JPH0568473B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な抗腫瘍アントラサイクリン類に
関する。
さらに詳しく云えば、本発明は式
The present invention relates to novel antitumor anthracyclines. More specifically, the present invention is based on the formula
【化】
（式中、Ｒは置換されているかまたは置換され
ていない１〜20個の炭素原子を有する、脂肪族モ
ノカルボン酸または脂肪族ジルカルボン酸、芳香
族酸、脂環式酸、アリール脂肪族酸、および窒素
原子を１つ含有する６員複素環式酸（置換基はハ
ロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルキルオキ
シ基、遊離アミノ基、モノアルキルまたはジアル
キル置換されたアミノ基およびニトロ基からなる
群より選択されたものとする）からなる群、アル
キル炭酸またはアリール炭酸、カルバミン酸また
はアルキルカルバミン酸およびスルホン酸から選
択される酸のアシル基である）を有する4′−デオ
キシ−ドキソルビシンの14−位置におけるエステ
ル類に関する。
本出願人の米国特許第4067969号明細書には、
多くの他の化合物の間に抗腫瘍抗生物質として有
用である4′−デオキシ−ダウノルビシンおよび
4′−デオキシ−ドキソルビシンが記載され、且特
許請求されている。
アントラサイクリン類の分野で出願者により実
施された実験操作中、驚くべきことに前記式を
有する4′−デオキシ−ドキソルビシンの14−位置
におけるエステル類はある場合には原化合物より
も高い抗腫瘍活性を示すのみならず、毒性も減少
されることが見出された。
本発明の別の目的は本出願人による米国特許第
4067969号明細書に記載され且特許請求されてい
る4′−デオキシ−ダウノルビシンから出発して、
式の4′−デオキシ−ドキソルビシンの14−エス
テル類を製造する方法である。
室温でたとえばメタノールおよびクロロホルム
のような適当な無水有機溶媒またはそれの混合物
中において塩、好ましくは塩酸塩の形態における
4′−デオキシ−ダウノルビシンを臭素と反応させ
て対応する14−ブロモ−4′−デオキシダウノルビ
シンを生成させ、それを既知方法にしたがつて
塩、たとえば塩酸塩として単離させる。
前記式を有する本発明の4′−デオキシドキソ
ルビシンのエステルは14−ブロモ−4′−デオキシ
ダウノルビシンまたはそれの塩の１種、好ましく
は塩酸塩を所望される酸と塩と反応させることに
より製造される。さらに詳しく云えば、本発明方
法は14−ブロモ−4′−デオキシダウノルビシン塩
酸塩を式ROM（式中、Ｒは前述の意味を有し、
Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属または
場合によつてはアルキル基により置換された第４
アンモニウム基である）を有する塩と反応させる
ことからなる。この反応は短時間、沸騰温度でま
たは長期反応時間、冷中でたとえばアセトンのよ
うな不活性極性溶媒の存在下において実施され
る。
こうして得られた4′−デオキシドキソルビシン
の14−エステル類はそのままで単離されるかある
いは有機酸または無機酸の塩に変換されついで抽
出および精製により精製される。
以下に本発明を実施例により説明するが、それ
らは本発明を限定するものではない。
実施例 １
4′−デオキシドキソルビシン−14−アセテート
１，８ｇの4′−デオキシダウノルビシン塩酸塩
を200mlのクロロホルムに溶解し、クロロホルム
中における２％臭素溶液9.25mlで処理した。
反応混合物を室温で一夜放置し、得られた結晶
性生成物を去し、酢酸エチルから再結晶させて
1.4ｇの14−ブロモ−4′−デオキシダウノルビシ
ン塩酸塩を得た。
1.0ｇの14−ブロモ−4′−デオキシダウノルビ
シンを650mlの無水アセトンに懸濁し、微細に分
割された3.0ｇの酢酸カリウムで処理した。
この溶液を50分間攪拌下で還流し、溶媒を真空
中で去した。残留物を0.1N塩酸溶液と一緒に
し、その溶液を40mlのクロロホルムで３回ついで
ブタノールで抽出した。濃縮後0.70ｇの4′−デオ
キシドキソルビシン−14−アセテート塩酸塩が得
られた。
実施例 ２
4′−デオキシドキソルビシン−14−オクタノエ
ート
実施例１に記載のようにして製造された2.8ｇ
の14−ブロモ−4′−デオキシダウノルビシンを
500mlの無水アセトンに懸濁し、これに４ｇの乾
燥されたオクタン酸ナトリウムを加えた。反応混
合物を１時間40分還流し、過しそして溶媒を真
空中で蒸発させた。残留物を150mlのクロロホル
ムおよび50mlのメタノールと一緒にし、塩酸のメ
タノール溶液で酸性にした。この溶液を濃縮し、
得られた沈殿をメタノール−クロロホルムから再
結晶させて1.8ｇの4′−デオキシドキソルビシン
−14−オクタノエート塩酸塩を得た。
実施例 ３
4′−デオキシドキソルビシン−14−ベンゾエー
ト
750mlの無水アセトン中における1.2ｇの14−ブ
ロモ−4′−デオキシダウノルビシンの懸濁液を
3.5ｇの安息香酸ナトリウムで処理した。この溶
液を３時間攪拌下で還流下で還流しついで溶媒を
真空中で去した。残留物に100mlの水中におけ
