JPH058043B2 - - Google Patents
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Classifications
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- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
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Description
産業上の利用分野：
本発明は再生セルロースからなる平シート、ホ
ースシートまたは中空糸の形の血液透析用透析膜
に関する。
従来の技術：
平シート、ホースシートまたは中空糸の形の血
液透析用の再生セルロースからなる透析膜はすで
に古くから公知であり、多くの障害の原因となる
性質がなお除去できないにもかかわらず、依然と
してとくに人工腎臓に使用される。
西独特許第2705735号明細書から化学的に結合
したアンチトロンボゲン化合物を有するセルロー
スからなるトロンボゲン効果を減少した血液透析
用の透析膜が公知であり、この透析膜は銅アンモ
ニアセルロース溶液から再生した２つまたは多数
の層のセルロースからなり、これらの層はそれぞ
れ別個に供給する紡出ノズルのスリツトから得ら
れ、血液側に配置したセルロース層は全部または
一部アンチトロンボゲン有効物質を化学的に結合
して含む変性セルロースである。
しかし西独公開特許公報第1720087号には膜の
ポリマー材料をハロゲン化アルキルと反応させ、
次に得られた材料をカチオン性の基（たとえばヘ
パリンまたはヘパリノイド化合物）を有するアン
チトロンボゲン化合物のアルカリ塩と反応させ、
血液凝固の危険を低下することがすでに提案され
ている。この場合可能なハロゲン化アルキルとし
てハロゲンアルキルジアルキルアミンも考慮され
る。セルロースも主としてセルロースアセテート
が可能なポリマーに挙げられる。
合成または天然ポリマーの透析膜を人工腎臓に
使用する際血液凝固が非常に発生しやすく、かつ
これは適当な薬剤的処置または前記特殊な透析膜
によつてほぼ避けられるという状況のほかに、再
生セルロースの透析膜の場合現在までまだ満足に
解決し得ないもう１つの問題が発生し、すなわち
腎臓患者をセルロース膜により透析処置する際、
透析処置の初期に一時的に白血球数が減少するこ
とが明らかになつた。この効果は白血球減少症と
称される。
白血球減少症は血液循環中の白血球数の減少で
ある。ヒトの白血球数は約4000〜12000細胞／mm3
である。
透析の際の白血球数減少症は開始後15〜20分が
もつとも顕著であり、その際好中性白血球（中性
または同時に酸性および塩基性染料で染色しうる
白血球である。）はほぼ完全に消滅する。その後
白血球数は約１時間内に再びほぼ初期値へ回復
し、またはこれを超える。
白血球の回復後、新たな透析を続けると、再び
白血球数減少症は同程度に発生する。
セルロース膜は顕著な白血球減少症の原因であ
る。白血球減少症の臨床的意義は科学的に明らか
ではないけれど、白血球減少症の効果を示さず、
それによつて再生セルロースからなる透析膜の他
の非常に望ましい性質が損なわれない血液透析用
の透析膜が望まれる。
再生セルロース膜による血液透析の場合、白血
球減少症のほかに明らかに補体活性化も確認され
た。血清中の補体系は多数の成分からなる複合血
漿酵素系であり、種々の方法で侵入する異細胞
（バクテリヤ等）の防御に役立つ。侵入する生体
に対する抗体が存在する場合、補体は抗体と異細
胞の抗原構造との複合体によつて活性化される。
しかし選択的方法で異細胞の特殊な表面特徴によ
つて補体系を活性化することもできる。補体系は
多数の血漿タン白質を主体とする。活性化後この
タン白質は特異的に一定順序で互いに反応し、最
後に異細胞を破壊する細胞損傷複合体が形成され
る。
補体系の個々の成分からペプチドが遊離し、こ
れは炎症現象をひき起こし、しばしば生体に対す
る不所望な病理的結果を有することもある。
再生セルロースからなる血液透析膜の場合の活
性化が他の経路を介して行われることが考えられ
る。この補体活性化は客観的にとくにフラグメン
トC3aおよびC5aの測定によつて確認することが
できる。
これに関連して次の研究論文が指摘される：
D.E.Chenoweth et al，Kidney International
Vol24，1983，764ページ以下およびD.E.
