JPH0588707B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は実験的潰瘍、特にストレス潰瘍におい
て顕著な抗潰瘍作用を示し、ヒトを含む哺乳動物
の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用なインドリ
ン−２−オン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される酸付加塩に関するものである。
〔従来の技術〕
従来より胃、十二指腸潰瘍治療剤として、(1)胃
酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる制酸剤
や抗ペプシン剤、(2)胃酸等の分泌に関与する化学
伝達物質であるアセチルコリンやヒスタミンに結
抗して、胃酸等の分泌を抑制する抗コリン剤やヒ
スタミンH2−受容体拮抗剤、(3)損傷した胃粘膜
を保護、修復する胃粘液分泌促進剤、局所循環改
善剤、組織修復剤などの薬剤が知られている。
また、最近、体内に広く分布する生理活性物質
のプロスタグランジンについて、胃酸分泌抑制作
用や細胞保護作用、特に細胞保護作用が注目さ
れ、その誘導体研究と潰瘍治療剤への応用が検討
されている。
しかしながら、近年増加の傾向にあるストレス
等による胃、十二指腸潰瘍治療に有効な、緩和な
中枢抑制作用を有する潰瘍治療剤はほとんど開発
されていない。
従来、このような病状の治療には上述したよう
な潰瘍治療剤と精神安定剤や抗不安薬などとを併
用する方法がもつぱらとられているが、これらの
薬剤は中枢抑制作用が強く、催眠、運動抑制等の
副作用を発現することがしばしばであつた。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的は緩和な中枢抑制作用と抗潰瘍作
用を有し、しかも従来潰瘍治療に用いられていた
精神安定剤は抗不安薬に見られるような副作用を
発現することのない、胃、十二指腸潰瘍の治療に
有効な、新規なインドリン−２−オン誘導体を提
供することである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らはストレス等による胃、十二指腸潰
瘍の治療に有効な緩和な中枢抑制作用を有する潰
瘍治療剤を開発すべく検討した結果、ある種のイ
ンドリン−２−オン誘導体によつてその目的が達
成できることを見出し、本発明を成すに至つた。
すなわち、本発明は、一般式
[Industrial Application Field] The present invention provides indolin-2-one derivatives and their derivatives that exhibit remarkable anti-ulcer effects in experimental ulcers, particularly stress ulcers, and are useful as therapeutic agents for gastric and duodenal ulcers in mammals including humans. It relates to pharmacologically acceptable acid addition salts. [Prior Art] Conventionally, as therapeutic agents for gastric and duodenal ulcers, (1) antacids and anti-pepsin agents that neutralize and deactivate gastric acid or digestive juices in the stomach, and (2) chemicals involved in the secretion of gastric acid, etc. Anticholinergic agents and histamine H 2 -receptor antagonists that bind to the transmitters acetylcholine and histamine and suppress the secretion of gastric acid, etc. (3) Gastric mucus secretion promoters that protect and repair damaged gastric mucosa. , local circulation improving agents, tissue repair agents, and other drugs are known. In addition, recently, prostaglandins, which are physiologically active substances widely distributed in the body, have attracted attention for their gastric acid secretion suppressing and cell-protecting effects, especially their cell-protecting effects, and research into their derivatives and their application to ulcer treatment agents are being considered. . However, few ulcer therapeutic agents have been developed that have a mild central depressing effect and are effective in treating gastric and duodenal ulcers caused by stress, which has been on the rise in recent years. Conventionally, the most common method of treating such conditions has been to use the ulcer treatment agents mentioned above in combination with tranquilizers, anti-anxiety drugs, etc., but these drugs have a strong central depressant effect, Side effects such as hypnosis and motor inhibition often occurred. [Problems to be Solved by the Invention] The purpose of the present invention is to have a mild central depressant effect and an anti-ulcer effect, and in addition, the tranquilizers conventionally used to treat ulcers do not have the side effects seen in anti-anxiety drugs. It is an object of the present invention to provide a novel indolin-2-one derivative that does not cause ulcers in the stomach and duodenum and is effective in treating ulcers in the stomach and duodenum. [Means for Solving the Problems] The present inventors conducted an investigation to develop an ulcer therapeutic agent that has a mild central depressing effect that is effective in treating gastric and duodenal ulcers caused by stress, etc., and found that a certain type of indoline It was discovered that the object could be achieved by a 2-one derivative, and the present invention was completed. That is, the present invention provides the general formula
【化】
（式中のＲは水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはアミノ基であ
り、R1は水素原子、直鎖状または枝分かれ状の
低級アルキル基または低級アルケニル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル
基またはアルコキシカルボニル基であり、R2ま
たはR3は同じでも異なつていてもよく、それぞ
れ直鎖状または枝分かれ状の低級アルキル基、シ
クロアルキル基またはアラルキル基であり、Ｙは
炭素数２〜５の直鎖状または枝分かれ状のアルキ
レン鎖であり、Ｚは酸素原子またはイオウ原子で
ある）で表されるインドリン−２−オン誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩を提
供することである。
本発明の一般式(I)の化合物は文献未記載の新
規化合物であり、以下のようにして製造すること
ができる。
例えば、一般式(I)の化合物R1が水素原子以外
の基である、一般式[Chemical formula] (In the formula, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or an amino group, and R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a cyclo An alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group, or an alkoxycarbonyl group, and R 2 or R 3 may be the same or different, and each is a linear or branched lower alkyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group. group, Y is a linear or branched alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms, and Z is an oxygen atom or a sulfur atom) and their pharmacological It is an object of the present invention to provide an acceptable acid addition salt for The compound of general formula (I) of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and can be produced as follows. For example, the compound R 1 of general formula (I) is a group other than a hydrogen atom,
【化】
（式中のR5は直鎖状または枝分かれ状の低級ア
ルキル基または低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、アシル基また
はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ，R2，R3，
ＹおよびＺは前記と同じ意味をもつ）で表される
化合物は、一般式[Chemical formula] (R 5 in the formula is a linear or branched lower alkyl group, lower alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group or alkoxycarbonyl group, R, R 2 , R 3 ,
Y and Z have the same meanings as above), the compound represented by the general formula
【化】
（式中のＲ，R2，R3およびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物と、これと等モルない
し、やや過剰モルの一般式
R5−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ ()
（式中のR5およびＺは前記と同じ意味をもつ）
で表されるイソシアナートまたはイソチオシアナ
ート誘導体とを不活性溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、アセトンなどまたはそれらの混合溶媒中
で反応させることにより製造することができる。
本発明の前記一般式(I)の化合物でR1が水素原
子である、一般式[Chemical formula] (R, R 2 , R 3 and Y have the same meanings as above) and the general formula R 5 -N=C= in equimolar or slightly excess molar amount thereof. Z () (R 5 and Z in the formula have the same meanings as above)
Reacting the isocyanate or isothiocyanate derivative represented by in an inert solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetone, etc. or a mixed solvent thereof. It can be manufactured by In the compound of the above general formula (I) of the present invention, R 1 is a hydrogen atom, the general formula
【化】
（式中のＲ，R2，R3，およびＹは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物は前記一般式(IA)の
化合物でR5がアシル基またはアルコキシカルボ
ニル基である、一般式The compound represented by [Chemical formula] (R, R 2 , R 3 , and Y have the same meanings as above) is a compound of the above general formula (IA) in which R 5 is an acyl group or an alkoxycarbonyl group. There is a general formula
【化】
（式中のR6はアシル基またはアルコキシカルボ
ニル基であり、Ｒ，R2，R3，ＹおよびＺは前記
と同じ意味をもつ）で表される化合物を常法によ
り加水分解することにより製造することができ
る。
また、本発明の一般式(IB)の化合物でＺが酸素
原子である、一般式[Chemical formula] (In the formula, R 6 is an acyl group or an alkoxycarbonyl group, and R, R 2 , R 3 , Y and Z have the same meanings as above) is hydrolyzed by a conventional method. It can be manufactured by Further, in the compound of the general formula (IB) of the present invention, Z is an oxygen atom,
【化】
（式中のＲ，R2，R3およびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物は、特に前記一般式
（）で表される化合物と、これと等モルないし、
やや過剰モルの、一般式
Ｍ−Ｏ−Ｃ≡Ｎ ()
（式中のＭはナトリウム原子またはカリウム原子
である）で表されるシアン酸アルカリ金属塩とを
不活性溶媒、例えばエタノール、酢酸などまたは
これらと水との混合溶媒中で酸、例えば塩酸、硫
酸、酢酸などの存在下に反応させることによつて
も製造することができる。
本発明の一般式(I)の化合物の製造方法におい
て、一方の出発原料として用いられる一般式()
の化合物は新規化合物であり、以下のような方法
によつて製造することができる。
すなわち、一般式The compound represented by [Chemical formula] (R, R 2 , R 3 and Y have the same meanings as described above) is especially equivalent to the compound represented by the above general formula (), or
A slightly excess molar amount of an alkali metal cyanate represented by the general formula M-O-C≡N () (M in the formula is a sodium atom or a potassium atom) is mixed with an inert solvent such as ethanol, acetic acid, etc. Alternatively, it can also be produced by reacting these with water in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid in a mixed solvent. General formula () used as one starting material in the method for producing a compound of general formula (I) of the present invention
The compound is a new compound and can be produced by the following method. That is, the general formula
【化】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される
イサチン誘導体とこれと等モルないし、やや過剰
モルの、一般式[Chemical formula] (R in the formula has the same meaning as above) and the isatin derivative represented by the general formula
【化】
（式中のＸは酸残基であり、R2，R3およびＹは
前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン誘導体
またはその酸付加塩とを必要量の塩基、例えば炭
酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドまたはカリウムtert−ブトキシなどの存在下、
不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどまたはそれら
の混合溶媒中で反応させるか、あるいは一般式[Chemical formula] (wherein X is an acid residue, and R 2 , R 3 and Y have the same meanings as above) or an acid addition salt thereof are mixed with the necessary amount of a base, such as carbonic acid. In the presence of potassium, sodium hydride, sodium amide or potassium tert-butoxy, etc.
Inert solvents such as benzene, toluene, xylene, dioxane, 1,2-dimethoxyethane,
The reaction may be carried out in a solvent such as N,N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof, or the general formula
【化】
（式中のＲ，ＸおよびＹは前記と同じ意味をも
つ）で表されるイサチン誘導体と、一般式[Chemical formula] (R, X and Y in the formula have the same meanings as above) and an isatin derivative represented by the general formula
【化】
（式中のR2およびR3は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミン誘導体とを少量のヨウ化ナトリ
ウムまたはヨウ化カリウムおよび必要量の塩基、
例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の
存在下、不活性溶媒、例えばキシレン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中あるいは無溶
媒下に反応させて、一般式[C] (R 2 and R 3 in the formula have the same meanings as above)
amine derivative represented by a small amount of sodium or potassium iodide and the required amount of base,
For example, in the presence of triethylamine or potassium carbonate, an inert solvent such as xylene, N,N-
By reacting in a solvent such as dimethylformamide or without a solvent, the general formula
【化】
（式中のＲ，R2，R3およびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得る〔アメリカ特許
第3374234号明細書；シエンテイア フアルマコ
イテイカ（Sci.Pharm.）38巻、98ページ、1970
年〕。ついで、これを等モルないし、やや過剰モ
ルのヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドロキシ
ルアミン硫酸塩と不活性溶媒、例えば含水アルコ
ール中で反応させて、一般式[Chemical formula] (R, R 2 , R 3 and Y have the same meanings as above) [U.S. Pat. No. 3,374,234; Scientia pharmacoitica (Sci.Pharm. ) Volume 38, page 98, 1970
Year〕. Next, this is reacted with equimolar to slightly excess molar amount of hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate in an inert solvent, such as a hydrous alcohol, to form the general formula
本発明の一般式(I)で表されるインドリン−２
−オン誘導体およびそれらの薬理学的に許容され
る酸付加塩は動物を用いた実験潰瘍、特にストレ
ス潰瘍に対し顕著な抑制効果を示す。例えば、ウ
イスター系雄性ラツト（８週齢）を用いた水浸拘
束ストレス潰瘍実験において、体重１Kg当り、
100mgの経口投与で約30〜95％の抑制効果を示す。
特に、３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）インド
リン−２−オンは体重１Kg当り100mgの経口投与
で約95％の抑制効果を示した。
本発明の一般式(I)の化合物はヒスタミン、カ
ルバコールあるいはテトラガストリン等で誘発さ
れる酸分泌に対しては抑制効果を示さないが、２
−デオキシ−Ｄ−グルコース誘発の酸分泌に対し
ては抑制効果を示す。
また、本発明の一般式(I)の化合物は中枢抑制
剤に見られる睡眠延長作用を示さず、高投与量に
おいても重篤な副作用を発現しない。例えば、３
−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−１−（２
−ジイソプロピルアミノエチル）インドリン−２
−オンはウイスター系雄性ラツト（８週齢）に体
重１Kg当り、4000mgを経口投与した場合でも、死
亡例は確認されなかつた。
このように、本発明の一般式(I)で表されるイ
ンドリン−２−オン誘導体およびそれらの薬理学
的に許容される酸付加塩は強い抗潰瘍作用を有
し、しかも低毒性であるので、ヒトを含む哺乳動
物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用である。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の参考例および実施例を用
いてさらに詳細に説明する。
なお、各参考例および実施例中の化合物の融点
および軟化点はすべて未補正である。
参考例 １
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン
イサチン50.0g、２−ジイソプロピルアミノエ
チルクロリド塩酸塩71.4gおよび無水炭酸カリウ
ム53.9gをトルエン830mlにけんだくし、90℃で４
時間かき混ぜた。冷後不溶物をろ去後、ろ液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去後、残留物をヘキサンより再結晶
し、融点60〜61℃の１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）イサチン79.4gを得た。
元素分析値：（C16H22N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 70.04 8.08 10.21
実測値 69.99 8.17 10.00
IR（KBr）： νCO1725cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.98（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.70（2H，
ｔ，Ｊ＝6.9Hz）、3.04（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.69（2H，ｔ，Ｊ＝6.9Hz）、6.91
（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、7.09（1H，ｔ，Ｊ
＝7.2Hz）、7.57（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz）、7.59
（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）
参考例 ２
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン27.4gおよびヒドロキシルアミン塩酸塩10.4g
をエタノール−水（２：１）450mlにけんだくし、
室温で16時間かき混ぜた。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留
物を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、融点
170〜172℃の１−（２−ジイソプロピルアミノエ
チル）−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２
−オン27.1gを得た。
元素分析値：（C16H23N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 66.41 8.01 14.52
実測値 66.42 8.28 14.40
IR（KBr）： νCO1715cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.61（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、2.99（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.66（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、7.0〜7.1
（2H，ｍ）、7.43（1H，dt，Ｊ＝1.1and7.7
Hz）、7.97（1H，dd，Ｊ＝1.1and7.7Hz）、
13.33（1H，ｓ）
参考例 ３
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）インドリン−２−オン
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン1.33g
をエタノール50mlにけんだくし、10％パラジウム
炭素120mgを加え、室温で常圧下に水添した。触
媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、油状の３−
アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
インドリン−２−オン1.16gを得た。
IR（neat）： νNH3360，3280cm-1
νCO1705cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.00（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.71（2H，
brs）、2.66（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.04
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.55〜3.75（2H，
ｍ）、4.24（1H，ｓ）、6.85（1H，ｄ，Ｊ＝
7.7Hz）、7.06（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.30
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.43（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）
参考例 ４
１−（２−ジブチルアミノエチル）イサチン
イサチン6.5gと２−ジブチルアミノエチルクロ
リド塩酸塩12.2gを乾燥トルエン120mlと乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルミアミド120mlの混液にけんだ
くし、氷冷下にかき混ぜながら60％水素化ナトリ
ウム（油性）3.9gを加えたのち、室温で30分さら
に70℃で17時間反応させた。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
100／１）で精製後、ヘキサンより再結晶し、融
点40〜42℃の１−（２−ジブチルアミノエチル）
イサチン10.6gを得た。
元素分析値：（C18H26N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 71.49 8.67 9.26
実測値 71.48 8.79 9.16
IR（KBr）： νCO1725cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.86（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.15〜1.45
（8H，ｍ）、2.45（4H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、
2.69（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.78（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz）、6.93（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.10（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.58（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.60（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
参考例 ５
１−（２−ジブチルアミノエチル）イサチンを
用い、参考例２と同様にして下記の化合物を製造
した。
１−（２−ジブチルアミノエチル）−３−（ヒド
ロキシイミノ）インドリン−２−オン
融点：151〜152℃
（塩化メチレン−ヘキサン）
収率： 93.7％
元素分析値：（C18H27N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 68.11 8.57 13.24
実測値 68.13 8.80 12.99
IR（KBr）： νCO1710cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.77（6H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、1.05〜1.3（8H，
ｍ）、2.37（4H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、2.60
（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz）、3.74（2H，ｔ，Ｊ
＝6.0Hz）、7.05（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.08
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.41（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.97（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、13，
31（1H，ｓ）
参考例 ６
１−（２−ジブチルアミノエチル）−３−（ヒド
ロキシイミノ）インドリン−２−オンを用い、参
考例３と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オン
性状：油状
収率：97.1％
IR（neat）： νNH3350cm-1
νCO1700cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.89（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.2〜1.9（10H，
ｍ）、2.4〜2.85（6H，ｍ）、3.7〜3.95（2H，
ｍ）、4.25（1H，ｓ）、6.85〜7.0（1H，ｍ）、
7.08（1H、dt，Ｊ＝1.1and7.7Hz）、7.31
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.43（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）
参考例 ７
１−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（ヒド
ロキシイミノ）インドリン−２−オン
１−（２−ジエチルアミノエチル）イサチン
16.0g、ヒドロキシアミン塩酸塩5.4gおよび酢酸
ナトリウム6.4gをエタノール−水（２：１）180
mlに溶かし、室温で16時間かき混ぜた。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、結晶をろ取後水洗した。得られた結
晶をエタノール−水より再結晶し、融点193〜196
℃の１−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（ヒ
ドロキシイミノ）インドリン−２−オン11.0gを
得た。
元素分析値：（C14H19N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 64.35 7.33 16.08
実測値 64.33 7.46 15.77
IR（KBr）： νCO1710cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.86（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.47（4H，ｑ，
Ｊ＝7.1Hz）、2.60（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、
3.75（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、7.06（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.10（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.42（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.98（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）、13.36（1H，br−ｓ）
参考例 ８
１−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（ヒド
ロキシイミノ）インドリン−２−オンを用い、参
考例３と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−１−（２−ジエチルアミノエチル）
インドリン−２−オン
性状：油状
収率：98.5％
IR（neat）： νNH3350cm-1
νCO1700cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.03（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.84（2H，br
−ｓ）、2.61（4H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz）、2.70
（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.65〜3.9（2H，
ｍ）、4.25（1H，ｓ）、6.88（1H，ｄ，Ｊ＝
7.7Hz）、7.07（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.30
