mode of the method for producing a compound according to the present invention, the compound represented by the general formula (I) wherein R 3 and / or R 4 is a lower alkyl group is:
In the general formula (I), a compound in which R 3 and / or R 4 is a hydrogen atom is reacted with a halogeno lower alkyl in a solvent in the presence or absence of a base, or (IV)
【化８】 （式中、Ｒ7 は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下に反応
させることにより製造することができる。[Chemical 8] (In the formula, R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
It can be produced by reacting with an aldehyde compound represented by: in the presence of formic acid.
【００２３】本製造方法のうちハロゲノ低級アルキルを
用いる場合の溶媒としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，アセトン，エタノール，テトラヒドロ
フラン，ベンゼン，クロロホルム等が挙げられ、塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン，炭酸カリウム等
が挙げられる。As the solvent when halogeno lower alkyl is used in the present production method, for example, N, N-dimethylformamide, acetone, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, chloroform and the like can be mentioned, and as the base, for example, triethylamine, Examples thereof include potassium carbonate.
【００２４】又、本製造方法のうちアルデヒド化合物を
用いる場合の前記一般式(IV)で示されるアルデヒド化合
物としては、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒド，プ
ロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒドは
ホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用する
ことが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオン
アルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒とし
て用いることが好ましい。The aldehyde compound represented by the general formula (IV) when an aldehyde compound is used in the present production method includes formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde and the like, and formaldehyde is used as an aqueous formaldehyde solution (formalin). It is preferable to use nitrobenzene as a solvent when acetaldehyde and propionaldehyde are used.
【００２５】本発明に係る化合物の製造方法の第五の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｘが塩素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物のうちＸが水素原子である化合物を、塩素化
することにより製造することができる。According to the fifth mode of the method for producing a compound of the present invention, among the compounds represented by the general formula (I), the compound in which X is a chlorine atom is represented by the general formula (I). It can be produced by chlorinating a compound in which X is a hydrogen atom.
【００２６】本製造方法において使用される塩素化剤と
しては、塩素，塩化スルフリル等が挙げられる。Examples of the chlorinating agent used in the present production method include chlorine and sulfuryl chloride.
【００２７】又、使用される溶媒としては、例えば、ク
ロロホルム，塩化メチレン，１，２−ジクロロエタン，
酢酸，クロロスルホン酸等が挙げられ、反応は−３０℃
から２００℃の範囲で行われる。The solvent used is, for example, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane,
Acetic acid, chlorosulfonic acid and the like can be mentioned, and the reaction is -30 ° C.
To 200 ° C.
【００２８】本製造方法において、出発原料となった化
合物のうち前記一般式(II)で示される化合物は、特開昭
６３−１０７９９０号，特開平１−２３０５８４号等に
開示されている公知の化合物である。In the present production method, the compounds represented by the general formula (II) among the starting materials are known compounds disclosed in JP-A-63-107990, JP-A-1-230584 and the like. It is a compound.
【００２９】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な７−（アルキル置換ピロリジニル）チ
アゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理
学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬は、通常、カ
プセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等
の経口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟
膏，点耳剤又は外皮用剤として投与される。これらの製
剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、
常法により製造できる。すなわち経口剤および坐剤にあ
っては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシ
デンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメ
チルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリド
ン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，白糖，酸化チタン等），基剤（ポリエチレング
リコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注射
剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時溶
解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用
蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等），pH調
節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（食
塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤成分
が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，クリ
ーム剤，貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン，
マクロゴール，グリセリン，綿布等）が使用される。The above-mentioned general formula (I) produced in this manner
The 7- (alkyl-substituted pyrrolidinyl) thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by and a pharmaceutical agent containing a pharmacologically acceptable salt thereof as active ingredients are usually capsules, tablets, fine granules, and granules. It is administered as an orally administered drug such as a drug, powder, syrup, etc., or as an injection, suppository, eye drop, eye ointment, ear drop, or integument. These formulations contain pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives,
It can be produced by a conventional method. That is, for oral agents and suppositories, excipients (lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrants (carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc.), binders (hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl) Pharmaceutical ingredients such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., lubricants (magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.), bases (polyethylene glycol, hard fat, etc.), For injections, eye drops, and ear drops, solubilizers or solubilizers (water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.) that can form a water-based or dissolution-in-use dosage form, pH adjusters (inorganic) Or organic acids or bases), isotonic Formulation components such as agents (salt, glucose, glycerin, etc.), stabilizers, etc. are suitable for ointments, skin preparations, ointments, creams, and patches (white petrolatum). ，
Macrogol, glycerin, cotton cloth, etc.) are used.
【００３０】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。The dose of this drug to a treated patient depends on the symptoms of the patient, but in the case of an adult, the daily dose is usually about 10 to 1000 mg by oral administration and about 1 to 500 mg by parenteral administration. .
【００３１】[0031]
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。The present invention will be described below with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００３２】参考例１ ３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−フェニルメ
チルピロリジン ２，２−ジメチル−アセト酢酸エチル９１．１０ｇをエ
タノール９１０mlに溶解し、臭素１０１．４７ｇを室温
攪拌下に滴下した。室温で３時間攪拌した後、過剰の臭
素と溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール９１
０mlに溶解し、氷冷攪拌下にベンジルアミン１５７．３
mlを滴下した。室温に戻して１６時間攪拌後、溶媒を減
圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解して、１０％塩
酸，水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）で処理
し、赤褐色油状物５１．２２ｇを得た。ＮＭＲスペクト
ル δ (CDCl3) ppm : 1.27(6H,s),3.70(2H,s),4.64(2
H,s),7.23-7.40(5H,m)Reference Example 1 3,3-Dimethyl-2,4-dioxo-1-phenylmethylpyrrolidine 91.10 g of ethyl 2,2-dimethyl-acetoacetate was dissolved in 910 ml of ethanol, and 101.47 g of bromine was stirred at room temperature. Was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, excess bromine and solvent were distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethanol 91
It was dissolved in 0 ml and stirred under ice-cooling with benzylamine 157.3.
