JPH06157311A - Medicine for improvement of vessel anomaly - Google Patents
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- JPH06157311A JPH06157311A JP32898692A JP32898692A JPH06157311A JP H06157311 A JPH06157311 A JP H06157311A JP 32898692 A JP32898692 A JP 32898692A JP 32898692 A JP32898692 A JP 32898692A JP H06157311 A JPH06157311 A JP H06157311A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、アンギオテンシンII受
容体拮抗作用に基づく、経皮的冠状動脈形成術施行後の
血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、結節性動脈周囲
炎ならびに移植臓器において見られる細胞増殖性血管炎
等の血管炎、などの血管病変の予防・治療・改善剤に関
する。The present invention relates to angiotensin II receptor antagonism based on angiotensin II receptor antagonism in vascular restenosis, arteriosclerosis, peripheral arterial occlusion, periarteritis nodosa and transplant organs after percutaneous coronary angioplasty. The present invention relates to a preventive / therapeutic / ameliorating agent for vascular lesions such as vasculitis such as cell proliferative vasculitis.
【0002】[0002]
【発明の背景】アンギオテンシン(以下、Ang )は血中
に存在する生理活性ペプチドである。蛋白分解酵素レニ
ンが血中のアンギオテンシノーゲンに作用して、デカペ
プチドであるアンギオテンシン Iを生成し、さらにアン
ギオテンシン変換酵素(以下、ACE )がアンギオテンシ
ン Iに作用してオクタペプチドである生理活性型のアン
ギオテンシンII(以下、Ang II)を生成する。Ang IIが
強力な血圧上昇(昇圧)作用を有することは広く知られ
るところであり、カプトプリル、セタプリル、シラザプ
リル等のAng IIの生成を抑制する ACE阻害剤が、すでに
臨床において高血圧症治療の第一選択薬として多用され
ている。BACKGROUND OF THE INVENTION Angiotensin (hereinafter referred to as Ang) is a physiologically active peptide existing in blood. The proteolytic enzyme renin acts on blood angiotensinogen to produce angiotensin I, which is a decapeptide, and angiotensin-converting enzyme (ACE) acts on angiotensin I to produce a bioactive form of octapeptide. Angiotensin II (hereinafter referred to as Ang II) is produced. It is widely known that Ang II has a strong blood pressure increasing (pressurizing) action, and ACE inhibitors such as captopril, setapril, and cilazapril that suppress the production of Ang II have already been clinically selected as the first treatment for hypertension. It is often used as a medicine.
【0003】一方パウエル(Powell)らは、ラットに ACE
阻害剤を予め投与しておくと、バルーニングにより総頸
動脈の内皮を剥離し傷害を与えた後の内膜肥厚が抑制さ
れることを報告した[サイエンス(Science), 245,186-1
88,1989.]。さらにナフティラン(Naftilan)らはラット
血管平滑筋培養細胞を用いて、Ang IIが血管平滑筋の増
殖において重要な役割を果たしていることを示している
[ハイパーテンション(Hypertension), 13,706-711,198
9.およびジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティ
ゲーション(J.Clin.Invest.), 83,1419-1424,1989.]。
これらの事実から、Ang IIは従来知られている血圧上昇
作用以外にも、動脈が傷害された後に起こる血管壁の細
胞増殖性変化にも関与していると考えられるようになっ
た。On the other hand, Powell et al.
It was reported that pre-administration of an inhibitor suppresses the intimal thickening after peeling and injuring the endothelium of the common carotid artery by ballooning [Science, 245 , 186-1].
88, 1989.]. Furthermore, Naftilan et al. Have shown that Ang II plays an important role in the proliferation of vascular smooth muscle using cultured rat vascular smooth muscle cells [Hypertension, 13 , 706-711, 198].
9. and Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.), 83 , 1419-1424, 1989.].
From these facts, it has been considered that Ang II is involved in the cell proliferative changes of the blood vessel wall after arterial injury, in addition to the conventionally known blood pressure increasing effect.
【0004】実際の臨床において、上述のような血管が
物理的傷害を受けた後に起こる細胞増殖性の血管病変の
代表例としては、経皮的冠状動脈形成術(以下、PTCA)
施行後の血管再狭窄(閉塞も含む、以下同様)を挙げる
ことができる。PTCAは狭心症・心筋梗塞等の虚血性心疾
患の治療法の1つであり、開胸手術をすることなく経皮
的にバルーン・カテーテルを血管内に挿入し、冠動脈狭
窄部位を拡張させて治療するものである。1977年にグリ
ューンツィヒ(Gruentzig) により臨床導入されて以来、
PTCAはそれまでの外科的な血管バイパス術に代わり、虚
血性心疾患の代表的治療法として広く施行されてきた。
これまでのPTCA施行技術上の進歩および経験の蓄積によ
り、PTCA施行直後の虚血症状改善率は 90%を越え、かつ
死亡例や心筋梗塞発作誘発等の副作用の発現も非常に少
なく、優れた治療法として評価されている。In actual clinical practice, percutaneous coronary angioplasty (hereinafter referred to as PTCA) is a typical example of cell proliferative vascular lesions that occur after physical damage to blood vessels as described above.
Examples include vascular restenosis (including occlusion, the same applies hereinafter) after the procedure. PTCA is one of the treatment methods for ischemic heart diseases such as angina and myocardial infarction. Percutaneous insertion of a balloon / catheter into a blood vessel to expand the coronary artery stenosis site without performing thoracotomy. Are treated. Since its clinical introduction by Gruentzig in 1977,
PTCA has been widely used as a typical treatment for ischemic heart disease, replacing the conventional surgical vascular bypass surgery.
Due to the progress in PTCA implementation technology and the accumulation of experience, the ischemic symptom improvement rate immediately after PTCA implementation exceeded 90%, and there were very few side effects such as death cases and myocardial infarction attacks, which was excellent. It is evaluated as a cure.
【0005】ところがPTCA施行に成功した症例の中で
も、その後同じ部位で血管が再狭窄を起こす症例が約30
〜40% 程度あり、その場合再度PTCAを施行するか血管バ
イパス術を行わざるを得ず、これが臨床上最大の問題点
となっている。PTCAを施行後再閉塞を起こし死亡した症
例の剖検結果では、PTCAにより血管腔が拡大した部位
は、細胞増殖性の内膜肥厚により再閉塞していることが
明らかにされている[ブリティッシュ・ハート・ジャー
ナル(Br.Heart J.),58,635-643,1987.、ヒューマン・パ
ソロジー(Human Pathol.),20,477-485,1989.など]。However, among the cases in which PTCA was successfully performed, there are about 30 cases where restenosis of the blood vessel occurs at the same site thereafter.
Approximately -40%, and in that case PTCA must be performed again or vascular bypass surgery must be performed, which is the biggest clinical problem. An autopsy result of a patient who died after reocclusion after PTCA revealed that the site where the blood vessel was enlarged by PTCA was reoccluded by cell proliferative intimal thickening [British Heart・ Journal (Br. Heart J.), 58 , 635-643, 1987., Human Pathol., 20 , 477-485, 1989., etc.].