（1H、ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.43（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）
参考例 ９
１−（２−ジメチルアミノエチル）イサチンを
用い、参考例７と同様にして下記の化合物を製造
した。
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（ヒド
ロキシイミノ）インドリン−２−オン
融点：207〜212℃（分解）
（エタノール−水）
収率：75.4％
元素分析値：（C12H15N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 61.79 6.48 18.01
実測値 61.50 6.56 17.81
IR（KBr）： νCO1710cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：2.18（6H，ｓ）、2.48（2H，ｔ，Ｊ＝6.6
Hz）、3.80（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、7.07
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.11（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.43（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.99
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、13.4（1H，br−ｓ）
参考例 10
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（ヒド
ロキシイミノ）インドリン−２−オンを用い、参
考例３と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
インドリン−２−オン
性状：油状
収率：98.0％
IR（neat）： νNH3300cm-1
νCO1695cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.94（2H，br−ｓ）、2.32（6H，ｓ）、2.58
（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.7〜3.9（2H，
ｍ）、4.27（1H，ｓ）、6.87（1H，ｄ，Ｊ＝
7.7Hz）、7.08（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.30
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.44（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）
参考例 11
１−（２−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチン
イサチン4.16gと２−ジイソプロピルアミノ−
１−メチルエチルクロリド塩酸塩6.06gを乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルミアミド80mlに溶かし、氷冷下
にかき混ぜながら60％水素化ナトリウム（油性）
2.28gを加えたのち、室温で30分さらに90℃で15
時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物にヘキサンを加え結晶をろ取し
たのち、ベンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点
111〜112℃の１−（２−ジイソプロピルアミノプ
ロピル）イサチン4.48gを得た。
元素分析値：（C17H24N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 70.80 8.39 9.71
実測値 70.86 8.59 9.65
IR（KBr）： νCO1720cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.89（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.01（6H，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz）、1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、
3.16（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.3〜3.45
（1H，ｍ）、3.46（1H，dd，Ｊ＝6.6and13.7
Hz）、6.87（1H，ｄ，Ｊ＝7.7and13.7Hz）、
6.87（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.09（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.55〜7.65（2H，ｍ）
参考例 12
１−（２−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチンを用い、参考例２と同様にして下記の化合
物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノプロピル）−３
−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン
融点：182〜185℃
（塩化メチレン−ヘキサン）
収率：83.2％
元素分析値：（C17H25N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 67.30 8.30 13.85
実測値 67.34 8.54 18.83
IR（KBr）： νCO1695cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.93（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.01（6H，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz）、1.09（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、
3.17（2H，sept.J＝6.6Hz）、3.3〜3.5（1H，
ｍ）、3.56（1H，dd，Ｊ＝7.7and13.7Hz）、
3.66（1H，dd，Ｊ＝7.7and13.7Hz）、6.84
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.06（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.39（1H、ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、8.08
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、9.77（1H，br）
参考例 13
１−（２−ジイソプロピルアミノプロピル）−３
−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オンを
用い、参考例３と同様にして下記の化合物を製造
した。
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
プロピル）インドリン−２−オン
性状：油状
収率：90.2％
IR（neat）： νNH3350cm-1
νCO1705cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.8〜1.15（15H，ｍ）、1.7（2H，br−ｓ）、
3.05〜3.75（5H，ｍ）、4.23（1H，ｓ）、6.82
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.06（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.30（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.42
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
参考例 14
イチサンと３−ジイソプロピルアミノプロピル
クロリド塩酸塩を用い、参考例４と同様に反応さ
せ処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝50／１）
で精製後、ヘキサンより再結晶し、下記の化合物
を製造した。
１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチン
融点：49〜50℃
収率：72.9％
元素分析値：（C17H24N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 70.80 8.39 9.71
実測値 70.98 8.35 9.41
IR（KBr）： νCO1720cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.02（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.79（2H，
quint，Ｊ＝6.6Hz）、2.55（2H，ｔ，Ｊ＝
6.6Hz）、3.04（2H，sept.J＝6.6Hz）、3.76
（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、6.93（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）、1.10（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.58
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.60（1H、ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）
参考例 15
１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチンを用い、参考例２と同様にして下記の化合
物を製造した。
１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−３
−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン
融点：129〜132℃
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：85.6％
元素分析値：（C17H25N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 67.30 8.30 13.85
実測値 67.02 8.41 13.74
IR（KBr）： νCO1700cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.94（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.64（2H，
quint，Ｊ＝7.1Hz）、2.47（2H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz）、2.96（2H，sept.J＝6.6Hz）、3.69
（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、7.07（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.09（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.43
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.99（1H、ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）、13.37（1H，br−ｓ）
参考例 16
１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−３
−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オンを
用い、参考例３と同様にして下記の化合物を製造
した。
３−アミノ−１−（３−ジイソプロピルアミノ
プロピル）インドリン−２−オン
性状：油状
収率：99.1％
IR（neat）： νNH3350cm-1
νCO1700cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.9〜1.2（12H，ｍ）、1.5〜1.9（4H，ｍ）、
2.45〜2.65（2H，ｍ）、2.95〜3.2（2H，ｍ）、
3.6〜3.85（2H，ｍ）、4.26（1H，ｓ）、6.87
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.07（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.30（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.43
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
参考例 17
５−メチルイサチンと２−ジイソプロピルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考例４とほぼ
同様に反応させ処理して下記の化合物を製造し
た。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メチルイサチン
融点：65〜67℃（ヘキサン）
収率：82.0％
元素分析値：（C17H24N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 70.80 8.39 9.71
実測値 70.58 8.34 9.44
IR（KBr）： νCO1720cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.97（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.33（3H，
ｓ）、2.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.03
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.67（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz）、6.80（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.38（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.39（1H，ｓ）
参考例 18
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メチル−イサチンを用い、参考例２と同様にして
下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（ヒドロキシイミノ）−５−メチルインドリン−２
−オン
融点：189〜192℃（分解）
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：91.8％
元素分析値：（C17H25N3O2・0.6H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 64.98 8.40 13.37
実測値 65.28 8.21 13.14
IR（KBr）： νCO1710cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.28（3H，
ｓ）、2.59（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、2.98
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.63（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz）、6.94（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、
7.24（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.82（1H、
ｓ）、13，27（1H，ｓ）
参考例 19
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（ヒドロキシイミノ）−５−メチルインドリン−２
−オンを用い、参考例３と同様にして下記の化合
物を製造した。
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−メチルインドリン−２−オン
性状：油状
収率：97.2％
IR（neat）： νNH3350cm-1
νCO1705cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.9〜1.8（14H，ｍ）、2.34（3H，ｓ）、2.6〜
2.9（2H，ｍ）、3.0〜3.3（2H，ｍ）、3.6〜
3.9（2H，ｍ）、4.23（1H，ｓ）、6.8〜6.95
（1H，ｍ）、7.11（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.26（1H，ｓ）
参考例 20
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
フルオロイサチン
５−フルオロイサチン3.30gと２−ジイソプロ
ピルアミノエチルクロリド塩酸塩4.00gを乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルミアミド75mlにけんだくし、氷
冷下にかき混ぜながら、60％水素化ナトリウム
（油性）1.60gを加えたのち、室温で30分さらに80
℃で17時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に水を加えベンゼンで抽出し、水洗したの
ち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をヘキサン−石油ベンジンよ
り再結晶し、融点100〜102℃の１−（２−ジイソ
プロピルアミノエチル）−５−フルオロイサチン
4.97gを得た。
元素分析値：（C16H21FN2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 65.73 7.24 9.58
実測値 65.64 7.52 9.59
IR（KBr）： νCO1725cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.97（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.70（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.03（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.69（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、6.85〜
6.95（1H，ｍ）、7.25〜7.42（2H，ｍ）
参考例 21
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
フルオロイサチンを用い、参考例２と同様にして
下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ）−インドリン
−２−オン
融点：204〜206℃（分解）
（ジエチルエーテル−ヘキサン）
収率：87.3％
元素分析値：（C16H22FN3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 62.52 7.21 13.67
実測値 62.54 7.44 13.77
IR（KBr）： νCO1710cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.87（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.60（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、2.98（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.66（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、7.07
（1H，dd，Ｊ＝4.4and8.8Hz）、7.29（1H，
dt，Ｊ＝2.8and8.8Hz）、7.73（1H、dd，Ｊ
＝２・8and8.2Hz）、13.56（1H，br）
参考例 22
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ）−インドリン
−２−オンを用い、参考例３と同様にして下記の
化合物を製造した。
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−フルオロインドリン−２−オン
性状：油状
収率：96.0％
IR（neat）： νNH3370cm-1
νCO1705cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.99（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.85（2H，
brs）、2.65（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.03
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.5〜3.75（2H，
ｍ）、4.23（1H，ｓ）、6.77（1H，dd，Ｊ＝
4.4and8.2Hz）、6.99（1H，dt，Ｊ＝
2.2and8.2Hz）、7.18（1H，dd，Ｊ＝
2.2and8.2Hz）
参考例 23
５−ブロモイサチンを用い、参考例20と同様に
して下記の化合物を製造した。
５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチン
融点：91〜93℃
（ヘキサン−石油ベンジン）
収率：82.9％
元素分析値：（C16H21BrN2O2・0.1C6H14（ヘキ
サン）として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 55.10 6.24 7.74
実測値 55.25 6.32 7.70
IR（KBr）： νCO1725cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.96（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.69（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.02（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、6.8〜6.85
（1H，ｍ）、7.65〜7.7（2H，ｍ）
参考例 24
５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチンを用い、参考例２と同様にして
下記の化合物を製造した。
５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−３−ヒドロキシイミノ）インドリン−
２−オン
融点：229〜232℃（分解）
（エタノール−ジエチルエーテル−ヘキサン）
収率：84.2％
元素分析値：（C16H22BrN3O2・0.1C6H14（ヘキ
サン）として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 52.90 6.26 11.15
実測値 52.60 6.19 11.17
IR（KBr）： νCO1715cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.86（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.60（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、2.98（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.66（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、7.06
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.61（1H，dd，Ｊ
＝2.2and8.2Hz）、8.07（1H，ｄ，2.2Hz）、
13.60（1H，br）
参考例 25
３−アミノ−５−ブロモ−１−（２−ジイソプ
ロピルアミノエチル）インドリン−２−オン
５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−３−ヒドロキシイミノ）インドリン−
２−オン2.30gと塩化第一スズ（無水）11.8gを濃
塩酸12mlに氷冷下にかき混ぜながら加えたのち、
室温で50時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮
乾固したのち、残留物にジエチルエーテルを加え
不溶物をろ取した。この不溶物に水を加えたの
ち、炭酸水素ナトリウムで中和し、ジエチルエー
テルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の３−ア
ミノ−５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）インドリン−２−オン1.44gを得た。
IR（neat）： νNH3375cm-1
νCO1705cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.97（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.54（3H，
brs）、2.64（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.02
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.5〜3.7（2H，
ｍ）、4.22（1H，ｓ）、6.72（1H，ｄ，Ｊ＝
8.2Hz）、7.41（1H，dd，Ｊ＝1.1and8.2Hz）、
7.53（1H，ｄ，Ｊ＝1.1Hz）
参考例 26
５−メトキシイサチンを用い、参考例20と同様
に反応させ処理後、シリカゲルフラツシユカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）
で精製後ヘキサンより再結晶して下記の化合物を
製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メトキシイサチン
融点：81〜82.5℃
収率：64.5％
元素分析値：（C17H24N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 67.08 7.95 9.20
実測値 67.35 8.11 9.19
IR（KBr）： νCO1715cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.97（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.68（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.03（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.66（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.80
（3H，ｓ）、6.8〜6.9（1H，ｍ）、7.1〜7.2
（2H，ｍ）
参考例 27
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メトキシイサチンを用い、参考例７とほぼ同様に
して下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（ヒドロキシイミノ）−５−メトキシインドリン−
２−オン
融点：215〜219℃（分解）
（エタノール−水）
収率：94.2％
元素分析値：（C17H22N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 63.93 7.89 13.16
実測値 63.92 8.01 12.93
IR（KBr）： νCO1700cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.59（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、2.98（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.62（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.74
（3H，ｓ）、6.95〜7.05（2H，ｍ）、7.57
（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、13，37（1H，ｓ）
参考例 28
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（ヒドロキシイミノ）−５−メトキシインドリン−
２−オンを用い、参考例３と同様にして下記の化
合物を製造した。
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−メトキシインドリン−２−オン
性状：油状
収率：99.2％
IR（neat）： νNH3340cm-1
νCO1700cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.06（12H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.81（2H，
br）、2.70（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.05〜3.2
（2H，ｍ）、3.6〜3.8（5H，ｍ）、4.22（1H，
ｓ）、6.7〜6.9（2H，ｍ）、7.07（1H，ｓ）
参考例 29
５−アセドアミドイサチンを用い、参考例20と
ほぼ同様にして下記の化合物を製造した。
５−アセトアミド−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）イサチン
融点：187〜190℃
（酢酸エチル−ヘキサン）
収率：77.0％
元素分析値：（C18H25N3O3として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 65.24 7.60 12.68
実測値 65.07 7.61 12.38
IR（KBr）： νNH3300cm-1
νCO1720，1660cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.04（3H，
ｓ）、2.62（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、2.99
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.62（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz）、7.10（1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、
7.72（1H，dd，Ｊ＝2.2and7.5Hz）、7.84
（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz），10.05（1H，ｓ）
参考例 30
５−アセトアミド−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）イサチンを用い、参考例７とほぼ
同様にして下記の化合物を製造した。
５−アセトアミド−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）−３−ヒドロキシイミノ）インド
リン−２−オン
融点：189〜192℃（分解）
（エタノール−クロロホルム）
収率：85.9％
元素分析値：（C18H26N4O3として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 62.41 7.59 46.17
実測値 62.11 7.67 45.88
IR（KBr）：νNH3310cm-1
νCO1700，1620cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.99（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.13（2H，
ｓ）、2.71（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.09
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.74（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz）、7.10（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、
7.77（1H，dd，Ｊ＝2.2and8.2Hz）、8.35
（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、10.03（1H，ｓ）、
13.45（1H，br）
参考例 31
５−アセドアミド−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）−３−ヒドロキシイミノ）インド
リン−２−オンを用い、参考例３と同様にして下
記の化合物を製造した。
５−アセトアミド−３−アミノ−１−（２−ジ
イソプロピルアミノエチル）インドリン−２−オ
ン
性状：油状
収率：99.0％
IR（neat）： νNH3250cm-1
νCO1670cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.99（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.11（2H，
ｓ）、2.16（3H，ｓ）、2.64（2H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz）、3.03（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.5
〜3.75（2H，ｍ）、4.21（1H，ｓ）、6.79
（1H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、7.50（1H，ｓ）、
7.56（1H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、7.99（1H，ｓ）
参考例 32
１−〔２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〕イ
サチン
１−（２−ブロモエチル）イサチン2.50g、Ｎ−
メチルベンジルアミン1.50ml、トリエチルアミン
1.75mlおよびヨウ化カリウム1.63gを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルミアミド30mlに溶かし、70℃で４
時間かき混ぜた。反応液を減圧下に濃縮し、残留
物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出後、有機層を10％塩酸で抽出した。水層を
炭酸水素ナトリウムで中和したのち、ジエチルエ
ーテルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留
物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、油状
の１−〔２−ベンジルメチルアミノ）エチル〕イ
サチン1.13gを得た。
元素分析値：（C18H18N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 73.45 6.16 9.52
実測値 73.17 3.37 9.33
IR（neat）： νCO1730cm-1
NMR（CDCl3）
δ：2.37（3H，ｓ）、2.64（2H，ｔ，Ｊ＝6.6
Hz）、3.53（2H，ｓ）、3.81（2H，ｔ，Ｊ＝
6.6Hz）、6.67（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.06
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.16（5H，ｓ）、
7.44（1H，dt，Ｊ＝1.1and7.7Hz）、7.58
（1H，dd，Ｊ＝1.1and7.7Hz）
参考例 33
１−〔２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〕イ
サチンを用い、参考例２と同様にして下記の化合
物を製造した。
１−〔２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〕−
３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン
融点：146〜148℃
（塩化メチレン−ジエチルエーテル−ヘキサ
ン）
収率：61.1％
元素分析値：（C18H19N3O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 69.88 6.19 13.58
実測値 69.75 6.07 13.39
IR（KBr）：νCO1715cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：2.23（3H，ｓ）、2.56（2H，ｔ，Ｊ＝6.0
Hz）、3.49（2H，ｓ）、3.84（2H，ｔ，Ｊ＝
6.0Hz）、6.95〜7.2（7H，ｍ）、7.34（1H，
ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、8.00（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz）、13.39（1H，ｓ）
参考例 34
１−〔２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〕−
３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン
を用い、参考例３と同様にして下記の化合物を製
造した。
３−アミノ−１−〔２−（ベンジルメチルアミ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン
性状：油状
収率： 99.2％
IR（neat）： νNH3325cm-1