ml was added dropwise. After returning to room temperature and stirring for 16 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, washed successively with 10% hydrochloric acid and water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was treated by silica gel column chromatography (5% methanol-methylene chloride) to obtain 51.22 g of a reddish brown oil. NMR spectrum δ (CDCl 3 ) ppm: 1.27 (6H, s), 3.70 (2H, s), 4.64 (2
H, s), 7.23-7.40 (5H, m)
【００３３】参考例２ ３−ヒドロキシイミノ−４，４−ジメチル−５−オキソ
−１−フェニルメチルピロリジン ３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−フェニルメ
チルピロリジン５１．２２ｇにヒドロキシルアミン塩酸
塩４９．２０ｇ，トリエチルアミン９８．２ml及びエタ
ノール５１０mlを加え、室温で一夜攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を１０％水酸
化ナトリウム水溶液で抽出し、この水層を１０％塩酸を
加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結
晶を得た。この結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
し、無色結晶３３．６１ｇを得た。酢酸エチルから再結
晶し、融点１７８〜１８１℃の無色板状晶を得た。 元素分析値 Ｃ13Ｈ15Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ, 67.51; Ｈ, 6.54; Ｎ, 12.11 実験値 Ｃ, 67.22; Ｈ, 6.83; Ｎ, 12.00Reference Example 2 3-hydroxyimino-4,4-dimethyl-5-oxo-1-phenylmethylpyrrolidine 3,3-dimethyl-2,4-dioxo-1-phenylmethylpyrrolidine (51.22 g) and hydroxylamine hydrochloride 49.20 g of salt, 98.2 ml of triethylamine and 510 ml of ethanol were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, 10% aqueous citric acid solution was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract was extracted with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, the aqueous layer was acidified with 10% hydrochloric acid, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to give pale yellow crystals. The crystals were washed with diisopropyl ether to obtain 33.61 g of colorless crystals. Recrystallization from ethyl acetate gave colorless plate crystals having a melting point of 178 to 181 ° C. Elemental analysis value C 13 H 15 N 2 O 2 theoretical value C , 67.51; H, 6.54; N, 12.11 experimental value C , 67.22; H, 6.83; N, 12.00
【００３４】参考例３ ３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン ３−ヒドロキシイミノ−４，４−ジメチル−５−オキソ
−１−フェニルメチルピロリジン４５．７１ｇを無水テ
トラヒドロフラン４５００mlに溶解し、リチウムアルミ
ニウムハイドライド４６．００ｇを加えて３時間加熱還
流した。室温に戻した後、水４６ml，１０％水酸化ナト
リウム水溶液４６ml，水１３８mlの順に加え、不溶物を
濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに
溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０％メタノール−塩化メチレン）で処理し、無色液
体３１．１６ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm : 0.97(3H,s),1.0
5(3H,s),1.51(2H,br-s),2.30-2.38(1H,m),2.43(1H,d,J=
9Hz),2.49(1H,d,J=9Hz),2.98-3.06(2H,m),3.59(1H,d,J=
13Hz),3.66(1H,d,J=13Hz),7.20-7.35(5H,m)Reference Example 3 3-Amino-4,4-dimethyl-1-phenylmethylpyrrolidine 3-hydroxyimino-4,4-dimethyl-5-oxo-1-phenylmethylpyrrolidine (45.71 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (4500 ml). Then, 46.00 g of lithium aluminum hydride was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After returning to room temperature, 46 ml of water, 46 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and 138 ml of water were added in this order, insoluble materials were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was treated with silica gel column chromatography (10% methanol-methylene chloride) to obtain 31.16 g of a colorless liquid. . NMR spectrum δ (CDCl 3 ) ppm: 0.97 (3H, s), 1.0
5 (3H, s), 1.51 (2H, br-s), 2.30-2.38 (1H, m), 2.43 (1H, d, J =
9Hz), 2.49 (1H, d, J = 9Hz), 2.98-3.06 (2H, m), 3.59 (1H, d, J =
13Hz), 3.66 (1H, d, J = 13Hz), 7.20-7.35 (5H, m)
【００３５】参考例４ ４，４−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩 ３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン３０．６６ｇを塩化メチレン３００mlに溶解
し、氷冷攪拌下、無水トリフルオロ酢酸２２．８mlを滴
下し、３０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液，水で順次洗浄し、塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去し、無色結晶４
１．９８ｇを得た。結晶をジイソプロピルエーテルから
再結晶し、融点１３５〜１３７℃の無色針状晶を得た。
得られた無色結晶を常法により塩酸塩とし、無色結晶３
７．６９ｇを得た。この結晶をエタノールから再結晶
し、融点２２７〜２３０℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ15Ｈ19Ｆ3 Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 53.50; Ｈ, 5.99; Ｎ, 8.32 実験値 Ｃ, 53.29; Ｈ, 5.87; Ｎ, 8.35Reference Example 4 4,4-Dimethyl-1-phenylmethyl-3-trifluoroacetylaminopyrrolidine hydrochloride: 30.66 g of 3-amino-4,4-dimethyl-1-phenylmethylpyrrolidine in 300 ml of methylene chloride. After dissolution, 22.8 ml of trifluoroacetic anhydride was added dropwise under stirring with ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give colorless crystals 4
1.98 g was obtained. The crystals were recrystallized from diisopropyl ether to give colorless needle crystals having a melting point of 135 to 137 ° C.