Chenoweth，Asaio，Journal Vol7，1984，44
ページ以下。
補体活性化の臨床的意義はまだ明らかでないけ
れど、血液透析の際これをできるだけ除くことが
望まれる。
発明が解決使用とする問題点：
それゆえ本発明の目的は再生セルロースからな
る血液透析膜を白血球減少症および補体活性化の
前記現象がもはや発生しないように変性すること
である。
問題点を解決するための手段：
この目的は本発明により特許請求の範囲に記載
の透析膜によつて解決される。
再生セルロースからなる平シート、ホースシー
トまたは中空糸の形の本発明による透析膜は少な
くとも１つの膜面に、イソシアナト基と反応せ
ず、セルロースを溶解しない有機溶剤の平均分子
量300〜50000のイソシアネートプレポリマーが化
学的に結合していることが特徴である。
イソシアナト基と反応しない、セルロースを溶
解しない溶剤の例は塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびアセ
トンである。溶剤は本発明の膜を製造する際単独
でまたはセルロースを溶解しない要求を満たす限
り相互の混合物として使用することができる。溶
剤が60℃以下とくに室温でイソシアネートプレポ
リマーに対する良好な溶解能を有すれば有利であ
る。
イソシアネートプレポリマーはＨ酸化合物のイ
ソシアナト基を多数有するイソシアネート化合物
との反応によつて得られ、その際Ｈ酸化合物とイ
ソシアネートのモル比はすべてのイソシアナト基
の反応に必要であるより小さく選択されるので、
遊離Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−基がプレポリマーのセルロース
への付加に役立つ。
分子量は炭素同位体１２の原子質量に対する分
子の質量の比である。多くの場合ダルトンのデイ
メンシヨンで与えられる。
イソシアネートプレポリマーはとくにヒドロキ
シ−および（または）ポリヒドロキシ化合物と多
官能性イソシアネート化合物からの反応生成物で
ある。
ポリヒドロキシ化合物としてはヒドロキシル基
含有ポリエーテルたとえばポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコールおよびポリテトラ
メチレングリコール、ヒドロキシル基含有ポリエ
ステルたとえばポリエチレンアジペート、ポリプ
ロピレンアジペート、ポリブチレンアジペート、
ヒドロキシル基含有ポリカーボネートたとえばポ
リヘキサンジオールカーボネートが挙げられる。
しかし天然のポリヒドロキシ化合物たとえばヒマ
シ油もしくはヒマシ油誘導体または天然の脂肪酸
および（または）その混合物のモノグリセリドを
ジ−、トリーおよび（または）多官能性イソシア
ネート化合物との反応に使用することもできる。
適当なイソシアネート化合物はたとえばジフエ
ニルメタンジイソシアネート、トルイレンジイソ
シアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、
ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、イソ
ホロンジイソシアネート、シクロヘキシルジイソ
シアネート、トリフエニルメタントリイソシアネ
ートである。
本発明の１実施例によればイソシアネートプレ
ポリマーはジイソシアネートと６〜30C原子の脂
肪アルコールとの反応生成物である。
本発明の他の実施例によればイソシアネートプ
レポリマーはジイソシアネートと６〜30C原子の
エトキシ化した脂肪アルコールとの反応生成物で
ある。
本発明のもう１つの実施例ではイソシアネート
プレポリマーはジイソシアネートと６〜30C原子
のエトキシ化した脂肪酸との反応生成物である。
この場合とくにエトキシ化度は５〜400である。
ジイソシアネートとポリヒドロキシ化合物の反
応生成物であるイソシアネートプレポリマーはと
くに有利である。その製造のためポリヒドロキシ
化合物としてとくにジオキシ−および（または）
トリオキシ化合物が使用される。
膜のもう１つの実施例の特徴はイソシアネート
プレポリマーがヒドロキシ−および（または）ポ
リヒドロキシ化合物と多官能性イソシアネートと
の反応をまず実施し、次にこの中間生成物とヒド
ラジンおよび（または）２〜30C原子の鎖長の脂
肪族ジアミンとの反応を実施した反応生成物であ
ることである。
本発明によりセルロースの透析膜でそのそれぞ
れの製造と無関係に白血球減少症および補体活性
化を著しく減少することができる。しかし好まし
い透析性の点で銅アンモニア溶液から再生したセ
ルロースが有利である。この場合平均分子量はと
くに80000〜150000である。
本発明は前記透析膜の製法にも関する。この製
法は中空糸、ホースシートまたは平シートの形の
再生セルロースからなる透析膜をイソシアネート
プレポリマーの溶液により選択したプレポリマー
と反応せずかつセルロースを溶解しない有機溶剤
中で溶剤の沸点以下かつ10℃より高い温度で３分
〜24時間処理し、過剰のプレポリマーを純粋溶剤
で洗浄し、かつこの溶剤を除去することを特徴と
する。
処理時間はイソシアネートプレポリマー、反応
溶液の濃度および温度による。芳香族イソシアネ
ートから誘導したイソシアネートプレポリマーは
通常脂肪族から誘導したものより迅速に反応する
ので、脂肪族の場合処理時間短縮のためとくに触
媒が使用される。本発明の場合触媒として鉄
（）−アセチルアセトネートがとくに適すること
が明らかになつた。触媒により反応の遅いイソシ
アネートの場合も膜の処理時間を５分〜３時間に
制限することができる。
溶剤中のイソシアネートプレポリマーの濃度は
とくに0.1〜20容量％である。溶剤中のイソシア
ネートプレポリマーの濃度が1.0〜10.0容量％の
溶液が有利に使用される。
透析膜は血液透析に使用するので、処理の終了
後、溶剤を除去することがとくに重要である。有
利に溶剤はセルロースを溶解しない揮発性有機溶
剤で洗い、残留する溶剤残部を蒸発させることに
よつて除去される。
実施例：
次に本発明を例により説明する。
比較例 Ａ：
銅アンモニア溶液から再生したセルロースの中
空糸を含む膜面積500cm2の血液透析器によりウサ
ギに血液透析を実施した。一定の時間間隔で透析
器を去る血液から試料を採取し、この中の白血球
数をカウントした。その際得た値をウサギの白血
球の本来の数に対して第１図に例１，２，３およ
び５と比較して示した。
比較例 Ｂ：
比較例Ａに相当するけれど膜面積50cm2の中空糸
を含む透析器セルによつて補体活性化を直接ヒト
に生体外系で試験した。そのためフラグメント
C3aおよびC5aの測定はRIA（放射免疫アツセイ）
法を使用した。
C3a＝15300nｇ／ml
C5a＝ 124nｇ／ml
が測定された。
比較例 Ｃ：
比較例Ａと同様にウサギの血液透析を膜面積
500cm2の血液透析器で実施した。しかしこの透析
器はセルロースアセテートのけん化によつて再生
したSCE形セルロースの中空糸を含んでいた。得
られた値を第１図のグラフに示す。
例 １：
ヒマシ油100ｇおよび４，4′−ジフエニルメタ
ン−ジイソシアネート71.4ｇから形成したイソシ
アネートプレポリマーの10％塩化メチレン溶液に
より銅アンモニア溶液から再生したセルロースの
中空糸を10分処理した。
次に糸を純塩化メチレンで後洗浄し、残りの溶
剤を吹飛ばした。次に乾燥した中空糸をUFRお
よびクレアチニンの透析能力の測定に使用した。
得られた値を得られた膜および未処理の膜に対し
対比して次に示す。