νCO1705cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.95（2H，br）、2.35（3H，ｓ）、2.65（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.55（2H，ｓ）、3.7〜3.9
（2H，ｍ）、4.23（1H，ｓ）、6.69（1H，ｄ，
Ｊ＝7.1Hz）、7.05（1H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、
7.15〜7.3（6H，ｍ）、7.42（1H，ｄ，Ｊ＝
7.1Hz）
参考例 35
１−〔２−（シクロヘキシルイソプロピルアミ
ノ）エチル〕イサチン
Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン5.0gお
よびトリエチルアミン4.3gを乾燥塩化メチレン
100mlに溶かし、氷冷下にかき混ぜながらアセト
ンアセチルクロリド5.8gを滴下したのち、室温で
16時間かき混ぜた。反応液を炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗つたのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の
２−アセトキシ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソ
プロピルアセトアミド8.5gを得た。
IR（neat）： νCO1730，1650cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.05〜1.9（16H，ｍ）、2.18（3H，ｓ）、2.3
〜2.5（1H，ｍ）、3.1〜3.15（1H，ｍ）、4.67
（2H，ｓ）
水素化リチウムアルミニウム4.1gをジエチルエ
ーテル500mlにけんだくし、氷冷下にかき混ぜな
がら濃硫酸2.9mlを滴下したのち、１時間かき混
ぜた。この反応液に２−アセトキシ−Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド8.4gの
ジエチルエーテル150ml溶液を氷冷下にかき混ぜ
ながら滴下したのち、16時間加熱還流させた。冷
後、氷冷下にかき混ぜながら、反応液に水酸化ナ
トリウム水溶液および水を滴下し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのし、不溶物をろ去した。減
圧下に溶媒を留去し、油状の２−（シクロヘキシ
ルイソプロピルアミノ）エタノール6.1gを得た。
IR（neat）：νOH3375cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.03（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.15〜1.85
（10H，ｍ）、2.45〜2.6（1H，ｍ）、2.68
（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）、3.07（1H，sept，
Ｊ＝6.6Hz）、3.25（1H，br−ｓ）、3.45
（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）
２−（シクロヘキシルイソプロピルアミノ）エ
タノール6.0gを乾燥ベンゼン100mlに溶かし、室
温でかき混ぜながら塩化チオニル3.2mlを滴下後、
４時間加熱還流させた。減圧下に溶媒を留去し、
残留物にジエチルエーテルを加え結晶化させ、ろ
取し、融点99〜103℃の２−（シクロヘキシルイソ
プロピルアミノ）エチルクロリド塩酸塩7.4gを得
た。
元素分析値：（C11H23Cl2Nとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 55.00 9.65 5.83
実測値 54.82 10.00 5.73
NMR（CDCl3）
δ：1.15〜2.4（16H，ｍ）、3.15〜３，３（3H，
ｍ）、3.65〜3.85（1H，ｍ）、4.05〜4.25
（2H，ｍ）、11.90（1H，br−ｓ）
イサチンと２−（シクロヘキシルイソプロピル
アミノ）エチルクロリド塩酸塩を用い、参考例４
とほぼ同様に反応させ処理して１−〔２−（シクロ
ヘキシルイソプロピルアミノ）エチル〕イサチン
を得た。
融点：103〜106℃
（酢酸エチル−ヘキサン）
収率：75％
元素分析値：（C19H26N2O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 72.58 8.33 8.91
実測値 72.37 8.48 8.99
IR（KBr）：νCO1725cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.96（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.0〜1.8（10H，
ｍ）、2.45〜2.6（1H，ｍ）、2.75（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz）、3.06（1H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、
3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、6.91（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.08（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.57（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.58（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）
参考例 36
１−〔２−（シクロヘキシルイソプロピルアミ
ノ）エチル〕イサチンを用い、参考例２と同様に
反応させ処理後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、下
記の化合物を製造した。
１−〔２−（シクロヘキシルイソプロピルアミ
ノ）エチル〕−３−（ヒドロキシイミノ）インドリ
ン−２−オン
軟化点：156〜160℃（アモルフアス）
収率：89.1％
IR（KBr）：νCO1710cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.07（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.15〜1.95
（10H，ｍ）、2.5〜2.85（3H，ｍ）、3.1〜3.3
（1H，ｍ）、3.7〜3.9（2H，ｍ）、6.93（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.05（1H，ｔ，Ｊ＝7.7
Hz）、7.38（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、8.11
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
参考例 37
１−〔２−（シクロヘキシルイソプロピルアミ
ノ）エチル〕−３−（ヒドロキシイミノ）インドリ
ン−２−オンを用い、参考例３と同様にして下記
の化合物を製造した。
３−アミノ−１−〔２−（シクロヘキシルイソプ
ロピルアミノ）エチル〕インドリン−２−オン
性状：油状
収率：97.5％
IR（neat）： νNH3300cm-1
νCO1695cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.01（6H，ｂ，Ｊ＝6.6Hz）、1.1〜2.0（12H，
ｍ）、2.45〜2.65（1H，ｍ）、2.73（2H，ｔ，
Ｊ＝7.1Hz）、3.10（1H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、
3.5〜3.8（2H，ｍ）、4.23（1H，ｓ）、6.87
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.06（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.30（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.42
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
実施例 １
３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−１−
（２−ジイソプロピルアミノエチル）インドリ
ン−２−オン
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）インドリン−２−オン1.52gを乾燥四塩
化炭素10mlに溶かし、アルゴン気流中氷冷下にか
き混ぜながらシクロヘキシルイソチオシアナート
0.80mlを加えたのち、室温で16時間反応させた。
反応液にクロロホルムを加えたのち水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。残留物にヘキサンを加え結晶化させ、ろ取
後、クロロホルム−エタノールより再結晶し、融
点114〜117℃の３−（３−シクロヘキシルチオウ
レイド）−１−（２−ジイソプロピルアミノエチ
ル）インドリン−２−オン1.54gを得た。
元素分析値：（C23H36N4OSとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 66.31 8.71 13.45
実測値 66.10 8.86 13.17
IR（KBr）：νNH3260cm-1
νCO1700cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.95（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.15〜2.2
（10H，ｍ）、2.62（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、
2.99（2H，seph，Ｊ＝6.6Hz）、3.5〜3.7
（2H，ｍ）、3.95〜4.2（1H，ｍ）、5.65（1H，
br−ｓ）、6.47（1H，br−ｓ）、6.86（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.09（1H，ｔ，Ｊ＝7.7
Hz）、7.33（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.53
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.85（1H，br）
実施例 ２
ベンジルイソチオシアナートを用い、実施例１
と同様にして下記の化合物を製造した。
３−（３−ベンジルチオウレイド）−１−（２−
ジイソプロピルアミノエチル）インドリン−２−
オン
融点：137〜140℃
（ジエチルエーテル−ヘキサン）
収率：63.1％
元素分析値：（C24H32N4OSとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 67.89 7.60 13.20
実測値 66.63 7.64 12.93
IR（KBr）：νNH3325，3275cm-1
νCO1680cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.92（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.59（2H，
ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.96（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.5〜3.7（2H，ｍ）、4.7〜4.95（2H，
ｍ）、5.71（1H，br−ｓ）、6.67（1H，br−
ｓ）、6.86（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.09
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.2〜7.45（6H，
ｍ）、7.49（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.95
（1H，br）
実施例 ３
イソブチルイソチオシアナートを用い、実施例
１と同様にして下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）３−
（３−イソブチルチオウレイド）インドリン−２
−オン
融点：86〜90℃
（ジエチルエーテル−ヘキサン）
収率：34.7％
元素分析値：（C21H34N4OS・0.3C6H14（ヘキサ
ン）・0.2H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 65.19 9.26 13.34
実測値 65.37 9.42 13.25
IR（KBr）：νNH3260cm-1
νCO1695cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.01（18H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.9〜2.1（1H，
ｍ）、2.6〜2.75（2H，ｍ）、2.95〜3.15（2H，
ｍ）、3.3〜3.5（2H，ｍ）、3.55〜3.75（2H，
ｍ）、5.45（1H，br）、6.25（1H，br−ｓ）、
6.90（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.10（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.34（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.49（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
実施例 ４
tert−ブチルイソチオシアナートと反応溶媒に
塩化メチレンを用い、実施例１と同様にして下記
の化合物を製造した。
３−（３−tert−ブチルチオウレイド）−１−
（２−ジイソプロピルアミノエチル）インドリン
−２−オン
融点：124〜127℃
（塩化メチレン−ヘキサン）
収率：35.5％
元素分析値：（C21H34N4OS・0.1C6H14（ヘキサ
ン）・0.3H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 64.12 8.97 13.87
実測値 64.22 8.86 13.77
IR（KBr）：νNH3300cm-1
νCO1680cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.85〜1.0（12H，ｍ）、1.46（9H，ｓ）、2.55
〜2.65（2H，ｍ）、2.9〜3.05（1H，ｍ）、3.5
〜3.75（2H，ｍ）、6.16（1H，br−ｓ）、
6.98（1H，，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、6.99（1H，
ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、7.29（1H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz）、7.31（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、7.47
（1H，ｓ）、7.70（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）
実施例 ５
アリルイソチオシアナートを用い、実施例１と
ほぼ同様にして下記の化合物を製造した。
３−（３−アリルチオウレイド）−１−（２−ジ
イソプロピルアミノエチル）インドリン−２−オ
ン
軟化点：43〜48℃（アモルフアス）
収率：23.6％
IR（KBr）：νNH3275cm-1
νCO1685cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.85〜1.1（12H，ｍ）、2.55〜2.75（2H，
ｍ）、2.9〜3.1（2H，ｍ）、3.55〜3.75（2H，
ｍ）、4.15〜4.3（2H，ｍ）、5.21（1H，dd，
Ｊ＝1.1and10.4Hz）、5.33（1H，dd，Ｊ＝
1.1and17.0Hz）、5.55（1H，br）、5.95（1H，
ddt，Ｊ＝10.4，17.0，and5.7Hz）、6.25
（1H，br−ｓ）、6.85〜6.95（1H，ｍ）、
7.10（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.34（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.48（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
実施例 ６
メチルイソチオシアナートを用い、実施例１と
ほぼ同様にして下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）３−
（３−メチルチオウレイド）インドリン−２−オ
ン
軟化点：62〜68℃（アモルフアス）
収率：15.9％
IR（KBr）：νNH3275cm-1
νCO1685cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.85〜1.1（12H，ｍ）、2.55〜2.75（2H，
ｍ）、2.85〜3.1（2H，ｍ）、3.14（3H，ｄ，
Ｊ＝4.4Hz）、3.5〜3.75（2H，ｍ）、5.69
（1H，br−ｓ）、6.47（1H，br−ｓ）、6.88
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.09（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.34（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.47
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.80（1H，br）
実施例 ７
フエニルイソチオシアナートを用い、実施例１
と同様にして下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（３−フエニルチオウレイド）インドリン−２−
オン
融点：100〜102℃
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：76.7％
元素分析値：（C23H30N4OS・0.5C6H14（ヘキサ
ン）・0.3H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 68.02 8.26 12.20
実測値 68.06 8.16 12.14
IR（KBr）：νNH3200cm-1
νCO1685cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.85〜1.05（12H，ｍ）、2.55〜2.75（2H，
ｍ）、2.9〜3.1（2H，ｍ）、3.5〜3.8（2H，
ｍ）、6.19（1H，br−ｓ）、6.54（1H，br−
ｓ）、6.86（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.06
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.2〜7.45（6H，
ｍ）、7.57（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、8.5（1H，
br）
実施例 ８
ｐ−クロロフエニルイソチオシアナートを用
い、実施例１と同様に反応させ処理後、ジエチル
エーテル中塩化水素を作用させ、下記の化合物を
製造した。
３−〔３−（４−クロロフエニル）チオウレイ
ド〕−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イ
ンドリン−２−オン塩酸塩
融点：229〜232℃（分解）
（エタノール）
収率：64.8％
元素分析値：（C23H30Cl2N4OSとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 57.37 6.28 11.64
実測値 57.33 6.34 11.48
IR（KBr）：νCO1720cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：1.25〜1.45（12H，ｍ）、3.15〜3.3（2H，
ｍ）、3.6〜3.8（2H，ｍ）、4.05〜4.3（2H，
ｍ）、6.05（1H，br）、7.06（1H，ｔ，Ｊ＝
7.7Hz）、7.15（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.25〜
7.35（2H，ｍ）、7.39（2H，ｄ，Ｊ＝8.8
Hz）、7.51（2H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）、8.59
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、10.24（1H，ｓ）、
10，38（1H，ｓ）
実施例 ９
３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−１−（２
−ジイソプロピルアミノエチル）インドリン−
２−オン
チオシアン酸アンモニウム0.47gを乾燥アセト
ン30mlに溶かし、かき混ぜながらベンゾイルクロ
リド0.72mlを加えたのち、５分間加熱還流させ
た。アルゴン気流中氷冷下にかき混ぜながら、こ
の反応液に３−アミノ−１−（２−ジイソプロピ
ルアミノエチル）インドリン−２−オン1.42gの
乾燥アセトン30ml溶液を加えたのち、室温で18時
間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物
に水を加えクロロホルムで抽出し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝
20／１）で精製後、塩化メチレン−ジエチルエー
テルより再結晶し、融点136〜138℃の３−（３−
ベンゾイルチオウレイド）−１−（２−ジイソプロ
ピルアミノエチル）インドリン−２−オン1.20g
を得た。
元素分析値：（C24H30N4O2Sとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 65.72 6.89 12.77
実測値 65.67 6.97 12.50
IR（KBr）：νNH3150cm-1
νCO1690，1660cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.02（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.71（2H，
ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.06（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.6〜3.8（2H，ｍ）、6.21（1H，ｄ，
Ｊ＝8.8Hz）、6.89（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、
7.05（1H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、7.34（1H，ｔ，
Ｊ＝7.1Hz）、7.51（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、
7.52（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、7.64（1H，ｔ，
Ｊ＝7.1Hz）、7.83（2H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、
9.11（1H，ｓ）、11.09（1H，ｄ，Ｊ＝8.8
Hz）
実施例 10
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）３−
チオウレイドインドリン−２−オン
３−（３−ベンゾイルチオウレイド）−１−（２
−ジイソプロピルアミノエチル）インドリン−２
−オン0.90gを10％塩酸15mlとエタノール８mlの
混液に溶かし、23時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロ
マトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／エタ
ノール＝35／１）で精製し、軟化点115〜120℃の
アモルフアスとして１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）−３−チオウレイドインドリン−２
−オン0.53gを得た。
IR（KBr）：νNH3280cm-1
νCO1690cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.98（12H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、2.55〜2.75
（2H，ｍ）、2.9〜3.15（2H，ｍ）、3.55〜
3.75（2H，ｍ）、6.05（1H，br）、6.75（2H，
br）、6.88（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.10
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.34（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.46（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.7
（1H，br）
実施例 11
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）３−
ウレイドインドリン−２−オン
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）インドリン−２−オン1.90gを酢酸３ml
と水５mlの混液に溶かし、アルゴン気流中氷冷下
にかき混ぜながらシアン酸カリウム1.20gの水６
ml溶液を加えたのち、室温で16時間反応させた。
氷冷下に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和
後、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点150〜154℃の１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）−３−ウレイドインドリン−２−
オン0.71gを得た。
元素分析値：（C17H26N4O2・0.5H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 62.36 8.31 17.11
実測値 62.62 8.13 16.98
IR（KBr）：νNH3410，3330cm-1
νCO1695，1670cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.93（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、0.94（6H，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz）、2.56（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、
3.00（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.45〜3.7
（2H，ｍ）、4.97（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、
5.71（2H，ｓ）、6.68（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz）、6.93（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、6.98
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.19（1Hd，Ｊ＝
7.7Hz）、7.27（1H，ｔ，Ｊ＝７・７Hz）
実施例 12
シクロヘキシルイソシアナートと反応溶媒に塩
化メチレンを用い、実施例１と同様に反応させ処
理したのち、シリカゲルフラツシユカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝39／１）で精製し下記の化合物を製造し
た。
３−（３−シクロヘキシルウレイド）−１−（２
−ジイソプロピルアミノエチル）インドリン−２
−オン
軟化点：79〜83℃（アモルフアス）
収率：69.7％
IR（KBr）：νNH3330cm-1
νCO1715，1630cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.99（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.05〜2.05
（10H，ｍ）、2.65（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、
3.03（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.5〜3.8
（3H，ｍ）、4.86（1H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、
5.1〜5.2（2H，ｍ）、6.85（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz）、7.05（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.30
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.44（1H，ｄ，7.7
Hz）
実施例 13
メチルイソシアナートと反応溶媒として塩化メ
チレンを用い、実施例１と同様に反応させ処理し
たのち、シリカゲルフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝10／１）で精製後、エタノール中で２規定塩酸
を作用させ、下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（３−メチルウレイド）インドリン−２−オン塩
酸塩
融点：137〜141℃
（エタノール−ジエチルエーテル）
収率：72.6％
元素分析値：（C18H29CN4O2・0.5H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 57.21 8.00 14.83
実測値 57.38 8.00 14.58
IR（KBr）：νNH3320cm-1
νCO1710，1645cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：1.15〜1.45（12H，ｍ）、2.51（3H，ｄ，Ｊ
＝4.4Hz）、3.15〜3.35（2H，ｍ）、3.65〜
3.85（2H，ｍ）、4.0〜4.3（2H，ｍ）、4.86
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、6.32（1H，ｑ，Ｊ
＝4.4Hz）、7.0〜7.35（5H，ｍ）、9.54（1H，
br−ｓ）
実施例 14
フエニルイソシアナートと反応溶媒として塩化
メチレンを用い、実施例１と同様に反応させ処理
したのち、シリカゲルフラツシユカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝10／１）で精製し、下記の化合物を製造し
た。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
（３−フエニルウレイド）インドリン−２−オン
軟化点：87〜90℃（アモルフアス）
収率：95.2％
IR（KBr）：νNH3340cm-1
νCO1710，1660cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.98（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、2.66（2H，
ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.01（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.59（1H，dt，Ｊ＝14.2and7.1Hz）、
3.76（1H，dt，Ｊ＝14.2and7.1Hz）、5.18
（1H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、6.31（1H，ｄ，Ｊ
＝6.6Hz）、6.86（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、6.92
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.04（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.14（2H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.27
（2H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.29（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.42（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.95
（1H，ｓ）
実施例 15
ｍ−トリイソシアナートを用い、実施例１とほ
ぼ同様に反応させ処理したのち、シリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／エタノール＝100／３）で精製し、
下記の化合物を製造した。
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−３−
〔３−（３−メチルフエニル）ウレイド〕インドリ
ン−２−オン
軟化点：74〜77℃（アモルフアス）
収率：67.4％
IR（KBr）：νNH3320cm-1
νCO1695，1650cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.96（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、0.97（6H，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz）、2.18（3H，ｓ）、2.65（2H，
ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.99（2H，sept，Ｊ＝6.6
Hz）、3.56（1H，dt，Ｊ＝14.0and7.1Hz）、
3.75（1H，dt，Ｊ＝14.0and7.1Hz）、5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、6.29（1H，ｄ，Ｊ
＝7.1Hz）、6.7〜6.8（1H，ｍ）、6.85（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.0〜7.1（3H，ｍ）、7.11
（1H，ｓ）、7.28（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.42（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.80（1H，ｓ）
実施例 16
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンを用い、実施例１と同様に
して下記の化合物を製造した。
３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−１−
（２−ジブチルアミノエチル）インドリン−２−
オン
融点：58〜62℃
（ジエチルエーテル−ヘキサン）
収率：45.0％
元素分析値：（C25H40N4Os・0.4C4H10O（ジエ
チルエーテル）・H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 64.72 9.46 11.44
実測値 64.48 9.19 14.40
IR（KBr）：νNH3320，3250cm-1
νCO1690cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.83（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.1〜1.95
（18H，ｍ）、2.35〜2.7（6H，ｍ）、3.55〜
4.1（3H，ｍ）、6.15（1H，br）、6.95〜7.05
（2H，ｍ）、7.25〜7.35（2H，ｍ）、7.75
（2H，br）
実施例 17
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとベンジルイソチオシアナ
ートを用い、実施例１と同様にして下記の化合物
を製造した。
３−（３−ベンジルチオウレイド）−１−（２−
ジブチルアミノエチル）インドリン−２−オン
融点：89〜91℃
（塩化メチレン−ジエチルエーテル）
収率：64.0％
元素分析値：（C26H36N4OS・0.1C4H10O（ジエ
チルエーテル）0.1H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 68.65 8.12 12.13
実測値 68.71 8.39 11.90
IR（KBr）：νNH3250cm-1
νCO1690cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.86（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.15〜1.4（8H，
ｍ）、2.35〜2.5（4H，ｍ）、2.55〜2.7（2H，
ｍ）、3.6〜3.8（2H，ｍ）、4.75〜4.9（2H，
ｍ）、5.70（1H，br−ｓ）、6.55（1H，br−
ｓ）、6.86（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.10
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.2〜7.45（6H，
ｍ）、7.49（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、8.0（1H，
br）
実施例 18
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとイソブチルイソチオシア
ナートを用い、実施例１と同様にして下記の化合
物を製造した。
１−（２−ジブチルアミノエチル）３−（３−イ
ソブチルチオウレイド）インドリン−２−オン
融点：71〜75℃
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：35.0％