The obtained colorless crystals were converted into hydrochloride by a conventional method to give colorless crystals 3
7.69 g was obtained. The crystals were recrystallized from ethanol to give colorless prism crystals having a melting point of 227 to 230 ° C. Elemental analysis value C 15 H 19 F 3 N 2 O.HCl theoretical value C , 53.50; H, 5.99; N, 8.32 experimental value C , 53.29; H, 5.87; N, 8.35
【００３６】参考例５ ４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチルアミノピ
ロリジン・塩酸塩 ４，４−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノ−ピロリジン・塩酸塩３６．６９の
をメタノール１２０ml及び水３０ml溶液に、１０％パラ
ジウム−炭素３．６７ｇを加え、水素圧３０気圧，４０
℃で３時間水素化分解した。触媒を濾去し、溶媒を留去
後、残渣にエタノールを加えて留去し、無色固体を得
た。ジイソプロピルエーテルで処理して結晶化させ、無
色結晶２６．８６ｇを得た。この結晶をエタノールから
再結晶して、融点２３２〜２３３℃の無色針状晶を得
た。 元素分析値 Ｃ8 Ｈ13Ｆ3 Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 38.96; Ｈ, 5.72; Ｎ, 11.36 実験値 Ｃ, 38.90; Ｈ, 5.60; Ｎ, 11.34Reference Example 5 4,4-Dimethyl-3-trifluoroacetylaminopyrrolidine · hydrochloride 4,4-Dimethyl-1-phenylmethyl-3-trifluoroacetylamino-pyrrolidine · hydrochloride 36.69 was added to methanol. To a solution of 120 ml and 30 ml of water, 3.67 g of 10% palladium-carbon was added, and the hydrogen pressure was 30 atm and 40
Hydrogenolysis was carried out at ℃ for 3 hours. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off, ethanol was added to the residue and the residue was distilled off to obtain a colorless solid. Crystallization was performed by treating with diisopropyl ether to obtain 26.86 g of colorless crystals. The crystals were recrystallized from ethanol to give colorless needle crystals having a melting point of 232 to 233 ° C. Elemental analysis value C 8 H 13 F 3 N 2 O.HCl theoretical value C , 38.96; H, 5.72; N, 11.36 experimental value C , 38.90; H, 5.60; N, 11.34
【００３７】参考例３〜５の方法に準拠して、参考例６
〜１２の化合物を得た。Reference Example 6 according to the methods of Reference Examples 3 to 5
~ 12 compounds were obtained.
【００３８】参考例６ ７−アミノ−５−フェニルメチル−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン 性状 淡褐色固体 融点 ８１〜８９℃ ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm : 0.30-0.76(4H,
m),2.40-2.47(1H,m),2.45(1H,d,J=8.5Hz),2.65(1H,d,J=
8.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.59(1H,d,J=13Hz),3.64(1H,
d,J=13Hz),7.20-7.36(5H,m)Reference Example 6 7-Amino-5-phenylmethyl-5-azaspiro [2,4] heptane Property Light brown solid Melting point 81-89 ° C NMR spectrum δ (CDCl 3 ) ppm: 0.30-0.76 (4H,
m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 2.65 (1H, d, J =
8.5Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 13Hz), 3.64 (1H,
d, J = 13Hz), 7.20-7.36 (5H, m)
【００３９】参考例７ ５−フェニルメチル−７−トリフルオロアセチルアミノ
−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン・塩酸塩 性状 無色結晶 融点 １５２〜１５４℃ ＮＭＲスペクトル δ (CD3OD) ppm : 0.70-1.10(4H,
m),3.10-4.40(5H,m),4.40(2H,m),7.40-7.60(5H,m)Reference Example 7 5-Phenylmethyl-7-trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptane / hydrochloride Properties colorless crystals Melting point 152-154 ° C NMR spectrum δ (CD 3 OD) ppm: 0.70- 1.10 (4H,
m), 3.10-4.40 (5H, m), 4.40 (2H, m), 7.40-7.60 (5H, m)
【００４０】参考例８ ７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン・塩酸塩 性状 無色柱状晶 (EtOH) 融点 ２０６〜２１０℃ 元素分析値 Ｃ8 Ｈ11Ｆ3 Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 39.28; Ｈ, 4.94; Ｎ, 11.45 実験値 Ｃ, 39.30; Ｈ, 4.68; Ｎ, 11.53Reference Example 8 7-Trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptane / hydrochloride Properties Colorless columnar crystals (EtOH) Melting point 206 to 210 ° C. Elemental analysis value C 8 H 11 F 3 N 2 O. HCl theoretical value C , 39.28; H, 4.94; N, 11.45 experimental value C , 39.30; H, 4.68; N, 11.53
【００４１】参考例９ ５−メチル−１−フェニルメチル−３−トリフルオロア
セチルアミノピロリジン 性状 無色結晶 融点 ５１〜５４℃ 元素分析値 Ｃ14Ｈ17Ｆ3 Ｎ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 58.73; Ｈ, 5.99; Ｎ, 9.78 実験値 Ｃ, 58.42; Ｈ, 5.80; Ｎ, 9.65Reference Example 9 5-Methyl-1-phenylmethyl-3-trifluoroacetylaminopyrrolidine Properties colorless crystals Melting point 51-54 ° C. Elemental analysis value C 14 H 17 F 3 N 2 O Theoretical value C , 58.73; H, 5.99; N, 9.78 Experimental value C , 58.42; H, 5.80; N, 9.65
【００４２】参考例１０ ５−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジ
ン・塩酸塩 性状 無色結晶 (iso-PrOH-iso-Pr2O) 融点 １３９〜１４２℃ 元素分析値 Ｃ7 Ｈ11Ｆ3 Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 36.14; Ｈ, 5.20; Ｎ, 12.04 実験値 Ｃ, 35.87; Ｈ, 5.03; Ｎ, 12.13Reference Example 10 5-Methyl-3-trifluoroacetylaminopyrrolidine / hydrochloride Properties Colorless crystal (iso-PrOH-iso-Pr 2 O) Melting point 139-142 ° C. Elemental analysis value C 7 H 11 F 3 N 2 O.HCl theoretical value C , 36.14; H, 5.20; N, 12.04 experimental value C , 35.87; H, 5.03; N, 12.13
【００４３】参考例１１ シス−２−メチル−１−フェニルメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 ２３６〜２３８℃ ＮＭＲスペクトル δ (CDCl3) ppm : 1.63(3H,d,J=7H
z),2.21-2.30(1H,m),2.48-2.57(1H,m),2.72-2.82(1H,
m),3.25-3.34(1H,m),3.53-3.61(1H,m),3.29-3.86(1H,
m),4.53-4.59(1H,m),4.93-5.01(1H,m),7.45-7.58(5H,
m),9.53-9.62(1H,m)Reference Example 11 cis-2-methyl-1-phenylmethyl-3-trifluoroacetylaminopyrrolidine / hydrochloride Properties Colorless needle crystals (EtOH) Melting point 236-238 ° C NMR spectrum δ (CDCl 3 ) ppm: 1.63 (3H, d, J = 7H
z), 2.21-2.30 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.72-2.82 (1H,
m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.29-3.86 (1H,
m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.93-5.01 (1H, m), 7.45-7.58 (5H,
m), 9.53-9.62 (1H, m)
【００４４】参考例１２ シス−２−メチル−３−トリフルオロアセチルアミノピ