る2.5ｇの炭酸水素ナトリウム溶液ついで150mlの
クロロホルムを加えて攪拌した後に水性相を分離
し、クロロホルムで再び抽出した。有機抽出物を
一緒にし、それを蒸発させて容量を少なくしつい
でメタノール中の1N塩酸で酸性にした。得られ
た沈殿よりメタノール−クロロホルムからの再結
晶で0.9ｇの4′−デオキシドキソルビシン−14−
ベンゾエートとヒドロキシクロライドが得られ
た。
実施例 ４
4′−デオキシドキソルビシン−14−ニコチネー
ト
650mlの無水アセトン中に懸濁させた1.2ｇの14
−ブロモ−4′−デオキシダウノルビシンを3.5ｇ
のニコチン酸ナトリウムで処理し、その混合物を
攪拌下で３時間還流しついで冷却し、過しつい
で真空中で蒸発乾固させた。
残留物を100mlのクロロホルムおよび100mlの２
％炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にした。攪拌
後、水性相を分離し、クロロホルムで再抽出し、
クロロホルム抽出物を一緒にしそしてそれを洗浄
しついで蒸発させて容量を少なくした。1N塩酸
のメタノール溶液を加え、その沈殿をメタノール
−クロロホルムから晶出させて0.7ｇの4′−デオ
キシドキソルビシン−14−ニコチネート塩酸塩を
得た。
他の酸の適当な塩を用いる以外は前記実施例に
記載のように操作して4′−デオキシドキソルビシ
ンの以下のエステル、すなわち14−ホルメート、
14−プロピオネート、14−グリシネート、14−エ
ミスクシネートおよび14−シクロペンチルプロピ
オネートが製造された。[Chemical Formula] (wherein R is a substituted or unsubstituted aliphatic monocarboxylic acid or aliphatic dicarboxylic acid, aromatic acid, cycloaliphatic acid, aryl aliphatic acid, having 1 to 20 carbon atoms) and six-membered heterocyclic acids containing one nitrogen atom (substituents include halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl groups, alkyloxy groups, free amino groups, monoalkyl- or dialkyl-substituted amino groups, and nitro groups) 14 of 4'-deoxy-doxorubicin having an acyl group of an acid selected from the group consisting of alkyl or aryl carbonates, carbamic acids or alkyl carbamates and sulfonic acids) - Concerning esters in the position. Applicant's U.S. Pat. No. 4,067,969 states:
4′-deoxy-daunorubicin and 4′-deoxy-daunorubicin, which are useful as antitumor antibiotics among many other compounds.
4'-deoxy-doxorubicin has been described and claimed. During the experimental work carried out by the applicant in the field of anthracyclines, it was surprisingly found that esters at the 14-position of 4'-deoxy-doxorubicin having the above formula have in some cases a higher antitumor activity than the original compound. It has been found that not only does it exhibit a high degree of oxidation, but also its toxicity is reduced. Another object of the present invention is to obtain a U.S. patent no.
Starting from 4'-deoxy-daunorubicin as described and claimed in specification 4067969,
This is a method for producing 14-esters of 4'-deoxy-doxorubicin of the formula. in the form of a salt, preferably a hydrochloride, in a suitable anhydrous organic solvent such as methanol and chloroform or a mixture thereof at room temperature.
