JPH0558434B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、糖尿病合併症治療剤として有用であ
る新規なビス−ベンゾフラン誘導体に関する。
〔従来の技術〕
近年、食生活の欧米化に伴い糖尿病患者が激増
し、その治療対策が急務となつている。
糖尿病治療薬としては、従来よりインシユリン
や血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿病は
単なる糖代謝異常のみならず、種々の合併症を随
伴する疾患であるため、前記の薬効のみでは不充
分である。
合併症のうち主なものは脳血管や冠動脈の血管
障害であり、糖尿病の死因の約50％はこれらの血
管障害によるものである。〔後藤由夫ら：総合臨
床、22巻、779〜785頁（1973）〕。
かかる血管障害の成因には血小板が重要な役割
を担つている。つまり糖尿病状態では血小板機能
が亢進しており、血栓症をひきおこすと共に動脈
硬化の原因となつている〔エイチ．ヘスら：ダイ
アベトロジア（Diabetologia）、７巻、308〜315
頁（1971）〕。そのため叙上のごとき血管障害の治
療には血小板凝集抑制剤が有用である。
一方、網膜症や白内障のごとき眼疾患も重大な
糖尿病合併症であり、高齢者盲目の最大の原因と
なつている。その発症には網膜血管などの血管障
害、すなわち細小血管症（ミクロアンジオパシ
ー）が重要であるが、それとともにある種の糖代
謝異常が関係している〔ケイ．エイチ．ガベイ：
アドバンス イン メタボリツク デイスオーダ
ーズ（Adv.Metab.Disord.）２巻(2)、424頁
（1973）〕。つまり、糖尿病状態ではソルビトール
のごときポリオールが異常に蓄積され、浸透圧の
上昇と水分貯留をひきおこし、眼の組織障害の原
因となる。このためポリオールを合成するアルド
ース還元酵素を阻害すれば、叙上のごとき眼疾患
の予防や治療が可能である〔アール．ジー．ジユ
ジルミツシユら；ニユーイングランド ジヤーナ
ル オブ メデイスン（New Eng.J.Med.）、308
巻、119〜125頁（1983）：ジエイ．エイチ・キノ
シタら：メタボリズム（Metabolism）、28巻(1)、
462〜469頁（1979）〕。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明は糖尿病の合併症の主たるものである知
覚、自律神経障害、糖尿病性腎症および網膜症あ
るいは白内障のごとき眼疾患に有効な治療薬がえ
られていないという問題を解決するためになされ
たものである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、一般式（）：
（式中、Ａはグリシン、サルコシン、アラニン、
Ｎ−メチルアラニン、β−アラニンまたはプロリ
ンのアミノ酸残基、R1は炭素数１〜４の直鎖ま
たは分岐鎖をもつアルコキシ基、または炭素数１
〜４の直鎖または分岐鎖をもつアルキル基、R2
は水素原子、ハロゲン原子またはR1と結合して
メチレンジオキシ基を表わし、SO2−Ａ−OH基、
R1基およびR2基はベンゾフラン環の４、５、６
または７位の任意の位置に置換している）で示さ
れるビス−ベンゾフラン誘導体またはその非毒性
塩に関する。
以下、本発明について詳細に説明する。
前記一般式（）において、R1で示される炭
素数１〜４の直鎖または分岐鎖をもつアルコキシ
基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−
ブトキシおよびｔ−ブトキシ基を、R1で示され
る炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖をもつアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよ
びｔ−ブチル基を、R2で示されるハロゲン原子
としてはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
基があげられる。一般式（）で示される化合物
の非毒性塩としてはたとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金
属塩またはアンモニアもしくはエタノールアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルアミンなどのアミン類と
の付加塩など、医薬として使用しうる塩があげら
れる。
本発明の化合物のうち好適なものとしては、た
とえば第１表に示されるビス−ベンゾフラン誘導
体およびそれらの非毒性塩があげられる。
なお以下の説明において第１表の化合物を表示
する場合には、化合物番号で記載する。
[Industrial Application Field] The present invention relates to a novel bis-benzofuran derivative useful as a therapeutic agent for diabetic complications. [Prior Art] In recent years, the number of diabetic patients has increased dramatically due to the Westernization of dietary habits, and there is an urgent need for countermeasures for their treatment. Insulin and hypoglycemic agents have traditionally been widely used as diabetes treatment drugs, but diabetes is not just a disorder of glucose metabolism, but also a disease accompanied by various complications, so these medicinal effects alone are insufficient. It is. The main complications are cerebrovascular and coronary artery vascular disorders, and approximately 50% of the causes of death in diabetes are due to these vascular disorders. [Yoshio Goto et al.: Comprehensive Clinical Practice, Vol. 22, pp. 779-785 (1973)]. Platelets play an important role in the etiology of such vascular disorders. In other words, platelet function is enhanced in a diabetic state, which causes thrombosis and causes arteriosclerosis [H. Hess et al.: Diabetologia, vol. 7, 308-315.
Page (1971)]. Therefore, platelet aggregation inhibitors are useful in the treatment of the vascular disorders mentioned above. On the other hand, eye diseases such as retinopathy and cataracts are also serious diabetic complications and are the biggest cause of blindness in the elderly. Vascular disorders such as retinal blood vessels, ie microangiopathies, are important for the onset of the disease, but a certain type of glucose metabolism abnormality is also involved [K. H. Gabay:
Advances in Metabolic Disorders (Adv. Metab. Disord.) Volume 2 (2), Page 424 (1973)]. In other words, in a diabetic state, polyols such as sorbitol accumulate abnormally, causing an increase in osmotic pressure and water retention, which causes tissue damage in the eye. Therefore, by inhibiting aldose reductase, which synthesizes polyols, it is possible to prevent and treat the eye diseases mentioned above [R. G. New England Journal of Medicine (New Eng.J.Med.), 308
Volume, pp. 119-125 (1983): J. H. Kinoshita et al.: Metabolism, vol. 28 (1),
pp. 462-469 (1979)]. [Problems to be Solved by the Invention] The present invention provides an effective therapeutic agent for the main complications of diabetes, such as sensory disorders, autonomic neuropathy, diabetic nephropathy, and eye diseases such as retinopathy and cataracts. This was done to solve the problem of not having one. [Means for Solving the Problems] The present invention is based on the general formula (): (In the formula, A is glycine, sarcosine, alanine,
N-methylalanine, β-alanine or proline amino acid residue, R 1 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or 1 carbon number
~4 linear or branched alkyl group, R 2
is a hydrogen atom, a halogen atom, or a methylenedioxy group combined with a halogen atom, and a SO 2 -A-OH group,
R 1 and R 2 groups are 4, 5, 6 of the benzofuran ring.
or substituted at any position of the 7-position) or a non-toxic salt thereof. The present invention will be explained in detail below. In the general formula (), the straight chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by R1 includes methoxy, ethoxy, propoxy,
Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-
Butoxy and t-butoxy groups are represented by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl as straight chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms represented by R1 . Examples of the halogen atom represented by R 2 include fluoro, chloro, bromo and iodo groups. Examples of non-toxic salts of the compound represented by the general formula () include metal salts such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts, and calcium salts, or salts with ammonia or amines such as ethanolamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, and diisopropylamine. Examples include salts that can be used as medicines, such as addition salts. Suitable compounds of the present invention include, for example, the bis-benzofuran derivatives shown in Table 1 and their non-toxic salts. In the following explanation, when compounds in Table 1 are indicated, they are indicated by compound number.
【表】【table】
【表】【table】
本発明のビス−ベンゾフラン誘導体について、
ラツト水晶体からえたアルドース還元酵素に対す
る阻害作用（試験例１）、ウサギ血小板凝集抑制
作用（試験例２）およびマウスでの急性毒性（試
験例３）を経口で試験した。
試験例 １
本発明のビス−ベンゾフラン誘導体について、
ラツト水晶体からえたアルドース還元酵素に対す
る阻害活性を試験した。
(1) 試験方法
ハイマンからの方法（エス．ハイマン、ジエ
イ．エイチ．キノシタ：ジヤーナル オブ バ
イオロジカルケミストリー（J.Biol.Chem.）、
240巻、877〜882頁（1965）にしたがつた。
ウイスター系雄性ラツトを断頭屠殺後、水晶
体を摘出し、0.1Mリン酸緩衝液〔PH6.8、１ｍ
Ｍメルカプトエタノールおよび１ｍＭニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドリン酸
（NADP）含有〕でホモジナイズした。ついで
10000×ｇで15分間遠心分離し、その上清を粗
酵素液として調製した。
別に0.104ｍＭのNADPH（還元型NADP）お
よび10ｍＭのDL−グリセルアルデヒドを含む
0.1Mリン酸緩衝液（PH6.2）を調製し、この溶
液に供試化合物の各種の濃度溶液を15μ添加
し、つぎにあらかじめ調製した粗酵素液25μ
を加えて反応を開始した。340nｍにおける吸
光度の減少をユニオン技研製の高感度自記分光
光度計SM−401を用いて測定した。
(2) 試験結果
第１表に記載の化合物番号に相当する供試化
合物を用いてえられた結果を50％抑制濃度
〔IC50(M)で表わし第２表に示す。すべての化合
物において10-8〜10-6Mでアルドース還元酵素
に対して50％阻害活性がみられた。
Regarding the bis-benzofuran derivative of the present invention,
The inhibitory effect on aldose reductase obtained from rat lens (Test Example 1), the inhibitory effect on rabbit platelet aggregation (Test Example 2), and the acute toxicity in mice (Test Example 3) were orally tested. Test Example 1 Regarding the bis-benzofuran derivative of the present invention,
The inhibitory activity against aldose reductase obtained from rat lens was tested. (1) Test method Method from Hyman (S. Hyman, J. H. Kinoshita: Journal of Biological Chemistry (J.Biol.Chem.),
240, pp. 877-882 (1965). After sacrificing Wistar male rats by decapitation, the lens was removed and added to 0.1M phosphate buffer [PH6.8, 1 m
mercaptoethanol and 1 mM nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP)]. Then
The mixture was centrifuged at 10,000×g for 15 minutes, and the supernatant was prepared as a crude enzyme solution. Also contains 0.104mM NADPH (reduced NADP) and 10mM DL-glyceraldehyde
Prepare 0.1M phosphate buffer (PH6.2), add 15μ of various concentration solutions of the test compound to this solution, then add 25μ of the crude enzyme solution prepared in advance.
was added to start the reaction. The decrease in absorbance at 340 nm was measured using a high-sensitivity self-recording spectrophotometer SM-401 manufactured by Union Giken. (2) Test results The results obtained using the test compounds corresponding to the compound numbers listed in Table 1 are shown in Table 2, expressed as 50% inhibitory concentration [IC 50 (M). All compounds showed 50% inhibitory activity against aldose reductase at 10 -8 to 10 -6 M.