ロリジン・塩酸塩 性状 無色プリズム晶 (EtOH) 融点 １６４〜１６７℃ 元素分析値 Ｃ7 Ｈ11Ｆ3 Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 36.14; Ｈ, 5.20; Ｎ, 12.04 実験値 Ｃ, 36.02; Ｈ, 5.03; Ｎ, 12.00Reference Example 12 cis-2-Methyl-3-trifluoroacetylaminopyrrolidine / hydrochloride Properties Colorless prismatic crystals (EtOH) Melting point 164-167 ° C Elemental analysis value C 7 H 11 F 3 N 2 O.HCl theoretical value C , 36.14; H, 5.20; N, 12.04 Experimental value C , 36.02; H, 5.03; N, 12.00
【００４５】実施例１ ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチル１．５０ｇ，３−メチル−４−トリ
フルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩１．３５ｇ及
び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデ
セン１．６２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml
の懸濁液を室温で２日間攪拌した。反応液に水５０ml加
え、析出結晶を吸引濾取し、エタノール−ジエチルエー
テルで洗浄して、無色結晶１．３４ｇを得た。アセトニ
トリルから再結晶して、融点２７５〜２７９℃（分解）
の無色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ21Ｆ4 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 51.74; Ｈ, 4.34; Ｎ, 8.62 実験値 Ｃ, 51.37; Ｈ, 4.34; Ｎ, 8.52Example 1 6-Fluoro-1-methyl-7- (4-methyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Ethyl quinoline-3-carboxylate 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Ethyl carboxylate 1.50 g, 3-methyl-4-trifluoroacetylaminopyrrolidine hydrochloride 1.35 g and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene 1.62 g N, N-dimethyl. Formamide 15 ml
The suspension was stirred at room temperature for 2 days. 50 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by suction filtration and washed with ethanol-diethyl ether to obtain 1.34 g of colorless crystals. Recrystallized from acetonitrile, melting point 275-279 ° C (decomposition)
Colorless crystals were obtained. Elemental analysis value C 21 H 21 F 4 N 3 O 4 S theoretical value C , 51.74; H, 4.34; N, 8.62 experimental value C , 51.37; H, 4.34; N, 8.52
【００４６】実施例２ ７−（４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチル５．００ｇ，４，４−ジメチル−３
−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩４．７
６ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−
ウンデセン５．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５０mlの懸濁液を室温で２５時間攪拌した。反応液を氷
水４００mlの中に加え、析出結晶を吸引濾取して、無色
結晶６．１０ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
から再結晶し、融点２７２〜２７５℃（分解）の無色針
状晶を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｆ4 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 52.69; Ｈ, 4.62; Ｎ, 8.38 実験値 Ｃ, 52.61; Ｈ, 4.42; Ｎ, 8.31Example 2 7- (4,4-dimethyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [ Three
2-a] quinoline-3-carboxylate ethyl 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Ethyl carboxylate 5.00 g, 4,4-dimethyl-3
-Trifluoroacetylaminopyrrolidine hydrochloride 4.7
6 g and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-
A suspension of 5.38 g of undecene in 50 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 25 hours. The reaction solution was added to 400 ml of ice water, and the precipitated crystals were collected by suction filtration to obtain 6.10 g of colorless crystals. Recrystallization from N, N-dimethylformamide gave colorless needle crystals with a melting point of 272 to 275 ° C (decomposition). Elemental analysis value C 22 H 23 F 4 N 3 O 4 S theoretical value C , 52.69; H, 4.62; N, 8.38 experimental value C , 52.61; H, 4.42; N, 8.31
【００４７】実施例１及び２の方法に準拠して、実施例
３〜１３の化合物を得た。The compounds of Examples 3 to 13 were obtained according to the methods of Examples 1 and 2.
【００４８】実施例３ ６−フルオロ−１−メチル−７−（３−メチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色結晶 (DMF-EtOH) 融点 ２９０．５〜２９２℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21Ｆ4 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 51.74; Ｈ, 4.34; Ｎ, 8.62 実験値 Ｃ, 51.52; Ｈ, 4.28; Ｎ, 8.67Example 3 6-Fluoro-1-methyl-7- (3-methyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Ethyl quinoline-3-carboxylate Properties Colorless crystal (DMF-EtOH) Melting point 290.5 to 292 ° C (decomposition) Elemental analysis value C 21 H 21 F 4 N 3 O 3 S Theoretical value C , 51.74; H, 4.34 N, 8.62 Experimental value C , 51.52; H, 4.28; N, 8.67
【００４９】実施例４ ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（７−ト
リフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ〔２，４〕
ヘプタン−５−イル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色結晶 (DMF) 融点 ２７９〜２８３℃（分解） ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm : 0.66-0.87(4
H,m),1.25(3H,t,J=7Hz),2.04,2.05(total 3H,each d,J=
6Hz),3.26-3.94(4H,m),3.98-4.47(1H,m),4.17(2H,q,J=7
Hz),6.12(1H,q,J=6Hz),6.33(1H,d,J=7.5Hz),7.64(1H,d,
J=16Hz),9.65-9.75(1H,m)Example 4 6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-7- (7-trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4]
Heptan-5-yl) -1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylate Ethylate Property Colorless crystals (DMF) Melting point 279-283 ° C (decomposition) NMR spectrum δ (DMSO -d 6 ) ppm: 0.66-0.87 (4
H, m), 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 2.04,2.05 (total 3H, each d, J =
6Hz), 3.26-3.94 (4H, m), 3.98-4.47 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7
Hz), 6.12 (1H, q, J = 6Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.64 (1H, d,
J = 16Hz), 9.65-9.75 (1H, m)
【００５０】実施例５ ６−フルオロ−１−メチル−７−（５−メチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色結晶 (DMF-H2O) 融点 １５１〜１５５℃ ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm : 1.19(3H,d,J=
5.5Hz),1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.73-1.84(1H,m),2.03,2.0
5(total 3H,each d,J=6Hz),2.44-2.58(1H,m),3.52-4.30
(3H,m),4.17(2H,q,J=7.5Hz),4.30-4.43(1H,m),6.13,6.1
8(total 1H,eachq,J=6Hz),6.41,6.48(total 1H,each d,
J=7.5Hz),7.65,7.66(total 1H,each d,J=14Hz),9.53-9.