【0006】そこで作用機序から、このような細胞増殖
性の血管病変防止の可能性が予想される医薬品につい
て、前臨床および臨床で有効性が検討されてきた[アメ
リカン・ハート・ジャーナル(Am.Heart J.),122(1 part
1),171-187,1991.]。対象となったのはヘパリン等の血
液抗凝固剤、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジ
ン、プロスタサイクリンおよびその誘導体等の血小板凝
集抑制剤、トラピジル等のトロンボキサンA2阻害剤、ケ
タンセリン等の細胞増殖抑制剤、ジルチアゼム、ニフェ
ジピン等のカルシウム拮抗剤、魚油、エイコサペンタエ
ン酸、ロバスタチン等の脂質低下剤、ステロイド剤等の
抗炎症剤などであるが、いずれの薬剤も実際に臨床で検
討した結果では、PTCA施行後の血管再狭窄に対する明ら
かな有用性は認められず、PTCA施行後の血管再狭窄を確
実に予防・治療・改善できる薬剤はなかった。[0006] Therefore, the efficacy of such drugs, which are expected to prevent the cell proliferative vascular lesions from the mechanism of action, has been examined preclinically and clinically [American Heart Journal (Am. Heart J.), 122 (1 part
1), 171-187, 1991.]. The target was blood anticoagulants such as heparin, aspirin, dipyridamole, ticlopidine, platelet aggregation inhibitors such as prostacyclin and its derivatives, thromboxane A 2 inhibitors such as trapidil, cell growth inhibitors such as ketanserin, Calcium antagonists such as diltiazem and nifedipine, lipid-lowering agents such as fish oil, eicosapentaenoic acid and lovastatin, and anti-inflammatory agents such as steroids, etc. No clear utility for vascular restenosis was observed, and no drug could reliably prevent, treat, or improve vascular restenosis after PTCA.
【0007】ところが、前述のパウエルらのラットを用
いた実験における無処置群の血管狭窄部位の病理所見お
よび病変の生成過程は、臨床におけるPTCA施行後の血管
再狭窄と同一であり、しかも ACE阻害剤の投与が予防に
有効であったことから、 ACE阻害剤のPTCA施行後の血管
再狭窄防止剤としての有効性が期待された。However, the pathological findings and lesion formation process of the vascular stenosis site in the untreated group in the experiment using the rat of Powell et al. Described above are the same as those in the vascular restenosis after PTCA in clinical practice and ACE inhibition. Since the administration of the agent was effective for prevention, it was expected that the ACE inhibitor would be effective as an agent for preventing vascular restenosis after PTCA.
【0008】これより代表的な ACE阻害剤であるシラザ
プリルを用いて、 595名のPTCAを施行した患者を対象
に、 ACE阻害剤のPTCA施行後の血管再狭窄に対する防止
効果・安全性等の有効性検討を目的に、プラセボを対照
とする無作為多施設共同研究がヨーロッパにおいて実施
された[サーキュレーション(Circulation), 86(1),100
-110,1992.]。しかしながらその結果は、プラセボと A
CE阻害剤の両群間には、平均血管腔径および虚血性症状
の発現頻度において統計学的に有意な差は認められず、
ACE阻害剤もPTCA施行後の血管再狭窄防止には有効では
なかった。[0008] From this, using cilatapril, which is a typical ACE inhibitor, for 595 patients who underwent PTCA, the efficacy of ACE inhibitor against vascular restenosis after PTCA is effective A placebo-controlled, randomized, multicenter study was conducted in Europe for sex studies [Circulation, 86 (1), 100
-110,1992.]. However, the result is a placebo and A
There was no statistically significant difference in mean vessel lumen diameter and frequency of ischemic symptoms between the CE inhibitor groups,
ACE inhibitors were also not effective in preventing restenosis after PTCA.
【0009】このように、ヒトではPTCA施行後の血管再
狭窄等の細胞増殖性血管病変を有効に予防・治療・改善
できる薬剤はないのが現状である。この状況は、同質な
病理像・臨床症状を示す動脈硬化、末梢動脈閉塞、結節
性動脈周囲炎ならびに移植臓器において見られる細胞増
殖性血管炎等の血管炎についても同様である。As described above, in the present situation, there is no drug capable of effectively preventing, treating and improving cell proliferative vascular lesions such as restenosis of blood vessels after PTCA in humans. This situation also applies to vasculitis such as arteriosclerosis, peripheral arterial occlusion, nodular periarteritis, and cell proliferative vasculitis found in transplanted organs, which show the same pathological features and clinical symptoms.
【0010】なお移植臓器において見られる細胞増殖性
血管炎とは、心・肝・腎等の各種不全臓器に対する移植
手術後の慢性期に出現する、血管内膜の肥厚を特徴とす
る細胞増殖性血管病変であり、移植手術時の血管損傷な
らびに拒絶反応による免疫・炎症機構の活性化が原因と
なって生起する。とりわけ心臓移植後早期に多く発現す
る冠動脈硬化は accelerated coronary arterioscleros
isと呼ばれ、臓器移植の予後あるいは生存年数を決定付
ける重要な因子であるのとともに、有効な予防・治療・
改善剤のないことが実施上あるいは普及上での重大な問
題となっている。このように細胞増殖性血管病変は生命
にもかかわる重篤な疾患ではあるが、これまで有効な薬
剤がなかった。The cell proliferative vasculitis observed in transplanted organs is cell proliferation characterized by thickening of the intima of the blood vessels that appears in the chronic stage after transplant surgery for various failed organs such as heart, liver and kidney. It is a vascular lesion and occurs due to activation of immune and inflammatory mechanisms due to vascular damage and rejection during transplant surgery. Coronary arteriosclerosis, which often occurs early after heart transplantation, is accelerated coronary arterioscleros
It is called is and is an important factor that determines the prognosis or survival years of organ transplantation, and it is effective for prevention and treatment.
The lack of improvers is a serious problem in implementation and dissemination. As described above, cell proliferative vascular lesions are serious and life-threatening diseases, but there has been no effective drug until now.
【0011】[0011]
【従来技術】前述のように、その作用機序から細胞増殖
抑制作用の期待できる医薬品に関して、PTCA施行後の血
管再狭窄等の細胞増殖性血管病変に対する用途が開示さ
れている。例えば特開平2-289515号公報には、6-(1−イ
ミダゾリルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン−
2-カルボン酸塩酸塩等のイミダゾール誘導体であるトロ
ンボキサンA2阻害剤の、PTCA施行後の血管再狭窄抑制効
果が開示されており、DE 4031821号公報にもトロンボキ
サンA2阻害剤に関して同様な開示がある。2. Description of the Related Art As described above, a drug which is expected to have a cell growth inhibitory action due to its mechanism of action has been disclosed for use in cell proliferative vascular lesions such as vascular restenosis after PTCA. For example, in JP-A-2-289515, 6- (1-imidazolylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-
A thromboxane A 2 inhibitor that is an imidazole derivative such as 2-carboxylic acid hydrochloride, a vascular restenosis-suppressing effect after PTCA is disclosed, and DE 4031821 also discloses a similar thromboxane A 2 inhibitor. There is disclosure.
【0012】WO 91/18639 号公報には、細胞間の接着・
伸展機能を果たしている糖蛋白質であるフィブロネクチ
ンを、PTCA施行時に同時投与することにより術後再狭窄
を抑制できることが開示されている。[0012] WO 91/18639 discloses that adhesion between cells
It has been disclosed that postoperative restenosis can be suppressed by co-administering fibronectin, which is a glycoprotein that plays an extension function, at the time of performing PTCA.
【0013】特開平4-235924号公報には、フォシノプリ
ル(Fosinopril)およびセラナプリル(Ceranapril)等の A
CE阻害剤が、PTCA施行後の血管再狭窄等の抑制に有効で
あることが開示されている。Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-235924 discloses A, such as fosinopril and ceranapril.
It is disclosed that a CE inhibitor is effective in suppressing restenosis of blood vessels after PTCA.
【0014】WO 92/12734 号公報には、抗増殖因子モノ
クロナール抗体が動脈硬化を引き起こす血管平滑筋増殖
因子(PDGF)に対しても有効であり、PTCA施行後の血管再
狭窄等の抑制に有効であることが開示されている。In WO 92/12734, an anti-growth factor monoclonal antibody is also effective against vascular smooth muscle growth factor (PDGF) that causes arteriosclerosis, and is effective in suppressing vascular restenosis after PTCA. It is disclosed to be effective.