Industrial Application: The present invention relates to a dialysis membrane for hemodialysis in the form of a flat sheet, hose sheet or hollow fiber made of regenerated cellulose. PRIOR ART: Dialysis membranes made of regenerated cellulose for hemodialysis in the form of flat sheets, hose sheets or hollow fibers have been known for a long time, although many trouble-causing properties still cannot be eliminated. Still used especially in artificial kidneys. From German Patent No. 2705735, a dialysis membrane for hemodialysis with reduced thrombogenic effect consisting of cellulose with a chemically bound antithrombogen compound is known, which dialysis membrane is regenerated from a copper ammonia cellulose solution. Consisting of one or more layers of cellulose, each obtained from the slit of a separately fed spinning nozzle, the cellulose layer placed on the blood side is chemically bound, in whole or in part, to the antithrombogen active substance. It is a modified cellulose containing However, in West German Published Patent Application No. 1720087, the polymeric material of the membrane is reacted with an alkyl halide,
The resulting material is then reacted with an alkali salt of an antithrombogen compound having a cationic group (e.g. heparin or a heparinoid compound),
It has already been proposed to reduce the risk of blood clotting. Possible alkyl halides in this case also include halogenalkyldialkylamines. Cellulose is also mainly mentioned as a possible polymer for cellulose acetate. Besides the situation that blood clotting is very likely to occur when synthetic or natural polymer dialysis membranes are used in artificial kidneys, and this can largely be avoided by appropriate pharmaceutical treatment or by said special dialysis membranes, regeneration In the case of cellulose dialysis membranes, another problem arises that has not yet been satisfactorily solved to date, namely when dialysis treatment of renal patients with cellulose membranes.
It has been found that white blood cell counts temporarily decrease during the early stages of dialysis treatment. This effect is called leukopenia. Leukopenia is a decrease in the number of white blood cells in the blood circulation. Human white blood cell count is approximately 4000-12000 cells/ mm3
It is. Leukopenia during dialysis is noticeable for the first 15 to 20 minutes, when neutrophil leukocytes (white blood cells that are neutral or can be stained with acidic and basic dyes at the same time) are almost completely eliminated. Disappear. Thereafter, the white blood cell count returns to approximately the initial value or exceeds it within about one hour. After the leukocyte count has recovered, if new dialysis is continued, leukopenia will occur again to the same degree. Cellulose membranes are responsible for significant leukopenia. Although the clinical significance of leukopenia is not scientifically clear, it does not show the effect of leukopenia,
What is desired is a dialysis membrane for hemodialysis that does not compromise other highly desirable properties of dialysis membranes made of regenerated cellulose. In the case of hemodialysis using a regenerated cellulose membrane, complement activation was clearly observed in addition to leukopenia. The complement system in serum is a complex plasma enzyme system consisting of many components that helps protect against invading foreign cells (such as bacteria) in a variety of ways. When antibodies against the invading organism are present, complement is activated by complexes between the antibodies and antigenic structures of foreign cells.