62(1H,m)Example 5 6-Fluoro-1-methyl-7- (5-methyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Ethyl quinoline-3-carboxylate Properties Colorless crystals (DMF-H 2 O) Melting point 151-155 ° C NMR spectrum δ (DMSO-d 6 ) ppm: 1.19 (3H, d, J =
5.5Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.73-1.84 (1H, m), 2.03,2.0
5 (total 3H, each d, J = 6Hz), 2.44-2.58 (1H, m), 3.52-4.30
(3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.5Hz), 4.30-4.43 (1H, m), 6.13,6.1
8 (total 1H, eachq, J = 6Hz), 6.41,6.48 (total 1H, each d,
J = 7.5Hz), 7.65,7.66 (total 1H, each d, J = 14Hz), 9.53-9.
62 (1H, m)
【００５１】実施例６ ６−フルオロ−１−メチル−７−（シス−２−メチル−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 ２４９〜２５３℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21Ｆ4 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 51.74; Ｈ, 4.34; Ｎ, 8.62 実験値 Ｃ, 51.32; Ｈ, 4.47; Ｎ, 8.52Example 6 6-Fluoro-1-methyl-7- (cis-2-methyl-
3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid ethyl properties colorless needles (CH 3 CN) mp two hundred forty-nine to two hundred and fifty-three ° C. (decomposition) Elemental analysis C 21 H 21 F 4 N 3 O 4 S theory C, 51.74; H , 4.34; N, 8.62 Experimental value C , 51.32; H, 4.47; N, 8.52
【００５２】実施例７ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 ２４７〜２５１℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ20Ｆ5 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 49.90; Ｈ, 3.99; Ｎ, 8.31 実験値 Ｃ, 49.87; Ｈ, 3.96; Ｎ, 8.37Example 7 6,8-Difluoro-1-methyl-7- (4-methyl-
3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinolin-3-ethyl properties colorless needles carboxylic acid (CH 3 CN) mp two hundred forty-seven to two hundred and fifty-one ° C. (decomposition) Elemental analysis C 21 H 20 F 5 N 3 O 4 S theory C, 49.90; H , 3.99; N, 8.31 Experimental value C , 49.87; H, 3.96; N, 8.37
【００５３】実施例８ ７−（４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 ２３６〜２３８℃（分解） 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｆ5 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 50.87; Ｈ, 4.27; Ｎ, 8.09 実験値 Ｃ, 50.69; Ｈ, 4.21; Ｎ, 7.96Example 8 7- (4,4-Dimethyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-
Methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylate ethyl Properties Colorless needle crystals (CH 3 CN) Melting point 236-238 ° C (decomposition) Elemental analysis Value C 22 H 22 F 5 N 3 O 4 S Theoretical value C , 50.87; H, 4.27; N, 8.09 Experimental value C , 50.69; H, 4.21; N, 7.96
【００５４】実施例９ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（３−メチル−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 ２６２〜２６５℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ20Ｆ5 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 49.90; Ｈ, 3.99; Ｎ, 8.31 実験値 Ｃ, 49.87; Ｈ, 3.92; Ｎ, 8.30Example 9 6,8-Difluoro-1-methyl-7- (3-methyl-
3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinolin-3-ethyl properties colorless needles carboxylic acid (CH 3 CN) mp two hundred sixty-two to two hundred and sixty-five ° C. (decomposition) Elemental analysis C 21 H 20 F 5 N 3 O 4 S theory C, 49.90; H , 3.99; N, 8.31 Experimental value C , 49.87; H, 3.92; N, 8.30
【００５５】実施例１０ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（７−トリフルオロアセチルアミノ−５−アザスピロ
〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 ２４７〜２５０℃（分解） 元素分析値 Ｃ22Ｈ20Ｆ5 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 51.06; Ｈ, 3.90; Ｎ, 8.12 実験値 Ｃ, 50.87; Ｈ, 3.84; Ｎ, 7.93Example 10 6,8-Difluoro-1-methyl-4-oxo-7-
(7-Trifluoroacetylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -1H, 4H- [1,
3] Chiazeto [3,2-a] quinoline-3-ethyl properties colorless needles carboxylic acid (CH 3 CN) mp two hundred forty-seven to two hundred fifty ° C. (decomposition) Elemental analysis C 22 H 20 F 5 N 3 O 4 S Theory Value C , 51.06; H, 3.90; N, 8.12 Experimental value C , 50.87; H, 3.84; N, 7.93
【００５６】実施例１１ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（５−メチル−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 淡黄色針状晶 (CH3CN) 融点 ２１０〜２１２℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ20Ｆ5 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 49.90; Ｈ, 3.99; Ｎ, 8.31 実験値 Ｃ, 49.86; Ｈ, 3.90; Ｎ, 8.18Example 11 6,8-Difluoro-1-methyl-7- (5-methyl-
3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl)
-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3,
2-a] quinoline-3-carboxylic acid ethyl properties pale yellow needles (CH 3 CN) mp 210-212 ° C. (decomposition) Elemental analysis C 21 H 20 F 5 N 3 O 4 S theory C, 49.90; H, 3.99; N, 8.31 experimental value C , 49.86; H, 3.90; N, 8.18
【００５７】実施例１２ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−７−（シス−２−メ
