【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
産業上の利用分野
本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用で
ある。
従来の技術
ローゼンベルグによるシスプラチン（CDDP）
の抗腫瘍活性の発見［Nature.222．385（1969）］
以来、坑腫瘍活性を有する白金錯体の研究が盛ん
に行われるようになつてきた（特公昭59−5599、
特開昭57−77694等）。
発明が解決しようとする問題点
シスプラチン（CDDP）をはじめとする従来の
白金錯体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しな
がら、その致命的な腎毒性を有しており、そのた
め、投与総量、適応症例が制限されている。
本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、し
かも毒性の少ない白金錯体を見い出すべく種々検
討を重ね、次のような手段により本発明化合物を
合成し、問題点を解決した。
問題点を解決するための手段
本発明者らはプラチナム（）ポタシウムクロ
ライドと２−アミノメチルアゼチジンとを反応さ
せ、シス−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジ
ン）プラチナム（）とし、次いで、これを過酸
化水素と反応させることにより、シス−ジクロロ
−トランス−ジヒドロキシ（２−アミノメチルア
ゼチジン）プラチナム（）を合成した。
さらに、先に得たシス−ジクロロ（２−アミノ
メチルアゼチジン）プラチナム（）を硝酸銀と
反応させ、シス−ジニトラト（２−アミノメチル
アゼチジン）プラチナム（）とした後、１，１
−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と反
応させることにより、１，１−シクロブタンジカ
ルボキシラト（２−アミノメチルアゼチジン）プ
ラチナム（）を合成し、前記の問題点を解決し
た。
作 用
このようにして得られた本発明化合物は、優れ
た抗腫瘍活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性
が高いため医薬としてきわめて有用である。
実施例 １
プラチナム（）ポタシウムクロライド4.15ｇ
（0.01モル）を水60mlに溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、２−アミノメチルアゼチジ
ン*)0.86ｇ（0.01モル）を水10mlに溶解した溶液
を加え、室温で４時間撹拌する。生成した固体を
ろ取し、水洗後、60℃で３時間減圧下乾燥し、白
色のシス−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジ
ン）プラチナム（）2.64ｇ（収率75％）を得
た。融点215〜235℃（分解）。
この1.76ｇ（0.005モル）を水３mlに懸濁し、
室温撹拌下、31％過酸化水素水18mlを加え、同温
度で30分、次いで80℃で１時間反応させる。冷
後、生成した固体をろ取し水洗したのち、60℃で
３時間減圧下乾燥し、淡褐色のシス−ジクロロ−
トランス−ジヒドロキシ（２−アミノメチルアゼ
チジン）プラチナム（）（化合物No.１）1.16ｇ
（収率60％）を得た。融点200〜220℃（分解）。
元素分析値
分子式C4H12Cl2N2O2Ptとして
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値（％） 12.44 3.13 7.25
実測値（％） 12.61 3.16 7.13
（＊）２−アミノメチルアゼチジンの製法
J.Heterocyclic Chem.、10、795（1973）記
載の方法により得られる２−カルボキシアミド
アゼチジンをテトラヒドロフラン中、リチウム
アルミニウムヒドリドで還元し、２−アミノメ
チルアゼチジンを得た。
実施例 ２
実施例１と同様にして得たシス−ジクロロ（２
−アミノメチルアゼチジン）プラチナム（）
1.00ｇ（0.0028モル）を水350mlに懸濁し、硝酸
銀0.90ｇ（0.0053モル）を加え、遮光化、室温で
３日間撹拌する。析出した塩化銀の白色沈殿をミ
リポアフイルター（0.22μｍ）を用いて除去し、
ろ液に0.5％の塩化ナトリウム水溶液を加えて未
反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する。
得られたろ液を40℃以下で20mlまで減圧化濃縮
し、そこに、１，１−シクロブタンジカルボン酸
ジナトリウム塩0.53ｇ（0.0028モル）を加え、室
温で１日間反応させる。析出した白色結晶状固体
をろ取し、水洗後60℃３時間減圧下乾燥し、１，
１−シクロブタンジカルボキシラト（２−アミノ
メチルアゼチジン）プラチナム（）（化合物No.