【0015】またEP 461039 号公報には、4'-{(2−ブチ
ル-1H-ベンズイミダゾール−1-イル)メチル}ビフェニ
ル−2-カルボン酸メチル等のベンズイミダゾール誘導体
であるAng II受容体拮抗剤が、高血圧症・心不全・腎不
全に加えPTCA施行後の血管再狭窄にも有効であることが
開示されている。In EP 461039, Ang II receptor antagonism which is a benzimidazole derivative such as methyl 4 '-{(2-butyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl} biphenyl-2-carboxylate. It is disclosed that the agent is effective for hypertension, heart failure, renal failure as well as vascular restenosis after PTCA.
【0016】次にWO 91/18639 号公報には、(E)-3-[2−
n-ブチル-1-{4-カルボキシフェニル)メチル}-1H−イミ
ダゾール−5-イル]-2-(2−チエニル)メチル−2-プロペ
ン酸等の単環イミダゾール誘導体であるAng II受容体拮
抗剤が、PTCA施行後の血管再狭窄抑制に有効であること
が開示されている。Next, WO 91/18639 discloses (E) -3- [2-
Ang II receptor antagonism, which is a monocyclic imidazole derivative such as n-butyl-1- {4-carboxyphenyl) methyl} -1H-imidazol-5-yl] -2- (2-thienyl) methyl-2-propenoic acid It is disclosed that the agent is effective in suppressing restenosis of blood vessels after PTCA.
【0017】さらにEP 492105 号公報には、2-n-ブチル
−4-クロロ−5-ヒドロキシメチル-1-[(2'-(1H-テトラゾ
ール−5-イル)−ビフェニル−4-イル)−メチル]−イ
ミダゾール・カリウム塩等の単環イミダゾール誘導体で
あるAng II受容体拮抗剤が、血管の肥大あるいは肥厚に
有効であることが開示されている。Furthermore, EP 492105 discloses 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl)- It has been disclosed that an Ang II receptor antagonist, which is a monocyclic imidazole derivative such as methyl] -imidazole / potassium salt, is effective for hypertrophy or thickening of blood vessels.
【0018】[0018]
【本発明が解決しようとする問題点】前述のように、PT
CAは安全で治療効果の高い優れた治療法として虚血性心
疾患の治療に広く施行されている。ところが術後同部位
に血管再閉塞を起こす症例が全体の約30〜40% 程度もあ
り、再度PTCAを施行するか血管バイパス術を行わざるを
得ない欠点がいまだ解決されておらず、これが臨床上最
大の問題点となっている。しかし現状ではPTCA施行後の
血管再狭窄等の細胞増殖性血管病変を確実に予防・治療
・改善できる薬剤はない。[Problems to be solved by the present invention] As described above, PT
CA is widely used for the treatment of ischemic heart disease as a safe and excellent therapeutic method. However, about 30 to 40% of the cases of postoperative revascularization at the same site postoperatively, and the drawback of having to perform PTCA again or perform vascular bypass surgery has not been solved yet, and this is clinical. It is the biggest problem above. However, at present, there is no drug that can reliably prevent, treat and improve cell proliferative vascular lesions such as vascular restenosis after PTCA.
【0019】例えば特開平2-289515号公報などに開示さ
れているトロンボキサンA2阻害剤はまだ発売されて間も
ない医薬品であり、PTCA施行後の血管再狭窄に対するト
ラピジルを用いた少数例の臨床治験では有効性が報告さ
れているが[サーキュレーション(Circulation), 80(4)
suppl.II,II-260,1989.]、その効果はまだ確立したもの
ではない。The thromboxane A 2 inhibitor disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-289515 is a drug that has just been released, and a small number of cases using trapidil for vascular restenosis after PTCA were performed. Efficacy has been reported in clinical trials [Circulation, 80 (4)
suppl.II, II-260,1989.], the effect of which is not yet established.
【0020】WO 91/18639 号公報に開示されているフィ
ブロネクチンの、細胞増殖性血管病変に対する有効性に
ついては、同公報中に有効性を具体的に示すデータが記
載されていないため、効果は定かではない。Regarding the efficacy of fibronectin disclosed in WO 91/18639 against cell proliferative vascular lesions, the data is not described in the said publication, and therefore the effect is not clear. is not.
【0021】特開平4-235924号公報に開示されている A
CE阻害剤に関しては、前述の文献[サーキュレーション
(Circulation), 86(1),100-110,1992.]において示され
たように、臨床試験で有用性が認められなかった。A disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 4-329524
Regarding CE inhibitors, refer to the above-mentioned reference [circulation
(Circulation), 86 (1), 100-110, 1992.], no usefulness was found in clinical trials.
【0022】さらにEP 461039 号公報およびWO 91/1863
9 号公報に開示されているAng II受容体拮抗剤に関して
も、公報中に有効性を具体的に示すデータが記載されて
いないため効果は定かではなく、医薬品として臨床応用
の可能性は不明であった。Furthermore, EP 461039 and WO 91/1863
With regard to the Ang II receptor antagonist disclosed in Publication No. 9, the effect is uncertain because there is no data specifically showing the efficacy in the publication, and the possibility of clinical application as a drug is unknown. there were.
【0023】EP 492105 号公報には、単環イミダゾール
誘導体であるAng II受容体拮抗剤が、血管の肥大あるい
は肥厚に有効であることが開示されているが、この公報
に開示された薬理実験結果はラットを用いたものであ
る。ところが次に述べるように、ラットはヒト等の大動
物とはアンギオテンシン生成経路が異なるため、この薬
理実験結果から、直ちにヒトでのPTCA施行後の血管再狭
窄に対する有用性を予測することはできなかった。EP 492105 discloses that an Ang II receptor antagonist, which is a monocyclic imidazole derivative, is effective for hypertrophy or thickening of blood vessels. Results of pharmacological experiments disclosed in this publication Is using a rat. However, as described below, since the rat has a different angiotensin production pathway from large animals such as humans, it is not possible to immediately predict the usefulness for vascular restenosis after PTCA in humans from the results of this pharmacological experiment. It was
【0024】このように、細胞増殖性血管病変に対する
有効な薬剤はないのが現状であり、臨床で有用性の高い
医薬品が強く望まれていた。As described above, there is currently no effective drug for cell proliferative vascular lesions, and there is a strong demand for a clinically useful drug.
【0025】[0025]
【課題を解決するための手段】奥西らは、イヌ・サルお
よびヒト等の大動物の動脈組織にはラット・ウサギとは
異なり、 ACE以外にもAng IIを生成する酵素があること
を明らかにした[ジャーナル・オブ・ハイパーテンショ
ン(J.Hypertens.), 2(3),277-284,1984.およびバイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ(Biochem.Biophys.Res.Commun.),149
(3),1186-1192,1987.]。この酵素はCAGE(Chymostatin-
sensitive angiotensin II generating enzyme)と呼ば
れ、 ACE阻害剤により抑制されない。したがってヒトで
はAng IIを生成する経路は2通りあり、 ACE阻害剤で A
CEによる生成経路を抑制しても、CAGEによる生成経路は
依然として機能しているため、十分な臨床効果を発現で
きるレベルまでAng II生成を抑制できないことが明らか
になった。しかし、 ACEとCAGEを同時に阻害する薬剤は
まだ見い出されていない。一方、Ang II受容体拮抗作用
を有する化合物は、AngIIが惹起する各種生理活性をそ
の生成経路とは無関係に受容体レベルで阻止できると考
えられ、前述のような細胞増殖性の血管病変に対して不
十分であった ACE阻害剤の臨床上の問題点が解決でき、
PTCA施行後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、結
節性動脈周囲炎ならびに移植臓器において見られる細胞
増殖性血管炎等の血管炎、などの血管病変の予防・治療
・改善剤としての有用性が期待できる。[Means for solving the problem] Okunishi et al.