チル−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (CH3CN) 融点 ２５７〜２６０℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ20Ｆ5 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 49.90; Ｈ, 3.99; Ｎ, 8.31 実験値 Ｃ, 49.73; Ｈ, 3.90; Ｎ, 8.22Example 12 6,8-Difluoro-1-methyl-7- (cis-2-methyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-1H, 4H- [1,3] Chiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid ethyl properties colorless needles (CH 3 CN) mp two hundred and fifty-seven to two hundred and sixty ° C. (decomposition) elemental analysis C 21 H 20 F 5 N 3 O 4 S theory C , 49.90; H, 3.99; N, 8.31 Experimental value C , 49.73; H, 3.90; N, 8.22
【００５８】実施例１３ ７−（４，４−ジエチル−３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル 性状 無色針状晶 (DMF) 融点 ２７５〜２７７℃（分解） 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｆ4 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 54.44; Ｈ, 5.14; Ｎ, 7.93 実験値 Ｃ, 54.03; Ｈ, 5.03; Ｎ, 7.87Example 13 7- (4,4-Diethyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [ Three
2-a] Ethyl quinoline-3-carboxylate Properties Colorless needle crystals (DMF) Melting point 275-277 ° C (decomposition) Elemental analysis value C 24 H 27 F 4 N 3 O 4 S theoretical value C , 54.44; H, 5.14 N, 7.93 Experimental value C , 54.03; H, 5.03; N, 7.87
【００５９】実施例１４ ８−クロロ−７−（４，４−ジメチル−３−トリフルオ
ロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル
７−（４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル１．５０ｇの
塩化メチレン１５mlの懸濁液に、−２０℃〜−３０℃冷
却下、塩化スルフリル０．４８mlをゆっくり滴下した。
滴下後、３０分間同温で攪拌した。反応液を氷冷した炭
酸水素ナトリウム水溶液の中に加え、pH８〜９とし、塩
化メチレン層を水洗，乾燥後減圧濃縮し、黄色結晶１．
６０ｇを得た。アセトニトリルより、再結晶し、融点２
０７〜２１０℃（分解）の淡黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ22ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 49.30; Ｈ, 4.14; Ｎ, 7.84 実験値 Ｃ, 49.11; Ｈ, 4.10; Ｎ, 7.99Example 14 8-Chloro-7- (4,4-dimethyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1, 3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylate ethyl 7- (4,4-dimethyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo- 1H, 4H- [1,3] thiazet [3,3
To a suspension of 1.50 g of ethyl 2-a] quinoline-3-carboxylate in 15 ml of methylene chloride, 0.48 ml of sulfuryl chloride was slowly added dropwise under cooling at -20 ° C to -30 ° C.
After dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was added to ice-cooled aqueous sodium hydrogen carbonate solution to adjust the pH to 8-9, and the methylene chloride layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give yellow crystals.
60 g was obtained. Recrystallized from acetonitrile, melting point 2
Pale yellow needle crystals at 07-210 ° C (decomposition) were obtained. Elemental analysis value C 22 H 22 ClF 4 N 3 O 4 S theoretical value C , 49.30; H, 4.14; N, 7.84 experimental value C , 49.11; H, 4.10; N, 7.99
【００６０】実施例１５ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸・塩酸塩 ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル１．００ｇ，水酸
化カリウム０．５４ｇ，水７．５ml及びtert- ブタノー
ル２．５mlの混合物を外温６０℃で２．５時間加熱攪拌
した。反応液を１０％塩酸でpH８とし、析出結晶を吸引
濾取後、常法に従い塩酸塩とした。得られた結晶をメタ
ノール−水の混液から再結晶し、融点２７６〜２８０℃
（分解）の淡褐色結晶０．２７ｇを得た。 元素分析値 Ｃ17Ｈ18ＦＮ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 48.86; Ｈ, 5.07; Ｎ, 10.06 実験値 Ｃ, 48.90; Ｈ, 5.05; Ｎ, 10.03Example 15 7- (3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-
6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H-
[1,3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid / hydrochloride 6-fluoro-1-methyl-7- (4-methyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -4 −
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] A mixture of 1.00 g of ethyl quinoline-3-carboxylate, 0.54 g of potassium hydroxide, 7.5 ml of water and 2.5 ml of tert-butanol was heated and stirred at an external temperature of 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was adjusted to pH 8 with 10% hydrochloric acid, the precipitated crystals were collected by suction filtration, and then converted into the hydrochloride by a conventional method. The obtained crystals are recrystallized from a mixed solution of methanol-water and have a melting point of 276 to 280 ° C.
0.27 g of (decomposed) light brown crystals was obtained. Elemental analysis value C 17 H 18 FN 3 O 3 S.HCl.H 2 O theoretical value C , 48.86; H, 5.07; N, 10.06 experimental value C , 48.90; H, 5.05; N, 10.03
【００６１】実施例１６ ７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 ７−（４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル
−７−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル５．８
７ｇ，水酸化カリウム３．０９ｇ，水４５ml及びtert-
ブタノール１５mlの混合物を外温６０℃で２時間加熱攪
拌した。反応液に１０％塩酸を加えpH８とし、析出結晶
を吸引濾取後、得られた結晶を１０％水酸化ナトリウム
水及び水で溶解し、１０％塩酸でpH８とし析出結晶を吸
引濾取し、融点３００℃以上の無色結晶３．４６ｇを得
た。 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm : 0.97(3H,s),
1.05(3H,s),2.10(3H,dd,J=6,1Hz),3.06-3.50(4H,m),3.7
5-3.84(1H,m),6.32-6.42(1H,m),6.36(1H,d,J=6.5Hz),7.