【表】
試験例 ２
本発明のビス−ベンゾフラン誘導体について、
ウサギ血小板凝集抑制作用を試験した。
(1) 試験方法
家兎（白色在来種）の耳血管より採血し、ベ
ンジガーらの方法（エヌ．エル．ベンジガー、
ピー．ダブル．マジエラス：メソツド エンザ
イモロジー（Methods Enzymol.）、31巻、149
〜155頁（1974）にしたがつて洗浄血小板を調
製した。血小板は最終濃度が６×108細胞／ml
となるように15ｍＭトＢス−塩酸緩衝液で希釈
し、供試化合物を添加して37℃で２分間インキ
ユベーシヨンした。ついでトロンビン〔最終濃
度0.2ユニツト／ml、持田製薬(株)製〕を加えて
刺激し、凝集反応をアグリゴメーター（ブリス
トン社製）で観察して供試化合物の凝集抑制活
性を求めた。
(2) 試験結果
第１表に記載の化合物番号に相当する供試化
合物及びジピルダモールを用いてえられた結果
を50％抑制濃度〔IC50(M)〕で表わし第３表に示
す。本発明の化合物は公知の血小板凝集抑制剤
であるジピリダモールと比較して同等ないし５
倍程度強い血小板凝集抑制作用を示した。[Table] Test Example 2 Regarding the bis-benzofuran derivative of the present invention,
The inhibitory effect on rabbit platelet aggregation was tested. (1) Test method Blood was collected from the ear blood vessels of domestic rabbits (white native species), and the method of Benziger et al.
P. double. Magieras: Methods Enzymol., Volume 31, 149
-155 (1974). Final concentration of platelets is 6×10 8 cells/ml
The mixture was diluted with 15mM ToB-HCl buffer, and the test compound was added, followed by incubation at 37°C for 2 minutes. Then, thrombin (final concentration 0.2 units/ml, manufactured by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) was added for stimulation, and the agglutination reaction was observed using an aggregometer (manufactured by Briston) to determine the aggregation-inhibiting activity of the test compound. (2) Test results The results obtained using the test compounds corresponding to the compound numbers listed in Table 1 and dipyrdamole are shown in Table 3, expressed as 50% inhibitory concentration [IC 50 (M)]. The compound of the present invention is equivalent to or 5% lower than dipyridamole, a known platelet aggregation inhibitor.
It showed a twice as strong inhibitory effect on platelet aggregation.
つぎに参考例および実施例をあげて本発明を説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。
参考例および実施例中の生成物の理化学的性状
を示す記号のうちmpは融点、IRは赤外線吸収ス
ペクトル、MSは質量スペクトル、NMRはプロ
トン核磁気共鳴スペクトルおよびEAは元素分析
値をそれぞれ表わす。なおNMRは６個の水素を
すべて重水素にしたジメチルスルホキシド溶液と
して測定した。
またIRはKBr錠剤法により測定した。
参考例 １
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−７−メトキシ−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトン
クロロスルホン酸30mlを−15℃〜−10℃に冷却
し、攪拌下にビス（７−メトキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトン2.9ｇ（0.009M）を少しづつ加え
る。ついで徐々に温度を上げ、０℃で１時間攪拌
したのち、反応液を氷水中に注ぎ、析出した沈殿
物を濾取し水洗、乾燥するとmp282〜230℃（分
解）の4.67ｇ（収率100％）のクロロスルホニル
体がえられた。
MS；ｍ／e519（M+）、ｍ／e521（M+＋２）、
ｍ／e484（M+−Cl）、ｍ／e420（M+−SO2Cl）
MMR（ppm）；3.85（6H、ｓ、−OCH3×２）、
6.87（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.25（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.83（2H、ｓ、３位のＨ×２）
上記でえられたクロロスルホニル体4.67ｇ
（0.009M）をジクロロメタン200mlに懸濁し、室
温でＬ−グリシンエチルエステル塩酸塩3.8ｇ
（0.027M）を加え、次にトリエチルアミン3.6ｇ
（0.036M）を加え、更に室温で一夜攪拌する。反
応終了後反応液を濃縮し、残渣を水中に注ぎ、
2N塩酸で酸性にし、析出した沈殿物を濾取し、
少量のアセトンから再結晶するとmp204〜206℃
（分解）の目的物2.85ｇ（収率47.5％）がえられ
た。
MS；ｍ／e652（M+）、ｍ／e579（M+−COOEt）、
ｍ／e493（M+−COOEt−CH2COOEt）、
ｍ／e487（M+−SO2NHCH2COOEt）
IR（cm-1）；3300〜3230（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1740（νCOO）、1640（νCO）、
1350〜1320と1170〜1160（νSO2）
（別法）
ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン２ｇ（0.0062M）と濃硫酸２ｇとを混合し、
100℃（外温）で１時間反応する。しだいに攪拌
困難となるから時々手で攪拌する。冷却後エタノ
ールにとかし、２〜4N水酸化ナトリウムでアル
カリ性とし、析出した沈殿物を濾取し、乾燥後水
から再結晶するとmp280℃以上のスルホン酸塩体
2.9ｇ（収率87.9％）がえられ、これをオキシ塩
化リン10ml中に懸濁し、加熱還流下に７時間攪拌
反応し、冷却後、氷水中に注ぎ、析出した沈殿物
を濾取し、水洗、乾燥後クロロホルムと石油ベン
ジンとの混液から再結晶するとmp228〜230℃
（分解）のクロロスルホニル体2.28ｇ（収率80.0
％）がえられた。それのMSとNMRは上記と同
一であつた。
上記でえられたクロロスルホニル体1.0ｇ
（0.0019M）をジクロロメタン50mlに懸濁し、Ｌ
−グリシンエチルエステル塩酸塩0.85ｇ
（0.0061M）を加え、次にトリエチルアミン0.8ｇ
（0.008M）を加え、室温で一夜攪拌下に反応す
る。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を水中に
注ぎ、2N塩酸で酸性にし、析出した沈殿物を濾
取し、少量のアセトンまたはアセトンと石油ベン
ジンとの混液から再結晶するとmp204〜206℃
（分解）の目的物0.85ｇ（収率69.1％）がえられ
た。それのMSとIRは上記と同一であつた。
参考例 ２
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−７−エトキシ−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトン
参考例１で用いたビス（７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトンに代えてビス（７−エトキ
シ−２−ベンゾフラニル〕ケトンを用いたほか
は、参考例１と同様にしてmp203〜205℃（分解）
のクロロスルホニル体（収率87.1％）がえられ
た。
MS；ｍ／e547（M+）、ｍ／e549（M+＋２）、
ｍ／e512（M+−Cl）、
ｍ／e483（M+−Cl−C2H5）
NMR（ppm）；1.43（6H、ｔ、−CH2CＨ 3×２）、
4.15（4H、ｑ、−ＣＨ 2CH2×２）、
6.82（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.20（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.83（2H、ｓ、３位のＨ×２）
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
と同様にして、アセトンとエタノールとの混液か
ら再結晶してmp188〜190℃の目的物（収率88.3
％）がえられた。
MS；ｍ／e680（M+）、ｍ／e607（M+＋COOEt）、
ｍ／e521（M+−COOEt−CH2COOEt）、
ｍ／e515（M+−SO2NHCH2COOEt）
IR（cm-1）；3400〜3270（νNH）、
3050〜2900（νCH）、
1740（νCOO）、1650（νCO）、
1335〜1315と1170〜1160（νSO2）
参考例 ３
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−プロポキシ−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトン
参考例１（別法）で用いたビス（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンに代えてビス（７
−ｎ−プロポキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
を用いたほかは参考例１（別法）と同様にして
mp280℃以上のスルホン酸塩体（収率80.8％）が
えられ、これを参考例１（別法）と同様にして黄
色粉末状のmp139〜140℃（分解）のクロロスル
ホニル体（収率72.4％）がえられた。
MS；ｍ／e575（M+）、ｍ／e577（M+＋２）、
ｍ／e540（M+−Cl）、ｍ／e532（M+−C3H7）
ｍ／e489（M+−C3H7×２）
ｍ／e454（M+−C3H7×２−Cl）
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
（別法）と同様にして、エタノールから再結晶し
て黄色微針晶のmp125〜127℃の目的物（収率
50.0％）がえられた。
MS；ｍ／e708（M+）、ｍ／e665（M+−C3H7）、
ｍ／e635（M+−COOEt）、
ｍ／e548（M+−COOEt−CH2COOEt）、
ｍ／e543（M+−SO2NHCH2COOEt）、
ｍ／e501（M+−SO2NHCH2COOEt−C3H7）
IR（cm-1）；3350〜3200（νNH）、
3050〜2850（νCH）、
1750（νCOO）、1645（νCO）、
1340〜1315と1170〜1150（νSO2）
参考例 ４
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−ブトキシ−２−ベン
ゾフラニル〕ケトン
参考例１で用いたビス（７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンに代えてビス（７−ｎ−ブ
トキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほ
かは参考例１と同様にして−20℃〜−15℃で１時
間反応するとクロロスルホニル体（収率93.9％）
がえられた。
MS；ｍ／e603（M+）、ｍ／e605（M+＋２）、
ｍ／e568（M+−Cl）、ｍ／e554（M+−C4H9）、
ｍ／e505（M+−C4H9×２）、
ｍ／e470（M+−C4H9×２−Cl）
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
と同様にして、酢酸エチルと石油エーテルとの混
液から再結晶してmp148〜150℃の目的物（収率
50.2％）がえられた。
MS；ｍ／e736（M+）、ｍ／e679（M+−C4H9）、
ｍ／e663（M+−COOEt）、
ｍ／e623（M+−C4H9XZ）、
ｍ／e576（M+−COOEt−CH2COOEt）、
ｍ／e571（M+−SO2NHCH2COOEt）
IR（cm-1）；3400〜3200（νNH）、
3050〜2900（νCH）、
1760〜1740（νCOO）、1655（νCO）、
1340〜1320と1170〜1160（νSO2）
参考例 ５
ビス〔４−メトキシ−７−（Ｎ−エトキシカル
ボニルメチルスルフアモイル）−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトン
参考例１（別法）で用いたビス（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンに代えてビス（４
−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用い
たほかは参考例（別法）と同様にして、メタノー
ルに可溶部分を集め濃縮するとmp280℃以上のス
ルホン酸塩（収率80.0％）がえられ、これを参考
例１（別法）と同様にして1.5時間反応してmp185
〜186℃（分解）のクロロスルホニル体（収率
80.0％）がえられた。
MS；ｍ／e519（M+）、ｍ／e521（M+＋２）、
ｍ／e484（M+−Cl）、ｍ／e420（M+−SO2Cl）
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
（別法）と同様にしてアセトンまたはアセトンと
石油ベンジンとの混液から再結晶してmp191〜
193℃の目的物（収率65.8％）がえられた。
MS；ｍ／e652（M+）、ｍ／e579（M+−COOEt）、
ｍ／e493（M+−COOEt−CH2COOEt）、
ｍ／e487（M+−SO2NHCH2COOEt）、
IR（cm-1）；3350〜3250（νNH）、
3050〜2850（νCH）、
1740（νCOO）、1650（νCO）、
1350〜1320と1180〜1160（νSO2）
参考例 ６
ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボ
ニルメチルスルフアモイル−７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル〕ケトン
参考例１で用いたＬ−グリシンエチルエステル
塩酸塩に代えて、Ｌ−サルコシンメチルエステル
塩酸塩を用いたほかは参考例１と同様にして、エ
タノールと石油エーテルとの混液から再結晶して
mp134〜136℃（収率60.0％）の目的物がえられ
た。
MS；ｍ／e652（M+）、ｍ／e593（M+−
COOCH3）、
ｍ／e522（M+−COOCH3−CH2COOCH3）、
ｍ／e478（M+−Ｎ（CH3）CH2COOCH3−
CH2COOCH3）
IR（cm-1）；3050〜2850（νCH）、
1760（νCOO）、1655（νCO）、
1340〜1310と1170〜1150（νSO2）
参考例 ７
ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボ
ニルメチルスルフアモイル−７−エトキシ−２
−ベンゾフラニル〕ケトン