However, it is also possible to activate the complement system in a selective manner by means of special surface features of foreign cells. The complement system consists mainly of a large number of plasma proteins. After activation, these proteins react with each other in a specific and ordered manner, culminating in the formation of cell-damaging complexes that destroy foreign cells. Peptides are liberated from the individual components of the complement system, which can give rise to inflammatory phenomena and often have undesirable pathological consequences for the organism. It is possible that activation in the case of hemodialysis membranes made of regenerated cellulose takes place via other routes. This complement activation can be confirmed objectively, in particular by measuring fragments C3a and C5a. The following research paper is noted in this regard: DEChenoweth et al, Kidney International
Vol24, 1983, 764 pages and below and DE
Chenoweth, Asaio, Journal Vol7, 1984, 44
Below page. Although the clinical significance of complement activation is not yet clear, it is desirable to eliminate it as much as possible during hemodialysis. Problems that the invention aims to solve: The object of the invention is therefore to modify hemodialysis membranes made of regenerated cellulose in such a way that the aforementioned phenomena of leukopenia and complement activation no longer occur. Means for solving the problem: This object is solved according to the invention by a dialysis membrane according to the claims. The dialysis membrane according to the invention in the form of a flat sheet, hose sheet or hollow fiber made of regenerated cellulose is coated on at least one membrane surface with an isocyanate plate having an average molecular weight of 300 to 50,000 in an organic solvent that does not react with isocyanate groups and does not dissolve cellulose. It is characterized by chemically bonded polymers. Examples of solvents that do not react with isocyanate groups and do not dissolve cellulose are methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide and acetone. Solvents can be used alone or in mixtures with each other in producing the membranes of the invention, as long as they meet the requirements of not dissolving cellulose. It is advantageous if the solvent has good solubility for the isocyanate prepolymer at temperatures below 60° C., especially at room temperature. The isocyanate prepolymer is obtained by reaction of a H acid compound with an isocyanate compound having a large number of isocyanate groups, the molar ratio of H acid compound to isocyanate being selected to be smaller than that required for the reaction of all isocyanate groups. So,
Free N═C═O groups serve for the addition of the prepolymer to cellulose. Molecular weight is the ratio of the mass of the molecule to the atomic mass of the carbon isotope 12. Often given in Dalton's Demension. Isocyanate prepolymers are especially reaction products of hydroxy and/or polyhydroxy compounds and polyfunctional isocyanate compounds. Polyhydroxy compounds include polyethers containing hydroxyl groups such as polyethylene glycol, polypropylene glycol and polytetramethylene glycol, polyesters containing hydroxyl groups such as polyethylene adipate, polypropylene adipate, polybutylene adipate,
Hydroxyl group-containing polycarbonates such as polyhexanediol carbonate may be mentioned.
However, it is also possible to use natural polyhydroxy compounds such as castor oil or castor oil derivatives or monoglycerides of natural fatty acids and/or mixtures thereof in the reaction with di-, tri- and/or polyfunctional isocyanate compounds. Suitable isocyanate compounds are, for example, diphenylmethane diisocyanate, toluylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate,
These are dicyclohexylmethane diisocyanate, isophorone diisocyanate, cyclohexyl diisocyanate, and triphenylmethane triisocyanate. According to one embodiment of the invention, the isocyanate prepolymer is a reaction product of a diisocyanate and a fatty alcohol of 6 to 30 C atoms. According to another embodiment of the invention, the isocyanate prepolymer is a reaction product of a diisocyanate and an ethoxylated fatty alcohol of 6 to 30 C atoms. In another embodiment of the invention, the isocyanate prepolymer is the reaction product of a diisocyanate and an ethoxylated fatty acid of 6 to 30 C atoms.