元素分析値：（C23H38N4OS・0.6H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 64.33 9.20 13.05
実測値 64.44 9.30 12.84
IR（KBr）：νNH3260cm-1
νCO1695cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.88（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.00（68，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz）、1.2〜1.45（8H，ｍ）、1.9〜
2.05（1H，ｍ）、2.4〜2.8（6H，ｍ）、3.3〜
3.5（2H，ｍ）、3.65〜3.85（2H，ｍ）、5.65
（1H，br）、6.4（1H，br）、6.86（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.10（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.33（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.51（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）
実施例 19
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとアリルイソチオシアナー
トを用い、実施例１と同様にして下記の化合物を
製造した。
３−（３−アリルチオウレイド）−１−（２−ジ
ブチルアミノエチル）インドリン−２−オン
融点：62〜64℃（ヘキサン）
収率：48.8％
元素分析値：（C22H34N4OS・0.7H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 63.64 8.59 13.49
実測値 63.92 8.64 13.20
IR（KBr）：νNH3325，3250cm-1
νCO1690cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.87（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.15〜1.4（8H，
ｍ）、2.41（4H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.64
（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.6〜3.85（2H，
ｍ）、4.1〜4.4（2H，ｍ）、5.21（1H，dd，
Ｊ＝1.1and10.4Hz）、5.33（1H，dd，Ｊ＝
1.1and17.0Hz）、5.77（1H，br−ｓ）、5.97
（1H，ddt，Ｊ＝10.4，17.0，and5.5Hz）、
6.51（1H，br−ｓ）、6.87（1H，ｄ，Ｊ＝
7.7Hz）、7.10（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.33
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.49（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.85（1H，br）
実施例 20
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとエチルイソチオシアナー
トを用い、実施例１と同様にして下記の化合物を
製造した。
１−（２−ジブチルアミノエチル）−３−（３−
エチルチオウレイド）インドリン−２−オン
融点：67〜70℃
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：39.5％
元素分析値：（C21H34N4OS・0.1C6H10（ヘキサ
ン）・0.6H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 63.27 9.00 13.66
実測値 63.38 8.92 13.56
IR（KBr）：νNH3250cm-1
νCO1690cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.87（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.15〜1.4
（11H，ｍ）、2.3〜2.55（4H，ｍ）、2.6〜
2.75（2H，ｍ）、3.4〜3.9（4H，ｍ）、5.8
（1H，br−ｓ）、6.45（1H，br−ｓ）、6.86
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.09（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.33（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.50
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）7.75（1H，br）
実施例 21
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとメチルイソチオシアナー
トを用い、実施例１と同様にして下記の化合物を
製造した。
１−（２−ジブチルアミノエチル）−３−（３−
メチルチオウレイド）インドリン−２−オン
融点：49〜51℃
（ジエチルエーテル−ヘキサン）
収率：41.2％
元素分析値：（C20H32N4OS・0.4H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 62.59 8.61 14.60
実測値 62.57 8.74 14.51
IR（KBr）：νNH3280cm-1
νCO1690cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.89（6H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、1.15〜1.5（8H，
ｍ）、2.4〜2.85（6H，ｍ）、3.13（3H，ｄ，
Ｊ＝3.9Hz）、3.65〜4.0（2H，ｍ）、5.85
（1H，br）、6.6（1H，br）、6.86（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.10（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.33（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.49（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）
実施例 22
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとフエニルイソチオシアナ
ートおよび反応溶媒として塩化メチレンを用い、
実施例１と同様に反応させ処理し、下記の化合物
を製造した。
１−（２−ジブチルアミノエチル）−３−（３−
フエニルチオウレイド）インドリン−２−オン
融点：85〜87℃
（塩化メチレン−イソプロピルエーテ
ル）
収率：30.3％
元素分析値：（C25H34N4OS・0.5H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 67.08 7.80 12.52
実測値 66.87 7.99 12.31
IR（KBr）：νNH3220，3220cm-1
νCO1685cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.85（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.15〜1.4（8H，
ｍ）、2.43（4H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.55〜
2.75（2H，ｍ）、3.6〜3.85（2H，ｍ）、6.25
（1H，br−ｓ）6.53（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、
6.85（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.06（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.2〜7.45（6H，ｍ）、7.58
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、8.35（1H，br）
実施例 23
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとエトキシカルボニルイソ
チオシアナートを用い、実施例１と同様に反応さ
せ処理し、シリカゲルフラツシユカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒：ベンゼン／クロロホルム
＝１／１）で精製後、ジエチルエーテル−石油ベ
ンジンより再結晶し下記の化合物を製造した。
１−（２−ジブチルアミノエチル）−３−（３−
エトキシカルボニルチオウレイド）インドリン−
２−オン
融点：74〜76℃
収率：62.0％
元素分析値：（C22H34N4O3Sとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 60.80 7.89 12.89
実測値 60.67 8.01 12.62
IR（KBr）：νNH3180cm-1
νCO1720，1685cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.89（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.2〜1.5（11H，
ｍ）、2.48（4H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.70
（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、3.65〜3.95（2H，
ｍ）、4.22（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz）、6.17
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、6.89（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.04（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.32
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.48（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz）、8.21（1H，ｓ）、10.07（1H，ｄ，
Ｊ＝8.2Hz）
実施例 24
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとシクロヘキシルイソシア
ナートを用い、実施例１とほぼ同様に反応させ処
理し、シリカゲルフラツシユカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝
10／１）で精製後、ジエチルエーテルに溶かし、
塩化水素を作用させ、下記の化合物を製造した。
３−（３−シクロヘキシルウレイド）−１−（２
−ジブチルアミノエチル）インドリン−２−オン
塩酸塩
融点：128〜130℃
（エタノール−ジエチルエーテル）
収率：43.5％
元素分析値：（C25H41ClN4O2・0.5H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 63.34 8.93 11.82
実測値 63.29 8.94 11.74
IR（KBr）：νNH3250cm-1
νCO1705，1625cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.85（3H，ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、0.91（31H，
ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、1.0〜1.8（18H，ｍ）、3.0
〜3.45（7H，ｍ）、3.95〜4.15（1H，ｍ）、
4.2〜4.4（1H，ｍ）、4.85（1H，br−ｓ）、
6.45〜6.55（1H，ｍ）、6.95〜7.35（5H，
ｍ）、9.51（1H，br−ｓ）
実施例 25
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとベンジルイソシアナート
を用い、実施例１とほぼ同様にして下記の化合物
を製造した。
３−（３−ベンジルウレイド）−１−（２−ジブ
チルアミノエチル）インドリン−２−オン
融点：85〜87℃
（塩化メチレン−ヘキサン）
収率：68.7％
元素分析値：（C26H36N4O2として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 71.53 8.31 12.83
実測値 71.35 8.45 12.53
IR（KBr）：νNH3310cm-1
νCO1710cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.87（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.15〜1.45
（8H，ｍ）、2.35〜2.52（4H，ｍ）、2.6〜
2.75（2H，ｍ）、3.55〜3.85（2H，ｍ）、4.39
（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、5.08（1H，ｄ，Ｊ
＝6.6Hz）、5.38（1H，br−ｓ）、5.71（1H，
br−ｓ）、6.84（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.05
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.15〜7.35（6H，
ｍ）、7.39（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）
実施例 26
３−アミノ−１−（２−ジブチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとメチルイソシアナートを
用い、実施例１と同様に反応させ処理し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／エタノール＝８／１）で精製後、ジエ
チルエーテルに溶かし、塩化水素を作用させ、下
記の化合物を製造した。
１−（２−ジブチルアミノエチル）−３−（３−
メチルウレイド）インドリン−２−オン塩酸塩
融点：138〜140℃
（エタノール−ジエチルエーテル）
収率：51.9％
元素分析値：（C20H33ClN4O2・1.1H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 57.64 8.51 13.44
実測値 57.77 8.60 13.19
IR（KBr）：νNH3275cm-1
νCO1705，1630cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.86（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、0.92（3H，ｔ，
Ｊ＝7.1Hz）、1.2〜1.4（4H，ｍ）、1.45〜
1.75（4H，ｍ）、2.51（3H，ｓ）、3.0〜3.4
（6H，ｍ）、4.0〜4.3（2H，ｍ）、4.86（1H，
br−ｓ）、6.4（1H，br）、7.04（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.1〜7.35（4H，ｍ）、9.87（1H，
br−ｓ）
実施例 27
３−アミノ−１−（２−ジエチルアミノエチル）
インドリン−２−オンを用い、実施例１と同様に
して下記の化合物を製造した。
３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−１−
（２−ジエチルアミノエチル）インドリン−２−
オン
融点：83〜86℃
（塩化メチレン−ジエチルエーテル−ヘ
キサン）
収率：69.0％
元素分析値：（C21H32N4OS・0.2CH2Cl2・
0.2C4H10O（ジエチルエーテル）・0.2C6H14（ヘキ
サン）として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 63.67 8.57 12.80
実測値 63.35 8.67 12.68
IR（KBr）：νNH3250cm-1
νCO1695cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.92（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、1.05〜1.95
（10H，ｍ）、2.4〜2.65（6H，ｍ）、3.55〜
4.15（3H，ｍ）、6.15（1H，br）、7.00（1H，
ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.01（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz）、7.25〜7.35（2H，ｍ）、7.6〜7.85（2H，
ｍ）
実施例 28
３−アミノ−１−（２−ジエチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとベンジルイソチオシアナ
ートを用い、実施例１と同様にして下記の化合物
を製造した。
３−（３−ベンジルチオウレイド）−１−（２−
ジエチルアミノエチル）インドリン−２−オン
融点：86〜90℃
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：84.3％
元素分析値：（C22H28N4OS・0.1CHCl3・
0.1H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 64.70 6.95 13.66
実測値 64.93 7.21 13.37
IR（KBr）：νNH3325，3250cm-1
νCO1695cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.85（6H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.35〜2.75
（6H，ｍ）、3.62（1H，dt，Ｊ＝13.7and7.1
Hz）、3.82（1H，dt，Ｊ＝13.7abd7.1Hz）、
4.75〜5.0（2H，ｍ）、6.0（1H，br−ｓ）、
6.83（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、6.90（1H，br
−ｓ）、7.08（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.2〜
7.45（6H，ｍ）、7.49（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz）、8.1（1H，br）
実施例 29
３−アミノ−１−（２−ジエチルアミノエチル）
インドリン−２−オンとイソブチルイソチオシア
ナートを用い、実施例１と同様にして下記の化合
物を製造した。
１−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（３−
イソブチルチオウレイド）インドリン−２−オン
融点：81〜84℃
（塩化メチレン−ジエチルエーテル−ヘ
キサン）
収率：61.5％
元素分析値：（C19H30N4OS・0.1CH2Cl2・
0.1C6H14（ヘキサン）・0.8H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 60.05 8.49 14.22
実測値 60.07 8.42 14.17
IR（KBr）：νNH3325，3260cm-1
νCO1695cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.8〜0.95（6H，ｍ）、1.00（6H，ｄ，Ｊ＝
6.6Hz）、1.9〜2.15（1H，ｍ）、2.45〜2.8
（6H，ｍ）、3.3〜3.75（3H，ｍ）、3.85〜4.0
（1H，ｍ）、6.0（1H，br）、6.69（1H，br−
ｓ）、6.84（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.08
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.30（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.51（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、8.15
（1H，br）
実施例 30
３−アミノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
インドリン−２−オンを用い、実施例１と同様に
して下記の化合物を製造した。
３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−１−
（２−ジメチルアミノエチル）インドリン−２−
オン
融点：123〜126℃
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：71.2％
元素分析値：（C19H28N4OS・0.8H2Oとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 60.87 7.96 14.94
実測値 60.89 7.81 14.79
IR（KBr）：νNH3260cm-1
νCO1690cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：1.1〜2.0（10H，ｍ）、2.20（6H，ｓ）、2.35
〜2.55（2H，ｍ）、3.6〜4.15（3H，ｍ）、
6.15（1H，br）、6.95〜7.1（2H，ｍ）、7.25
〜7.35（2H，ｍ）、7.65（1H，br−ｓ）、
7.85（1H，br−ｓ）
実施例 31
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
プロピル）インドリン−２−オンとブチルイソシ
アナートを用い、実施例１と同様に反応させ処理
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒：クロロホルム）で精製し、下記の化合物を
製造した。
３−（３−ブチルウレイド）−１−（２−ジイソ
プロピルアミノプロピル）インドリン−２−オン
軟化点：71〜74℃（アモルフアス）
収率：55.0％
IR（KBr）：νNH3325cm-1
νCO1710，1630cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.8〜1.1（18H，ｍ）、1.25〜1.55（4H，ｍ）、
3.05〜3.75（7H，ｍ）、5.15（1H，ｄ，Ｊ＝
6.6Hz）、5.3〜5.6（2H，ｍ）、6.81（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz）、7.05（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、
7.30（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.42（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）
実施例 32
３−アミノ−１−（３−ジイソプロピルアミノ
プロピル）インドリン−２−オンを用い、実施例
１とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。
３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−１−
（３−ジイソプロピルアミノプロピル）インドリ
ン−２−オン
軟化点：75〜79℃（アモルフアス）
収率：26.8％
IR（KBr）：νNH3260cm-1
νCO1685cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.01（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、1.1〜2.2
（12H，ｍ）、2.45〜2.6（2H，ｍ）、2.9〜3.1
（2H，ｍ）、3.6〜3.8（2H，ｍ）、4.0〜4.2
（1H，ｍ）、5.05（1H，br）、6.40（1H，br
−ｓ）、6.87（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.10
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.33（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz）、7.52（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.8
（1H，br）
実施例 33
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−メチルインドリン−２−オンを用
い、実施例１と同様にして下記の化合物を製造し
た。
３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）−１−
（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−メチル
インドリン−２−オン
融点：162〜164℃
（クロロホルム−ヘキサン）
収率：19.7％
元素分析値：（C24H38N4OS・0.1C6H14（ヘキサ
ン）として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 67.26 9.04 12.75
実測値 67.10 9.19 12.56
IR（KBr）：νNH3310cm-1
νCO1675cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.85〜1.1（12H，ｍ）、1.2〜2.2（10H，ｍ）、
2.33（3H，ｓ）、2.55〜2.7（2H，ｍ）、2.9〜
3.1（2H，ｍ）、3.55〜3.7（1H，ｍ）、4.0〜
4.2（1H，ｍ）、5.4（1H，br）、6.07（1H，br
−ｓ）、6.76（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.13
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.33（1H，ｓ）、
8.0（1H，br）
実施例 34
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−フルオロインドリン−２−オンと
ベンジルイソシアナートおよび反応溶媒として乾
燥四塩化炭素−乾燥塩化メチレン（１：１）混液
を用い、実施例１とほぼ同様に反応させ処理後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール＝50／１）で精製
し、下記の化合物を製造した。
３−（３−ベンジルウレイド）−１−（２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）−５−フルオロインド
リン−２−オン
軟化点：60〜63℃（アモルフアス）
収率：72.4％
IR（KBr）：νNH3325cm-1
νCO1710，1630cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.92（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）0.94（6H，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz）、2.58（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、
2.96（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.47（1H，
dt，Ｊ＝13.7and7.1Hz）、3.66（1H，dt，Ｊ
＝13.7and7.1Hz）、4.25〜4.4（2H，ｍ）、
4.94（1H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、5.80（1H，br
−ｓ）、5.93（1H，br−ｓ）、6.74（1H，dd，
Ｊ＝4.4and8.2Hz）、6.96（1H，dt，Ｊ＝
2.2and8.2Hz）、7.1〜7.35（6H，ｍ）
実施例 35
３−アミノ−５−ブロモ−１−（３−ジイソプ
ロピルアミノエチル）インドリン−２−オンとベ
ンジルイソシアナートおよび反応溶媒として乾燥
四塩化炭素−乾燥塩化メチレン（１：１）混液を
用い、実施例１と同様に反応させ処理後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／エタノール＝50／１）で精製し、下記
の化合物を製造した。
３−（３−ベンジルウレイド）−５−ブロモ−１
−（２−ジイソプロピルアミノエチル）インドリ
ン−２−オン
軟化点：69〜72℃（アモルフアス）
収率：71.6％
IR（KBr）：νNH3325cm-1
νCO1710，1630cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.94（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）0.95（6H，ｄ，
Ｊ＝6.6Hz）、2.60（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、
2.98（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz）、3.50（1H，
dt，Ｊ＝13.7and7.1Hz）、3.67（1H，dt，Ｊ
＝13.7and7.1Hz）、4.37（2H，ｄ，Ｊ＝5.5
Hz）、5.04（1H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz）、5.61
（2H，br−ｓ）、6.71（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz）、7.15〜7.35（5H，ｍ）、7.39（1H，dd，
Ｊ＝1.1and8.2Hz）、7.50（1H，ｄ，Ｊ＝1.1
Hz）
実施例 36
３−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−メトキシインドリン−２−オンと
アリルイソチオシアナートを用い、実施例１と同
様にして下記の化合物を製造した。
３−（３−アリルチオウレイド）−１−（２−ジ
イソプロピルアミノエチル）−５−メトキシイン
ドリン−２−オン
融点：125〜127℃
（ジエチルエーテル−ヘキサン）
収率：69.0％
元素分析値：（C21H32N4O2Sとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 62.35 7.97 13.85
実測値 62.16 8.14 13.56
IR（KBr）：νNH3300cm-1
νCO1670cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.85〜1.0（12H，ｍ）、2.55〜2.7（2H，ｍ）、
2.9〜3.1（2H，ｍ）、3.5〜3.7（2H，ｍ）、
3.79（3H，ｓ）、4.15〜4.3（2H，ｍ）、5.21
（1H，ｄ，Ｊ＝10.4Hz）、5.33（1H，ｄ，Ｊ
＝17.6Hz）、5.65（1H，br）、5.85〜6.05
（1H，ｍ）、6.40（1H，br−ｓ）、6.75〜6.9
（2H，ｍ）、7.11（1H，ｓ）、7.9（1H，br）
実施例 37
５−アミノ−３−（３−シクロヘキシルウレイ
ド）−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
インドリン−２−オン
５−アセトアミド−３−アミノ−１−（２−ジ
イソプロピルアミノエチル）インドリン−２−オ
ン−1.90gを乾燥四塩化炭素−乾燥塩化メチレン
（１：１）20mlに溶かし、アルゴン気流中室温で
かき混ぜながら、シクロヘキシルイソシアナート
0.92mlを加え、８時間反応させた。反応液を減圧
下に濃縮後、残留物をクロロホルム−ジエチルエ
ーテルより再結晶し、融点196〜199℃の５−アセ
トアミド−３−（３−シクロヘキシルウレイド）−
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）インド
リン−２−オン2.05gを得た。
元素分析値：（C25H39N5O3・0.1CHCl3として）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 64.20 8.39 14.91
実測値 63.92 8.57 14.71
IR（KBr）：νNH3300cm-1
νCO1645cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：0.8〜1.85（22H，ｍ）、2.00（3H，ｓ）、2.5
〜2.7（2H，ｍ）、2.9〜3.15（2H，ｍ）、3.3
〜3.7（3H，ｍ）、4.96（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz）、6.08（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、6.47
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、6.84（1H，ｄ，Ｊ
＝8.2Hz）、7.46（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）、7.48
（1H，ｓ）、9.82（1H，ｓ）
５−アセトアミド−３−（３−シクロヘキシル
ウレイド）−１−（２−ジイソプロピルアミノエチ
ル）インドリン−２−オン1.00gを２規定塩酸90
ml中3.5時間加熱還流させた。冷後、反応液に炭
酸水素ナトリウムを加え中和しクロロホルムで抽
出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、アモルフアスとして５−アミノ
−３−（３−シクロヘキシルウレイド）−１−（２
−ジイソプロピルアミノエチル）インドリン−２
−オン0.81gを得た。
軟化点：109〜113℃
IR（KBr）：νNH3320cm-1
νCO1680，1640cm-1
NMR（CDCl3）
δ：0.99（12H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.1〜2.05
（10H，ｍ）、2.63（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、
3.03（2H，sept，Ｊ＝6.0Hz）、3.35〜3.8
（5H，ｍ）、5.08（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
5.18（1H，br−ｓ）、5.34（1H，ｄ，Ｊ＝
6.0Hz）、6.5〜6.7（2H，ｍ）、6.89（1H，ｓ）
実施例 38
３−アミノ−１−〔２−（ベンジルメチルアミ
ノ）エチル〕インドリン−２−オンとエチルイソ
シアナートを用い、実施例１と同様に反応させ処
理後、シリカゲルフラツシユカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝
50／１）で精製し、下記の化合物を製造した。
１−〔２−（ベンジルメチルアミノ）エチル〕−
３−（３−エチルウレイド）インドリン−２−オ
ン
軟化点：34〜38℃（アモルフアス）
収率：69.1％
IR（KBr）：νNH3325cm-1
νCO1705，1630cm-1
NMR（CDCl3）
δ：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、2.28（3H，
ｓ）、2.5〜2.7（2H，ｍ）、3.15〜3.3（2H，
ｍ）、3.4〜3.55（2H，ｍ）、3.65〜3.9（2H，
ｍ）、5.16（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、5.4〜5.55
（2H，ｍ）、6.64（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）、
7.03（1H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz）、7.1〜7.3（6H，
ｍ）、7.39（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）
実施例 39
３−アミノ−１−〔２−（シクロヘキシルイソプ
ロピルアミノ）エチル〕インドリン−２−オンと
シクロヘキシルイソシアナートおよび反応溶媒と
して塩化プロピルを用い、実施例１とほぼ同様に
反応させ処理したのち、ジエチルエーテルに溶か
し、塩化水素を作用させ、吸湿性の下記の化合物
を製造した。
１−〔２−（シクロヘキシルイソプロピルアミ
ノ）エチル〕−３−（３−シクロヘキシルウレイ
ド）インドリン−２−オン塩酸塩
融点：160〜164℃
（エタノール−ジエチルエーテル）
収率：88.4％
IR（KBr）：νCO1710，1630cm-1
NMR（DMSO−d6）
δ：1.0〜2.25（26H，ｍ）、3.15〜3.5（4H，ｍ）、
3.7〜3.9（1H，ｍ）、4.0〜4.35（2H，ｍ）、
4.86（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、6.35（1H，br
−ｓ）、6.8〜6.95（1H，ｍ）、7.04（1H，
ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、7.14（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz）、7.22（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）、7.30
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）、9.22and9.44（1H，
br−ｓ）
Indoline-2 represented by general formula (I) of the present invention
-one derivatives and their pharmacologically acceptable acid addition salts exhibit remarkable suppressive effects on experimental ulcers, especially stress ulcers, in animals. For example, in a water immersion restraint stress ulcer experiment using male Wistar rats (8 weeks old), per kg of body weight,
Oral administration of 100mg shows an inhibitory effect of about 30-95%.