参考例２で用いたＬ−グリシンエチルエステル
塩酸塩に代えてＬ−サルコシンメチルエステル塩
酸塩を用いたほかは参考例２と同様にしてアセト
ンまたはアセトンとエタノールとの混液から再結
晶し、mp190〜192℃の目的物（収率75.0％）が
えられた。
MS；ｍ／e680（M+）、ｍ／e621（M+−
COOCH3）、
ｍ／e550（M+−COOCH3−CH2COOCH3）、
ｍ／e506（M+−Ｎ（CH3）CH2COOCH3−
CH2COOCH3）
IR（cm-1）；3050〜2850（νCH）、
1745（νCOO）、1650（νCO）、
1340〜1328と1170〜1155（νSO2）
参考例 ８
ビス〔４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルエチ
ル）スルフアモイル］−７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトン
参考例１で用いたＬ−グリシンエチルエステル
塩酸塩に代えてＬ−アラニンエチルエステル塩酸
塩を用いたほかは参考例１と同様にしてエタノー
ルまたはエタノールと石油エーテルとの混液から
再結晶してmp68〜70℃の目的物（収率77.0％）
がえられた。
MS；ｍ／e680（M+）、ｍ／e607（M+−COOEt）、
ｍ／e507（M+−COOEt−CH（CH3）COOEt）、
ｍ／e464（M+−NHCH（CH3）COOEt−CH
（CH3）COOEt）
IR（cm-1）；3350〜3250（νNH）、
3050〜2850（νCH）、
1750（νCOO）、1650（νCO）、
1340〜1320と1170〜1150（νSO2）
参考例 ９
ビス〔４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メトキシカ
ルボニルメチル）スルフアモイル］−７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル〕ケトン
参考例１で用いたＬ−グリシンエチルエステル
塩酸塩に代えて、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンメチ
ルエステル塩酸塩を用いたほかは参考例１と同様
にして反応したのちメルク社製シリカゲル薄層ク
ロマト板で分離精製（展開溶媒クロロホルム：酢
酸エチル＝４：１、抽出溶媒アセトン）しRf＝
0.74の部分を集め、エタノールまたはエタノール
と石油エーテルとの混液から再結晶してmp117〜
119℃の目的物（収率53.0％）がえられた。
MS；ｍ／e680（M+）、ｍ／e621（M+−
COOCH3）、
ｍ／e550（M+−COOCH3−CH（CH3）
COOCH3）、
ｍ／e478（M+−Ｎ（CH3）CH（CH3）COOCH3
−CH（CH3）COOCH3）
IR（cm-1）；3000〜2850（νCH）、
1745（νCOO）、1650（νCO）、
1335〜1320と1170〜1150（νSO2）
参考例 10
ビス〔４−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）スルフアモイル］−７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトン
参考例１で用いたＬ−グリシンエチルエステル
塩酸塩に代えて、β−アラニンエチルエステル塩
酸塩を用いたほかは参考例１と同様にして、アセ
トンと石油ベンジンとの混液から再結晶して
mp160〜162℃の目的物（収率82.4％）がえられ
た。
MS；ｍ／e680（M+）、ｍ／e607（M+−COOEt）、
ｍ／e501（M+−SO2NHCH2CH2COOEt）
IR（cm-1）；3330〜3230（νNH）、
3050〜2850（νCH）、
1740（νCOO）、1640（νCO）、
1335〜1315と1170〜1155（νSO2）
参考例 11
ビス〔４−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルピロ
リジノ）スルホニル］−７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトン
参考例１で用いたＬ−グリシンエチルエステル
塩酸塩に代えてＬ−プロリンエチルエステルを用
いたほかは参考例１と同様にしてアセトンと石油
ベンジンから再結晶してmp90〜92℃の目的物
（収率78.3％）がえられた。
MS；ｍ／e732（M+）、ｍ／e659（M+−COOEt）
IR（cm-1）；3050〜2850（νCH）、
1740（νCOO）、1650（νCO）、
1340〜1325と1170〜1150（νSO2）
参考例 12
ビス〔４−クロロ−６−（Ｎ−エトキシカルボ
ニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ−
２−ベンゾフラニル〕ケトン
参考例１（別法）で用いたビス（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
（４−クロロ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトンを用いたほかは参考例１（別法）と同
様にして30分間反応するとmp280℃以上のスルホ
ン酸塩体（収率79.6％）がえられ、これを参考例
１（別法）と同様にして４時間反応するとmp123
〜125℃（分解）のクロロスルホニル体（収率
94.9％）がえられた。
MS；ｍ／e587（M+）、ｍ／e589（M+＋２）、
ｍ／e552（M+−Cl）、ｍ／e448（M+−SO2Cl）、
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
と同様に反応して、シリカゲルカラム精製をする
（流出溶媒ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１）
とmp179〜181℃の目的物（収率50.0％）がえら
れた。
MS；ｍ／e719（M+）、ｍ／e721（M+＋２）、
ｍ／e646（M+−COOEt）、
ｍ／e554（M+−SO2NHCH2COOEt）
IR（cm-1）；3400〜3300（νNH）、
3050〜2850（νCH）、
1760〜1745（νCOO）、1655（νCO）、
1335〜1320と1170〜1150（νSO2）
参考例 13
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−５，６−メチレンジオキシ−
２−ベンゾフラルニル〕ケトン
クロロスルホン酸10mlを−15℃〜−10℃に冷却
し、ビス（５，６−メチレンジオキシ−２−ベン
ゾフラルニル）ケトン0.9ｇ（0.00258M）をクロ
ロホルム10mlに懸濁し、徐々に加え、後、−10℃
で１時間つづいて０℃で１時間反応後、氷水中に
注ぎ、析出した沈殿物を濾取し、乾燥するとスル
ホン酸体がえられ、これにオキシ塩化リン10mlを
加え、90〜100℃で45分間反応し、冷却後、氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後濃縮するとクロロ
スルホニル体0.42ｇ（収率30.0％）がえられた。
MS；ｍ／e545（M+）、ｍ／e547（M+＋２）、
ｍ／e446（M+−SO2Cl）、
ｍ／e350（M+−SO2Cl×２）
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
と同様にして、メルク社製のシリカゲル薄層クロ
マト板で分取すると（展開溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝４：１、抽出溶媒；酢酸エチル、
Rf値＝0.61）mp227〜229℃（分解）の目的物
（収率40.3％）がえられた。
MS；ｍ／e679（M+）、
ｍ／e513（M+−SO2NHCH2COOEt）、
ｍ／e347（M+−SO2NHCH2COOEt×２）
IR（cm-1）；3300〜3200（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1750（νCOO）、1625（νCO）、
1310〜1290と1190〜1185（νSO2）
参考例 14
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−７−メチル−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン
参考例１で用いたビス（７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンに代えてビス（７−メチル
−２−ベンゾフラニル）ケトン〔mp131〜133℃
（分解）、（エタノール再結晶）、MS；ｍ／e290
（M+）、ｍ／e262（M+−CH2×２〕を用いたほか
は参考例１と同様にして室温で２時間反応させる
とmp183〜185℃（分解）のクロロスルホニル体
（収率98％）がえられた。
MS；ｍ／e485（M+）、ｍ／e487（M+＋２）、
ｍ／e450（M+−Cl）、ｍ／e387（M+−SO2Cl）
NMR（ppm）；2.57（6H、ｓ、CH3×２）、
7.15（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.35（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.06（2H、ｓ、３位のＨ×２）
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
と同様にして、mp193〜195℃の目的物（収率
80.0％）がえられた。
MS；ｍ／e619（M+）、ｍ／e546（M+−COOEt）、
ｍ／e488（M+−OC2H5−CH2COOEt）、
ｍ／e460（M+−COOEt−CH2COOEt）、
ｍ／e454（M+−SO2NHCH2COOEt）
IR（cm-1）；3300〜3250（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1740（νCOO）、1640（νCO）、
1340〜1320と1170〜1150（νSO2）
参考例 15
ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボ
ニルメチルスルフアモイル）−７−メチル−２
−ベンゾフラニル〕ケトン
参考例14で用いたＬ−グリシンエチルエステル
塩酸塩に代えて、Ｌ−サルコシンメチルエステル
塩酸塩を用いたほかは参考例14と同様にして、メ
ルク社製シリカゲル薄層クロマト板で分取し（展
開溶媒；クロロホルム；酢酸エチル＝４：１、抽
出溶媒：酢酸エチル、Rf値＝0.68）、mp170〜172
℃の目的物（収率50.0％）がえられた。
MS；ｍ／e619（M+）、ｍ／e560（M+−
COOCH3）、
ｍ／e488（M+−COOCH3−CH2COOCH3）、
ｍ／e446（M+−Ｎ（CH3）CH2COOCH3−
CH2COOCH3）
IR（cm-1）；3000〜2850（νCH）、
1750（νCOO）、1645（νCO）、
1340〜1320と1170〜1150（νSO2）
参考例 16
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−７−ｓ−ブチル−２−ベンゾ
フラニル〕ケトン
クロロスルホン酸３mlを−15℃〜−10℃に冷却
して、ビス（７−ｓ−ブチル−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトン〔mp50℃〜52℃、MS；ｍ／e374
（M+）、ｍ／e345（M+−C2H5）〕1.0ｇ（0.0026M）
をクロロホルム３mlにとかして徐々に加える。０
℃で１時間反応後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、残渣に2N水酸化ナトリウムを加えてア
ルカリ性とし、エタノール少量を加えて濃縮乾固
する。そこへオキシ塩化リン５mlを加えて、１時
間還流し、氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し濃縮
するとクロロスルホニル体1.5ｇ（収率90.0％）
がえられた。
MS；ｍ／e569（M+）、ｍ／e571（M+＋２）、
ｍ／e504（M+−Cl−C2H5）、
ｍ／e471（M+−SO2Cl）、
ｍ／e442（M+−SO2Cl−C2H5）
上記でえられたクロロスルホニル体を参考例１
と同様にして、メルク社製のシリカゲル薄層クロ
マト板で分取（展開溶媒；エタノール：ベンゼン
＝１：９、抽出溶媒：酢酸エチル、Rf値＝0.51）
し、エーテルと石油エーテルとの混液から再結晶
するとmp110℃〜112℃の目的物（収率50.8％）
がえられた。
MS；ｍ／e703（M+）、ｍ／e630（M+−COOEt）、
ｍ／e543（M+−CH2COOEt−COOEt）、
ｍ／e537（M+−SO2NHCH2COOEt）
IR（cm-1）：3300〜3230（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1760（νCOO）、1645（νCO）、
1350〜1340と1135〜1150（νSO2）
実施例 １
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル〕
ケトン
ビス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルス
ルフアモイル）−７−メトキシ−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン1.3ｇ（0.002M）と2N水酸化ナトリ
ウム10mlとを混合し、室温で１時間攪拌すると、
次第に溶解し透明赤色液となる。反応終了後反応
液を2N塩酸または10％クエン酸で酸性にし析出
した沈殿物を濾取し、水洗し、乾燥するとmp281
〜283℃（分解）の目的物1.2ｇ（収率100％）が
えられた。
IR（cm-1）；3300〜3230（νNH）、
3000〜2800（νCH）、
1720（νCOOH）、1635（νCO）、
1335〜1310と1170〜1150（νSO2）
NMR（ppm）；3.39（4H、br.s、−CH2COO×２）、
4.00（6H、ｓ、−OCH3×２、
5.2（2H、br.s、COOH×２）、
7.10（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.59（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.10（2H、br.s、NH×２）、
8.22（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
また上記のエステル体0.9ｇ（0.00127M）と4N
塩酸20mlとを混合し、還流下に30分反応し、冷却
後濾過して沈殿物を集め、水洗、乾燥すると
mp281〜283℃（分解）の目的物0.81％（収率97.0
％）がえられた。それのIR、NMRは上記と同一
であつた。
実施例 ２
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−エトキシ−２−ベンゾフラニル〕
ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）−７−エ
トキシ−２−ベンゾフラニル〕ケトンを用いたほ
かは実施例１と同様にしてmp272〜274℃（分解）
の目的物（収率100％）がえられた。
IR（cm-1）；3350〜3250（νNH）、
3030〜2850（νCH）、
1730（νCOOH）、1640（νCO）、
1335〜1310と1175〜1160（νSO2）
NMR（ppm）；1.50（6H、ｔ、−CH2CＨ 3×２）、
3.60（4H、br.s、−ＣＨ 2COOH×２）
4.30（4H、ｑ、−ＣＨ 2CH3×２）、
6.20（2H、br.s、−COOH×２）、
7.10（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.60（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.00（2H、br.s、NH×２）、