In this case, the degree of ethoxylation is preferably between 5 and 400. Particularly preferred are isocyanate prepolymers which are reaction products of diisocyanates and polyhydroxy compounds. For the preparation of polyhydroxy compounds, in particular dioxy- and/or
Trioxy compounds are used. Another embodiment of the membrane is characterized in that the isocyanate prepolymer first carries out the reaction of hydroxy- and/or polyhydroxy compounds with polyfunctional isocyanates and then reacts this intermediate with hydrazine and/or 2- It is a reaction product obtained by carrying out a reaction with an aliphatic diamine having a chain length of 30C atoms. The present invention makes it possible to significantly reduce leukopenia and complement activation with cellulose dialysis membranes, independent of their respective manufacture. However, cellulose regenerated from a cuprammonium solution is advantageous in terms of favorable dialyzability. In this case, the average molecular weight is preferably between 80,000 and 150,000. The present invention also relates to a method for manufacturing the dialysis membrane. This process involves applying a dialysis membrane consisting of regenerated cellulose in the form of hollow fibers, hose sheets or flat sheets to a solution of an isocyanate prepolymer in an organic solvent that does not react with the selected prepolymer and does not dissolve the cellulose, at a temperature below the boiling point of the solvent and for 10 C. for 3 minutes to 24 hours, washing the excess prepolymer with pure solvent and removing this solvent. Processing time depends on the isocyanate prepolymer, the concentration of the reaction solution, and the temperature. Since isocyanate prepolymers derived from aromatic isocyanates usually react more rapidly than those derived from aliphatics, catalysts are especially used in the case of aliphatics to reduce processing times. It has emerged that iron()-acetylacetonate is particularly suitable as a catalyst for the present invention. Even in the case of slow-reacting isocyanates, the membrane treatment time can be limited to 5 minutes to 3 hours. The concentration of the isocyanate prepolymer in the solvent is preferably from 0.1 to 20% by volume. Solutions with a concentration of the isocyanate prepolymer in the solvent of 1.0 to 10.0% by volume are advantageously used. Since the dialysis membrane is used for hemodialysis, it is particularly important to remove the solvent after the treatment is complete. Advantageously, the solvent is removed by washing with a volatile organic solvent that does not dissolve the cellulose and evaporating the remaining solvent residue. Examples: Next, the present invention will be explained by examples. Comparative Example A: A rabbit was subjected to hemodialysis using a hemodialyzer with a membrane area of 500 cm 2 containing hollow fibers of cellulose regenerated from a cupric ammonia solution. Samples were taken from the blood leaving the dialyzer at regular time intervals and the number of white blood cells therein was counted. The values obtained are shown in FIG. 1 in comparison with Examples 1, 2, 3 and 5 against the original number of white blood cells in the rabbit. Comparative Example B: Corresponding to Comparative Example A, but with a dialyzer cell containing hollow fibers with a membrane area of 50 cm 2 , complement activation was tested in an in vitro system directly in humans. Therefore the fragment
Measurement of C3a and C5a by RIA (radioimmunoassay)
method was used. C3a=15300ng/ml C5a=124ng/ml were measured. Comparative Example C: Rabbit hemodialysis was performed in the same way as Comparative Example A.
It was performed in a 500 cm 2 hemodialyzer. However, this dialyzer contained hollow fibers of SCE-type cellulose regenerated by saponification of cellulose acetate. The obtained values are shown in the graph of FIG. Example 1: Hollow fibers of cellulose regenerated from cuprammonium solution were treated for 10 minutes with a 10% methylene chloride solution of an isocyanate prepolymer formed from 100 g of castor oil and 71.4 g of 4,4'-diphenylmethane-diisocyanate. The thread was then post-washed with pure methylene chloride to blow off any remaining solvent. The dried hollow fibers were then used to measure UFR and creatinine dialysis capacity.