What is rat and rabbit in arterial tissue of large animals such as humans and humans?
Different from ACE, there are other enzymes that produce Ang II
[Journal of Hypertension
(J. Hypertens.),2(3), 277-284, 1984.
Mical and Biophysical Research Community
Nations (Biochem.Biophys.Res.Commun.),149
(3), 1186-1192, 1987.]. This enzyme is CAGE (Chymostatin-
sensitive angiotensin II generating enzyme)
And is not suppressed by ACE inhibitors. So in humans
There are two pathways that produce Ang II, and A is an ACE inhibitor.
Even if the production pathway by CE is suppressed, the production pathway by CAGE is
Since it is still functioning, it can produce sufficient clinical effects.
It is clear that Ang II production cannot be suppressed to a high level
Became. However, drugs that simultaneously inhibit ACE and CAGE
Not yet found. On the other hand, Ang II receptor antagonism
The compounds having the activity of AngII have various physiological activities induced by AngII.
Considered to be able to block at the receptor level regardless of the production pathway of
Therefore, it is not possible to treat the above-mentioned cell proliferative vascular lesions.
It was possible to solve the clinical problems of ACE inhibitors that were sufficient,
After PTCA, vascular restenosis, arteriosclerosis, peripheral artery occlusion,
Cells found in nodular periarteritis and transplanted organs
Prevention and treatment of vascular lesions such as vasculitis such as proliferative vasculitis
・ Usefulness as an improver can be expected.
【0026】そこで本発明者らは、血管組織においてい
かなる経路を経て生成されたAng IIに対しても、その細
胞増殖作用を受容体レベルで阻止できる強力な受容体拮
抗作用を有し、かつ長期間使用した際も安全性が高いと
いう要件を備えている素材について鋭意研究を行ってき
た。その結果、一般式(I) で示される化合物群が細胞増
殖性血管病変予防・治療・改善剤として所期の目的を達
することを初めてin vivo 実験で見い出し、本発明を完
成した。Therefore, the present inventors have a strong receptor antagonism capable of blocking the cell proliferation action of Ang II produced through any route in vascular tissue at the receptor level, and have a long duration. We have conducted intensive research into materials that have the requirement of being highly safe even when used for a certain period of time. As a result, they have found in the in vivo experiment for the first time that the compound group represented by the general formula (I) achieves the intended purpose as a prophylactic / therapeutic / ameliorating agent for cell proliferative vascular lesions, and completed the present invention.
【0027】従来このような着想に基づいて、 in vivo
実験で直接Ang II受容体拮抗剤の細胞増殖性血管病変に
対する有効性を示した者はいなかった。例えばWO 92/10
185号公報およびWO 91/18639 号公報にAng II受容体拮
抗剤がPTCA施行後の血管再狭窄防止に有効である旨の記
載があるが、効果を示す客観的なデータの開示はこれま
で全くなかった。Conventionally, based on such an idea, in vivo
None of the experiments directly demonstrated the efficacy of Ang II receptor antagonists on cell proliferative vascular lesions. For example WO 92/10
Although 185 and WO 91/18639 describe that an Ang II receptor antagonist is effective in preventing vascular restenosis after PTCA, no objective data showing the effect has been disclosed so far. There wasn't.
【0028】したがって本発明の目的は、臨床的有用性
の高い血管病変治療剤を提供することにある。具体的に
は一般式(I) で表されるイミダゾピリジン誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、PTCA施
行後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、結節性動
脈周囲炎ならびに移植臓器において見られる細胞増殖性
血管炎等の血管炎、などの細胞増殖性血管病変、および
Ang II受容体拮抗作用が有効な細胞増殖性血管病変の予
防・治療・改善剤に関する。[0028] Therefore, an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for vascular lesions having high clinical utility. Specifically, it contains an imidazopyridine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and vascular restenosis after PTCA, arteriosclerosis, peripheral arterial occlusion, periarterial nodule Vasculitis such as inflammation and cell proliferative vasculitis found in transplanted organs, and cell proliferative vascular lesions, and
The present invention relates to a preventive / therapeutic / ameliorating agent for cell proliferative vascular lesions, which has an effective Ang II receptor antagonism.
【0029】なお一般式(I) で表されるイミダゾピリジ
ン誘導体化合物は、すでに特開平3-236377号公報に、An
g II受容体拮抗作用に基づく高血圧症治療剤として開示
されているものであり、同公報記載の製造例および実施
例にしたがい製造することができる。さらに物性値およ
びAng II受容体拮抗活性に関しても、同公報に記載され
ている。また本発明にかかる化合物群は、WO 91/18639
号公報あるいはEP 492105 号公報等に開示されているAn
g II受容体拮抗剤とは化学構造が全く異なる。The imidazopyridine derivative compound represented by the general formula (I) has already been described in JP-A-3-236377.
It is disclosed as a therapeutic agent for hypertension based on g II receptor antagonistic action, and can be produced according to the production examples and examples described in the publication. The physical properties and Ang II receptor antagonistic activity are also described in the publication. Further, a group of compounds according to the present invention is WO 91/18639.
No. disclosed in Japanese Patent Publication No. or EP 492105
The chemical structure is completely different from that of the g II receptor antagonist.
【0030】次に本発明にかかる化合物は、下記一般式
(I) で表される。Next, the compound according to the present invention has the following general formula:
It is represented by (I).
【0031】[0031]
【化2】 [Chemical 2]
【0032】式中R1 はシクロアルキル基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級チオアルコキシ基または
アルキニル基を、R2 はカルボキシ基、 1H-テトラゾー
ル−5-イル基またはアルコキシカルボニル基を、R3 は
水素原子またはメチル基を意味する。In the formula, R 1 is a cycloalkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower thioalkoxy group or an alkynyl group, R 2 is a carboxy group, a 1H-tetrazol-5-yl group or an alkoxycarbonyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
【0033】R1 としてさらに具体的に、シクロアルキ
ル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基等を、低級アルキル基とは
メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-
ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、アミル基、ヘキシ
ル基等のC1〜C6のアルキル基を、低級アルコキシ基とは
メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキ
シ基、ブトキシ基等のC1〜C6のアルコキシ基を、低級チ
オアルコキシ基とはチオメトキシ基、チオエトキシ基、
チオ−n-プロポキシ基、チオ−i-プロポキシ基、チオブ
トキシ基等のC1〜C6のチオアルコキシ基を、またアルキ
ニル基とは1-プロピニル基、2-プロピニル基等を挙げる
ことができる。さらにこれらの中でもシクロアルキル基
またはn-プロピル基を有する化合物が、薬理活性上の観
点からより好ましい。More specifically, R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., and lower alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl. Base, n-
A butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, an amyl group, a hexyl group and other C 1 to C 6 alkyl groups, and a lower alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group. , A C 1 -C 6 alkoxy group such as butoxy group, a lower thioalkoxy group is a thiomethoxy group, a thioethoxy group,
Examples of the alkynyl group include C 1 to C 6 thioalkoxy groups such as thio-n-propoxy group, thio-i-propoxy group and thiobutoxy group, and examples of the alkynyl group include 1-propynyl group and 2-propynyl group. Further, among these, compounds having a cycloalkyl group or an n-propyl group are more preferable from the viewpoint of pharmacological activity.