8.20（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 ３
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−ｎ−プロポキシ−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルスルフアモ
イル）−７−ｎ−プロポキシ−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトンを用いたほかは実施例１と同様にし
て、mp256〜257℃（分解）の目的物（収率96.2
％）がえられた。
IR（cm-1）；3350〜3150（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1740（νCOOH）、1645（νCO）、
1330〜1310と1170〜1150（νSO2）
NMR（ppm）；1.10（6H、ｔ、−CH2CH2CＨ 3×
２）、
1.65〜2.10（4H、ｍ、CH2CＨ 2CH3×２）、
3.53（4H、br.s、−CH2COO×２）、
3.80（2H、br.s、−COOH×２）、
4.18（4H、ｔ、−OCＨ 2CH2CH3×２）、
7.05（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.53（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.90（2H、br.s、NH×２）、
8.10（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 ４
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−ｎ−ブトキシ−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルスルフアモ
イル）−７−ｎ−ブトキシ−２−ベンゾフラニル〕
ケトンを用いたほかは実施例１と同様にして
mp213〜215℃（分解）の目的物（収率100％）が
えられた。
IR（cm-1）；3350〜3200（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1730（νCOOH）、1650（νCO）、
1340〜1310と1180〜1160（νSO2）
NMR（ppm）；1.10（6H、ｔ、−CH2CH2CH2CＨ 3
×２）、
1.35〜2.00（8H、ｍ、−CH2CＨ 2CＨ 2CH3×２）、
3.58（4H、br.s、−CH2COO×２）、
4.00（2H、br.s、COOH×２）、
4.10（4H、ｔ、−OCＨ 2CH2CH2CH3×２）、
7.10（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.55（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.90（2H、br.s、Ｈ×２）、
8.10（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 ５
ビス〔４−メトキシ−７−（Ｎ−カルボキシメ
チルスルフアモイル）−２−ベンゾフラニル〕
ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えてビス〔４
−メトキシ−７−（Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ルスルフアモイル）−２−ベンゾフラニル〕ケト
ンを用いたほかは実施例１と同様にしてメタノー
ルと酢酸エチルと石油エーテルとの混液から再結
晶してmp217〜219℃（分解）の目的物（収率
78.9％）がえられた。
IR（cm-1）；3350〜3250（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1735（νCOOH）、1640（νCO）、
1340〜1325と1170〜1160（νSO2）
NMR（ppm）；3.75（4H、br.s、−CH2COO×２）、
3.80（2H、br.s、−COOH×２）、
3.97（6H、ｓ、−OCH3×２）、
6.87（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.65（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.90（2H、br.s、Ｈ×２）、
8.05（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 ６
ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えてビス〔４
−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボメチルスル
フアモイル）−７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトンを用いたほかは実施例１と同様にして
アセトンまたはアセトンとエタノールの混液から
再結晶してmp240〜242℃（分解）の目的物（収
率73.0％）がえられた。
IR（cm-1）；3050〜2850（νCH）、
1735（νCOOH）、1655（νCO）、
1335〜1310と1170〜1150（νSO2）
NMR（ppm）；2.85（6H、ｓ、−Ｎ（CH3）×２）、
3.80（2H、br.s、−COOH×２）、
3.95（4H、ｓ、−CH2COO×２）、
4.05（6H、ｓ、−OCH3×２）、
7.15（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.60（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.93（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 ７
ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−エトキシ−２−ベン
ゾフラニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボメチルス
ルフアモイル）−７−エトキシ−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトンを用いたほかは実施例１と同様にし
て水：メタノール＝１：１混合液を加え、50〜60
℃で10〜20分間反応する。エタノールから再結晶
してmp249〜251℃（分解）の目的物（収率75.5
％）がえられた。
IR（cm-1）；3050〜2850（νCH）、
1720（νCOOH）、1650（νCO）、
1340〜1320と1170〜1160（νSO2）
NMR（ppm）；1.50（6H、ｔ、−CH2CＨ 3×２）、
2.83（6H、ｓ、−Ｎ（CH3）×２）、
3.50（2H、br.s、−COOH×２）、
3.90（4H、ｓ、−CH2COO×２）、
4.30（4H、ｑ、−ＣＨ 2CH3×２）、
7.10（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.57（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.95（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 ８
ビス〔４−［Ｎ−（１−カルボキシエチル）スル
フアモイル］−７−メトキシ−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルエチル）ス
ルフアモイル］−７−メトキシ−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトンを用いたほかは実施例１と同様にし
てエタノールと石油エーテルとの混液から再結晶
してmp220〜222℃（分解）の目的物（収率81.4
％）がえられた。
IR（cm-1）；3350〜3200（νNH）、
3050〜2850（νCH）、
1730（νCOOH）、1640（νCO）、
1335〜1315と1170〜1155（νSO2）
NMR（ppm）；1.20（6H、ｄ、−CH（ＣＨ 3）
COOH×２）、
3.40（2H、br.s、−COOH×２）、
3.50〜3.90（2H、ｍ、−NHCＨ（CH3）COOH
×２）、
4.30（6H、ｓ、−OCH3×２）、
7.08（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.53（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.00（2H、br.s、NH×２）、
8.10（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 ９
ビス〔４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシ
エチル）スルフアモイル］−７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えてビス〔４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メトキシカルボニルエ
チル）スルフアモイル］−７−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル〕ケトンを用いたほかは実施例１と
同様にして水：アセトン＝１：１の混液を加え、
60〜70℃で30分間反応するとmp228〜230℃（分
解）の目的物（収率92.9％）がえられた。
IR（cm-1）；3000〜2850（νCH）、
1720（νCOOH）、1650（νCO）、
1330〜1310と1170〜1150（νSO2）
NMR（ppm）；1.20（6H、ｄ、−CH（ＣＨ 3）COO
×２）、
2.75（6H、ｓ、−Ｎ（ＣＨ 3）CH（CH3）×２）、
3.40（2H、br.s、−COOH×２）、
3.97（6H、ｓ、−OCH3×２）、
4.55（2H、ｑ、−ＣＨ（CH3）COO×２）、
7.08（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.53（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.90（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 10
ビス〔４−［Ｎ−（２−カルボキシエチル）スル
フアモイル］−７−メトキシ−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えてビス〔４
−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）スルフ
アモイル］−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル〕
ケトンを用いたほかは実施例１と同様にして
mp240〜242℃（分解）の目的物（収率70.0％）
がえられた。
IR（cm-1）；3300〜3170（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1720〜1710（νCOOH）、
1640（νCO）、
1335〜1310と1170〜1155（νSO2）
NMR（ppm）；2.10〜2.55（4H、ｍ、−NHCＨ
2CH2COOH×２）、
2.90（4H、ｔ、−NHCH2CＨ 2COOH×２）、
4.05（6H、ｓ、−OCH3×２）、
6.90（2H、br.s、−COOH×２）、
7.18（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.40（2H、br.s、NH×２）、
7.62（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.18（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 11
ビス〔４−［Ｎ−（２−カルボキシピロリジノ）
スルホニル］−７−メトキシ−２−ベンゾフラ
ニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルピロリジノ）
スルホニル］−７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトンを用いたほかは実施例１と同様にして
mp260〜263℃（分解）の目的物（収率92.6％）
がえられた。
IR（cm-1）；3000〜2800（νCH）、
1720（νCOOH）、1645（νCO）、
1340〜1325と1170〜1155（νSO2）
NMR（ppm）；1.50〜2.00（8H、ｍ、−Ｎ−CH2−
ＣＨ 2−ＣＨ 2−CH×２）、
3.10〜3.53（4H、ｍ、−Ｎ−ＣＨ 2−CH2−CH2
−CH×２）、
3.90〜4.20（2H、br.t、−Ｎ−CH2−CH2−CH2
−ＣＨ×２）、
4.05（6H、ｓ、−OCH3×２）、
6.60（2H、br.s、−COOH×２）、
7.18（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.68（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.80（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 12
ビス〔４−クロロ−６−（Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えてビス〔４
−クロロ−６−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル
スルフアモイル）−７−メトキシ−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトンを用いたほかは実施例１同様にし
てmp260〜262℃（分解）の目的物（収率100％）
がえられた。
IR（cm-1）；3380〜3280（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1730（νCOOH）、1655（νCO）、
1350〜1325と1175〜1155（νSO2）
NMR（ppm）；3.30（2H、br.s、−COOH×２）、
3.65（4H、br.s、−CH2COO×２）、
4.25（6H、ｓ、−OCH3×２）、
7.45（2H、ｓ、５位のＨ×２）、
7.80（2H、br.s、−NH×２）、
7.95（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 13
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−５，６−メチレンジオキシ−２−ベン
ゾフラニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えてビス〔４
−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルスルフアモイ
ル）−５，６−メチレンジオキシ−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトンを用いたほかは実施例１と同様に
してmp276〜278℃（分解）の目的物（収率100
％）がえられた。
IR（cm-1）；3300〜3200（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1730（νCOOH）、1620〜1610（νCO）、
1310〜1290と1190〜1185（νSO2）
NMR（ppm）；3.60（2H、br.s、COOH×２）、
3.75（4H、br.s、−CH2COO×２）、
6.15（4H、ｓ、−Ｏ−CH2−Ｏ−×２）、
7.35（2H、ｓ、７位のＨ×２）、