The obtained values are shown below in comparison for the obtained membrane and the untreated membrane.
【表】
ウサギの白血球減少症の試験により第１図に示
す結果が得られ、すなわち白血球数の減少は未処
理中空糸に比してはるかに小さい。試験は膜面積
500cm2の透析器で実施した。
例 ２：
例１と同様に銅アンモニア溶液から再生したセ
ルロースの透析中空糸を平均分子量2000のポリエ
チレングリコール383ｇおよび４，4′−ジシクロ
ヘキシルメタン−ジイソシアネート100ｇから形
成したイソシアネートプレポリマーのジメチルホ
ルムアミド中５容量％溶液により、鉄（）−ア
セチルアセトネートをプレポリマーに対し0.1重
量％添加して室温で15分処理した。溶液残部をま
ずジメチルホルムアミド、次に塩化メチレンで洗
浄した。塩化メチレンを吹飛ばした後に糸を乾燥
した。
UFRも透析透過性も未処理中空糸と同じ値が
得られた。すなわち UFR＝4.9ml／m2．h.mm2Hg
DLクレアチニン＝45.10-3cm／mm
膜面積500cm2の透析器によるウサギの透析時間
に対する白血球のカウント結果は第１図に示され
る。
例 ３：
前記の例と同様に再び同じ透析中空糸を例１記
載のイソシアネートプレポリマーの１容量％アセ
トン溶液で３時間処理した。中空糸をアセトンで
洗浄した後、乾燥した。この場合も再び未処理中
空糸に比して不変のUFRおよびクレアチニンの
透析透過性の値が測定された。膜面積500cm2の透
析器によるウサギ透析の際の白血球カウント結果
を同様第１図に示す。
例 ４：
ヒマシ油100ｇおよび４，4′−ジシクロヘキシ
ルメタン−ジイソシアネート74.6ｇから形成した
イソシアネートプレポリマーの10容量％塩化メチ
レン溶液を、イソシアネートプレポリマーに対し
鉄（）−アセチルアセトネート0.1重量％を添加
して、銅アンモニア溶液から再生したセルロース
中空糸の処理に使用した。処理時間は20分であ
る。
膜面積500cm2の透析器によるウサギ透析の際の
白血球数の測定、UFRおよびクレアチニンの透
析透過性の測定のほかに補体活性化を、比較例Ｂ
と同様ヒトの生体外系で膜面積50cm2のセルによつ
て得られた血液試料のフラグメント成分C3aおよ
びC5aの測定によつて求めた。C3aには僅か
3700nｇ／ml、C5aには11nｇ／mlの値が測定され
た。
未処理セルロース中空糸に比する透析能力は不
変に留まる。
例 ５：
イソシアネートプレポリマーとして分子量6000
のポリエチレングリコール120ｇおよび４，4′−
ジフエニルメタン−ジイソシアネート10ｇから形
成したもの使用した。ジメチルアセトアミド中の
15容量％溶液として使用する。
孔径168μm、肉厚17μmのSCE形再生セルロー
ス中空糸を処理した。セルロースはセルロースア
セテートのケン化によつて再生した。処理時間45
分の後、残液をジメチルアセトアミドで洗浄し、
次に塩化メチレンで後洗浄した。乾燥した中空糸
は膜面積500cm2の透析器によるウサギ透析の際の
能力データおよび白血球数について測定した。白
血球数減少は他の例、比較例Ａおよびこの例に使
用したSCE形（比較例Ｃ）の未処理中空糸との比
較測定、と比較して第１図に示す。
UFRとしては
UFR＝2.0〔ml／h.m2．mmHg〕
が求められた。未処理中空糸ではこの値は2.9
ml／h.m2．mmHgである。クレアチニンの透析透
過性としては未処理中空糸の45.10-3cm／minに対
し30.10-3cm／minが得られた。
例 ６：
この例に使用したイソシアネートプレポリマー
は２段反応で得た反応生成物であつた。第１段で
４，4′−ジシクロヘキシルメタン−ジイソシアネ
ート50.4ｇをヒマシ油95.2ｇと反応させた。得ら
れた中間生成物を第２段でヘキサメチレンジアミ
ン5.8ｇと反応させた。この反応生成物を10％ジ
メチルアセトアミド溶液として使用した。
銅アンモニア溶液から再生したセルロースの中
空糸を処理した。処理時間は１時間である。処理
は50℃で実施した。次に中空糸を純ジメチルアセ
トアミドで洗浄し、ジメチルアセトアミドをアセ
トンで除去し、中空糸を乾燥した。白血球減少症
の試験結果は第２図に示す。
例 ７：
この例では同様２段に製造したイソシアネート
プレポリマーを使用した。第１段で４，4′−ジフ
エニルメタンジイソシアネート50ｇを平均分子量
600のポリエチレングリコール60ｇと反応させた。
第２段で中空生成物をヒドラジン1.6ｇと反応さ
せた。
このイソシアネートプレポリマーの５％ジメチ
ルアセトアミド溶液によつて銅アンモニア溶液か
ら再生したセルロースの中空糸を処理した。処理
は室温で10分にわたり実施した。次に中空糸をま
ず純ジメチルアセトアミド、次にアセトンで洗
い、乾燥した。ウサギの白血球の挙動は第２図に
示す。[Table] The leukopenia test in rabbits gave the results shown in Figure 1, ie the decrease in the number of white blood cells was much smaller than in the untreated hollow fibers. The test is membrane area
It was performed in a 500 cm 2 dialyzer. Example 2: Dialysis hollow fibers of cellulose regenerated from cuprammonium solution as in Example 1 were prepared from 383 g of polyethylene glycol with an average molecular weight of 2000 and 100 g of 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate. 5 volumes of isocyanate prepolymer in dimethylformamide. % solution, 0.1% by weight of iron ()-acetylacetonate was added to the prepolymer and treated at room temperature for 15 minutes. The remainder of the solution was washed first with dimethylformamide and then with methylene chloride. The thread was dried after blowing off the methylene chloride. The UFR and dialysis permeability values were the same as those of the untreated hollow fiber. That is, UFR=4.9ml/m 2 . h.mm 2 Hg DL creatinine = 45.10 -3 cm/mm Figure 1 shows the results of white blood cell count versus dialysis time for a rabbit using a dialyzer with a membrane area of 500 cm 2 . Example 3: Analogously to the previous example, the same dialysis hollow fibers were again treated with a 1% by volume acetone solution of the isocyanate prepolymer described in Example 1 for 3 hours. The hollow fibers were washed with acetone and then dried. Again, unchanged UFR and creatinine dialysis permeability values were determined compared to untreated hollow fibers. The white blood cell count results obtained during rabbit dialysis using a dialyzer with a membrane area of 500 cm 2 are also shown in FIG. Example 4: A 10% by volume methylene chloride solution of an isocyanate prepolymer formed from 100 g of castor oil and 74.6 g of 4,4'-dicyclohexylmethane-diisocyanate is added with 0.1% by weight of iron()-acetylacetonate relative to the isocyanate prepolymer. It was used to treat cellulose hollow fibers regenerated from cuprammonium solution. Processing time is 20 minutes. Comparative Example B