4'-deoxy-daunorubicin is reacted with bromine to produce the corresponding 14-bromo-4'-deoxydaunorubicin, which is isolated as a salt, eg, the hydrochloride, according to known methods. The esters of 4'-deoxydoxorubicin according to the invention having the above formula are prepared by reacting 14-bromo-4'-deoxydaunorubicin or one of its salts, preferably the hydrochloride, with the desired acid and salt. Ru. More specifically, the method of the present invention comprises treating 14-bromo-4'-deoxydaunorubicin hydrochloride with the formula ROM (wherein R has the meaning given above;
M is a quaternary alkali metal or alkaline earth metal or optionally substituted by an alkyl group
ammonium group). The reaction is carried out for short periods at boiling temperature or for long reaction times in the cold and in the presence of an inert polar solvent such as acetone. The 14-esters of 4'-deoxydoxorubicin thus obtained are either isolated as such or converted into salts of organic or inorganic acids and purified by extraction and purification. EXAMPLES The present invention will be explained below with reference to examples, but they are not intended to limit the invention. Example 1 4'-Deoxydoxorubicin-14-acetate 1.8 g of 4'-deoxydaunorubicin hydrochloride was dissolved in 200 ml of chloroform and treated with 9.25 ml of a 2% bromine solution in chloroform. The reaction mixture was left overnight at room temperature and the resulting crystalline product was removed and recrystallized from ethyl acetate.
1.4 g of 14-bromo-4'-deoxydaunorubicin hydrochloride was obtained. 1.0 g of 14-bromo-4'-deoxydaunorubicin was suspended in 650 ml of anhydrous acetone and treated with 3.0 g of finely divided potassium acetate. The solution was refluxed under stirring for 50 minutes and the solvent was removed in vacuo. The residue was combined with 0.1N hydrochloric acid solution and the solution was extracted three times with 40 ml of chloroform and then with butanol. After concentration, 0.70 g of 4'-deoxydoxorubicin-14-acetate hydrochloride was obtained. Example 2 4'-Deoxydoxorubicin-14-octanoate 2.8 g prepared as described in Example 1
14-bromo-4'-deoxydaunorubicin
It was suspended in 500 ml of anhydrous acetone and 4 g of dried sodium octoate was added thereto. The reaction mixture was refluxed for 1 hour 40 minutes, filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was combined with 150 ml of chloroform and 50 ml of methanol and acidified with a methanol solution of hydrochloric acid. Concentrate this solution and
The resulting precipitate was recrystallized from methanol-chloroform to obtain 1.8 g of 4'-deoxydoxorubicin-14-octanoate hydrochloride. Example 3 4'-Deoxydoxorubicin-14-benzoate A suspension of 1.2 g of 14-bromo-4'-deoxydaunorubicin in 750 ml of anhydrous acetone was
Treated with 3.5g sodium benzoate. The solution was refluxed under stirring for 3 hours and the solvent was removed in vacuo. To the residue was added a solution of 2.5 g of sodium bicarbonate in 100 ml of water and then 150 ml of chloroform, after stirring the aqueous phase was separated and extracted again with chloroform. The organic extracts were combined, evaporated to low volume and acidified with 1N hydrochloric acid in methanol. The resulting precipitate was recrystallized from methanol-chloroform to yield 0.9 g of 4'-deoxydoxorubicin-14-
Benzoate and hydroxychloride were obtained. Example 4 4'-deoxydoxorubicin-14-nicotinate 1.2 g of 14 suspended in 650 ml of anhydrous acetone
-3.5g of bromo-4'-deoxydaunorubicin
of sodium nicotinate and the mixture was refluxed under stirring for 3 hours, then cooled, filtered and evaporated to dryness in vacuo. Dissolve the residue in 100 ml of chloroform and 100 ml of 2
% sodium bicarbonate solution. After stirring, the aqueous phase was separated and re-extracted with chloroform,
The chloroform extracts were combined and washed and evaporated to reduce volume. A methanol solution of 1N hydrochloric acid was added and the precipitate was crystallized from methanol-chloroform to obtain 0.7 g of 4'-deoxydoxorubicin-14-nicotinate hydrochloride. The following esters of 4'-deoxydoxorubicin, namely 14-formate, were prepared as described in the previous examples except using the appropriate salts of other acids:
14-propionate, 14-glycinate, 14-emisuccinate and 14-cyclopentylpropionate were produced.