68(1H,d,J=14.5Hz)Example 16 7- (3-Amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid 7- (4,4-dimethyl-3-trifluoroacetylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-7-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazet [3 , 2-a] quinoline-3-carboxylate ethyl 5.8
7 g, potassium hydroxide 3.09 g, water 45 ml and tert-
A mixture of 15 ml of butanol was heated and stirred at an external temperature of 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was adjusted to pH 8 with 10% hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by suction filtration. The obtained crystals were dissolved in 10% aqueous sodium hydroxide and water, adjusted to pH 8 with 10% hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by suction filtration. 3.46 g of colorless crystals having a melting point of 300 ° C. or higher were obtained. NMR spectrum δ (DMSO-d 6 ) ppm: 0.97 (3H, s),
1.05 (3H, s), 2.10 (3H, dd, J = 6,1Hz), 3.06-3.50 (4H, m), 3.7
5-3.84 (1H, m), 6.32-6.42 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.
68 (1H, d, J = 14.5Hz)
【００６２】実施例１５及び１６の方法に準拠して、実
施例１７〜２８の化合物を得た。The compounds of Examples 17 to 28 were obtained according to the methods of Examples 15 and 16.
【００６３】実施例１７ ７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン
−５−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d6) ppm : 0.45-0.87(4
H,m),2.10(3H,d,J=5.5Hz),3.08-3.75(4H,m),3.85-3.93
(1H,m),6.33-6.42(2H,m),7.70(1H,d,J=14.5Hz)Example 17 7- (7-Amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid Properties Light yellow crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C. or higher NMR spectrum δ (DMSO-d 6 ) ppm: 0.45-0.87 (4
H, m), 2.10 (3H, d, J = 5.5Hz), 3.08-3.75 (4H, m), 3.85-3.93
(1H, m), 6.33-6.42 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 14.5Hz)
【００６４】実施例１８ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 性状 淡褐色結晶 (H2O) 融点 ２４１〜２４２．５℃（分解） 元素分析値 Ｃ17Ｈ18ＦＮ3 Ｏ3 Ｓ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 53.53; Ｈ, 5.29; Ｎ, 11.02 実験値 Ｃ, 53.73; Ｈ, 5.00; Ｎ, 10.91Example 18 7- (3-Amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-
6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H-
[1,3] Chiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid nature pale brown crystals (H 2 O) mp 241-242.5 ° C. (decomposition) Elemental analysis C 17 H 18 FN 3 O 3 S H 2 O theoretical value C , 53.53; H, 5.29; N, 11.02 experimental value C , 53.73; H, 5.00; N, 10.91
【００６５】実施例１９ ７−（３−アミノ−５−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 性状 淡褐色結晶 (H2O) 融点 ２２１〜２２５℃（分解） 元素分析値 Ｃ17Ｈ18ＦＮ3 Ｏ3 Ｓ・３／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 52.30; Ｈ, 5.42; Ｎ, 10.76 実験値 Ｃ, 52.25; Ｈ, 5.10; Ｎ, 10.64Example 19 7- (3-Amino-5-methyl-1-pyrrolidinyl)-
6-Fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H-
[1,3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid Properties Light brown crystals (H 2 O) Melting point 221 to 225 ° C. (decomposition) Elemental analysis value C 17 H 18 FN 3 O 3 S.3 / 2H 2 O theoretical value C , 52.30; H, 5.42; N, 10.76 experimental value C , 52.25; H, 5.10; N, 10.64.
【００６６】実施例２０ ７−（シス−３−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 性状 淡褐色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 元素分析値 Ｃ17Ｈ18ＦＮ3 Ｏ3 Ｓ・３／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 54.17; Ｈ, 5.22; Ｎ, 11.15 実験値 Ｃ, 54.27; Ｈ, 4.99; Ｎ, 11.11Example 20 7- (cis-3-amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid Properties Light brown crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C or higher Elemental analysis C 17 H 18 FN 3 O 3 S.3 / 4H 2 O Theoretical C , 54.17; H, 5.22; N, 11.15 Experimental C , 54.27; H, 4.99; N, 11.11
【００６７】実施例２１ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 性状 淡褐色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｆ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 51.12; Ｈ, 4.79; Ｎ, 10.52 実験値 Ｃ, 50.83; Ｈ, 4.98; Ｎ, 10.28Example 21 7- (3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-
6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid Properties Light brown crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C or higher Elemental analysis value C 17 H 17 F 2 N 3 O 3 S ・ H 2 O Theoretical value C , 51.12; H, 4.79; N, 10.52 Experimental value C , 50.83; H, 4.98; N, 10.28
【００６８】実施例２２ ７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 元素分析値 Ｃ18Ｈ19Ｆ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・１／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 54.06; Ｈ, 4.91; Ｎ, 10.51 実験値 Ｃ, 54.23; Ｈ, 4.78; Ｎ, 10.35Example 22 7- (3-Amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo-
1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid Properties Light yellow crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C. or higher Elemental analysis value C 18 H 19 F 2 N 3 O 3 S · 1 / 4H 2 O theoretical value C, 54.06; H, 4.91; N, 10.51 Found C, 54.23; H, 4.78; N, 10.35
【００６９】実施例２３ ７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン
−５−イル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 元素分析値 Ｃ18Ｈ17Ｆ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 53.72; Ｈ, 4.51; Ｎ, 10.44 実験値 Ｃ, 53.74; Ｈ, 4.23; Ｎ, 10.25Example 23 7- (7-Amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-
Oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-
a] Quinoline-3-carboxylic acid Properties Light yellow crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C. or higher Elemental analysis value C 18 H 17 F 2 N 3 O 3 S.1 / 2H 2 O theoretical value C , 53.72; H, 4.51 N, 10.44 Experimental value C , 53.74; H, 4.23; N, 10.25
【００７０】実施例２４ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 性状 淡褐色結晶 (H2O) 融点 ２３４〜２３８℃（分解） 元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｆ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・３／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 51.71; Ｈ, 4.72; Ｎ, 10.64 実験値 Ｃ, 51.84; Ｈ, 4.75; Ｎ, 11.01Example 24 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-