【0034】R2 におけるアルコキシカルボニル基とは
エステル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、シクロプロパンオキシカルボニ
ル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルオ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、テト
ラヒドロピラニルオキシカルボニル基等を挙げることが
できる。The alkoxycarbonyl group in R 2 means an ester group, specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group,
Examples thereof include butoxycarbonyl group, cyclopropaneoxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, phenyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and tetrahydropyranyloxycarbonyl group.
【0035】またこれらの化合物の中でも好ましい化合
物の1例としては、下記化学構造式で表される2-シクロ
プロピル−7-メチル-3-[(2'-カルボキシビフェニル−4-
イル)メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン(II)、2-
シクロプロピル−7-メチル-3-[{2'-(1H-テトラゾール−
5-イル)ビフェニル−4-イル}メチル]-3H−イミダゾ
[4,5-b]ピリジン(III) 、2-n-プロピル−7-メチル-3-
[{2'-(1H-テトラゾール−5-イル)ビフェニル−4-イ
ル}メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン(IV)等を挙
げることができるが、本発明がこれらの化合物に限定さ
れないことは言うまでもない。Further, as an example of a preferable compound among these compounds, 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-) represented by the following chemical structural formula:
Iyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (II), 2-
Cyclopropyl-7-methyl-3-[{2 '-(1H-tetrazole-
5-yl) biphenyl-4-yl} methyl] -3H-imidazo
[4,5-b] pyridine (III), 2-n-propyl-7-methyl-3-
[{2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl} methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (IV) and the like can be mentioned. It goes without saying that the compound is not limited.
【0036】[0036]
【化3】 [Chemical 3]
【0037】[0037]
【化4】 [Chemical 4]
【0038】[0038]
【化5】 [Chemical 5]
【0039】なお薬理学的に許容できる塩とは、本発明
化合物と塩を形成可能なものであれば限定されないが、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の
付加塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属の付加塩、アンモニウム塩、エタノールアミン
塩などのアミンの付加塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩な
どの無機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸
の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩などの有機酸の付加塩などを挙げることができ
る。The pharmaceutically acceptable salt is not limited as long as it can form a salt with the compound of the present invention.
For example, an alkali metal addition salt such as sodium salt and potassium salt, an alkaline earth metal addition salt such as calcium salt and magnesium salt, an ammonium salt, an amine addition salt such as ethanolamine salt, hydrochloride, sulfate, nitrate, Addition of inorganic acid such as hydrobromide, hydroiodide, perchlorate, phosphate, etc., addition of sulfonic acid such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. Salts, oxalates, maleates, fumarates, succinates and other organic acid addition salts can be mentioned.
【0040】投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤お
よび注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製
剤担体を用いて常法により製造することができる。The dosage form includes, for example, powders, fine granules,
Oral and injection preparations such as granules, tablets, coated tablets, capsules and the like can be mentioned. In the case of formulation, it can be produced by a conventional method using an ordinary formulation carrier.
【0041】すなわち経口製剤を製造するには、化合物
(I) と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により
散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等
とする。That is, to produce an oral formulation, the compound
(I) and an excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc., and then a powder, a fine granule, a granule, a tablet, a coating by a conventional method. Tablets, capsules, etc.
【0042】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。As the excipient, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc., and as the binder,
For example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc. For example, starch, agar, gelatin powder,
Crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium, etc., and examples of lubricants include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hardened vegetable oil, etc. As for the flavoring agent, cocoa powder, peppermint brain, aroma powder, peppermint oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used as the flavoring agent. Needless to say, these tablets and granules may be sugar-coated or may be appropriately coated if necessary.
【0043】本発明における化合物(I) の臨床投与量
は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限
定されず、また製剤によっても異なるが、通常成人1日
あたり0.1〜1000mgであり、好ましくは 1〜500mg であ
り、さらに好ましくは 5〜100mg であり、これを経口ま
たは静脈内投与する。The clinical dose of the compound (I) in the present invention varies depending on the symptoms, severity, age, complications, etc. and is not limited, but it is usually 0.1 to 1000 mg per day for an adult, It is preferably 1 to 500 mg, more preferably 5 to 100 mg, which is orally or intravenously administered.
【0044】次に本発明化合物の代表例として、2-シク
ロプロピル−7-メチル-3-[(2'-カルボキシビフェニル−
4-イル)メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン(II)お
よび2-シクロプロピル−7-メチル-3-[{2'-(1H-テトラゾ
ール−5-イル)ビフェニル−4-イル}メチル]-3H−イミ
ダゾ[4,5-b]ピリジン(III) の急性毒性試験結果を示
す。Next, as a typical example of the compound of the present invention, 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-
4-yl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (II) and 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[{2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4 The results of the acute toxicity test of -yl} methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (III) are shown.
【0045】[0045]
【急性毒性試験】(方法)7〜8 週齢の Slc:SD ラット
を雌雄各 5匹用い、経口投与による単回投与毒性試験を
実施した(媒体;生理食塩水)。[Acute toxicity test] (Method) A single-dose toxicity test by oral administration was conducted using 5 male and 5 female Slc: SD rats aged 7 to 8 weeks (vehicle; physiological saline).
【0046】(結果)LD50 値(mg/Kg) を下表にまとめ
る。(Results) LD 50 values (mg / Kg) are summarized in the table below.
【0047】[0047]
【表1】 [Table 1]
【0048】表から明らかなように、本発明化合物の L
D50 値は経口投与での臨床用量の約100倍以上であり、
安全性は極めて高い。As is clear from the table, the L
D 50 value is about 100 times or more the clinical dose by oral administration,
The safety is extremely high.
【0049】次に本発明を具体的に説明するため以下に
実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されない
ことは言うまでもない。Next, examples will be given below for specifically explaining the present invention, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.
【0050】[0050]
【実施例】実施例1 錠剤 2-シクロプロピル-7−メチル-3-[(2'-カルボキシビフェ
ニル−4-イル)メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン
(II) 10g 、乳糖 70g、コーンスターチ 20g、カルボキ
シメチルセルロース・カルシウム 5g および結晶セルロ
ース 15gを混合し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセ
ルロース 2g を溶解した水 30ml を徐々に加えて造粒す
る。造粒物を40℃で一晩乾燥後、42メッシュのふるいで篩過
し、ステアリン酸カルシウム 0.5g を混合して打錠し、
1錠 122.5mg中に化合物(II)を10mg含有する錠剤を得
た。EXAMPLES Example 1 Tablet 2-Cyclopropyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine
(II) 10 g, lactose 70 g, corn starch 20 g, carboxymethylcellulose / calcium calcium 5 g and crystalline cellulose 15 g are mixed, and 30 ml of water in which 2 g of hydroxypropylcellulose is dissolved is gradually added with stirring to granulate. The granulated product was dried overnight at 40 ° C, sieved through a 42-mesh sieve, mixed with 0.5 g of calcium stearate and compressed into tablets.
A tablet containing 10 mg of compound (II) in 122.5 mg of one tablet was obtained.
【0051】実施例2 錠剤 2-シクロプロピル−7-メチル-3-[{2'-(1H-テトラゾール
−5-イル)ビフェニル−4-イル}メチル]-3H−イミダゾ
[4,5-b]ピリジン(III) 10g 、マンニトール 60g、コー
ンスターチ 25g、カルボキシメチルセルロース・カルシ
ウム 5g および結晶セルロース 20gを混合し、攪拌しな
がらヒドロキシプロピルセルロース 2gを溶解した水 30
ml を徐々に加えて造粒する。造粒物を40℃で一晩乾燥
後、42メッシュのふるいで篩過し、ステアリン酸カルシウム
0.5g を混合して打錠し、1錠 122.5mg中に化合物(II
I) を10mg含有する錠剤を得た。 Example 2 Tablet 2-Cyclopropyl-7-methyl-3-[{2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl} methyl] -3H-imidazo
30 g of [4,5-b] pyridine (III), 60 g of mannitol, 25 g of corn starch, 5 g of carboxymethyl cellulose calcium and 20 g of crystalline cellulose were mixed, and 2 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved with stirring.