In particular, 3-(3-cyclohexylthioureido)-
1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one showed an inhibitory effect of about 95% when administered orally at a dose of 100 mg/kg body weight. The compound of general formula (I) of the present invention does not show any inhibitory effect on acid secretion induced by histamine, carbachol, tetragastrin, etc.
It shows an inhibitory effect on -deoxy-D-glucose-induced acid secretion. Furthermore, the compound of general formula (I) of the present invention does not exhibit the sleep-prolonging effect seen in central depressants, and does not exhibit serious side effects even at high doses. For example, 3
-(3-cyclohexylthioureido)-1-(2
-diisopropylaminoethyl)indoline-2
Even when 4,000 mg of -ON was orally administered to male Wistar rats (8 weeks old) per 1 kg of body weight, no deaths were observed. As described above, the indolin-2-one derivatives represented by the general formula (I) of the present invention and their pharmacologically acceptable acid addition salts have strong anti-ulcer effects and low toxicity. It is useful as a therapeutic agent for gastric and duodenal ulcers in mammals including humans. [Example] The content of the present invention will be explained in further detail using the following reference examples and examples. Note that the melting points and softening points of the compounds in each Reference Example and Examples are all uncorrected. Reference Example 1 1-(2-diisopropylaminoethyl)isatin 50.0 g of isatin, 71.4 g of 2-diisopropylaminoethyl chloride hydrochloride and 53.9 g of anhydrous potassium carbonate were suspended in 830 ml of toluene and heated to 90°C for 4 hours.
Stirred for an hour. After cooling, insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from hexane to obtain 79.4 g of 1-(2-diisopropylaminoethyl)isatin having a melting point of 60 to 61°C. Elemental analysis value: (as C 16 H 22 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 70.04 8.08 10.21 Actual value 69.99 8.17 10.00 IR (KBr): ν CO 1725cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.98 ( 12H, d, J = 6.6Hz), 2.70 (2H,
t, J = 6.9Hz), 3.04 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.69 (2H, t, J=6.9Hz), 6.91
(1H, d, J = 7.2Hz), 7.09 (1H, t, J
= 7.2Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.59
(1H, d, J=7.2Hz) Reference example 2 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(Hydroxyimino)indolin-2-one 1-(2-diisopropylaminoethyl)isatin 27.4g and hydroxylamine hydrochloride 10.4g
was dissolved in 450 ml of ethanol-water (2:1),
Stir at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue.
It was extracted with methylene chloride, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from methylene chloride-hexane, and the melting point
1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indoline-2 at 170-172°C
-27.1 g of on was obtained. Elemental analysis value: (as C 16 H 23 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 66.41 8.01 14.52 Actual value 66.42 8.28 14.40 IR (KBr): ν CO 1715cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.61 (2H,
t, J = 6.6Hz), 2.99 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.66 (2H, t, J=6.6Hz), 7.0~7.1
(2H, m), 7.43 (1H, dt, J=1.1and7.7
Hz), 7.97 (1H, dd, J=1.1and7.7Hz),
13.33 (1H, s) Reference example 3 3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(Hydroxyimino)indolin-2-one 1.33g
was suspended in 50 ml of ethanol, 120 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature under normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily 3-
Amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)
1.16 g of indolin-2-one was obtained. IR (neat): ν NH 3360, 3280cm -1 ν CO 1705cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.00 (12H, d, J = 6.6Hz), 1.71 (2H,
brs), 2.66 (2H, t, J=7.1Hz), 3.04
(2H, sept, J=6.6Hz), 3.55~3.75 (2H,
m), 4.24 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=
7.7Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.30
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.43 (1H, d, J
= 7.7 Hz) Reference example 4 1-(2-dibutylaminoethyl) isatin 6.5 g of isatin and 12.2 g of 2-dibutylaminoethyl chloride hydrochloride were mixed with 120 ml of dry toluene and dry N,
The mixture was suspended in a mixture of 120 ml of N-dimethylformamide, and 3.9 g of 60% sodium hydride (oil-based) was added while stirring under ice-cooling. The mixture was reacted for 30 minutes at room temperature and further for 17 hours at 70°C. The solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue.
It was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol =
100/1), then recrystallized from hexane to obtain 1-(2-dibutylaminoethyl) with a melting point of 40-42°C.
10.6 g of isatin was obtained. Elemental analysis value: (as C 18 H 26 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 71.49 8.67 9.26 Actual value 71.48 8.79 9.16 IR (KBr): ν CO 1725cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.86 ( 6H, t, J = 7.1Hz), 1.15-1.45
(8H, m), 2.45 (4H, t, J=7.1Hz),
2.69 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.78 (2H, t,
J = 6.6Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.7Hz),
7.10 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.58 (1H, t,
Reference Example 5 The following compound was produced in the same manner as Reference Example 2 using 1-(2-dibutylaminoethyl)isatin. 1-(2-dibutylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-one Melting point: 151-152℃ (methylene chloride-hexane) Yield: 93.7% Elemental analysis: (C 18 H 27 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 68.11 8.57 13.24 Actual value 68.13 8.80 12.99 IR (KBr): ν CO 1710cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.77 (6H, t, J = 6.6Hz), 1.05~1.3 (8H,
m), 2.37 (4H, t, J = 6.6Hz), 2.60
(2H, t, J = 6.0Hz), 3.74 (2H, t, J
= 6.0Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.08
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.41 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.7Hz), 13,
31 (1H, s) Reference Example 6 The following compound was produced in the same manner as Reference Example 3 using 1-(2-dibutylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-one. 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
Indolin-2-one Properties: Oil Yield: 97.1% IR (neat): ν NH 3350cm -1 ν CO 1700cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.2 to 1.9 (10H,
m), 2.4-2.85 (6H, m), 3.7-3.95 (2H,
m), 4.25 (1H, s), 6.85-7.0 (1H, m),
7.08 (1H, dt, J=1.1and7.7Hz), 7.31
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.43 (1H, d, J
=7.7Hz) Reference example 7 1-(2-diethylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-one 1-(2-diethylaminoethyl)isatin
16.0g, hydroxyamine hydrochloride 5.4g and sodium acetate 6.4g in ethanol-water (2:1) 180
ml and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystals were recrystallized from ethanol-water and had a melting point of 193-196.
11.0 g of 1-(2-diethylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-one was obtained. Elemental analysis value: (as C 14 H 19 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 64.35 7.33 16.08 Actual value 64.33 7.46 15.77 IR (KBr): ν CO 1710cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.47 (4H, q,
J = 7.1Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.6Hz),
3.75 (2H, t, J=6.6Hz), 7.06 (1H, t,
J = 7.7Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7Hz),
7.42 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.98 (1H, d,
J=7.7Hz), 13.36 (1H, br-s) Reference Example 8 The following compound was prepared in the same manner as in Reference Example 3 using 1-(2-diethylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-one. was manufactured. 3-amino-1-(2-diethylaminoethyl)
Indolin-2-one Properties: Oil Yield: 98.5% IR (neat): ν NH 3350cm -1 ν CO 1700cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.03 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.84 (2H ,br
-s), 2.61 (4H, q, J = 7.1Hz), 2.70
(2H, t, J = 7.1Hz), 3.65~3.9 (2H,
m), 4.25 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=
7.7Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.30
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.43 (1H, d, J
=7.7Hz) Reference Example 9 The following compound was produced in the same manner as Reference Example 7 using 1-(2-dimethylaminoethyl)isatin. 1-(2-dimethylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-one Melting point: 207-212℃ (decomposed) (ethanol-water) Yield: 75.4% Elemental analysis: (C 12 H 15 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 61.79 6.48 18.01 Actual value 61.50 6.56 17.81 IR (KBr): ν CO 1710cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.18 (6H, s), 2.48 (2H ,t,J=6.6
Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 7.07
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.11 (1H, d, J
= 7.7Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.99
(1H, d, J = 7.7Hz), 13.4 (1H, br-s) Reference example 10 Using 1-(2-dimethylaminoethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-one, reference example 3 and The following compounds were produced in the same manner. 3-amino-1-(2-dimethylaminoethyl)
Indolin-2-one Properties: Oil Yield: 98.0% IR (neat): ν NH 3300cm -1 ν CO 1695cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.94 (2H, br-s), 2.32 (6H, s) , 2.58
(2H, t, J=7.1Hz), 3.7~3.9 (2H,
m), 4.27 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=
7.7Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.30
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.44 (1H, d, J
=7.7Hz) Reference example 11 1-(2-diisopropylaminopropyl)isatin 4.16g of isatin and 2-diisopropylaminopropyl
6.06 g of 1-methylethyl chloride hydrochloride was dried with N,
Dissolve in 80 ml of N-dimethylformamide and add 60% sodium hydride (oil-based) while stirring under ice cooling.
After adding 2.28g, heat at room temperature for 30 minutes and then at 90℃ for 15 minutes.
Allowed time to react. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and washed with water.
It was dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, hexane was added to the residue, the crystals were collected by filtration, and then recrystallized from benzene-hexane.
4.48g of 1-(2-diisopropylaminopropyl)isatin at 111-112°C was obtained. Elemental analysis value: (as C 17 H 24 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 70.80 8.39 9.71 Actual value 70.86 8.59 9.65 IR (KBr): ν CO 1720cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 ( 6H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (6H, d,
J = 6.6Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.6Hz),
3.16 (2H, sept, J=6.6Hz), 3.3~3.45
(1H, m), 3.46 (1H, dd, J=6.6and13.7
Hz), 6.87 (1H, d, J=7.7and13.7Hz),
6.87 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.09 (1H, t,
J=7.7Hz), 7.55-7.65 (2H, m) Reference Example 12 The following compound was produced in the same manner as Reference Example 2 using 1-(2-diisopropylaminopropyl)isatin. 1-(2-diisopropylaminopropyl)-3
-(Hydroxyimino)indolin-2-one Melting point: 182-185℃ (methylene chloride-hexane) Yield: 83.2% Elemental analysis: (as C 17 H 25 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 67.30 8.30 13.85 Actual value 67.34 8.54 18.83 IR (KBr): ν CO 1695cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (6H, d,
J = 6.6Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6Hz),
3.17 (2H, sept.J=6.6Hz), 3.3~3.5 (1H,
m), 3.56 (1H, dd, J=7.7and13.7Hz),
3.66 (1H, dd, J=7.7and13.7Hz), 6.84
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.06 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.7Hz), 8.08
(1H, d, J = 7.7Hz), 9.77 (1H, br) Reference example 13 1-(2-diisopropylaminopropyl)-3
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 3 using -(hydroxyimino)indolin-2-one. 3-Amino-1-(2-diisopropylaminopropyl)indolin-2-one Properties: Oil Yield: 90.2% IR (neat): ν NH 3350cm -1 ν CO 1705cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.8~ 1.15 (15H, m), 1.7 (2H, br-s),
3.05-3.75 (5H, m), 4.23 (1H, s), 6.82
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.06 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.42
(1H, d, J = 7.7Hz) Reference Example 14 Using isisane and 3-diisopropylaminopropyl chloride hydrochloride, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 4, and silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol = 50/1)
After purification, the product was recrystallized from hexane to produce the following compound. 1-(3-diisopropylaminopropyl)isatin Melting point: 49-50℃ Yield: 72.9% Elemental analysis: (as C 17 H 24 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 70.80 8.39 9.71 Actual value 70.98 8.35 9.41 IR (KBr): ν CO 1720cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.02 (12H, d, J = 6.6Hz), 1.79 (2H,
quint, J=6.6Hz), 2.55(2H,t,J=
6.6Hz), 3.04 (2H, sept.J=6.6Hz), 3.76
(2H, t, J = 6.6Hz), 6.93 (1H, d, J
= 7.7Hz), 1.10 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.58
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.60 (1H, d, J
=7.7Hz) Reference Example 15 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 2 using 1-(3-diisopropylaminopropyl)isatin. 1-(3-diisopropylaminopropyl)-3
-(Hydroxyimino)indolin-2-one Melting point: 129-132℃ (chloroform-hexane) Yield: 85.6% Elemental analysis: (as C 17 H 25 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 67.30 8.30 13.85 Actual value 67.02 8.41 13.74 IR (KBr): ν CO 1700cm -1 NMR (DMSO−d 6 ) δ: 0.94 (12H, d, J = 6.6Hz), 1.64 (2H,
quint, J=7.1Hz), 2.47(2H,t,J=
7.1Hz), 2.96 (2H, sept.J=6.6Hz), 3.69
(2H, t, J = 7.1Hz), 7.07 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.43
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.99 (1H, d, J
=7.7Hz), 13.37 (1H, br-s) Reference example 16 1-(3-diisopropylaminopropyl)-3
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 3 using -(hydroxyimino)indolin-2-one. 3-Amino-1-(3-diisopropylaminopropyl)indolin-2-one Properties: Oil Yield: 99.1% IR (neat): ν NH 3350cm -1 ν CO 1700cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.9~ 1.2 (12H, m), 1.5-1.9 (4H, m),
2.45-2.65 (2H, m), 2.95-3.2 (2H, m),
3.6-3.85 (2H, m), 4.26 (1H, s), 6.87
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.07 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.43
(1H, d, J=7.7Hz) Reference Example 17 Using 5-methylisatin and 2-diisopropylaminoethyl chloride hydrochloride, the following compound was produced by reacting and treating in substantially the same manner as in Reference Example 4. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
Methylisatin Melting point: 65-67℃ (hexane) Yield: 82.0% Elemental analysis: (as C 17 H 24 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 70.80 8.39 9.71 Actual value 70.58 8.34 9.44 IR (KBr) : ν CO 1720cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.97 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.33 (3H,
s), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 3.03
(2H, sept, J = 6.6Hz), 3.67 (2H, t,
J = 6.6Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.7Hz),
7.38 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.39 (1H, s) Reference example 18 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 2 using methyl-isatin. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(Hydroxyimino)-5-methylindoline-2
-on Melting point: 189-192℃ (decomposed) (chloroform-hexane) Yield: 91.8% Elemental analysis: (as C 17 H 25 N 3 O 2・0.6H 2 O) C% H% N% Calculated value 64.98 8.40 13.37 Actual value 65.28 8.21 13.14 IR (KBr): ν CO 1710cm -1 NMR (DMSO−d 6 ) δ: 0.88 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.28 (3H,
s), 2.59 (2H, t, J=6.6Hz), 2.98
(2H, sept, J = 6.6Hz), 3.63 (2H, t,
J = 6.6Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.82 (1H,
s), 13,27(1H,s) Reference example 19 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(Hydroxyimino)-5-methylindoline-2
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 3 using -one. 3-Amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-methylindolin-2-one Properties: Oil Yield: 97.2% IR (neat): ν NH 3350cm -1 ν CO 1705cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.9~1.8 (14H, m), 2.34 (3H, s), 2.6~
2.9 (2H, m), 3.0~3.3 (2H, m), 3.6~
3.9 (2H, m), 4.23 (1H, s), 6.8-6.95
(1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.7Hz),
7.26 (1H, s) Reference example 20 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
Fluoroisatin 3.30 g of 5-fluoroisatin and 4.00 g of 2-diisopropylaminoethyl chloride hydrochloride were dried with N,
Suspended in 75 ml of N-dimethylformamide, added 1.60 g of 60% sodium hydride (oil-based) while stirring under ice-cooling, and stirred at room temperature for 30 minutes.