２）0.85ｇ（収率72％）を得た。融点220〜245℃
（分解）。
元素分析値
分子式C10H16N2O4Ptとして
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値（％） 28.36 3.81 6.62
実測値（％） 28.33 3.77 6.59
実験例
Colon 26 carcinomaに対するin vivo抗腫瘍試
験６週令のCDF1／Crj雄性マウスの側腹部皮下
に、１〜２mm3角のColon 26 carcinoma腫瘍片を
移植し、その４日後にほぼ同サイズの腫瘍を担癌
するマウス（１群、５〜６匹）に、所定量の薬物
を腹腔内に投与し、その10日後（腫瘍移植後14日
目）に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（GIR
％）を求めた。
GIR（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100（％）
ここで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物
投与群の平均腫瘍重量を表わす。
結果を表１に示した。なお公知化合物CDDP
（シスプラチン）を比較薬物として用いた。
Industrial Application Field The novel platinum complex of the present invention is useful as an anticancer agent. Conventional technology Cisplatin (CDDP) by Rosenberg
Discovery of antitumor activity in [Nature. 222 . 385 (1969)]
Since then, research on platinum complexes with anti-tumor activity has been actively conducted (Special Publication No. 59-5599,
JP-A-57-77694, etc.). Problems to be Solved by the Invention Conventional platinum complexes, including cisplatin (CDDP), have a wide antitumor spectrum but are fatally toxic to the kidneys. is restricted. The present inventors have conducted various studies in order to find a platinum complex having better antitumor activity and less toxicity, and have synthesized the compound of the present invention by the following means to solve the problems. Means for Solving the Problems The present inventors reacted platinum()potassium chloride and 2-aminomethylazetidine to form cis-dichloro(2-aminomethylazetidine)platinum(), and then Cis-dichloro-trans-dihydroxy(2-aminomethylazetidine)platinum () was synthesized by reacting with hydrogen peroxide. Furthermore, the previously obtained cis-dichloro(2-aminomethylazetidine)platinum () was reacted with silver nitrate to form cis-dinitrato(2-aminomethylazetidine)platinum (), and then 1,1
- 1,1-Cyclobutanedicarboxylate (2-aminomethylazetidine)platinum () was synthesized by reacting with cyclobutanedicarboxylic acid disodium salt to solve the above problems. Effect The compound of the present invention thus obtained has excellent antitumor activity, low toxicity, and high water solubility, making it extremely useful as a medicine. Example 1 Platinum () Potassium Chloride 4.15g
(0.01 mol) was dissolved in 60 ml of water, some insoluble matter was removed by filtration, and a solution of 0.86 g (0.01 mol) of 2-aminomethylazetidine *) dissolved in 10 ml of water was added, and the mixture was heated at room temperature for 4 hours. Stir. The generated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at 60°C for 3 hours to obtain 2.64 g (yield: 75%) of white cis-dichloro(2-aminomethylazetidine)platinum (). Melting point 215-235°C (decomposition). Suspend this 1.76g (0.005mol) in 3ml of water,
While stirring at room temperature, 18 ml of 31% hydrogen peroxide solution was added, and the mixture was allowed to react at the same temperature for 30 minutes, then at 80°C for 1 hour. After cooling, the produced solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at 60°C for 3 hours to obtain a light brown cis-dichloro-
Trans-dihydroxy(2-aminomethylazetidine) platinum () (Compound No. 1) 1.16g
(yield 60%). Melting point 200-220℃ (decomposition). Elemental analysis value Molecular formula C 4 H 12 Cl 2 N 2 O 2 As Pt C H N Theoretical value (%) 12.44 3.13 7.25 Actual value (%) 12.61 3.16 7.13 (*) Production method of 2-aminomethylazetidine J.Heterocyclic Chem ., 10 , 795 (1973) was reduced with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran to obtain 2-aminomethylazetidine. Example 2 Cis-dichloro (2
-aminomethylazetidine) platinum ()
Suspend 1.00 g (0.0028 mol) in 350 ml of water, add 0.90 g (0.0053 mol) of silver nitrate, protect from light, and stir at room temperature for 3 days. The precipitated white precipitate of silver chloride was removed using a Millipore filter (0.22 μm),
A 0.5% aqueous sodium chloride solution is added to the filtrate to precipitate and remove unreacted silver nitrate as silver chloride.
The obtained filtrate is concentrated under reduced pressure to 20 ml at 40° C. or below, and 0.53 g (0.0028 mol) of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid disodium salt is added thereto, and the mixture is reacted at room temperature for 1 day. The precipitated white crystalline solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at 60°C for 3 hours.
1-Cyclobutanedicarboxylate(2-aminomethylazetidine)platinum () (Compound No.
2) 0.85g (yield 72%) was obtained. Melting point 220~245℃
(Disassembly). Elemental analysis value Molecular formula C 10 H 16 N 2 O 4 As Pt C H N Theoretical value (%) 28.36 3.81 6.62 Actual value (%) 28.33 3.77 6.59 Experimental example In vivo antitumor test on Colon 26 carcinoma CDF 1 at 6 weeks of age /Crj male mice were implanted with a 1-2 mm triangular Colon 26 carcinoma tumor piece subcutaneously in the flank, and 4 days later, mice (group 1, 5-6 mice) bearing tumors of approximately the same size were implanted. A predetermined amount of the drug is administered intraperitoneally, and 10 days later (14 days after tumor implantation), the tumor weight is measured and the growth inhibition rate (GIR) is determined.
%) was calculated. GIR (%) = CT/C x 100 (%) Here, C and T represent the average tumor weights of the control group and drug administration group, respectively. The results are shown in Table 1. Furthermore, the known compound CDDP
(cisplatin) was used as a comparison drug.
【表】【table】
【表】
発明の効果
本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、毒
性が低く、水溶性が高いため制癌剤として有用で
ある。[Table] Effects of the Invention The compounds of the present invention have excellent antitumor activity, low toxicity, and high water solubility, so they are useful as anticancer agents.