7.90（2H、ｓ、３位のＨ×２）、
8.15（2H、br.s、−NH×２）
EA；第４表に示す。
実施例 14
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−メチル−２−ベンゾフラニル〕ケ
トン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルスルフアモ
イル）−７−メチル−２−ベンゾフラニル〕ケト
ンを用いたほかは実施例１と同様にしてmp235〜
237℃（分解）の目的物（収率95.6％）がえられ
た。
IR（cm-1）；3300〜3150（νNH）、
3000〜2850（νCH）
1725（νCOOH）、1630（νCO）、
1330〜1320と1160〜1145（νSO2）
NMR（ppm）；2.68（6H、ｓ、−CH3×２）、
3.65（4H、br.s、−CH2COO×２）、
7.20（2H、br.s、−COOH×２）、
7.43（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.63（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.10（2H、br.s、−NH×２）、
8.33（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 15
ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−メチル−２−ベンゾ
フラニル〕ケトン
実施例１で用いたビス〔４−（Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビス
〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチ
ルスルフアモイル）−７−メチル−２−ベンゾフ
ラニル〕ケトンを用いたほかは実施例１と同様に
して水：メタノール＝１：１の混液を加え、60〜
70℃で30分間反応して、mp260〜262℃（分解）
の目的物（収率85.7％）がえられた。
IR（cm-1）；3000〜2850（νCH）、
1730（νCOOH）、1640（νCO）、
1340〜1320と1165〜1150（νSO2）
NMR（ppm）；2.65（6H、ｓ、−CH3×２）、
2.85（6H、ｓ、−Ｎ（CH3）×２）、
3.95（4H、ｓ、−CH2COO×２）、
5.00（2H、br.s、−COOH×２）、
7.43（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.61（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
8.05（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 16
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−ｓ−ブチル−２−ベンゾフラニル〕
ケトン
実施例１で用いられたビス〔４−（Ｎ−エトキ
シカルボニルメチルスルフアモイル）−７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル〕ケトンに代えて、ビ
ス〔４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルスルフ
アモイル）−７−ｓ−ブチル−２−ベンゾフラニ
ル〕ケトンを用いた他は実施例１と同様にしてエ
タノールから再結晶するとmp240〜242℃（分解）
の目的物（収率81.1％）がえられた。
IR（cm-1）；3300〜3200（νNH）、
3000〜2850（νCH）、
1720（νCOOH）、1640（νCO）、
1350〜1335と1170〜1160（νSO2）
NMR（ppm）；0.87（6H、ｔ、−CH（CH3）−CH2
−ＣＨ 3×２）、
1.40（6H、ｄ、−CH（ＣＨ 3）−CH2−CH3×２）、
1.80（4H、ｍ、−CH（CH3）−ＣＨ 2CH3×２）、
3.30（2H、ｍ、−ＣＨ（CH3）−CH2−CH3×
２）、
3.50（4H、br.s、−CH2COO×２）、
5.60（2H、br.s、−COOH×２）、
7.25（2H、ｄ、６位のＨ×２）、
7.50（2H、ｄ、５位のＨ×２）、
7.80（2H、br.s、−NH×２）、
8.17（2H、ｓ、３位のＨ×２）
EA；第４表に示す。
実施例 17
ビス〔４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル〕
ケトン・ジナトリウム塩
実施例１でえたビス〔４−（Ｎ−カルボキシメ
Next, the present invention will be explained with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited only to these examples. Among the symbols indicating the physical and chemical properties of the products in Reference Examples and Examples, mp stands for melting point, IR stands for infrared absorption spectrum, MS stands for mass spectrum, NMR stands for proton nuclear magnetic resonance spectrum, and EA stands for elemental analysis value. Note that NMR was measured using a dimethyl sulfoxide solution in which all six hydrogen atoms were converted to deuterium. In addition, IR was measured by the KBr tablet method. Reference Example 1 Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone 30 ml of chlorosulfonic acid was cooled to -15°C to -10°C, and bis(7- Add 2.9 g (0.009 M) of methoxy-2-benzofuranyl) ketone in portions. Then, the temperature was gradually raised, and after stirring at 0℃ for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 4.67g (yield 100 %) of the chlorosulfonyl compound was obtained. MS; m/e519 (M + ), m/e521 (M + +2), m/e484 (M + -Cl), m/e420 (M + -SO 2 Cl) MMR (ppm); 3.85 (6H, s , -OCH 3 × 2), 6.87 (2H, d, 6th position H × 2), 7.25 (2H, d, 5th position H × 2), 7.83 (2H, s, 3rd position H × 2) Above 4.67g of the resulting chlorosulfonyl compound
(0.009M) was suspended in 200ml of dichloromethane, and 3.8g of L-glycine ethyl ester hydrochloride was added at room temperature.
(0.027M), then 3.6g of triethylamine
(0.036M) and further stirred at room temperature overnight. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated and the residue is poured into water.
Acidify with 2N hydrochloric acid, collect the precipitate by filtration,
mp204~206℃ when recrystallized from a small amount of acetone
(Decomposition) 2.85 g (yield 47.5%) of the target product was obtained. MS; m/e652 (M + ), m/e579 (M + −COOEt), m/e493 (M + −COOEt−CH 2 COOEt), m/e487 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt) IR (cm -1 ); 3300-3230 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1740 (νCOO), 1640 (νCO), 1350-1320 and 1170-1160 (νSO 2 ) (alternative method) Bis(7-methoxy-2 -benzofuranyl)ketone 2g (0.0062M) and concentrated sulfuric acid 2g are mixed,
React at 100°C (external temperature) for 1 hour. It gradually becomes difficult to stir, so stir it by hand from time to time. After cooling, dissolve in ethanol, make alkaline with 2-4N sodium hydroxide, collect the precipitate by filtration, dry and recrystallize from water to obtain a sulfonate with an mp of 280℃ or higher.
2.9 g (yield 87.9%) was obtained, which was suspended in 10 ml of phosphorus oxychloride, stirred and reacted under heating and reflux for 7 hours, and after cooling, poured into ice water, and the precipitate was collected by filtration. After washing with water and drying, when recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum benzene, the mp228~230℃
(Decomposition) Chlorosulfonyl compound 2.28g (yield 80.0
%) was obtained. Its MS and NMR were the same as above. 1.0g of chlorosulfonyl compound obtained above
(0.0019M) in 50ml of dichloromethane, L
-Glycine ethyl ester hydrochloride 0.85g
(0.0061M), then 0.8g triethylamine
(0.008M) and react under stirring at room temperature overnight. After the reaction is complete, the reaction solution is concentrated, the residue is poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, the precipitate is collected by filtration, and recrystallized from a small amount of acetone or a mixture of acetone and petroleum benzene, resulting in a mp of 204 to 206℃.
(Decomposition) 0.85 g (yield 69.1%) of the target product was obtained. Its MS and IR were the same as above. Reference Example 2 Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-ethoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis(7-methoxy-2-benzofuranyl)ketone used in Reference Example 1 was replaced with bis(7-methoxy-2-benzofuranyl)ketone. mp203-205℃ (decomposition) in the same manner as Reference Example 1 except that -ethoxy-2-benzofuranyl]ketone was used.
A chlorosulfonyl compound (yield 87.1%) was obtained. MS; m/e547 (M + ), m/e549 (M + +2), m/e512 (M + -Cl), m/e483 (M + -Cl-C 2 H 5 ) NMR (ppm); 1.43 ( 6H, t, -CH 2 CH 3 × 2), 4.15 (4H, q, -CH 2 CH 2 × 2), 6.82 (2H, d, H at position 6 × 2), 7.20 (2H, d, H x 2 at position 5), 7.83 (2H, s, H x 2 at position 3) The chlorosulfonyl compound obtained above was used as Reference Example 1
Recrystallize from a mixture of acetone and ethanol in the same manner as above to obtain the desired product at mp 188-190℃ (yield 88.3
%) was obtained. MS; m/e680 (M + ), m/e607 (M + +COOEt), m/e521 (M + −COOEt−CH 2 COOEt), m/e515 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt) IR (cm − 1 ); 3400-3270 (νNH), 3050-2900 (νCH), 1740 (νCOO), 1650 (νCO), 1335-1315 and 1170-1160 (νSO 2 ) Reference example 3 Bis[4-(N-ethoxycarbonyl) Methylsulfamoyl)-7-n-propoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis(7-methoxy-2-benzofuranyl)ketone used in Reference Example 1 (alternative method) was replaced with
-n-propoxy-2-benzofuranyl) ketone was used in the same manner as in Reference Example 1 (alternative method).