6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid Properties Light brown crystal (H 2 O) Melting point 234 to 238 ° C (decomposition) Elemental analysis value C 17 H 17 F 2 N 3 O 3 S.3 / 4H 2 O theoretical value C , 51.71; H, 4.72; N, 10.64 experimental value C , 51.84; H, 4.75; N, 11.01
【００７１】実施例２５ ７−（３−アミノ−５−メチル−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 性状 淡褐色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｆ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 51.12; Ｈ, 4.79; Ｎ, 10.52 実験値 Ｃ, 51.24; Ｈ, 4.42; Ｎ, 10.30Example 25 7- (3-amino-5-methyl-1-pyrrolidinyl)-
6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
-Carboxylic acid Properties Light brown crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C or higher Elemental analysis value C 17 H 17 F 2 N 3 O 3 S ・ H 2 O Theoretical value C , 51.12; H, 4.79; N, 10.52 Experimental value C , 51.24; H, 4.42; N, 10.30
【００７２】実施例２６ ７−（シス−３−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｆ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 52.30; Ｈ, 4.65; Ｎ, 10.76 実験値 Ｃ, 52.34; Ｈ, 4.46; Ｎ, 10.60Example 26 7- (cis-3-amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1-methyl-4-oxo-
1H, 4H- [1,3] Thiazeto [3,2-a] quinoline-3-carboxylic acid Properties Light yellow crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C. or higher Elemental analysis value C 17 H 17 F 2 N 3 O 3 S · 1 / 2H 2 O theoretical value C, 52.30; H, 4.65; N, 10.76 Found C, 52.34; H, 4.46; N, 10.60
【００７３】実施例２７ ７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 性状 淡黄色結晶 (H2O) 融点 ２２４〜２２８℃（分解） 元素分析値 Ｃ20Ｈ24ＦＮ3 Ｏ3 Ｓ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 57.95; Ｈ, 6.08; Ｎ, 10.14 実験値 Ｃ, 57.64; Ｈ, 5.89; Ｎ, 9.98Example 27 7- (3-amino-4,4-diethyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H,
4H- [1,3] thiazeto [3,2-a] quinoline-3
- carboxylic acid nature pale yellow crystals (H 2 O) mp 224-228 ° C. (decomposition) Elemental analysis C 20 H 24 FN 3 O 3 S · 1 / 2H 2 O Theoretical value C, 57.95; H, 6.08; N, 10.14 Experimental value C , 57.64; H, 5.89; N, 9.98
【００７４】実施例２８ ７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸 性状 淡褐色結晶 (H2O) 融点 ３００℃以上 元素分析値 Ｃ18Ｈ19ＣｌＦＮ3 Ｏ3 Ｓ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 50.29; Ｈ, 4.92; Ｎ, 9.77 実験値 Ｃ, 50.22; Ｈ, 4.54; Ｎ, 9.68Example 28 7- (3-Amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -8-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1H, 4H- [1,3] thiazeto [3,2-a]
Quinoline-3-carboxylic acid Properties Light brown crystal (H 2 O) Melting point 300 ° C or higher Elemental analysis value C 18 H 19 ClFN 3 O 3 S.H 2 O theoretical value C , 50.29; H, 4.92; N, 9.77 experimental value C , 50.22; H, 4.54; N, 9.68
【００７５】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な７−（アルキル置換ピロリジニル）チ
アゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学
的に許容しうる塩は、優れた抗菌作用を有し、また抗腫
瘍作用及び抗エイズウィルス作用を持つことから医薬と
して極めて有用である。The above-mentioned general formula (I) produced in this manner
The novel 7- (alkyl-substituted pyrrolidinyl) thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative represented by and its pharmacologically acceptable salt have excellent antibacterial activity, antitumor activity and anti-AIDS virus activity. Therefore, it is extremely useful as a medicine.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上嶋 雅之 福井県武生市三ツ俣町16−２ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (72) Inventor Masayuki Ueshima 16-2 Mitsumata Town, Takefu City, Fukui Prefecture
Claims (1)
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ2 は次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，低級アルカ
ノイル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はエステル型
保護基を、Ｒ4 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5
は水素原子，低級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル
基を、Ｒ6 は低級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル
基を表す。）で示される基又は次の一般式 【化３】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は前述と同意義を表し、ｎは０〜
３の整数を表す。）で示される基を表す。）で示される
７−（アルキル置換ピロリジニル）チアゼトキノリン−
３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる
塩。1. The following general formula: (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2 represents the following general formula: (In the formula, R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a halogeno lower alkanoyl group or an ester-type protecting group, R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 5 is
Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group, and R 6 represents a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group. ) Or the following general formula: (In the formula, R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and n is 0 to
Represents an integer of 3. ) Represents a group represented by. ) 7- (alkyl-substituted pyrrolidinyl) thiazetoquinoline-
3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21666492A JPH0616677A (en) | 1992-02-10 | 1992-07-23 | 7-@(3754/24)alkyl-substituted pyrrolidinyl)thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5654692 | 1992-02-10 | ||
| JP4-56546 | 1992-05-01 | ||
| JP13760392 | 1992-05-01 | ||
| JP4-137603 | 1992-05-01 | ||
| JP21666492A JPH0616677A (en) | 1992-02-10 | 1992-07-23 | 7-@(3754/24)alkyl-substituted pyrrolidinyl)thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616677A true JPH0616677A (en) | 1994-01-25 |
Family
ID=27295949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21666492A Pending JPH0616677A (en) | 1992-02-10 | 1992-07-23 | 7-@(3754/24)alkyl-substituted pyrrolidinyl)thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0616677A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
-
1992
- 1992-07-23 JP JP21666492A patent/JPH0616677A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
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