The reaction was carried out at ℃ for 17 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure,
Water was added to the residue, extracted with benzene, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from hexane-petroleum benzine to give 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-fluoroisatin with a melting point of 100-102°C.
Obtained 4.97g. Elemental analysis value: (as C 16 H 21 FN 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 65.73 7.24 9.58 Actual value 65.64 7.52 9.59 IR (KBr): ν CO 1725cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.97 ( 12H, d, J = 6.6Hz), 2.70 (2H,
t, J = 6.6Hz), 3.03 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.85~
6.95 (1H, m), 7.25-7.42 (2H, m) Reference example 21 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 2 using fluoroisatin. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
Fluoro-3-(hydroxyimino)-indolin-2-one Melting point: 204-206°C (decomposed) (diethyl ether-hexane) Yield: 87.3% Elemental analysis: (as C 16 H 22 FN 3 O 2 ) C % H% N% Calculated value 62.52 7.21 13.67 Actual value 62.54 7.44 13.77 IR (KBr): ν CO 1710cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.60 (2H,
t, J = 6.6Hz), 2.98 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.66 (2H, t, J=6.6Hz), 7.07
(1H, dd, J=4.4and8.8Hz), 7.29 (1H,
dt, J = 2.8and8.8Hz), 7.73 (1H, dd, J
=2・8and8.2Hz), 13.56 (1H, br) Reference example 22 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 3 using fluoro-3-(hydroxyimino)-indolin-2-one. 3-Amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-fluoroindolin-2-one Properties: Oil Yield: 96.0% IR (neat): ν NH 3370cm -1 ν CO 1705cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.99 (12H, d, J = 6.6Hz), 1.85 (2H,
brs), 2.65 (2H, t, J=7.1Hz), 3.03
(2H, sept, J=6.6Hz), 3.5~3.75 (2H,
m), 4.23 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=
4.4and8.2Hz), 6.99 (1H, dt, J=
2.2and8.2Hz), 7.18(1H, dd, J=
2.2 and 8.2 Hz) Reference Example 23 The following compound was produced in the same manner as Reference Example 20 using 5-bromoisatin. 5-Bromo-1-(2-diisopropylaminoethyl)isatin Melting point: 91-93℃ (hexane-petroleum benzine) Yield: 82.9% Elemental analysis: (C 16 H 21 BrN 2 O 2・0.1C 6 H 14 (as hexane) C% H% N% Calculated value 55.10 6.24 7.74 Actual value 55.25 6.32 7.70 IR (KBr): ν CO 1725cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.96 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.69 (2H,
t, J = 6.6Hz), 3.02 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.68 (2H, t, J=6.6Hz), 6.8-6.85
(1H, m), 7.65 to 7.7 (2H, m) Reference Example 24 The following compound was produced in the same manner as Reference Example 2 using 5-bromo-1-(2-diisopropylaminoethyl)isatin. 5-Bromo-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxyimino)indoline-
2-one Melting point: 229-232℃ (decomposed) (ethanol-diethyl ether-hexane) Yield: 84.2% Elemental analysis: (as C 16 H 22 BrN 3 O 2 0.1C 6 H 14 (hexane)) C % H% N% Calculated value 52.90 6.26 11.15 Actual value 52.60 6.19 11.17 IR (KBr): ν CO 1715cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.60 (2H,
t, J = 6.6Hz), 2.98 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.66 (2H, t, J=6.6Hz), 7.06
(1H, d, J = 8.2Hz), 7.61 (1H, dd, J
=2.2and8.2Hz), 8.07(1H, d, 2.2Hz),
13.60 (1H, br) Reference example 25 3-Amino-5-bromo-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one 5-bromo-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxyimino) Indoline
After adding 2.30 g of 2-one and 11.8 g of stannous chloride (anhydrous) to 12 ml of concentrated hydrochloric acid while stirring under ice cooling,
The reaction was allowed to proceed at room temperature for 50 hours. After the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue and insoluble matter was filtered off. After adding water to this insoluble matter, it was neutralized with sodium hydrogen carbonate, extracted with diethyl ether, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.44 g of oily 3-amino-5-bromo-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one. IR (neat): ν NH 3375cm -1 ν CO 1705cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.97 (12H, d, J = 6.6Hz), 1.54 (3H,
brs), 2.64 (2H, t, J=7.1Hz), 3.02
(2H, sept, J=6.6Hz), 3.5~3.7 (2H,
m), 4.22 (1H, s), 6.72 (1H, d, J=
8.2Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.1and8.2Hz),
7.53 (1H, d, J = 1.1Hz) Reference Example 26 Using 5-methoxyisatin, react in the same manner as in Reference Example 20, and then perform silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform)
After purification, the product was recrystallized from hexane to produce the following compound. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
Methoxyisatin Melting point: 81-82.5℃ Yield: 64.5% Elemental analysis value: (as C 17 H 24 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 67.08 7.95 9.20 Actual value 67.35 8.11 9.19 IR (KBr): ν CO 1715cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.97 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.68 (2H,
t, J = 6.6Hz), 3.03 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.66 (2H, t, J=6.6Hz), 3.80
(3H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 7.1-7.2
(2H, m) Reference example 27 1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-
The following compound was produced in substantially the same manner as in Reference Example 7 using methoxyisatin. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(Hydroxyimino)-5-methoxyindoline-
2-one Melting point: 215-219℃ (decomposition) (ethanol-water) Yield: 94.2% Elemental analysis: (as C 17 H 22 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 63.93 7.89 13.16 Actual value 63.92 8.01 12.93 IR (KBr): ν CO 1700cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.59 (2H,
t, J = 6.6Hz), 2.98 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.62 (2H, t, J=6.6Hz), 3.74
(3H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.57
(1H, d, J = 2.2Hz), 13,37 (1H, s) Reference example 28 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(Hydroxyimino)-5-methoxyindoline-
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 3 using 2-one. 3-Amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-methoxyindolin-2-one Properties: Oil Yield: 99.2% IR (neat): ν NH 3340cm -1 ν CO 1700cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.06 (12H, d, J = 5.5Hz), 1.81 (2H,
br), 2.70 (2H, t, J=7.1Hz), 3.05-3.2
(2H, m), 3.6-3.8 (5H, m), 4.22 (1H,
Reference Example 29 The following compound was produced in substantially the same manner as Reference Example 20 using 5-acedoamidoisatin. 5-acetamido-1-(2-diisopropylaminoethyl)isatin Melting point: 187-190°C (ethyl acetate-hexane) Yield: 77.0% Elemental analysis: (as C 18 H 25 N 3 O 3 ) C% H% N% Calculated value 65.24 7.60 12.68 Actual value 65.07 7.61 12.38 IR (KBr): ν NH 3300cm -1 ν CO 1720, 1660cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.04 (3H,
s), 2.62 (2H, t, J=6.6Hz), 2.99
(2H, sept, J = 6.6Hz), 3.62 (2H, t,
J = 6.6Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5Hz),
7.72 (1H, dd, J=2.2and7.5Hz), 7.84
(1H, d, J = 2.2Hz), 10.05 (1H, s) Reference Example 30 The following compound was produced in substantially the same manner as Reference Example 7 using 5-acetamido-1-(2-diisopropylaminoethyl)isatin. did. 5-acetamido-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxyimino)indolin-2-one Melting point: 189-192℃ (decomposed) (ethanol-chloroform) Yield: 85.9% Elemental analysis: (C 18 H 26 N 4 O 3 ) C% H% N% Calculated value 62.41 7.59 46.17 Actual value 62.11 7.67 45.88 IR (KBr): ν NH 3310cm -1 ν CO 1700, 1620cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.99 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.13 (2H,
s), 2.71 (2H, t, J=6.6Hz), 3.09
(2H, sept, J = 6.6Hz), 3.74 (2H, t,
J = 6.6Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2Hz),
7.77 (1H, dd, J=2.2and8.2Hz), 8.35
(1H, d, J=2.2Hz), 10.03 (1H, s),
13.45 (1H, br) Reference Example 31 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 3 using 5-acedoamide-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxyimino)indolin-2-one. 5-acetamido-3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one Properties: Oil Yield: 99.0% IR (neat): ν NH 3250cm -1 ν CO 1670cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.99 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.11 (2H,
s), 2.16 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=
7.1Hz), 3.03 (2H, sept, J=6.6Hz), 3.5
~3.75 (2H, m), 4.21 (1H, s), 6.79
(1H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (1H, s),
7.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.99 (1H, s) Reference example 32 1-[2-(benzylmethylamino)ethyl]isatin 1-(2-bromoethyl)isatin 2.50g, N-
Methylbenzylamine 1.50ml, triethylamine
1.75 ml and 1.63 g of potassium iodide in dry N,N
-Dissolved in 30 ml of dimethylformamide and heated to 70℃ for 4 hours.
Stirred for an hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was extracted with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer was neutralized with sodium hydrogen carbonate, extracted with diethyl ether, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform) to obtain 1.13 g of oily 1-[2-benzylmethylamino)ethyl]isatin. Elemental analysis value: (as C 18 H 18 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 73.45 6.16 9.52 Actual value 73.17 3.37 9.33 IR (neat): ν CO 1730cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 2.37 ( 3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.6
Hz), 3.53 (2H, s), 3.81 (2H, t, J=
6.6Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.06
(1H, t, J=7.7Hz), 7.16 (5H, s),
7.44 (1H, dt, J=1.1and7.7Hz), 7.58
(1H, dd, J=1.1 and 7.7 Hz) Reference Example 33 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 2 using 1-[2-(benzylmethylamino)ethyl]isatin. 1-[2-(benzylmethylamino)ethyl]-
3-(hydroxyimino)indolin-2-one Melting point: 146-148°C (methylene chloride-diethyl ether-hexane) Yield: 61.1% Elemental analysis: (as C 18 H 19 N 3 O 2 ) C% H% N% Calculated value 69.88 6.19 13.58 Actual value 69.75 6.07 13.39 IR (KBr): ν CO 1715cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.23 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 6.0
Hz), 3.49 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=
6.0Hz), 6.95-7.2 (7H, m), 7.34 (1H,
t, J = 7.7Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.7
Hz), 13.39 (1H, s) Reference example 34 1-[2-(benzylmethylamino)ethyl]-
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 3 using 3-(hydroxyimino)indolin-2-one. 3-Amino-1-[2-(benzylmethylamino)ethyl]indolin-2-one Properties: Oil Yield: 99.2% IR (neat): ν NH 3325cm -1 ν CO 1705cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ : 1.95 (2H, br), 2.35 (3H, s), 2.65 (2H,
t, J=6.6Hz), 3.55 (2H, s), 3.7~3.9
(2H, m), 4.23 (1H, s), 6.69 (1H, d,
J = 7.1Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.1Hz),
7.15-7.3 (6H, m), 7.42 (1H, d, J=
7.1Hz) Reference example 35 1-[2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl]isatin 5.0 g of N-isopropylcyclohexylamine and 4.3 g of triethylamine were dissolved in dry methylene chloride.
Dissolve in 100ml, add 5.8g of acetone acetyl chloride dropwise while stirring under ice-cooling, and then cool at room temperature.
Stir for 16 hours. The reaction solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 8.5 g of oily 2-acetoxy-N-cyclohexyl-N-isopropylacetamide. IR (neat): ν CO 1730, 1650 cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.05 to 1.9 (16H, m), 2.18 (3H, s), 2.3
~2.5 (1H, m), 3.1 ~ 3.15 (1H, m), 4.67
(2H, s) 4.1 g of lithium aluminum hydride was suspended in 500 ml of diethyl ether, 2.9 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise while stirring under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. A solution of 8.4 g of 2-acetoxy-N-cyclohexyl-N-isopropylacetamide in 150 ml of diethyl ether was added dropwise to this reaction solution while stirring under ice cooling, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After cooling, an aqueous sodium hydroxide solution and water were added dropwise to the reaction mixture while stirring under ice-cooling, followed by drying over anhydrous magnesium sulfate, and insoluble matter was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.1 g of oily 2-(cyclohexylisopropylamino)ethanol. IR (neat): ν OH 3375cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.03 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.15 to 1.85
(10H, m), 2.45-2.6 (1H, m), 2.68
(2H, t, J=5.5Hz), 3.07 (1H, sept,
J = 6.6Hz), 3.25 (1H, br-s), 3.45
(2H, t, J = 5.5 Hz) Dissolve 6.0 g of 2-(cyclohexylisopropylamino)ethanol in 100 ml of dry benzene, and add 3.2 ml of thionyl chloride dropwise while stirring at room temperature.
The mixture was heated under reflux for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure,
Diethyl ether was added to the residue to crystallize it, which was collected by filtration to obtain 7.4 g of 2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl chloride hydrochloride having a melting point of 99-103°C. Elemental analysis value: ( as C11H23Cl2N ) C% H% N % Calculated value 55.00 9.65 5.83 Actual value 54.82 10.00 5.73 NMR ( CDCl3 ) δ: 1.15-2.4 (16H, m), 3.15-3, 3 (3H,
m), 3.65-3.85 (1H, m), 4.05-4.25
(2H, m), 11.90 (1H, br-s) Using isatin and 2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl chloride hydrochloride, Reference Example 4
1-[2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl]isatin was obtained by reacting and treating in substantially the same manner as above. Melting point: 103-106℃ (ethyl acetate-hexane) Yield: 75% Elemental analysis: (as C 19 H 26 N 2 O 2 ) C% H% N% Calculated value 72.58 8.33 8.91 Actual value 72.37 8.48 8.99 IR ( KBr): ν CO 1725cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.0-1.8 (10H,
m), 2.45-2.6 (1H, m), 2.75 (2H, t,
J = 6.6Hz), 3.06 (1H, sept, J = 6.6Hz),
3.68 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.91 (1H, d,
J = 7.7Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.7Hz),
7.57 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.58 (1H, d,
J=7.7Hz) Reference Example 36 Using 1-[2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl]isatin, the reaction was performed in the same manner as in Reference Example 2, and then purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform), The following compounds were prepared. 1-[2-(Cyclohexylisopropylamino)ethyl]-3-(hydroxyimino)indolin-2-one Softening point: 156-160℃ (amorphous) Yield: 89.1% IR (KBr): ν CO 1710cm -1 NMR ( CDCl3 ) δ: 1.07 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.15 to 1.95
(10H, m), 2.5-2.85 (3H, m), 3.1-3.3
(1H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 6.93 (1H,
d, J = 7.7Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.7
Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7Hz), 8.11
(1H, d, J = 7.7Hz) Reference Example 37 Using 1-[2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl]-3-(hydroxyimino)indolin-2-one, the following compound was prepared in the same manner as in Reference Example 3. was manufactured. 3-Amino-1-[2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl]indolin-2-one Properties: Oil Yield: 97.5% IR (neat): ν NH 3300cm -1 ν CO 1695cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ : 1.01 (6H, b, J=6.6Hz), 1.1~2.0 (12H,
m), 2.45-2.65 (1H, m), 2.73 (2H, t,
J = 7.1Hz), 3.10 (1H, sept, J = 6.6Hz),
3.5-3.8 (2H, m), 4.23 (1H, s), 6.87
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.06 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.42
(1H, d, J = 7.7Hz) Example 1 3-(3-cyclohexylthioureido)-1-
(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one Dissolve 1.52 g of 3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one in 10 ml of dry carbon tetrachloride, and while stirring under ice cooling in an argon stream. Cyclohexylisothiocyanate
After adding 0.80 ml, the mixture was allowed to react at room temperature for 16 hours.