A sulfonate compound (yield: 80.8%) with an mp of 280°C or more was obtained, and this was treated in the same manner as in Reference Example 1 (alternative method) to obtain a chlorosulfonyl compound (yield: 72.4%) with a yellow powdery mp of 139-140°C (decomposition). %) was obtained. MS; m/e575 (M + ), m/e577 (M + +2), m/e540 (M + -Cl), m/e532 (M + -C 3 H 7 ) m/e489 (M + -C 3 H 7 ×2) m/e454 (M + −C 3 H 7 ×2−Cl) The chlorosulfonyl compound obtained above was used in Reference Example 1.
Recrystallize from ethanol in the same manner as (alternative method) to obtain the desired product (yield
50.0%) was obtained. MS; m/e708 (M + ), m/e665 (M + −C 3 H 7 ), m/e635 (M + −COOEt), m/e548 (M + −COOEt−CH 2 COOEt), m/e543 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt), m/e501 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt−C 3 H 7 ) IR (cm −1 ); 3350 to 3200 (νNH), 3050 to 2850 (νCH), 1750 (νCOO), 1645 (νCO), 1340-1315 and 1170-1150 (νSO 2 ) Reference example 4 Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-n-butoxy-2-benzofuranyl]ketone -20°C to - When reacted at 15℃ for 1 hour, chlorosulfonyl compound (yield 93.9%)
It was raised. MS; m/e603 (M + ), m/e605 (M + +2), m/e568 (M + -Cl), m/e554 (M + -C 4 H 9 ), m/e505 (M + -C 4 H 9 ×2), m/e470 (M + −C 4 H 9 ×2−Cl) The chlorosulfonyl compound obtained above was used as Reference Example 1.
Recrystallize from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether in the same manner as above to obtain the desired product (yield
50.2%) were obtained. MS; m/e736 (M + ), m/e679 (M + −C 4 H 9 ), m/e663 (M + −COOEt), m/e623 (M + −C 4 H 9 XZ), m/e576 (M + −COOEt−CH 2 COOEt), m/e571 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt) IR (cm -1 ); 3400 ~ 3200 (νNH), 3050 ~ 2900 (νCH), 1760 ~ 1740 (νCOO ), 1655 (νCO), 1340-1320 and 1170-1160 (νSO 2 ) Reference example 5 Bis[4-methoxy-7-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-2-benzofuranyl]ketone Reference example 1 (separate In place of bis(7-methoxy-2-benzofuranyl)ketone used in
-Methoxy-2-benzofuranyl) ketone was used, but in the same manner as in the reference example (alternative method), the soluble portion was collected in methanol and concentrated to obtain a sulfonate with an mp of 280°C or higher (yield 80.0%). This was reacted for 1.5 hours in the same manner as Reference Example 1 (alternative method), and mp185
Chlorosulfonyl compound (yield) ~186℃ (decomposition)
80.0%) was obtained. MS; m/e519 (M + ), m/e521 (M + +2), m/e484 (M + -Cl), m/e420 (M + -SO 2 Cl) Refer to the chlorosulfonyl compound obtained above Example 1
Recrystallize from acetone or a mixture of acetone and petroleum benzine in the same manner as (alternative method) and mp191~
The desired product (yield 65.8%) was obtained at 193°C. MS; m/e652 (M + ), m/e579 (M + −COOEt), m/e493 (M + −COOEt−CH 2 COOEt), m/e487 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt), IR ( cm -1 ); 3350-3250 (νNH), 3050-2850 (νCH), 1740 (νCOO), 1650 (νCO), 1350-1320 and 1180-1160 (νSO 2 ) Reference example 6 Bis[4-(N- Methyl-N-methoxycarbonylmethylsulfamoyl-7-methoxy-2
-Benzofuranyl]ketone Reproduced from a mixture of ethanol and petroleum ether in the same manner as in Reference Example 1, except that L-sarcosine methyl ester hydrochloride was used in place of L-glycine ethyl ester hydrochloride used in Reference Example 1. crystallize
The target product was obtained with a temperature of mp 134-136°C (yield 60.0%). MS; m/e652 (M + ), m/e593 (M + −
COOCH 3 ), m/e522(M + −COOCH 3 −CH 2 COOCH 3 ), m/e478(M + −N(CH 3 )CH 2 COOCH 3 −
CH 2 COOCH 3 ) IR (cm -1 ); 3050-2850 (νCH), 1760 (νCOO), 1655 (νCO), 1340-1310 and 1170-1150 (νSO 2 ) Reference example 7 Bis[4-(N- Methyl-N-methoxycarbonylmethylsulfamoyl-7-ethoxy-2
-Benzofuranyl]ketone Recrystallized from acetone or a mixture of acetone and ethanol in the same manner as in Reference Example 2, except that L-sarcosine methyl ester hydrochloride was used in place of L-glycine ethyl ester hydrochloride used in Reference Example 2. The desired product (yield 75.0%) was obtained with a mp of 190-192°C. MS; m/e680 (M + ), m/e621 (M + −
COOCH 3 ), m/e550(M + −COOCH 3 −CH 2 COOCH 3 ), m/e506(M + −N(CH 3 )CH 2 COOCH 3 −
CH 2 COOCH 3 ) IR (cm -1 ); 3050-2850 (νCH), 1745 (νCOO), 1650 (νCO), 1340-1328 and 1170-1155 (νSO 2 ) Reference example 8 Bis[4-[N- (1-Ethoxycarbonylethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Reference Example 1 except that L-alanine ethyl ester hydrochloride was used in place of L-glycine ethyl ester hydrochloride used in Reference Example 1. Recrystallize from ethanol or a mixture of ethanol and petroleum ether in the same manner as above to obtain the desired product at mp68-70℃ (yield 77.0%)
It was raised. MS; m/e680(M + ), m/e607(M + −COOEt), m/e507(M + −COOEt−CH( CH3 )COOEt), m/e464(M + −NHCH( CH3 )COOEt) −CH
(CH 3 ) COOEt) IR (cm -1 ); 3350-3250 (νNH), 3050-2850 (νCH), 1750 (νCOO), 1650 (νCO), 1340-1320 and 1170-1150 (νSO 2 ) Reference examples 9 Bis[4-[N-methyl-N-(1-methoxycarbonylmethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Instead of L-glycine ethyl ester hydrochloride used in Reference Example 1, N- The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that methyl-L-alanine methyl ester hydrochloride was used, and the reaction was then separated and purified using a silica gel thin layer chromatography plate manufactured by Merck (developing solvent: chloroform: ethyl acetate = 4:1, extraction solvent: acetone). ) and Rf=
Collect 0.74 parts and recrystallize from ethanol or a mixture of ethanol and petroleum ether to obtain mp117~
The desired product (yield 53.0%) was obtained at 119°C. MS; m/e680 (M + ), m/e621 (M + −
COOCH 3 ), m/e550(M + −COOCH 3 −CH(CH 3 )
COOCH 3 ), m/e478(M + −N(CH 3 )CH(CH 3 )COOCH 3
-CH (CH 3 ) COOCH 3 ) IR (cm -1 ); 3000-2850 (νCH), 1745 (νCOO), 1650 (νCO), 1335-1320 and 1170-1150 (νSO 2 ) Reference example 10 Bis [4 -[N-(2-ethoxycarbonylethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Instead of L-glycine ethyl ester hydrochloride used in Reference Example 1, β-alanine ethyl ester hydrochloride was used. Other than that, it was recrystallized from a mixture of acetone and petroleum benzene in the same manner as in Reference Example 1.
The desired product (yield: 82.4%) was obtained with a temperature of mp 160-162°C. MS; m/e680 (M + ), m/e607 (M + −COOEt), m/e501 (M + −SO 2 NHCH 2 CH 2 COOEt) IR (cm -1 ); 3330 to 3230 (νNH), 3050 〜2850(νCH), 1740(νCOO), 1640(νCO), 1335〜1315 and 1170〜1155( νSO2 ) Reference example 11 Bis[4-[N-(2-ethoxycarbonylpyrrolidino)sulfonyl]-7- Methoxy-2-benzofuranyl]ketone Recrystallized from acetone and petroleum benzine in the same manner as in Reference Example 1 except that L-proline ethyl ester was used in place of L-glycine ethyl ester hydrochloride used in Reference Example 1. MP90 The desired product (yield 78.3%) was obtained at ~92°C. MS; m/e732 (M + ), m/e659 (M + −COOEt) IR (cm -1 ); 3050-2850 (νCH), 1740 (νCOO), 1650 (νCO), 1340-1325 and 1170-1150 (νSO 2 ) Reference example 12 Bis[4-chloro-6-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-
2-Benzofuranyl]ketone Except that bis(4-chloro-7-methoxy-2-benzofuranyl)ketone was used instead of bis(7-methoxy-2-benzofuranyl)ketone used in Reference Example 1 (alternative method). When reacting for 30 minutes in the same manner as in Reference Example 1 (alternative method), a sulfonate with a mp of 280°C or higher (yield 79.6%) was obtained, and when this was reacted for 4 hours in the same manner as in Reference Example 1 (alternative method), mp123
Chlorosulfonyl compound (yield) ~125℃ (decomposition)
94.9%) were obtained. MS; m/e587 (M + ), m/e589 (M + +2), m/e552 (M + -Cl), m/e448 (M + -SO 2 Cl), the chlorosulfonyl body obtained above Reference example 1
React in the same manner as above and purify with silica gel column (eluent: dichloromethane: ethyl acetate = 4:1)
The desired product (yield 50.0%) was obtained with a temperature of mp 179-181°C. MS; m/e719 (M + ), m/e721 (M + +2), m/e646 (M + -COOEt), m/e554 (M + -SO 2 NHCH 2 COOEt) IR (cm -1 ); 3400 〜3300(νNH), 3050〜2850(νCH), 1760〜1745(νCOO), 1655(νCO), 1335〜1320 and 1170〜1150(νSO2) Reference example 13 Bis[ 4- (N-ethoxycarbonylmethylsulfate) Huamoyl)-5,6-methylenedioxy-
2-Benzofuralnyl]ketone 10 ml of chlorosulfonic acid was cooled to -15°C to -10°C, 0.9 g (0.00258 M) of bis(5,6-methylenedioxy-2-benzofuralnyl) ketone was suspended in 10 ml of chloroform, and the mixture was gradually dissolved. In addition, after -10℃
After reacting for 1 hour at 0°C and 1 hour at 0°C, the precipitate was poured into ice water and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain the sulfonic acid form. To this, 10ml of phosphorus oxychloride was added and the mixture was heated at 90-100°C. The mixture was reacted for 45 minutes, cooled, poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and concentrated to give 0.42 g of chlorosulfonyl compound (yield: 30.0%). MS; m/e545 (M + ), m/e547 (M + +2), m/e446 (M + -SO 2 Cl), m/e350 (M + -SO 2 Cl x 2) Chloro obtained above Reference example 1 for sulfonyl compound
When fractionated using a silica gel thin layer chromatography plate manufactured by Merck in the same manner as above (developing solvent: chloroform:
Ethyl acetate = 4:1, extraction solvent; ethyl acetate,
Rf value = 0.61) mp 227-229°C (decomposition) The target product (yield 40.3%) was obtained. MS; m/e679 (M + ), m/e513 (M + -SO 2 NHCH 2 COOEt), m/e347 (M + -SO 2 NHCH 2 COOEt×2) IR (cm -1 ); 3300-3200 ( νNH), 3000-2850(νCH), 1750(νCOO), 1625(νCO), 1310-1290 and 1190-1185( νSO2 ) Reference example 14 Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7 -Methyl-2-benzofuranyl]ketone Instead of the bis(7-methoxy-2-benzofuranyl)ketone used in Reference Example 1, use bis(7-methyl-2-benzofuranyl)ketone [mp131-133℃
(decomposition), (ethanol recrystallization), MS; m/e290
(M + ), m/e262 (M + -CH 2 MS: m/e485 (M + ), m/e487 (M + +2), m/e450 (M + -Cl), m/e387 (M + -SO 2 Cl) NMR ( ppm); 2.57 (6H, s, CH 3 × 2), 7.15 (2H, d, H at the 6th position × 2), 7.35 (2H, d, H at the 5th position × 2), 8.06 (2H, s, 3 H x 2) The chlorosulfonyl compound obtained above was used in Reference Example 1.