Granulate by gradually adding ml. After drying the granules at 40 ° C overnight, sift through a 42-mesh sieve to remove calcium stearate.
0.5g were mixed and compressed into tablets, and the compound (II
A tablet containing 10 mg of I) was obtained.
【0052】実施例3 錠剤 2-n-プロピル−7-メチル-3-[{2'-(1H-テトラゾール−5-
イル)ビフェニル−4-イル}メチル]-3H−イミダゾ[4,5
-b]ピリジン(IV) 10g、乳糖 70g、コーンスターチ 20
g、カルボキシメチルセルロース 5g および結晶セルロ
ース 15gを混合し、攪拌しながらポリビニルピロリドン
2g を溶解したエタノール 30ml を徐々に加えて造粒す
る。造粒物を40℃で一晩乾燥後、42メッシュのふるいで篩過
し、ステアリン酸カルシウム 0.5g を混合して打錠し、
1錠 122.5mg中に化合物(IV)を10mg含有する錠剤を得
た。 Example 3 Tablet 2-n-propyl-7-methyl-3-[{2 '-(1H-tetrazole-5-
Il) biphenyl-4-yl} methyl] -3H-imidazo [4,5
-b] Pyridine (IV) 10g, lactose 70g, corn starch 20
g, carboxymethyl cellulose 5 g and crystalline cellulose 15 g are mixed and stirred with polyvinylpyrrolidone
Granulate by gradually adding 30 ml of ethanol containing 2 g dissolved therein. The granulated product was dried overnight at 40 ° C, sieved through a 42-mesh sieve, mixed with 0.5 g of calcium stearate and compressed into tablets.
A tablet containing 10 mg of compound (IV) in 122.5 mg of one tablet was obtained.
【0053】[0053]
【発明の効果】次に本発明のPTCA施行後の血管再狭窄に
対する有用性を示すため、ヒトと同じAng II生成経路を
有するイヌ(ビーグル)モデルにおける、総頸動脈バル
ーン傷害により誘発される血管内膜の増殖・肥厚に対す
る本発明化合物の効果実験例を挙げる。EFFECT OF THE INVENTION Next, in order to show the usefulness of the present invention for vascular restenosis after PTCA, blood vessels induced by common carotid balloon injury in a dog (beagle) model having the same Ang II production pathway as humans. An example of the effect of the compound of the present invention on the proliferation and thickening of the intima will be described.
【0054】(方法)雌雄ビーグル成犬(体重 9.0〜1
3.0Kg、雄13頭、雌 5頭)を、体重、性別が均等になる
よう A、B、Cの3群に分けた。 A群にはコントロールとし
てプラセボを、B群には本発明化合物の代表例として2-
シクロプロピル−7-メチル-3-[(2'-カルボキシビフェニ
ル−4-イル)メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン(I
I)( 10mg/Kg/日)を、 C群には ACE阻害剤の代表例と
して{(2S,3aR,7aS)-1-[(S)-1−カルボキシ−3-フェニル
プロピル]-アラニル}-ヘキサヒドロ−2-インドリンカル
ボン酸エチル( 10 mg/Kg/日)を、それぞれゼラチン・
カプセルに容れて毎朝1回経口投与した。(Method) Male and female beagle adult dogs (body weight 9.0-1
3.0 kg, 13 males, 5 females) were divided into 3 groups, A, B, and C, so that their weight and sex were even. Placebo as a control in group A, 2-group as a representative example of the compound of the present invention in group B
Cyclopropyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (I
I) (10 mg / Kg / day) was used as a representative example of ACE inhibitors in group C {(2S, 3aR, 7aS) -1-[(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -alanyl}. -Ethyl hexahydro-2-indolinecarboxylate (10 mg / Kg / day)
It was placed in a capsule and orally administered once every morning.
【0055】投与5日後、ペントバルビタール( 30mg/
Kg)静脈内投与にて麻酔し、背位で左大腿動脈にエラス
ター針を刺入・留置して血圧を測定した。次いで頸部正
中切開にて右総頸動脈に到達した。右総頸動脈を小切開
し、塞栓除去術用カテーテル[(Arterial embolectomy
catheter)、Vermed社製;サイズ3F×40cm]を挿入し、
バルーンを 0.2mlの水で膨らませて、上は内頸・外頸動
脈分岐部まで、下は腕頭動脈分岐部に至るまで総頸動脈
の全長にわたりバルーン傷害を加えた。動脈の小切開孔
は針付きポリプロピレン単糸(Ethicon社製、商品名;プ
ロリーン糸、サイズ 8-O)を用いて狭窄を生じないよう
に注意しながら縫合閉鎖し、血流を確認した。術後5日
間は抗生物質の筋注と創部の消毒を行った。Five days after administration, pentobarbital (30 mg /
(Kg) Anesthetized by intravenous administration, and the blood pressure was measured by inserting and placing an elastane needle in the left femoral artery in the dorsal position. Then, the right common carotid artery was reached through a midline neck incision. A small incision is made in the right common carotid artery, and an embolization catheter [(Arterial embolectomy
catheter), manufactured by Vermed; size 3F x 40 cm],
The balloon was inflated with 0.2 ml of water, and balloon injury was applied to the internal carotid / external carotid artery bifurcation on the upper side and the brachiocephalic artery bifurcation on the lower side over the entire length of the common carotid artery. The small incision hole of the artery was closed with sutures using a polypropylene single thread with a needle (Ethicon, trade name; Proline thread, size 8-O), taking care not to cause stenosis, and the blood flow was confirmed. Five days after the surgery, intramuscular injection of antibiotics and disinfection of the wound site were performed.
【0056】術後も上記薬剤容りカプセルの投与を連日
繰り返し、術後30日経過した時点で、手術時と同様に麻
酔下で直接血圧測定を行った後、放血により致死させ、
両側の総頸動脈を摘出した。左側は無傷対照側として用
いた。左右の総頸動脈の相等しい部位を採取し、以下の
測定を行った。After the operation, the administration of the drug-containing capsule was repeated every day, and at the time of 30 days after the operation, blood pressure was directly measured under anesthesia in the same manner as the operation, and then killed by exsanguination.
The common carotid arteries on both sides were excised. The left side was used as the intact control side. Equal parts of the left and right common carotid arteries were collected and the following measurements were performed.
【0057】1)動脈の開存・閉塞状態の肉眼観察1) Visual observation of patent / occluded arteries
【0058】2)ホルマリン固定の後、ヘマトキシリン(H
ematoxylin)−エオジン(Eosin)染色およびワイゲルト
弾性線維染色を行い、デジタル画像解析装置(Planimete
r)を用いて外弾性板で囲まれる面積(S1)、内弾性板で囲
まれる面積(S2)および内腔面積(L) を測定し、(S1-S2)
を中膜の面積(M) として、(S2-L)を新生内膜の面積(N)
としてそれぞれ算出した。内膜肥厚度をN/S1、中膜肥厚
度をM/S1として表した。2) After formalin fixation, hematoxylin (H
ematoxylin) -Eosin staining and Weigert elastic fiber staining were performed, and digital image analyzer (Planimete
The area surrounded by the outer elastic plate (S 1 ), the area surrounded by the inner elastic plate (S 2 ) and the lumen area (L) are measured using (r), and (S 1 -S 2 ).
Is the area of the media (M) and (S 2 -L) is the area of the neointima (N).
Was calculated as The intimal thickening was expressed as N / S 1 and the medial thickening was expressed as M / S 1 .