After adding chloroform to the reaction solution, it was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized by adding hexane, collected by filtration, and recrystallized from chloroform-ethanol to obtain 3-(3-cyclohexylthioureido)-1-(2-diisopropylaminoethyl)indoline-2 with a melting point of 114-117°C. 1.54 g of -on was obtained. Elemental analysis value: (as C 23 H 36 N 4 OS) C% H% N% Calculated value 66.31 8.71 13.45 Actual value 66.10 8.86 13.17 IR (KBr): ν NH 3260cm -1 ν CO 1700cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.95 (12H, d, J = 6.6Hz), 1.15~2.2
(10H, m), 2.62 (2H, t, J=7.1Hz),
2.99 (2H, seph, J=6.6Hz), 3.5-3.7
(2H, m), 3.95-4.2 (1H, m), 5.65 (1H,
br-s), 6.47 (1H, br-s), 6.86 (1H,
d, J = 7.7Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.7
Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.53
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.85 (1H, br) Example 2 Using benzyl isothiocyanate, Example 1
The following compounds were produced in the same manner as above. 3-(3-benzylthioureido)-1-(2-
diisopropylaminoethyl)indoline-2-
On Melting point: 137-140℃ (diethyl ether-hexane) Yield: 63.1% Elemental analysis: (as C 24 H 32 N 4 OS) C% H% N% Calculated value 67.89 7.60 13.20 Actual value 66.63 7.64 12.93 IR ( KBr): ν NH 3325, 3275cm -1 ν CO 1680cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.92 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.59 (2H,
t, J = 7.1Hz), 2.96 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.5-3.7 (2H, m), 4.7-4.95 (2H,
m), 5.71 (1H, br-s), 6.67 (1H, br-
s), 6.86 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.09
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.2~7.45 (6H,
m), 7.49 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.95
(1H, br) Example 3 The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using isobutyl isothiocyanate. 1-(2-diisopropylaminoethyl)3-
(3-isobutylthioureido)indoline-2
-on Melting point: 86-90℃ (diethyl ether-hexane) Yield: 34.7% Elemental analysis: (as C 21 H 34 N 4 OS・0.3C 6 H 14 (hexane)・0.2H 2 O) C% H % N% Calculated value 65.19 9.26 13.34 Actual value 65.37 9.42 13.25 IR (KBr): ν NH 3260cm -1 ν CO 1695cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.01 (18H, d, J = 6.6Hz), 1.9 to 2.1 (1H,
m), 2.6-2.75 (2H, m), 2.95-3.15 (2H,
m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.55-3.75 (2H,
m), 5.45 (1H, br), 6.25 (1H, br-s),
6.90 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.10 (1H, t,
J = 7.7Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.7Hz),
7.49 (1H, d, J=7.7Hz) Example 4 The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using tert-butyl isothiocyanate and methylene chloride as the reaction solvent. 3-(3-tert-butylthioureido)-1-
(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one Melting point: 124-127℃ (methylene chloride-hexane) Yield: 35.5% Elemental analysis: (C 21 H 34 N 4 OS・0.1C 6 H 14 (hexane)・0.3H 2 O) C% H% N% Calculated value 64.12 8.97 13.87 Actual value 64.22 8.86 13.77 IR (KBr): ν NH 3300cm -1 ν CO 1680cm -1 NMR (DMSO−d 6 ) δ: 0.85 to 1.0 (12H, m), 1.46 (9H, s), 2.55
~2.65 (2H, m), 2.9 ~ 3.05 (1H, m), 3.5
~3.75 (2H, m), 6.16 (1H, br-s),
6.98 (1H, d, J=7.1Hz), 6.99 (1H,
t, J = 7.1Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.1
Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.47
(1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.2Hz) Example 5 The following compound was produced in substantially the same manner as in Example 1 using allyl isothiocyanate. 3-(3-allylthioureido)-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one Softening point: 43-48℃ (amorphous) Yield: 23.6% IR (KBr): ν NH 3275cm -1 ν CO 1685cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85-1.1 (12H, m), 2.55-2.75 (2H,
m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.55-3.75 (2H,
m), 4.15-4.3 (2H, m), 5.21 (1H, dd,
J=1.1and10.4Hz), 5.33(1H, dd, J=
1.1and17.0Hz), 5.55 (1H, br), 5.95 (1H,
ddt, J=10.4, 17.0, and5.7Hz), 6.25
(1H, br-s), 6.85-6.95 (1H, m),
7.10 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.34 (1H, t,
Example 6 The following compound was produced in substantially the same manner as in Example 1 using methylisothiocyanate. 1-(2-diisopropylaminoethyl)3-
(3-Methylthioureido)indolin-2-one Softening point: 62-68℃ (amorphous) Yield: 15.9% IR (KBr): ν NH 3275cm -1 ν CO 1685cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85- 1.1 (12H, m), 2.55~2.75 (2H,
m), 2.85-3.1 (2H, m), 3.14 (3H, d,
J=4.4Hz), 3.5-3.75 (2H, m), 5.69
(1H, br-s), 6.47 (1H, br-s), 6.88
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.09 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.47
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.80 (1H, br) Example 7 Using phenyl isothiocyanate, Example 1
The following compounds were produced in the same manner as above. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(3-phenylthioureido)indoline-2-
On Melting point: 100-102℃ (chloroform-hexane) Yield: 76.7% Elemental analysis: (as C 23 H 30 N 4 OS・0.5C 6 H 14 (hexane)・0.3H 2 O) C% H% N % Calculated value 68.02 8.26 12.20 Actual value 68.06 8.16 12.14 IR (KBr): ν NH 3200cm -1 ν CO 1685cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85 to 1.05 (12H, m), 2.55 to 2.75 (2H,
m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.5-3.8 (2H,
m), 6.19 (1H, br-s), 6.54 (1H, br-
s), 6.86 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.06
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.2~7.45 (6H,
m), 7.57 (1H, d, J = 7.7Hz), 8.5 (1H,
br) Example 8 Using p-chlorophenyl isothiocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and then treated with hydrogen chloride in diethyl ether to produce the following compound. 3-[3-(4-chlorophenyl)thioureido]-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one hydrochloride Melting point: 229-232°C (decomposition) (ethanol) Yield: 64.8% Elemental analysis: (As C 23 H 30 Cl 2 N 4 OS) C% H% N% Calculated value 57.37 6.28 11.64 Actual value 57.33 6.34 11.48 IR (KBr): ν CO 1720cm -1 NMR (DMSO−d 6 ) δ: 1.25 to 1.45 (12H, m), 3.15~3.3 (2H,
m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.05-4.3 (2H,
m), 6.05 (1H, br), 7.06 (1H, t, J=
7.7Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.25~
7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.59
(1H, d, J=8.2Hz), 10.24 (1H, s),
10,38(1H,s) Example 9 3-(3-benzoylthioureido)-1-(2
-diisopropylaminoethyl)indoline-
0.47 g of 2-one ammonium thiocyanate was dissolved in 30 ml of dry acetone, 0.72 ml of benzoyl chloride was added with stirring, and the mixture was heated under reflux for 5 minutes. A solution of 1.42 g of 3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one in 30 ml of dry acetone was added to the reaction solution while stirring under ice-cooling in an argon stream, and the mixture was allowed to react at room temperature for 18 hours. Ta. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol =
20/1), recrystallized from methylene chloride-diethyl ether to give 3-(3-
Benzoylthioureido)-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one 1.20g
I got it. Elemental analysis value: (as C 24 H 30 N 4 O 2 S) C% H% N% Calculated value 65.72 6.89 12.77 Actual value 65.67 6.97 12.50 IR (KBr): ν NH 3150cm -1 ν CO 1690, 1660cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.02 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.71 (2H,
t, J = 7.1Hz), 3.06 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.6-3.8 (2H, m), 6.21 (1H, d,
J = 8.8Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.1Hz),
7.05 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.34 (1H, t,
J = 7.1Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.1Hz),
7.52 (2H, t, J = 7.1Hz), 7.64 (1H, t,
J = 7.1Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.1Hz),
9.11 (1H, s), 11.09 (1H, d, J = 8.8
Hz) Example 10 1-(2-diisopropylaminoethyl)3-
Thiouridoindolin-2-one 3-(3-benzoylthioureido)-1-(2
-diisopropylaminoethyl)indoline-2
0.90 g of -one was dissolved in a mixture of 15 ml of 10% hydrochloric acid and 8 ml of ethanol, and the mixture was heated under reflux for 23 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, an aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, extracted with methylene chloride, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol = 35/1) to obtain 1-(2-diisopropyl) as amorphous with a softening point of 115-120°C. aminoethyl)-3-thioureidoindoline-2
0.53 g of -on was obtained. IR (KBr): ν NH 3280cm -1 ν CO 1690cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.98 (12H, d, J = 5.5Hz), 2.55 to 2.75
(2H, m), 2.9~3.15 (2H, m), 3.55~
3.75 (2H, m), 6.05 (1H, br), 6.75 (2H,
br), 6.88 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.10
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.34 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.7
(1H, br) Example 11 1-(2-diisopropylaminoethyl)3-
Ureidoindolin-2-one 1.90g of 3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one and 3ml of acetic acid
Dissolve 1.20 g of potassium cyanate in a mixture of 5 ml of water and 6 ml of potassium cyanate while stirring under ice cooling in an argon stream.
After adding ml solution, the mixture was allowed to react at room temperature for 16 hours.
The mixture was neutralized by adding a 10% aqueous sodium hydroxide solution under ice cooling, extracted with methylene chloride, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was recrystallized from diethyl ether-hexane to give 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-ureidoindoline-2- with a melting point of 150-154°C.
Obtained 0.71g of on. Elemental analysis value: (as C 17 H 26 N 4 O 2・0.5H 2 O) C% H% N% Calculated value 62.36 8.31 17.11 Actual value 62.62 8.13 16.98 IR (KBr): ν NH 3410, 3330cm -1 ν CO 1695, 1670 cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6Hz), 0.94 (6H, d,
J = 6.6Hz), 2.56 (2H, t, J = 6.6Hz),
3.00 (2H, sept, J=6.6Hz), 3.45~3.7
(2H, m), 4.97 (1H, d, J=8.2Hz),
5.71 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8.2
Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.98
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.19 (1Hd, J =
7.7Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.7Hz) Example 12 Using cyclohexyl isocyanate and methylene chloride as the reaction solvent, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and then subjected to silica gel flash column chromatography. (Elution solvent: chloroform/methanol = 39/1) to produce the following compound. 3-(3-cyclohexylureido)-1-(2
-diisopropylaminoethyl)indoline-2
-on Softening point: 79-83℃ (amorphous) Yield: 69.7% IR (KBr): ν NH 3330cm -1 ν CO 1715, 1630cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.99 (12H, d, J = 6.6 Hz), 1.05~2.05
(10H, m), 2.65 (2H, t, J=7.1Hz),
3.03 (2H, sept, J=6.6Hz), 3.5~3.8
(3H, m), 4.86 (1H, d, J=6.6Hz),
5.1-5.2 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.7
Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.30
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.44 (1H, d, 7.7
Hz) Example 13 Using methyl isocyanate and methylene chloride as the reaction solvent, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and then purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol = 10/1). Thereafter, 2N hydrochloric acid was applied in ethanol to produce the following compound. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(3-Methylureido) indolin-2-one hydrochloride Melting point: 137-141℃ (Ethanol-diethyl ether) Yield: 72.6% Elemental analysis: (as C 18 H 29 CN 4 O 2・0.5H 2 O) C% H% N% Calculated value 57.21 8.00 14.83 Actual value 57.38 8.00 14.58 IR (KBr): ν NH 3320cm -1 ν CO 1710, 1645cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.15 to 1.45 (12H, m) , 2.51 (3H, d, J
=4.4Hz), 3.15~3.35 (2H, m), 3.65~
3.85 (2H, m), 4.0-4.3 (2H, m), 4.86
(1H, d, J = 7.7Hz), 6.32 (1H, q, J
=4.4Hz), 7.0~7.35 (5H, m), 9.54 (1H,
br-s) Example 14 Using phenyl isocyanate and methylene chloride as the reaction solvent, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, followed by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/methanol = 10/1). ) to produce the following compound. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
(3-phenylureido)indolin-2-one Softening point: 87-90℃ (amorphous) Yield: 95.2% IR (KBr): ν NH 3340cm -1 ν CO 1710, 1660cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.98 (12H, d, J = 6.6Hz), 2.66 (2H,
t, J = 7.1Hz), 3.01 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.59 (1H, dt, J=14.2and7.1Hz),
3.76 (1H, dt, J=14.2and7.1Hz), 5.18
(1H, d, J = 6.6Hz), 6.31 (1H, d, J
= 6.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.92
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.04 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.14 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.27
(2H, d, J = 7.7Hz), 7.29 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.95
(1H, s) Example 15 Using m-triisocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and then purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol = 100/3). death,
The following compounds were prepared. 1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-
[3-(3-methylphenyl)ureido] indolin-2-one Softening point: 74-77℃ (amorphous) Yield: 67.4% IR (KBr): ν NH 3320cm -1 ν CO 1695, 1650cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 0.97 (6H, d,
J=6.6Hz), 2.18 (3H, s), 2.65 (2H,
t, J = 7.1Hz), 2.99 (2H, sept, J = 6.6
Hz), 3.56 (1H, dt, J=14.0and7.1Hz),
3.75 (1H, dt, J=14.0and7.1Hz), 5.13
(1H, d, J = 7.1Hz), 6.29 (1H, d, J
=7.1Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 6.85 (1H,
d, J=7.7Hz), 7.0-7.1 (3H, m), 7.11
(1H, s), 7.28 (1H, t, J=7.7Hz),
7.42 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.80 (1H, s) Example 16 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one. 3-(3-cyclohexylthioureido)-1-
(2-dibutylaminoethyl)indoline-2-
On Melting point: 58-62℃ (diethyl ether-hexane) Yield: 45.0% Elemental analysis: (as C 25 H 40 N 4 Os・0.4C 4 H 10 O (diethyl ether)・H 2 O) C% H % N% Calculated value 64.72 9.46 11.44 Actual value 64.48 9.19 14.40 IR (KBr): ν NH 3320, 3250cm -1 ν CO 1690cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.83 (6H, t, J = 7.1Hz) , 1.1~1.95
(18H, m), 2.35~2.7 (6H, m), 3.55~
4.1 (3H, m), 6.15 (1H, br), 6.95-7.05
(2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.75
(2H,br) Example 17 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and benzylisothiocyanate. 3-(3-benzylthioureido)-1-(2-
Dibutylaminoethyl) indolin-2-one Melting point: 89-91℃ (methylene chloride-diethyl ether) Yield: 64.0% Elemental analysis: (C 26 H 36 N 4 OS・0.1C 4 H 10 O (diethyl ether) 0.1H 2 O) C% H% N% Calculated value 68.65 8.12 12.13 Actual value 68.71 8.39 11.90 IR (KBr): ν NH 3250cm -1 ν CO 1690cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.86 (6H, t, J=7.1Hz), 1.15~1.4(8H,
m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.55-2.7 (2H,
m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.75-4.9 (2H,
m), 5.70 (1H, br-s), 6.55 (1H, br-
s), 6.86 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.10
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.2~7.45 (6H,
m), 7.49 (1H, d, J = 7.7Hz), 8.0 (1H,
br) Example 18 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and isobutyl isothiocyanate. 1-(2-dibutylaminoethyl)3-(3-isobutylthioureido)indolin-2-one Melting point: 71-75°C (chloroform-hexane) Yield: 35.0% Elemental analysis: (C 23 H 38 N 4 (as OS・0.6H 2 O) C% H% N% Calculated value 64.33 9.20 13.05 Actual value 64.44 9.30 12.84 IR (KBr): ν NH 3260cm -1 ν CO 1695cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.00 (68, d,
J=6.6Hz), 1.2~1.45 (8H, m), 1.9~
2.05 (1H, m), 2.4~2.8 (6H, m), 3.3~
3.5 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 5.65
(1H, br), 6.4 (1H, br), 6.86 (1H, d,
J = 7.7Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.7Hz),
7.33 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.51 (1H, d,
J=7.7Hz) Example 19 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and allyl isothiocyanate. 3-(3-allylthioureido)-1-(2-dibutylaminoethyl)indolin-2-one Melting point: 62-64°C (hexane) Yield: 48.8% Elemental analysis: (C 22 H 34 N 4 OS・0.7H 2 O) C% H% N% Calculated value 63.64 8.59 13.49 Actual value 63.92 8.64 13.20 IR (KBr): ν NH 3325, 3250cm -1 ν CO 1690cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.87 (6H , t, J=7.1Hz), 1.15~1.4 (8H,
m), 2.41 (4H, t, J = 7.1Hz), 2.64
(2H, t, J=6.6Hz), 3.6~3.85 (2H,
m), 4.1-4.4 (2H, m), 5.21 (1H, dd,
J=1.1and10.4Hz), 5.33(1H, dd, J=
1.1and17.0Hz), 5.77 (1H, br-s), 5.97
(1H, ddt, J=10.4, 17.0, and5.5Hz),
6.51 (1H, br-s), 6.87 (1H, d, J=
7.7Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.33
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.49 (1H, d, J
=7.7Hz), 7.85 (1H, br) Example 20 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and ethyl isothiocyanate. 1-(2-dibutylaminoethyl)-3-(3-
Ethylthioureido) indolin-2-one Melting point: 67-70℃ (chloroform-hexane) Yield: 39.5% Elemental analysis: (C 21 H 34 N 4 OS・0.1C 6 H 10 (hexane)・0.6H 2 (as O) C% H% N% Calculated value 63.27 9.00 13.66 Actual value 63.38 8.92 13.56 IR (KBr): ν NH 3250cm -1 ν CO 1690cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.87 (6H, t, J=7.1 Hz), 1.15~1.4
(11H, m), 2.3~2.55 (4H, m), 2.6~
2.75 (2H, m), 3.4-3.9 (4H, m), 5.8
(1H, br-s), 6.45 (1H, br-s), 6.86
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.09 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.50
(1H, d, J = 7.7Hz) 7.75 (1H, br) Example 21 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and methylisothiocyanate. 1-(2-dibutylaminoethyl)-3-(3-
Methylthioureido) indolin-2-one Melting point : 49-51℃ ( diethyl ether-hexane) Yield: 41.2% Elemental analysis: (as C20H32N4OS・0.4H2O ) C% H% N% Calculated value 62.59 8.61 14.60 Actual value 62.57 8.74 14.51 IR (KBr): ν NH 3280cm -1 ν CO 1690cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 (6H, t, J = 6.6Hz), 1.15 ~ 1.5 (8H,
m), 2.4-2.85 (6H, m), 3.13 (3H, d,
J=3.9Hz), 3.65-4.0 (2H, m), 5.85
(1H, br), 6.6 (1H, br), 6.86 (1H, d,
J = 7.7Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.7Hz),
7.33 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.49 (1H, d,
J=7.7Hz) Example 22 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
Using indolin-2-one and phenylisothiocyanate and methylene chloride as the reaction solvent,
The following compounds were produced by reacting and treating in the same manner as in Example 1. 1-(2-dibutylaminoethyl)-3-(3-
Phenylthioureido) indolin-2-one Melting point: 85-87℃ (methylene chloride-isopropyl ether) Yield: 30.3% Elemental analysis: (as C 25 H 34 N 4 OS・0.5H 2 O) C% H % N% Calculated value 67.08 7.80 12.52 Actual value 66.87 7.99 12.31 IR (KBr): ν NH 3220, 3220cm -1 ν CO 1685cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.15 ~1.4 (8H,
m), 2.43 (4H, t, J = 7.1Hz), 2.55~
2.75 (2H, m), 3.6-3.85 (2H, m), 6.25
(1H, br−s)6.53 (1H, d, J=7.1Hz),
6.85 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.06 (1H, t,
J=7.7Hz), 7.2-7.45 (6H, m), 7.58
(1H, d, J = 7.7Hz), 8.35 (1H, br) Example 23 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
Using indolin-2-one and ethoxycarbonyl isothiocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and after purification by silica gel flash column chromatography (elution solvent: benzene/chloroform = 1/1), diethyl ether -The following compound was produced by recrystallization from petroleum benzine. 1-(2-dibutylaminoethyl)-3-(3-