In the same manner as above, obtain the target product (yield
80.0%) was obtained. MS; m/e619 (M + ), m/e546 (M + −COOEt), m/e488 (M + −OC 2 H 5 −CH 2 COOEt), m/e460 (M + −COOEt−CH 2 COOEt) , m/e454 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt) IR (cm -1 ); 3300-3250 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1740 (νCOO), 1640 (νCO), 1340-1320 and 1170 ~1150 (νSO 2 ) Reference example 15 Bis[4-(N-methyl-N-methoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methyl-2
-Benzofuranyl]Ketone The procedure was repeated in the same manner as in Reference Example 14, except that L-sarcosine methyl ester hydrochloride was used in place of the L-glycine ethyl ester hydrochloride used in Reference Example 14. Preparative separation (developing solvent: chloroform; ethyl acetate = 4:1, extraction solvent: ethyl acetate, Rf value = 0.68), mp170-172
The desired product (yield 50.0%) was obtained. MS; m/e619 (M + ), m/e560 (M + −
COOCH 3 ), m/e488(M + −COOCH 3 −CH 2 COOCH 3 ), m/e446(M + −N(CH 3 )CH 2 COOCH 3 −
CH 2 COOCH 3 ) IR (cm -1 ); 3000-2850 (νCH), 1750 (νCOO), 1645 (νCO), 1340-1320 and 1170-1150 (νSO 2 ) Reference example 16 Bis[4-(N- ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-s-butyl-2-benzofuranyl]ketone 3 ml of chlorosulfonic acid was cooled to -15°C to -10°C to obtain bis(7-s-butyl-2-benzofuranyl]ketone [ mp50℃~52℃, MS; m/e374
(M + ), m/e345 (M + −C 2 H 5 )] 1.0g (0.0026M)
Dissolve in 3 ml of chloroform and gradually add. 0
After reacting at ℃ for 1 hour, pour into ice water, extract with ethyl acetate, make the residue alkaline by adding 2N sodium hydroxide, and concentrate to dryness by adding a small amount of ethanol. Add 5 ml of phosphorus oxychloride, reflux for 1 hour, pour into ice water, extract with ethyl acetate, and concentrate to obtain 1.5 g of chlorosulfonyl compound (yield 90.0%).
It was raised. MS; m/e569 (M + ), m/e571 (M + +2), m/e504 (M + -Cl-C 2 H 5 ), m/e471 (M + -SO 2 Cl), m/e442 ( M + −SO 2 Cl−C 2 H 5 ) The chlorosulfonyl compound obtained above was used in Reference Example 1.
In the same manner as above, fractionated using a silica gel thin layer chromatography plate manufactured by Merck (Developing solvent: Ethanol: Benzene = 1:9, Extraction solvent: Ethyl acetate, Rf value = 0.51)
Then, when recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether, the desired product with a temperature of mp 110℃ to 112℃ (yield 50.8%)
It was raised. MS; m/e703 (M + ), m/e630 (M + −COOEt), m/e543 (M + −CH 2 COOEt−COOEt), m/e537 (M + −SO 2 NHCH 2 COOEt) IR (cm -1 ): 3300-3230 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1760 (νCOO), 1645 (νCO), 1350-1340 and 1135-1150 (νSO 2 ) Example 1 Bis[4-(N-carboxy) methylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]
When 1.3 g (0.002 M) of ketone bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl] ketone and 10 ml of 2N sodium hydroxide are mixed and stirred at room temperature for 1 hour,
It gradually dissolves and becomes a clear red liquid. After the reaction is complete, the reaction solution is acidified with 2N hydrochloric acid or 10% citric acid, and the precipitate is collected by filtration, washed with water, and dried to produce mp281.
1.2 g (100% yield) of the target product was obtained at ~283°C (decomposition). IR (cm -1 ); 3300-3230 (νNH), 3000-2800 (νCH), 1720 (νCOOH), 1635 (νCO), 1335-1310 and 1170-1150 (νSO 2 ) NMR (ppm); 3.39 (4H , br.s, -CH 2 COO x 2), 4.00 (6H, s, -OCH 3 x 2), 5.2 (2H, br.s, COOH x 2), 7.10 (2H, d, H at position 6 x 2) ), 7.59 (2H, d, 5th H x 2), 8.10 (2H, br.s, NH x 2), 8.22 (2H, s, 3rd H x 2) EA; shown in Table 4. Also, 0.9g (0.00127M) of the above ester and 4N
Mix with 20ml of hydrochloric acid, react under reflux for 30 minutes, cool down, filter, collect precipitate, wash with water, and dry.
mp281-283℃ (decomposition) target product 0.81% (yield 97.0
%) was obtained. Its IR and NMR were the same as above. Example 2 Bis[4-(N-carboxymethylsulfamoyl)-7-ethoxy-2-benzofuranyl]
Ketone Instead of bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone used in Example 1, bis[4-(N-ethoxycarbonylmethyl)-7-ethoxy mp272-274℃ (decomposition) in the same manner as in Example 1 except that -2-benzofuranyl]ketone was used.
The desired product (yield 100%) was obtained. IR (cm -1 ); 3350-3250 (νNH), 3030-2850 (νCH), 1730 (νCOOH), 1640 (νCO), 1335-1310 and 1175-1160 (νSO 2 ) NMR (ppm); 1.50 (6H , t, -CH 2 CH 3 ×2), 3.60 (4H, br.s, -CH 2 COOH × 2) 4.30 (4H , q, -CH 2 CH 3 ×2), 6.20 (2H, br. .s, -COOH x 2), 7.10 (2H, d, 6th position H x 2), 7.60 (2H, d, 5th position H x 2), 8.00 (2H, br.s, NH x 2), 8.20 (2H, s, 3rd place H x 2) EA; Shown in Table 4. Example 3 Bis[4-(N-carboxymethylsulfamoyl)-7-n-propoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7 used in Example 1 -Methoxy-2-benzofuranyl] ketone was replaced with bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-n-propoxy-2-benzofuranyl] ketone, but in the same manner as in Example 1. , mp256-257℃ (decomposition) target product (yield 96.2
%) was obtained. IR (cm -1 ); 3350-3150 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1740 (νCOOH), 1645 (νCO), 1330-1310 and 1170-1150 (νSO 2 ) NMR (ppm); 1.10 (6H , t, -CH 2 CH 2 C H 3 ×
2), 1.65-2.10 (4H, m, CH 2 CH 2 CH 3 × 2), 3.53 (4H, br.s, −CH 2 COO × 2), 3.80 (2H, br.s, −COOH × 2 ) ), 4.18 (4H, t, -OC H 2 CH 2 CH 3 × 2), 7.05 (2H, d, H in the 6th position × 2), 7.53 (2H, d, H in the 5th position × 2), 7.90 ( 2H, br.s, NH x 2), 8.10 (2H, s, 3rd position H x 2) EA; shown in Table 4. Example 4 Bis[4-(N-carboxymethylsulfamoyl)-7-n-butoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7 used in Example 1 -methoxy-2-benzofuranyl] instead of ketone, bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-n-butoxy-2-benzofuranyl]
Same as Example 1 except that ketone was used.
The desired product (yield 100%) was obtained at mp213-215°C (decomposition). IR (cm -1 ); 3350-3200 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1730 (νCOOH), 1650 (νCO), 1340-1310 and 1180-1160 (νSO 2 ) NMR (ppm); 1.10 (6H , t, -CH 2 CH 2 CH 2 C H 3
×2), 1.35 to 2.00 (8H, m, -CH 2 C H 2 C H 2 CH 3 × 2), 3.58 (4H, br.s, -CH 2 COO × 2), 4.00 (2H, br.s , COOH x 2), 4.10 (4H, t, -OC H 2 CH 2 CH 2 CH 3 x 2), 7.10 (2H, d, H at the 6th position x 2), 7.55 (2H, d, H at the 5th position ×2), 7.90 (2H, br.s, H ×2), 8.10 (2H, s, 3rd place H ×2) EA; shown in Table 4. Example 5 Bis[4-methoxy-7-(N-carboxymethylsulfamoyl)-2-benzofuranyl]
Ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone used in Example 1 was replaced with
mp217~ Target product (yield) at 219℃ (decomposition)
78.9%) were obtained. IR (cm -1 ); 3350-3250 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1735 (νCOOH), 1640 (νCO), 1340-1325 and 1170-1160 (νSO 2 ) NMR (ppm); 3.75 (4H , br.s, -CH 2 COO x 2), 3.80 (2H, br.s, -COOH x 2), 3.97 (6H, s, -OCH 3 x 2), 6.87 (2H, d, H at the 5th position ×2), 7.65 (2H, d, 6th place H x 2), 7.90 (2H, br.s, H x 2), 8.05 (2H, s, 3rd place H x 2) EA; in Table 4 show. Example 6 Bis[4-(N-methyl-N-carboxymethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl) used in Example 1 -7-methoxy-2-benzofuranyl] Instead of ketone, bis[4
-(N-Methyl-N-methoxycarbomethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl] Ketone was used in the same manner as in Example 1, and recrystallized from acetone or a mixture of acetone and ethanol.mp240 The desired product (yield 73.0%) was obtained at ~242°C (decomposition). IR (cm -1 ); 3050-2850 (νCH), 1735 (νCOOH), 1655 (νCO), 1335-1310 and 1170-1150 (νSO 2 ) NMR (ppm); 2.85 (6H, s, -N(CH) 3 ) × 2), 3.80 (2H, br.s, -COOH × 2), 3.95 (4H, s, -CH 2 COO × 2), 4.05 (6H, s, -OCH 3 × 2), 7.15 (2H , d, 6th place H x 2), 7.60 (2H, d, 5th place H x 2), 7.93 (2H, s, 3rd place H x 2) EA; Shown in Table 4. Example 7 Bis[4-(N-methyl-N-carboxymethylsulfamoyl)-7-ethoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl) used in Example 1 Example 1 except that bis[4-(N-methyl-N-methoxycarbomethylsulfamoyl)-7-ethoxy-2-benzofuranyl]ketone was used instead of -7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone. Add a 1:1 mixture of water and methanol in the same manner as above, and boil for 50 to 60 minutes.