【0059】3)動脈組織を非イオン系界面活性剤と共に
ホモジナイズし、可溶化した試料中のACE活性を宮崎ら
の方法[クリニカル・サイエンス(Clin.Sci.), 66,39-4
5,1984.]により、またCAGE活性を奥西らの方法[バイオ
ケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ
ュニケーションズ(Biochem.Biophys.Res.Commun.),149
(3),1186-1192,1987.]により、2種類のAng II産生酵
素活性を測定した。蛋白の定量には蛋白測定キット( Pi
erce Chemicals社製、商品名; BCA Protein AssayReag
ent)を用いた。3) Arterial tissue together with nonionic surfactant
The ACE activity in the homogenized and solubilized sample was determined by Miyazaki et al.
Method [Clinical Science (Clin.Sci.),66, 39-4
5, 1984.], the CAGE activity was also determined by the method of Okunishi et al.
Chemical and Biophysical Research Komi
Communications (Biochem.Biophys.Res.Commun.),149
(3), 1186-1192, 1987.], two types of Ang II producing fermentation
The elementary activity was measured. For protein quantification, a protein measurement kit (Pi
Made by erce Chemicals, trade name; BCA Protein AssayReag
ent) was used.
【0060】(結果) 1.血圧 図1に示すごとく、連続投与5日後(バルーン傷害直
前)には本発明化合物である2-シクロプロピル−7-メチ
ル-3-[(2'-カルボキシビフェニル−4-イル)メチル]-3H
−イミダゾ[4,5-b]ピリジン(II)および対照化合物であ
る{(2S,3aR,7aS)-1-[(S)-1−カルボキシ−3-フェニルプ
ロピル]-アラニル}-ヘキサヒドロ−2-インドリンカルボ
ン酸エチルはともに血圧を統計学的に有意に低下させた
が、投与35日後では両薬剤ともに低下傾向は示すものの
有意ではなかった。(Results) 1. Blood Pressure As shown in FIG. 1, 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-), a compound of the present invention, was found 5 days after continuous administration (immediately before balloon injury). 4-yl) methyl] -3H
-Imidazo [4,5-b] pyridine (II) and the control compound {(2S, 3aR, 7aS) -1-[(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -alanyl} -hexahydro-2 -Ethyl indolinecarboxylate statistically significantly lowered blood pressure, but both drugs showed a tendency to decrease 35 days after administration, but it was not significant.
【0061】[0061]
【図1】[Figure 1]
【0062】2.傷害動脈の開存率 肉眼観察により動脈の開存・閉塞状態を調べた結果を、
表2に示す。2. Patency rate of injured artery The results of examining the patency / occlusion state of the artery by visual observation are as follows:
It shows in Table 2.
【0063】[0063]
【表2】 [Table 2]
【0064】表2から明らかなように、プラセボを投与
した A群の傷害側総頸動脈の閉塞率は 83%と高かった
が、本発明化合物である2-シクロプロピル−7-メチル-3
-[(2'-カルボキシビフェニル−4-イル)メチル]-3H−イ
ミダゾ[4,5-b]ピリジン(II)を投与した B群は閉塞率 1
7%であり非常に強力な閉塞予防効果が認められた。一方
対照物質である{(2S,3aR,7aS)-1-[(S)-1−カルボキシ−
3-フェニルプロピル]-アラニル}-ヘキサヒドロ−2-イン
ドリンカルボン酸エチルを投与した C群では、閉塞率 5
0%と中等度の効果に止まった。なお無傷対照側総頸動脈
は、 A、B、C群18例の全てにおいて開存していた。As is clear from Table 2, the occlusion rate of the common carotid artery on the injured side of group A administered with placebo was as high as 83%, but the compound of the present invention, 2-cyclopropyl-7-methyl-3.
-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (II) was administered to group B
It was 7%, indicating a very strong effect of preventing obstruction. On the other hand, the control substance {(2S, 3aR, 7aS) -1-[(S) -1-carboxy-
Occlusion rate in group C administered with 3-phenylpropyl] -alanyl} -hexahydro-2-indolinecarboxylate was 5
It was a moderate effect of 0%. The intact control common carotid artery was patent in all 18 patients in groups A, B, and C.
【0065】3.血管肥厚のデジタル画像解析装置による
評価 図2(a) に A、B、C各群における内膜肥厚度(N/S1)を、図
2(b) に各群の中膜肥厚度(M/S1)を示す。3. Evaluation of blood vessel thickening by a digital image analysis device. FIG. 2 (a) shows the intimal thickening degree (N / S 1 ) in each of A, B, and C groups, and FIG. The degree of membrane thickening (M / S 1 ) is shown.
【0066】[0066]
【図2】[Fig. 2]
【0067】図2(a) から明らかなように、新生内膜の
肥厚を示す指標(N/S1)は、本発明化合物(II)を投与した
B群の数値がプラセボを投与した A群のものと比較して
統計学的に有意に低く、本発明化合物の内膜肥厚抑制作
用が証明された。一方、対照化合物を投与した C群の数
値は同じくプラセボ群と比較して、軽度の抑制傾向はあ
るものの統計学的に有意ではなかった。As is apparent from FIG. 2 (a), the index (N / S 1 ) indicating the neointimal thickening was the compound (II) of the present invention.
The value of group B was statistically significantly lower than that of group A that received placebo, demonstrating the intimal thickening inhibitory effect of the compound of the present invention. On the other hand, the numerical value of the group C to which the control compound was administered was not statistically significant although there was a slight tendency of suppression as compared with the placebo group.
【0068】A、B、C各群ともに無傷側総頸動脈において
は、測定に用いた拡大倍率で検出できるほどの内膜面積
はほとんどなく、強拡大しても異常な内膜肥厚を認めな
かった。In the common carotid arteries on the intact side in each of A, B, and C groups, there was almost no intimal area that could be detected by the magnification used for measurement, and no abnormal intimal thickening was observed even with strong expansion. It was
【0069】図2(b) から明らかなように、中膜肥厚度
を示す(M/S1)値は3群間で差が認められず、また無傷側
の(M/S1)値との間にも差はなかった。したがって、バル
ーン傷害後1カ月の時点では中膜肥厚は生じず、また投
与した薬剤による影響もなかった。As is clear from FIG. 2 (b), there is no difference in the (M / S 1 ) value showing the degree of media thickening among the three groups, and it is the same as the (M / S 1 ) value on the intact side. There was no difference between them. Therefore, one month after the balloon injury, the media thickening did not occur, and there was no effect of the administered drug.
【0070】4. ACE活性およびCAGE活性 図3(a) に A、B、C各群における ACE活性を、また図3
(b) に各群のCAGE活性を示した。4. ACE activity and CAGE activity FIG. 3 (a) shows the ACE activity in each of A, B and C groups, and FIG.
CAGE activity of each group is shown in (b).
【0071】[0071]
【図3】[Figure 3]
【0072】図3(a) から明らかなように、傷害側の A
CE活性は3群ともに無傷対照側に比べて約3〜5倍に上
昇していた。ただし対照化合物を投与した C群では、プ
ラセボを投与した A群に比べて統計学的に有意に抑制さ
れており、 ACE阻害剤が血管の ACEに対しては有効に作
用していることが示された。As is clear from FIG. 3 (a), A on the injured side
CE activity was increased about 3 to 5 times in all three groups as compared with the intact control side. However, in the group C that received the control compound, it was statistically significantly suppressed compared to the group A that received the placebo, indicating that the ACE inhibitor is effective against vascular ACE. Was done.
【0073】一方CAGE活性も、図3(b) から明らかなよ
うに3群ともに著名に増加し、傷害側/対照側の比は30
〜90倍ないしはそれ以上に達していた。On the other hand, the CAGE activity also increased remarkably in all three groups, as shown in FIG. 3 (b), and the ratio of injury side / control side was 30.