It was determined by measuring the fragment components C3a and C5a of a blood sample obtained in a human in vitro system using a cell with a membrane area of 50 cm 2 . Slightly for C3a
A value of 3700 ng/ml was measured, and a value of 11 ng/ml for C5a. The dialysis capacity compared to untreated cellulose hollow fibers remains unchanged. Example 5: Molecular weight 6000 as isocyanate prepolymer
120 g of polyethylene glycol and 4,4'-
A product prepared from 10 g of diphenylmethane diisocyanate was used. in dimethylacetamide
Use as a 15% by volume solution. SCE type regenerated cellulose hollow fibers with a pore diameter of 168 μm and a wall thickness of 17 μm were treated. Cellulose was regenerated by saponification of cellulose acetate. Processing time 45
After minutes, the residual liquid was washed with dimethylacetamide and
It was then post-washed with methylene chloride. The dried hollow fibers were measured for performance data and white blood cell count during rabbit dialysis using a dialyzer with a membrane area of 500 cm 2 . The decrease in white blood cell count is shown in FIG. 1 in comparison with other examples, Comparative Example A, and comparative measurements with untreated hollow fibers of type SCE (Comparative Example C) used in this example. As for UFR, UFR=2.0 [ml/ hm2 . mmHg] was determined. For untreated hollow fibers, this value is 2.9
ml/ hm2 . mmHg. The dialysis permeability of creatinine was 30.10 -3 cm/min, compared to 45.10 -3 cm/min for the untreated hollow fiber. Example 6: The isocyanate prepolymer used in this example was the reaction product obtained in a two-step reaction. In the first stage, 50.4 g of 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate were reacted with 95.2 g of castor oil. The resulting intermediate product was reacted with 5.8 g of hexamethylene diamine in the second stage. This reaction product was used as a 10% dimethylacetamide solution. Cellulose hollow fibers regenerated from cuprammonium solution were treated. Processing time is 1 hour. Treatment was carried out at 50°C. The hollow fibers were then washed with pure dimethylacetamide, the dimethylacetamide was removed with acetone, and the hollow fibers were dried. The leukopenia test results are shown in Figure 2. Example 7: In this example, an isocyanate prepolymer similarly prepared in two stages was used. In the first stage, 50g of 4,4'-diphenylmethane diisocyanate with an average molecular weight
600 polyethylene glycol (60 g).
In the second stage, the hollow product was reacted with 1.6 g of hydrazine. Hollow fibers of cellulose regenerated from cuprammonium solution were treated with a 5% solution of this isocyanate prepolymer in dimethylacetamide. Treatment was carried out for 10 minutes at room temperature. The hollow fibers were then washed first with pure dimethylacetamide and then with acetone and dried. The behavior of rabbit leukocytes is shown in Figure 2.
第１図および第２図は血液透析の間の白血球数
と時間の関係を示す図である。
FIGS. 1 and 2 are diagrams showing the relationship between leukocyte count and time during hemodialysis.
Claims (1)
ートまたは中空糸の形の透析膜において、少なく
とも１つの膜面に、イソシアナト基と反応せず、
セルロースを溶解しない有機溶剤に可溶の300〜
50000の平均分子量を有するイソシアネートプレ
ポリマーが化学的に結合していることを特徴とす
る透析膜。 ２ イソシアネートプレポリマーがヒドロキシ化
合物および（または）ポリヒドロキシ化合物と多
官能性イソシアネート化合物との反応生成物であ
る特許請求の範囲第１項記載の透析膜。 ３ イソシアネートプレポリマーがジイソシアネ
ートと６〜30C原子を有する脂肪アルコールとの
反応生成物である特許請求の範囲第１項または第
２項記載の透析膜。 ４ イソシアネートプレポリマーがジイソシアネ
ートと６〜30C原子を有するエトキシ化した脂肪
アルコールとの反応生成物である特許請求の範囲
第１項または第２項記載の透析膜。 ５ イソシアネートプレポリマーがジイソシアネ
ートと６〜30C原子を有するエトキシ化した脂肪
酸との反応生成物である特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の透析膜。 ６ エトキシ化度が５〜400である特許請求の範
囲第４項または第５項記載の透析膜。 ７ イソシアネートプレポリマーがジイソシアネ
ートとポリヒドロキシ化合物との反応生成物であ
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の透析
膜。 ８ ポリヒドロキシ化合物としてジオキシ化合物
および（または）トリオキシ化合物を使用する特
許請求の範囲第７項記載の透析膜。 ９ イソシアネートプレポリマーが、初めにヒド
ロキシ化合物および（または）ポリヒドロキシ化
合物と多官能性イソシアネート化合物の反応を実
施し、次にこの中間生成物とヒドラジンおよび
（または）２〜30C原子の鎖長の脂肪族ジアミン
との反応を実施した反応生成物である特許請求の
範囲第１項から第８項までのいずれか１項に記載
の透析膜。 １０ セルロースが銅アンモニア溶液から再生し
たセルロースである特許請求の範囲第１項から第
９項までのいずれか１項に記載の透析膜。 １１ 再生セルロースの平均分子量が80000〜
150000である特許請求の範囲第１０項記載の透析
膜。 １２ 再生セルロースからなる中空系、ホースシ
ートまたは平シートの形の透析膜をイソシアネー