Claims (1)
いて4′−デオキシダウノルビシンを臭素と反応さ
せて対応する14−ブロモ−誘導体を生成させ、こ
の14−ブロモ−誘導体またはその塩の１種を不活
性極性溶媒中において式ROM〔式中、Ｒは置換
されているかまたは置換されていない１〜20個の
炭素原子を有する、脂肪族モノカルボン酸または
脂肪族ジカルボン酸、芳香族酸、脂環式酸、アリ
ール脂肪族酸、窒素原子を１つ含有する６員複素
環式酸（置換基はハロゲン原子、水酸基、アルキ
ル基、アルキルオキシ基、遊離アミノ基、モノア
ルキルまたはジアルキル置換されたアミノ基およ
びニトロ基からなる群より選択されたものとす
る）からなる群、アルキル炭酸またはアリール炭
酸、カルバミン酸またはアルキルカルバミン酸お
よびスルホン酸から選択される酸のアシル基であ
り、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、第４
アンモニウム基およびアルキル基により置換され
た第４アンモニウム基からなる群より選択され
る〕の化合物と反応させついで得られた生成物を
単離させることからなる、式 【化】 （式中、Ｒは前述の意味を有する）を有する
4′−デオキシドキソルビシン−14−エステル類の
製法。 ２ 式 【化】 〔式中、Ｒは置換されているかまたは置換され
ていない１〜20個の炭素原子を有する、脂肪族モ
ノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸、芳香族
酸、脂環式酸、アリール脂肪族酸、窒素原子を１
つ含有する６員複素環式酸（置換基はハロゲン原
子、水酸基、アルキル基、アルキルオキシ基、遊
離アミノ基、モノアルキルまたはジアルキル置換
されたアミノ基およびニトロ基からなる群より選
択されたものとする）からなる群、アルキル炭酸
またはアリール炭酸、カルバミン酸またはアルキ
ルカルバミン酸およびスルホン酸から選択される
酸のアシル基である〕の化合物。 ３ 4′−デオキシドキソルビシン−14−アセテー
トである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 4′−デオキシドキソルビシン−14−オクタノ
エートである特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ５ 4′−デオキシドキソルビシン−14−ベンゾエ
ートである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ 4′−デオキシドキソルビシン−14−ニコチネ
ートである特許請求の範囲第２項記載の化合物。[Claims] 1. Reacting 4'-deoxydaunorubicin with bromine in an anhydrous organic solvent or a mixture thereof at room temperature to form the corresponding 14-bromo-derivative; The species is dissolved in an inert polar solvent in an aliphatic monocarboxylic acid or aliphatic dicarboxylic acid, an aromatic acid, having 1 to 20 carbon atoms, substituted or unsubstituted. Alicyclic acids, arylaliphatic acids, 6-membered heterocyclic acids containing one nitrogen atom (substituents are halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl groups, alkyloxy groups, free amino groups, monoalkyl or dialkyl substituted) an acyl group of an acid selected from the group consisting of amino groups and nitro groups), alkyl carbonates or aryl carbonates, carbamic acids or alkyl carbamic acids and sulfonic acids, and M is an alkali metal , alkaline earth metal, fourth
selected from the group consisting of ammonium groups and quaternary ammonium groups substituted by alkyl groups and isolating the product obtained, wherein R is with the meaning given above)
Method for producing 4'-deoxydoxorubicin-14-esters. 2 Formula: [wherein R is a substituted or unsubstituted aliphatic monocarboxylic acid or aliphatic dicarboxylic acid, aromatic acid, alicyclic acid, having 1 to 20 carbon atoms, Aryl aliphatic acid, 1 nitrogen atom
a 6-membered heterocyclic acid containing (substituents selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl groups, alkyloxy groups, free amino groups, monoalkyl- or dialkyl-substituted amino groups, and nitro groups) acyl group of an acid selected from the group consisting of alkyl or aryl carbonates, carbamic acids or alkylcarbamic acids and sulfonic acids]. 3. The compound according to claim 2, which is 4'-deoxydoxorubicin-14-acetate. 4. The compound according to claim 2, which is 4'-deoxydoxorubicin-14-octanoate. 5. The compound according to claim 2, which is 4'-deoxydoxorubicin-14-benzoate. 6. The compound according to claim 2, which is 4'-deoxydoxorubicin-14-nicotinate.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP997285A JPS61172868A (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | Ester of 4'-deoxyanthracyclines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP997285A JPS61172868A (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | Ester of 4'-deoxyanthracyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61172868A JPS61172868A (en) | 1986-08-04 |
| JPH0568473B2 true JPH0568473B2 (en) | 1993-09-29 |
Family
ID=11734831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP997285A Granted JPS61172868A (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | Ester of 4'-deoxyanthracyclines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61172868A (en) |
-
1985
- 1985-01-24 JP JP997285A patent/JPS61172868A/en active Granted
Also Published As
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|---|---|
| JPS61172868A (en) | 1986-08-04 |
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