It was ~ 90 times or more.
【0074】これらの効果実験例から、本発明化合物で
ある2-シクロプロピル−7-メチル-3-[(2'-カルボキシビ
フェニル−4-イル)メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン(II)は、バルーン傷害によって生じる内膜肥厚を強
力に抑制することが明らかである。一方、対照化合物と
して用いた ACE阻害剤の代表例である{(2S,3aR,7aS)-1-
[(S)-1−カルボキシ−3-フェニルプロピル]-アラニル}-
ヘキサヒドロ−2-インドリンカルボン酸エチルの効果は
弱く、前述の ACE阻害剤のPTCA施行後の血管再狭窄に対
する臨床試験結果において ACE阻害剤が無効であった成
績とよく一致している。From these experimental examples of effects, 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b, which is the compound of the present invention, was obtained. ] Pyridine (II) appears to strongly suppress intimal thickening caused by balloon injury. On the other hand, a typical example of the ACE inhibitor used as a control compound is {(2S, 3aR, 7aS) -1-
[(S) -1-Carboxy-3-phenylpropyl] -alanyl}-
The effect of ethyl hexahydro-2-indolinecarboxylate was weak, which is in good agreement with the above-mentioned results of clinical trials of ACE inhibitors for vascular restenosis after PTCA.
【0075】本発明化合物が ACE阻害剤と比べて明らか
に有効性が高かった理由として、図3(b) に示したごと
く、傷害部位におけるCAGE活性の著名な上昇と、その結
果としてのAng IIの過剰生成が挙げられる。すなわち、
図3(a) および(b) から明らかなように、血管の傷害部
位においては ACE活性よりもCAGE活性が著名に上昇して
おり、その結果としてAng IIが過剰生成状態にある。し
たがって、 ACE活性のみを阻害する ACE阻害剤ではこの
ようなAng II過剰生成状態の改善はできない。しかしAn
g II受容体拮抗剤は、Ang IIの生成経路にかかわらず受
容体での作用を阻害するので臨床においても有用性が期
待でき、その効果は上記実験例の結果から明らかであ
る。As shown in FIG. 3 (b), the reason why the compound of the present invention was obviously more effective than the ACE inhibitor was that the CAGE activity at the injury site was significantly increased and the resulting Ang II was obtained. Overproduction. That is,
As is clear from FIGS. 3 (a) and 3 (b), the CAGE activity is significantly higher than the ACE activity in the damaged site of the blood vessel, and as a result, Ang II is overproduced. Therefore, such an ACE inhibitor that inhibits only ACE activity cannot improve such an Ang II overproduction state. But An
Since the g II receptor antagonist inhibits the action at the receptor regardless of the Ang II production pathway, it can be expected to be useful clinically, and its effect is clear from the results of the above experimental examples.
【0076】[0076]
【図1】薬剤連続投与5日後(バルーン傷害直前)と投
与35日後(傷害後30日)の各群における、平均血圧を比
較した図である。(各群とも n=6、平均±標準誤差で示
す)FIG. 1 is a diagram comparing the mean blood pressure in each group after 5 days of continuous drug administration (immediately before balloon injury) and 35 days after administration (30 days after injury). (N = 6 for each group, shown as mean ± standard error)
【図2】各群の内膜肥厚度(N/S1)および中膜肥厚度(M/S
1)を比較した図である。(各群とも n=6、平均±標準誤
差で示す)[Fig. 2] Intimal thickness (N / S 1 ) and media thickness (M / S) of each group
It is the figure which compared 1 ). (N = 6 for each group, shown as mean ± standard error)
【図3】各群の血管壁 ACE活性およびCAGE活性を比較し
た図である。(各群とも n=6、平均±標準誤差で示す)FIG. 3 is a diagram comparing the ACE activity and CAGE activity of the blood vessel wall of each group. (N = 6 for each group, shown as mean ± standard error)
Claims (7)
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする血管病変
治療剤。 【化1】 [式中R1 はシクロアルキル基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級チオアルコキシ基またはアルキニル
基を、R2 はカルボキシ基、 1H-テトラゾール−5-イル
基またはアルコキシカルボニル基を、R3 は水素原子ま
たはメチル基を意味する。]1. A therapeutic agent for vascular lesions comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. [Chemical 1] [Wherein R 1 is a cycloalkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower thioalkoxy group or an alkynyl group, R 2 is a carboxy group, a 1H-tetrazol-5-yl group or an alkoxycarbonyl group, and R 3 is It means a hydrogen atom or a methyl group. ]
窄防止剤である請求項1記載の血管病変治療剤。2. The therapeutic agent for vascular lesion according to claim 1, which is an agent for preventing vascular restenosis after percutaneous coronary angioplasty.
囲炎・移植臓器において見られれる細胞増殖性血管炎等
の血管炎からなる群より選ばれた疾患の予防・治療・改
善剤である請求項1記載の血管病変治療剤。3. A preventive, therapeutic or improving agent for a disease selected from the group consisting of arteriosclerosis, peripheral arterial occlusion, nodular periarteritis and vasculitis such as cell proliferative vasculitis found in transplanted organs. The therapeutic agent for vascular lesion according to claim 1.
理学的に許容できる塩を有効成分とするアンギオテンシ
ンII受容体拮抗作用が有効な血管病変の予防・治療・改
善剤。4. A preventive / therapeutic / ameliorating agent for vascular lesions having an angiotensin II receptor antagonistic effect, which comprises the compound (I) according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
ル-3-[(2'-カルボキシビフェニル−4-イル)メチル]-3H
−イミダゾ[4,5-b]ピリジンである請求項1記載の血管
病変治療剤。5. The compound (I) is 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[(2′-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -3H.
-A therapeutic agent for vascular lesions according to claim 1, which is imidazo [4,5-b] pyridine.
ル-3-[{2'-(1H-テトラゾール−5-イル)ビフェニル−4-
イル}メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジンである請
求項1記載の血管病変治療剤。6. The compound (I) is 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[{2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-
The therapeutic agent for vascular lesions according to claim 1, which is yl} methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine.
-[{2'-(1H-テトラゾール−5-イル)ビフェニル−4-イ
ル}メチル]-3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジンである請求
項1記載の血管病変治療剤。7. The compound (I) is 2-n-propyl-7-methyl-3.
The therapeutic agent for vascular lesions according to claim 1, which is-[{2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl} methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32898692A JPH06157311A (en) | 1992-11-16 | 1992-11-16 | Medicine for improvement of vessel anomaly |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP32898692A JPH06157311A (en) | 1992-11-16 | 1992-11-16 | Medicine for improvement of vessel anomaly |
Publications (1)
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JPH06157311A true JPH06157311A (en) | 1994-06-03 |
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ID=18216330
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JP32898692A Pending JPH06157311A (en) | 1992-11-16 | 1992-11-16 | Medicine for improvement of vessel anomaly |
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Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06157311A (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005084668A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicine for prevention and/or treatment of ischemic circulatory disease |
US7595411B2 (en) | 1997-08-18 | 2009-09-29 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. | Phospholipid-analogous compounds |
-
1992
- 1992-11-16 JP JP32898692A patent/JPH06157311A/en active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7595411B2 (en) | 1997-08-18 | 2009-09-29 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. | Phospholipid-analogous compounds |
US7939683B2 (en) | 1997-08-18 | 2011-05-10 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Phospholipid-analogous compounds |
US8497388B2 (en) | 1997-08-18 | 2013-07-30 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften. E.V. | Phospholipid-analogous compounds |
WO2005084668A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicine for prevention and/or treatment of ischemic circulatory disease |
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