トプレポリマーの、選択したプレポリマーと反応
せず、かつセルロースを溶解しない有機溶剤中の
溶液によつて10℃より高く、かつ溶剤の沸点より
低い温度で３分〜24時間処理し、過剰のプレポリ
マーを純溶剤で洗い、この溶剤を除去することを
特徴とする透析膜の製法。 １３ イソシアネートプレポリマーの溶液がプレ
ポリマーのセルロースへの付加反応のための触媒
を含む特許請求の範囲第１２項記載の製法。 １４ 触媒が鉄（）−アセチルアセトネートで
ある特許請求の範囲第１３項記載の製法。 １５ イソシアネートプレポリマーの溶剤中の濃
度が0.1〜20容量％である特許請求の範囲第１２
項から第１４項までのいずれか１項に記載の製
法。 １６ イソシアネートプレポリマーの溶剤中の濃
度が1.0〜10.0容量％である特許請求の範囲第１
５項記載の製法。 １７ 膜の処理時間が５分〜３時間である特許請
求の範囲第１２項から第１６項までのいずれか１
項に記載の製法。 １８ 溶剤を、セルロースを溶解しない易揮発性
の有機溶剤で溶剤を洗い、残留する溶剤残部を蒸
発させることによつて除去する特許請求の範囲第
１２項から第１７項までのいずれか１項に記載の
製法。[Scope of Claims] 1. In a dialysis membrane in the form of a flat sheet, hose sheet or hollow fiber made of regenerated cellulose, at least one membrane surface has a dialysis membrane that does not react with isocyanate groups,
300~ soluble in organic solvents that do not dissolve cellulose
A dialysis membrane characterized in that isocyanate prepolymers having an average molecular weight of 50,000 are chemically bonded. 2. The dialysis membrane according to claim 1, wherein the isocyanate prepolymer is a reaction product of a hydroxy compound and/or a polyhydroxy compound and a polyfunctional isocyanate compound. 3. Dialysis membrane according to claim 1 or 2, wherein the isocyanate prepolymer is a reaction product of a diisocyanate and a fatty alcohol having 6 to 30 C atoms. 4. Dialysis membrane according to claim 1 or 2, wherein the isocyanate prepolymer is a reaction product of a diisocyanate and an ethoxylated fatty alcohol having 6 to 30 C atoms. 5. The dialysis membrane according to claim 1 or 2, wherein the isocyanate prepolymer is a reaction product of a diisocyanate and an ethoxylated fatty acid having 6 to 30 C atoms. 6. The dialysis membrane according to claim 4 or 5, having a degree of ethoxylation of 5 to 400. 7. The dialysis membrane according to claim 1 or 2, wherein the isocyanate prepolymer is a reaction product of a diisocyanate and a polyhydroxy compound. 8. The dialysis membrane according to claim 7, wherein a dioxy compound and/or a trioxy compound is used as the polyhydroxy compound. 9 The isocyanate prepolymer is prepared by first carrying out the reaction of a hydroxy compound and/or a polyhydroxy compound with a polyfunctional isocyanate compound, and then reacting this intermediate with hydrazine and/or a fatty acid with a chain length of 2 to 30 C atoms. The dialysis membrane according to any one of claims 1 to 8, which is a reaction product obtained by reacting with a group diamine. 10. The dialysis membrane according to any one of claims 1 to 9, wherein the cellulose is cellulose regenerated from a copper ammonia solution. 11 The average molecular weight of regenerated cellulose is 80,000~
150000. The dialysis membrane according to claim 10. 12 Dialysis membranes in the form of hollow systems, hose sheets or flat sheets made of regenerated cellulose are heated to a temperature above 10° C. by means of a solution of an isocyanate prepolymer in an organic solvent that does not react with the selected prepolymer and does not dissolve the cellulose. , and treatment at a temperature lower than the boiling point of the solvent for 3 minutes to 24 hours, washing excess prepolymer with pure solvent, and removing this solvent. 13. The method of claim 12, wherein the solution of isocyanate prepolymer contains a catalyst for the addition reaction of the prepolymer to cellulose. 14. The production method according to claim 13, wherein the catalyst is iron()-acetylacetonate. 15 Claim 12, wherein the concentration of the isocyanate prepolymer in the solvent is 0.1 to 20% by volume.
The manufacturing method according to any one of Items 1 to 14. 16 Claim 1, wherein the concentration of the isocyanate prepolymer in the solvent is 1.0 to 10.0% by volume.
The manufacturing method described in Section 5. 17 Any one of claims 12 to 16, wherein the membrane treatment time is 5 minutes to 3 hours.
The manufacturing method described in section. 18 The solvent is removed by washing the solvent with a readily volatile organic solvent that does not dissolve cellulose and evaporating the remaining solvent residue according to any one of claims 12 to 17. Manufacturing method described.
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