ethoxycarbonylthioureido)indoline-
2-one Melting point: 74-76℃ Yield: 62.0% Elemental analysis value: (as C 22 H 34 N 4 O 3 S) C% H% N% Calculated value 60.80 7.89 12.89 Actual value 60.67 8.01 12.62 IR (KBr) :ν NH 3180cm -1 ν CO 1720, 1685cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 (6H, t, J=7.1Hz), 1.2-1.5 (11H,
m), 2.48 (4H, t, J = 7.1Hz), 2.70
(2H, t, J=7.1Hz), 3.65~3.95 (2H,
m), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.17
(1H, d, J = 8.2Hz), 6.89 (1H, d, J
= 7.7Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.32
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.48 (1H, d, J
=7.7Hz), 8.21 (1H, s), 10.07 (1H, d,
J=8.2Hz) Example 24 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
Using indolin-2-one and cyclohexyl isocyanate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol =
After purification with 10/1), dissolve in diethyl ether,
The following compound was produced by reacting with hydrogen chloride. 3-(3-cyclohexylureido)-1-(2
-dibutylaminoethyl) indoline-2-one hydrochloride Melting point: 128-130°C (ethanol-diethyl ether) Yield: 43.5% Elemental analysis: (as C 25 H 41 ClN 4 O 2・0.5H 2 O) C % H% N% Calculated value 63.34 8.93 11.82 Actual value 63.29 8.94 11.74 IR (KBr): ν NH 3250cm -1 ν CO 1705, 1625cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.91 (31H,
t, J=7.4Hz), 1.0-1.8 (18H, m), 3.0
~3.45 (7H, m), 3.95 ~ 4.15 (1H, m),
4.2-4.4 (1H, m), 4.85 (1H, br-s),
6.45~6.55 (1H, m), 6.95~7.35 (5H,
m), 9.51 (1H, br-s) Example 25 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
The following compound was produced in substantially the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and benzyl isocyanate. 3-(3-Benzylureido)-1-(2-dibutylaminoethyl)indolin-2-one Melting point: 85-87°C (methylene chloride-hexane) Yield: 68.7% Elemental analysis: (C 26 H 36 N 4 O 2 ) C% H% N% Calculated value 71.53 8.31 12.83 Actual value 71.35 8.45 12.53 IR (KBr): ν NH 3310cm -1 ν CO 1710cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.87 (6H, t, J =7.1Hz), 1.15~1.45
(8H, m), 2.35~2.52 (4H, m), 2.6~
2.75 (2H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 4.39
(2H, d, J = 5.5Hz), 5.08 (1H, d, J
= 6.6Hz), 5.38 (1H, br-s), 5.71 (1H,
br-s), 6.84 (1H, d, J=7.7Hz), 7.05
(1H, t, J=7.7Hz), 7.15~7.35 (6H,
m), 7.39 (1H, d, J = 7.7Hz) Example 26 3-amino-1-(2-dibutylaminoethyl)
Indolin-2-one and methyl isocyanate were reacted and treated in the same manner as in Example 1, purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol = 8/1), dissolved in diethyl ether, and chlorinated. The following compound was produced by the action of hydrogen. 1-(2-dibutylaminoethyl)-3-(3-
Methylureido) indolin-2-one hydrochloride Melting point: 138-140°C (ethanol-diethyl ether) Yield: 51.9% Elemental analysis: (as C 20 H 33 ClN 4 O 2・1.1H 2 O) C% H % N% Calculated value 57.64 8.51 13.44 Actual value 57.77 8.60 13.19 IR (KBr): ν NH 3275cm -1 ν CO 1705, 1630cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.1Hz) ,0.92(3H,t,
J=7.1Hz), 1.2~1.4 (4H, m), 1.45~
1.75 (4H, m), 2.51 (3H, s), 3.0~3.4
(6H, m), 4.0-4.3 (2H, m), 4.86 (1H,
br-s), 6.4 (1H, br), 7.04 (1H, t, J
=7.7Hz), 7.1~7.35 (4H, m), 9.87 (1H,
br-s) Example 27 3-amino-1-(2-diethylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one. 3-(3-cyclohexylthioureido)-1-
(2-diethylaminoethyl)indoline-2-
Melting point: 83-86℃ (methylene chloride-diethyl ether-hexane) Yield: 69.0% Elemental analysis: (C 21 H 32 N 4 OS・0.2CH 2 Cl 2・
0.2C 4 H 10 O (diethyl ether), 0.2C 6 H 14 (hexane)) C% H% N% Calculated value 63.67 8.57 12.80 Actual value 63.35 8.67 12.68 IR (KBr): ν NH 3250cm -1 ν CO 1695cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.92 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.05-1.95
(10H, m), 2.4~2.65 (6H, m), 3.55~
4.15 (3H, m), 6.15 (1H, br), 7.00 (1H,
t, J = 7.7Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.7
Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.6-7.85 (2H,
m) Example 28 3-amino-1-(2-diethylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and benzylisothiocyanate. 3-(3-benzylthioureido)-1-(2-
Diethylaminoethyl) indolin-2-one Melting point: 86-90℃ (chloroform-hexane) Yield: 84.3% Elemental analysis: (C 22 H 28 N 4 OS・0.1CHCl 3・
0.1H 2 O) C% H% N% Calculated value 64.70 6.95 13.66 Actual value 64.93 7.21 13.37 IR (KBr): ν NH 3325, 3250cm -1 ν CO 1695cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.35 to 2.75
(6H, m), 3.62 (1H, dt, J=13.7and7.1
Hz), 3.82 (1H, dt, J=13.7abd7.1Hz),
4.75-5.0 (2H, m), 6.0 (1H, br-s),
6.83 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.90 (1H, br
-s), 7.08 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.2~
7.45 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.7
Hz), 8.1 (1H, br) Example 29 3-amino-1-(2-diethylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one and isobutyl isothiocyanate. 1-(2-diethylaminoethyl)-3-(3-
Isobutylthioureido) indolin-2-one Melting point: 81-84℃ (methylene chloride-diethyl ether-hexane) Yield: 61.5% Elemental analysis: (C 19 H 30 N 4 OS・0.1CH 2 Cl 2・
0.1C 6 H 14 (Hexane)・0.8H 2 O) C% H% N% Calculated value 60.05 8.49 14.22 Actual value 60.07 8.42 14.17 IR (KBr): ν NH 3325, 3260cm -1 ν CO 1695cm -1 NMR ( CDCl 3 ) δ: 0.8 to 0.95 (6H, m), 1.00 (6H, d, J=
6.6Hz), 1.9~2.15 (1H, m), 2.45~2.8
(6H, m), 3.3-3.75 (3H, m), 3.85-4.0
(1H, m), 6.0 (1H, br), 6.69 (1H, br−
s), 6.84 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.08
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.30 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.7Hz), 8.15
(1H,br) Example 30 3-amino-1-(2-dimethylaminoethyl)
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using indolin-2-one. 3-(3-cyclohexylthioureido)-1-
(2-dimethylaminoethyl)indoline-2-
Melting point: 123-126℃ (chloroform-hexane) Yield: 71.2% Elemental analysis: (as C 19 H 28 N 4 OS・0.8H 2 O) C% H% N% Calculated value 60.87 7.96 14.94 Actual value 60.89 7.81 14.79 IR (KBr): ν NH 3260cm -1 ν CO 1690cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.1-2.0 (10H, m), 2.20 (6H, s), 2.35
~2.55 (2H, m), 3.6 ~ 4.15 (3H, m),
6.15 (1H, br), 6.95-7.1 (2H, m), 7.25
~7.35 (2H, m), 7.65 (1H, br-s),
7.85 (1H, br-s) Example 31 Using 3-amino-1-(2-diisopropylaminopropyl)indolin-2-one and butyl isocyanate, the reaction was performed in the same manner as in Example 1, followed by silica gel column chromatography. It was purified by graphie (elution solvent: chloroform) to produce the following compound. 3-(3-Butylureido)-1-(2-diisopropylaminopropyl)indolin-2-one Softening point: 71-74℃ (amorphous) Yield: 55.0% IR (KBr): ν NH 3325cm -1 ν CO 1710, 1630cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.8 to 1.1 (18H, m), 1.25 to 1.55 (4H, m),
3.05-3.75 (7H, m), 5.15 (1H, d, J=
6.6Hz), 5.3-5.6 (2H, m), 6.81 (1H, t,
J = 7.7Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.7Hz),
7.30 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.42 (1H, d,
J=7.7Hz) Example 32 The following compound was produced in substantially the same manner as in Example 1 using 3-amino-1-(3-diisopropylaminopropyl)indolin-2-one. 3-(3-cyclohexylthioureido)-1-
(3-diisopropylaminopropyl)indolin-2-one Softening point: 75-79℃ (amorphous) Yield: 26.8% IR (KBr): ν NH 3260cm -1 ν CO 1685cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.01 (12H, d, J=6.6Hz), 1.1~2.2
(12H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.9-3.1
(2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.0-4.2
(1H, m), 5.05 (1H, br), 6.40 (1H, br
-s), 6.87 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.10
(1H, t, J = 7.7Hz), 7.33 (1H, t, J
= 7.7Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.8
(1H, br) Example 33 The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using 3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-methylindolin-2-one. 3-(3-cyclohexylthioureido)-1-
(2-diisopropylaminoethyl)-5-methylindolin-2-one Melting point: 162-164℃ (chloroform-hexane) Yield: 19.7% Elemental analysis: (C 24 H 38 N 4 OS・0.1C 6 H 14 (as hexane) C% H% N% Calculated value 67.26 9.04 12.75 Actual value 67.10 9.19 12.56 IR (KBr): ν NH 3310cm -1 ν CO 1675cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85 to 1.1 (12H, m ), 1.2~2.2 (10H, m),
2.33 (3H, s), 2.55~2.7 (2H, m), 2.9~
3.1 (2H, m), 3.55~3.7 (1H, m), 4.0~
4.2 (1H, m), 5.4 (1H, br), 6.07 (1H, br
-s), 6.76 (1H, d, J=7.7Hz), 7.13
(1H, d, J = 7.7Hz), 7.33 (1H, s),
8.0 (1H, br) Example 34 3-Amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-fluoroindolin-2-one and benzyl isocyanate and dry carbon tetrachloride-dry methylene chloride (1: 1) After reacting and treating the mixture in the same manner as in Example 1,
It was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol = 50/1) to produce the following compound. 3-(3-Benzylureido)-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-fluoroindolin-2-one Softening point: 60-63℃ (amorphous) Yield: 72.4% IR (KBr): ν NH 3325cm -1 ν CO 1710, 1630cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6Hz) 0.94 (6H, d,
J = 6.6Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.1Hz),
2.96 (2H, sept, J=6.6Hz), 3.47 (1H,
dt, J = 13.7and7.1Hz), 3.66 (1H, dt, J
=13.7and7.1Hz), 4.25~4.4 (2H, m),
4.94 (1H, d, J = 6.6Hz), 5.80 (1H, br
-s), 5.93 (1H, br-s), 6.74 (1H, dd,
J=4.4and8.2Hz), 6.96(1H, dt, J=
2.2and8.2Hz), 7.1-7.35 (6H, m) Example 35 3-amino-5-bromo-1-(3-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one with benzyl isocyanate and dry tetrachloride as reaction solvent Using a mixture of carbon and dry methylene chloride (1:1), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and then purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol = 50/1) to obtain the following compound. Manufactured. 3-(3-Benzylureido)-5-bromo-1
-(2-Diisopropylaminoethyl)indolin-2-one Softening point: 69-72℃ (amorphous) Yield: 71.6% IR (KBr): ν NH 3325cm -1 ν CO 1710, 1630cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6Hz) 0.95 (6H, d,
J = 6.6Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.1Hz),
2.98 (2H, sept, J=6.6Hz), 3.50 (1H,
dt, J = 13.7and7.1Hz), 3.67 (1H, dt, J
= 13.7 and 7.1Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.5
Hz), 5.04 (1H, d, J = 6.6Hz), 5.61
(2H, br−s), 6.71 (1H, d, J=8.2
Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, dd,
J=1.1and8.2Hz), 7.50(1H,d,J=1.1
Hz) Example 36 The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using 3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-methoxyindolin-2-one and allyl isothiocyanate. 3-(3-allylthioureido)-1-(2-diisopropylaminoethyl)-5-methoxyindolin-2-one Melting point: 125-127°C (diethyl ether-hexane) Yield: 69.0% Elemental analysis: ( C 21 H 32 N 4 O 2 S) C% H% N% Calculated value 62.35 7.97 13.85 Actual value 62.16 8.14 13.56 IR (KBr): ν NH 3300cm -1 ν CO 1670cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85 ~1.0 (12H, m), 2.55 ~ 2.7 (2H, m),
2.9~3.1 (2H, m), 3.5~3.7 (2H, m),
3.79 (3H, s), 4.15-4.3 (2H, m), 5.21
(1H, d, J = 10.4Hz), 5.33 (1H, d, J
= 17.6Hz), 5.65 (1H, br), 5.85~6.05
(1H, m), 6.40 (1H, br-s), 6.75-6.9
(2H, m), 7.11 (1H, s), 7.9 (1H, br) Example 37 5-amino-3-(3-cyclohexylureido)-1-(2-diisopropylaminoethyl)
Indolin-2-one 1.90 g of 5-acetamido-3-amino-1-(2-diisopropylaminoethyl) indolin-2-one was dissolved in 20 ml of dry carbon tetrachloride-dry methylene chloride (1:1) and heated under argon atmosphere. Cyclohexyl isocyanate while stirring at medium room temperature.
0.92 ml was added and reacted for 8 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was recrystallized from chloroform-diethyl ether to give 5-acetamido-3-(3-cyclohexylureido)- with a melting point of 196-199°C.
2.05 g of 1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one was obtained. Elemental analysis value: (as C 25 H 39 N 5 O 3・0.1CHCl 3 ) C% H% N% Calculated value 64.20 8.39 14.91 Actual value 63.92 8.57 14.71 IR (KBr): ν NH 3300cm -1 ν CO 1645cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.8-1.85 (22H, m), 2.00 (3H, s), 2.5
~2.7 (2H, m), 2.9 ~ 3.15 (2H, m), 3.3
~3.7 (3H, m), 4.96 (1H, d, J = 7.7
Hz), 6.08 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.47
(1H, d, J = 7.7Hz), 6.84 (1H, d, J
= 8.2Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.48
(1H, s), 9.82 (1H, s) 5-acetamido-3-(3-cyclohexylureido)-1-(2-diisopropylaminoethyl)indolin-2-one 1.00 g with 2N hydrochloric acid 90
ml and heated to reflux for 3.5 hours. After cooling, the reaction solution was neutralized by adding sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 5-amino-3-(3-cyclohexylureido)-1-(2
-diisopropylaminoethyl)indoline-2
0.81 g of -on was obtained. Softening point: 109-113℃ IR (KBr): ν NH 3320cm -1 ν CO 1680, 1640cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.99 (12H, d, J = 6.0Hz), 1.1-2.05
(10H, m), 2.63 (2H, t, J=7.1Hz),
3.03 (2H, sept, J=6.0Hz), 3.35-3.8
(5H, m), 5.08 (1H, d, J = 6.0Hz),
5.18 (1H, br-s), 5.34 (1H, d, J=
Example 38 Using 3-amino-1-[2-(benzylmethylamino)ethyl]indolin-2-one and ethyl isocyanate, After reaction and treatment in the same manner as in Example 1, silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform/ethanol =
50/1) to produce the following compound. 1-[2-(benzylmethylamino)ethyl]-
3-(3-ethylureido)indolin-2-one Softening point: 34-38℃ (amorphous) Yield: 69.1% IR (KBr): ν NH 3325cm -1 ν CO 1705, 1630cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.13 (3H, t, J=7.1Hz), 2.28 (3H,
s), 2.5-2.7 (2H, m), 3.15-3.3 (2H,
m), 3.4-3.55 (2H, m), 3.65-3.9 (2H,
m), 5.16 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.4-5.55
(2H, m), 6.64 (1H, d, J = 7.1Hz),
7.03 (1H, t, J=7.1Hz), 7.1~7.3 (6H,
m), 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz) Example 39 Using 3-amino-1-[2-(cyclohexylisopropylamino)ethyl]indolin-2-one and cyclohexyl isocyanate and propyl chloride as the reaction solvent After reacting and treating in substantially the same manner as in Example 1, it was dissolved in diethyl ether and treated with hydrogen chloride to produce the following hygroscopic compound. 1-[2-(Cyclohexylisopropylamino)ethyl]-3-(3-cyclohexylureido)indolin-2-one hydrochloride Melting point: 160-164°C (ethanol-diethyl ether) Yield: 88.4% IR (KBr): ν CO 1710, 1630cm -1 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.0 to 2.25 (26H, m), 3.15 to 3.5 (4H, m),
3.7~3.9 (1H, m), 4.0~4.35 (2H, m),
4.86 (1H, d, J = 5.5Hz), 6.35 (1H, br
-s), 6.8-6.95 (1H, m), 7.04 (1H,
t, J = 7.7Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.7
Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.30
(1H, t, J=7.7Hz), 9.22and9.44 (1H,
br-s)
Claims (1)
キル基、低級アルコキシ基またはアミノ基であ
り、R1は水素原子、直鎖状または枝分かれ状の
低級アルキル基または低級アルケニル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル
基またはアルコキシカルボニル基であり、R2お
よびR3は同じでも異なつていてもよく、それぞ
れ直鎖状または枝分かれ状の低級アルキル基、シ
クロアルキル基またはアラルキル基であり、Ｙは
炭素数２〜５の直鎖状または枝分かれ状のアルキ
レン鎖であり、Ｚは酸素原子またはイオウ原子で
ある）で表されるインドリン−２−オン誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。 ２ 一般式 【式】 （式中のR1は水素原子、直鎖状または枝分かれ
状の低級アルキル基または低級アルケニル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
シル基またはアルコキシカルボニル基であり、
R2およびR3は同じでも異なつていてもよく、そ
れぞれ直鎖状または枝分かれ状の低級アルキル
基、シクロアルキル基またはアラルキル基であ
り、Ｙは炭素数２〜５の直鎖状または枝分かれ状
のアルキレン鎖であり、Ｚは酸素原子またはイオ
ウ原子である）で表される特許請求の範囲第１項
記載のインドリン−２−オン誘導体およびそれら
の薬理学的に許容される酸付加塩。 ３ 一般式 【式】 （式中のR1は水素原子、直鎖状または枝分かれ
状の低級アルキル基または低級アルケニル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
シル基またはアルコキシカルボニル基であり、
R4は直鎖状または枝分かれ状の低級アルキル基
であり、Ｙは炭素数２〜５の直鎖状または枝分か
れ状のアルキレン鎖であり、Ｚは酸素原子または
イオウ原子である）で表される特許請求の範囲第
２項記載のインドリン−２−オン誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容される酸付加塩。 ４ 一般式 【式】 （式中のR1は水素原子、直鎖状または枝分かれ
状の低級アルキル基または低級アルケニル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
シル基またはアルコキシカルボニル基であり、
R4は直鎖状または枝分かれ状の低級アルキル基
であり、Ｙは炭素数２〜５の直鎖状または枝分か
れ状のアルキレン鎖である）で表される特許請求
の範囲第３項記載のインドリン−２−オン誘導体
およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。 ５ 一般式 【式】 （式中のR1は水素原子、直鎖状または枝分かれ
状の低級アルキル基または低級アルケニル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
シル基またはアルコキシカルボニル基であり、
R4は直鎖状または枝分かれ状の低級アルキル基
であり、Ｙは炭素数２〜５の直鎖状または枝分か
れ状のアルキレン鎖である）で表される特許請求
の範囲第３項記載のインドリン−２−オン誘導体
およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。[Claims] 1 General formula [Formula] (In the formula, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or an amino group, and R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched A lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group, or an alkoxycarbonyl group, and R 2 and R 3 may be the same or different, and each may be a linear or branched Indoline-2, which is a lower alkyl group, cycloalkyl group, or aralkyl group, Y is a linear or branched alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms, and Z is an oxygen atom or a sulfur atom) -one derivatives and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof. 2 General formula [Formula] (wherein R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group or lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group or an alkoxycarbonyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different and are each a linear or branched lower alkyl group, cycloalkyl group, or aralkyl group, and Y is a linear or branched chain having 2 to 5 carbon atoms. and Z is an oxygen atom or a sulfur atom) and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 3 General formula [Formula] (wherein R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group or lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group or an alkoxycarbonyl group,
R 4 is a linear or branched lower alkyl group, Y is a linear or branched alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms, and Z is an oxygen atom or a sulfur atom) Indolin-2-one derivatives and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof according to claim 2. 4 General formula [Formula] (In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group, or an alkoxycarbonyl group,
R 4 is a linear or branched lower alkyl group, and Y is a linear or branched alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms. -2-one derivatives and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof. 5 General formula [Formula] (wherein R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl group or lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group or an alkoxycarbonyl group,
R 4 is a linear or branched lower alkyl group, and Y is a linear or branched alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms. -2-one derivatives and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30507186A JPS63156772A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Indolin-2-one derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30507186A JPS63156772A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Indolin-2-one derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63156772A JPS63156772A (en) | 1988-06-29 |
| JPH0588707B2 true JPH0588707B2 (en) | 1993-12-24 |
Family
ID=17940763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30507186A Granted JPS63156772A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Indolin-2-one derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63156772A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206234A (en) * | 1990-10-22 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzolactam analogs as antagonists of cck |
-
1986
- 1986-12-19 JP JP30507186A patent/JPS63156772A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63156772A (en) | 1988-06-29 |
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