Incubate for 10-20 min at °C. Recrystallize from ethanol to obtain the desired product (yield 75.5) with mp249-251℃ (decomposition)
%) was obtained. IR (cm -1 ); 3050-2850 (νCH), 1720 (νCOOH), 1650 (νCO), 1340-1320 and 1170-1160 (νSO 2 ) NMR (ppm); 1.50 (6H, t, -CH 2 C H 3 × 2), 2.83 (6H, s, -N(CH 3 ) × 2), 3.50 (2H, br.s, -COOH × 2), 3.90 (4H, s, -CH 2 COO × 2), 4.30 (4H, q, -CH 2 CH 3 × 2), 7.10 (2H, d, H in the 6th position × 2), 7.57 (2H, d, H in the 5th position × 2), 7.95 (2H, s, 3rd place H x 2) EA; shown in Table 4. Example 8 Bis[4-[N-(1-carboxyethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7 used in Example 1 -Methoxy-2-benzofuranyl] ketone was replaced with bis[4-[N-(1-ethoxycarbonylethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl] ketone, but in the same manner as in Example 1. Recrystallize from a mixture of ethanol and petroleum ether to obtain the desired product (yield: 81.4
%) was obtained. IR (cm -1 ); 3350-3200 (νNH), 3050-2850 (νCH), 1730 (νCOOH), 1640 (νCO), 1335-1315 and 1170-1155 (νSO 2 ) NMR (ppm); 1.20 (6H , d,-CH( CH3 )
COOH x 2), 3.40 (2H, br.s, -COOH x 2), 3.50~3.90 (2H, m, -NHC H (CH 3 )COOH
×2), 4.30 (6H, s, -OCH 3 ×2), 7.08 (2H, d, 6th position H × 2), 7.53 (2H, d, 5th position H × 2), 8.00 (2H, br .s, NH x 2), 8.10 (2H, s, 3rd place H x 2) EA; Shown in Table 4. Example 9 Bis[4-[N-methyl-N-(1-carboxyethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2
-Benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone used in Example 1 was replaced with
-[N-Methyl-N-(1-methoxycarbonylethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl] In the same manner as in Example 1 except that ketone was used, a mixture of water:acetone = 1:1 was added. ,
When reacted at 60-70°C for 30 minutes, the desired product (yield 92.9%) with mp 228-230°C (decomposition) was obtained. IR (cm -1 ); 3000-2850 (νCH), 1720 (νCOOH), 1650 (νCO), 1330-1310 and 1170-1150 (νSO 2 ) NMR (ppm); 1.20 (6H, d, -CH (C H3 ) COO
×2), 2.75 (6H, s, -N( CH 3 ) CH (CH 3 ) × 2), 3.40 (2H, br.s, -COOH × 2), 3.97 (6H, s, -OCH 3 × 2), 4.55 (2H, q, -CH (CH 3 ) COO x 2), 7.08 (2H, d, H at the 6th position x 2), 7.53 (2H, d, H at the 5th position x 2), 7.90 (2H, s, 3rd place H x 2) EA; shown in Table 4. Example 10 Bis[4-[N-(2-carboxyethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7 used in Example 1 -methoxy-2-benzofuranyl] instead of the ketone, bis[4
-[N-(2-ethoxycarbonylethyl)sulfamoyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl]
Same as Example 1 except that ketone was used.
mp240-242℃ (decomposition) target product (yield 70.0%)
It was raised. IR (cm -1 ); 3300-3170 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1720-1710 (νCOOH), 1640 (νCO), 1335-1310 and 1170-1155 (νSO 2 ) NMR (ppm); 2.10 ~2.55 (4H, m, -NHC H
2 CH 2 COOH x 2), 2.90 (4H, t, -NHCH 2 C H 2 COOH x 2), 4.05 (6H, s, -OCH 3 x 2), 6.90 (2H, br.s, -COOH x 2) ), 7.18 (2H, d, 6th position H x 2), 7.40 (2H, br.s, NH x 2), 7.62 (2H, d, 5th position H x 2), 8.18 (2H, s, 3 H x 2) EA: Shown in Table 4. Example 11 Bis[4-[N-(2-carboxypyrrolidino)
Sulfonyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Instead of bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone used in Example 1, bis[4- [N-(2-ethoxycarbonylpyrrolidino)
[sulfonyl]-7-methoxy-2-benzofuranyl] ketone was used in the same manner as in Example 1.
mp260-263℃ (decomposition) target product (yield 92.6%)
It was raised. IR (cm -1 ); 3000-2800 (νCH), 1720 (νCOOH), 1645 (νCO), 1340-1325 and 1170-1155 (νSO 2 ) NMR (ppm); 1.50-2.00 (8H, m, -N −CH 2 −
CH2 - CH2 - CH ×2), 3.10-3.53(4H, m, -N- CH2 - CH2 - CH2
-CH x 2), 3.90~4.20 (2H, br.t, -N-CH 2 -CH 2 -CH 2
-C H x 2), 4.05 (6H, s, -OCH 3 x 2), 6.60 (2H, br.s, -COOH x 2), 7.18 (2H, d, H at position 6 x 2), 7.68 ( 2H, d, 5th position H x 2), 8.80 (2H, s, 3rd position H x 2) EA; shown in Table 4. Example 12 Bis[4-chloro-6-(N-carboxymethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl) used in Example 1 -7-methoxy-2-benzofuranyl] Instead of ketone, bis[4
-Chloro-6-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl] ketone was used, but the same procedure as Example 1 was repeated to obtain the desired product (yield: 100 %)
It was raised. IR (cm -1 ); 3380-3280 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1730 (νCOOH), 1655 (νCO), 1350-1325 and 1175-1155 (νSO 2 ) NMR (ppm); 3.30 (2H , br.s, -COOH x 2), 3.65 (4H, br.s, -CH 2 COO x 2), 4.25 (6H, s, -OCH 3 x 2), 7.45 (2H, s, H at 5th position ×2), 7.80 (2H, br.s, -NH ×2), 7.95 (2H, s, 3rd position H ×2) EA; shown in Table 4. Example 13 Bis[4-(N-carboxymethylsulfamoyl)-5,6-methylenedioxy-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl) used in Example 1 -7-methoxy-2-benzofuranyl] Instead of ketone, bis[4
-(N-Ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-5,6-methylenedioxy-2-benzofuranyl] ketone was used in the same manner as in Example 1. 100
%) was obtained. IR (cm -1 ); 3300-3200 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1730 (νCOOH), 1620-1610 (νCO), 1310-1290 and 1190-1185 (νSO 2 ) NMR (ppm); 3.60 (2H, br.s, COOH x 2), 3.75 (4H, br.s, -CH 2 COO x 2), 6.15 (4H, s, -O-CH 2 -O- x 2), 7.35 (2H, s, H at the 7th position x 2), 7.90 (2H, s, H x 2 at the 3rd position), 8.15 (2H, br.s, -NH x 2) EA; shown in Table 4. Example 14 Bis[4-(N-carboxymethylsulfamoyl)-7-methyl-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy used in Example 1 mp235~
The desired product (yield 95.6%) was obtained at 237°C (decomposition). IR (cm -1 ); 3300-3150 (νNH), 3000-2850 (νCH) 1725 (νCOOH), 1630 (νCO), 1330-1320 and 1160-1145 (νSO 2 ) NMR (ppm); 2.68 (6H, s, -CH 3 × 2), 3.65 (4H, br.s, -CH 2 COO × 2), 7.20 (2H, br.s, -COOH × 2), 7.43 (2H, d, H at the 6th position × 2), 7.63 (2H, d, 5th position H x 2), 8.10 (2H, br.s, -NH x 2), 8.33 (2H, s, 3rd position H x 2) EA; in Table 4 show. Example 15 Bis[4-(N-methyl-N-carboxymethylsulfamoyl)-7-methyl-2-benzofuranyl]ketone Bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl) used in Example 1 Example 1 except that bis[4-(N-methyl-N-methoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methyl-2-benzofuranyl]ketone was used instead of -7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone. Add a mixture of water:methanol = 1:1 in the same way as above, and boil for 60~
React at 70℃ for 30 minutes, mp260-262℃ (decomposition)
The desired product (yield 85.7%) was obtained. IR (cm -1 ); 3000-2850 (νCH), 1730 (νCOOH), 1640 (νCO), 1340-1320 and 1165-1150 (νSO 2 ) NMR (ppm); 2.65 (6H, s, -CH 3 × 2), 2.85 (6H, s, -N(CH 3 ) x 2), 3.95 (4H, s, -CH 2 COO x 2), 5.00 (2H, br.s, -COOH x 2), 7.43 (2H , d, 6th place H x 2), 7.61 (2H, d, 5th place H x 2), 8.05 (2H, s, 3rd place H x 2) EA; Shown in Table 4. Example 16 Bis[4-(N-carboxymethylsulfamoyl)-7-s-butyl-2-benzofuranyl]
Ketone Instead of bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]ketone used in Example 1, bis[4-(N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl) When recrystallized from ethanol in the same manner as in Example 1 except that -7-s-butyl-2-benzofuranyl]ketone was used, mp240-242℃ (decomposition)
The desired product (yield 81.1%) was obtained. IR (cm -1 ); 3300-3200 (νNH), 3000-2850 (νCH), 1720 (νCOOH), 1640 (νCO), 1350-1335 and 1170-1160 (νSO 2 ) NMR (ppm); 0.87 (6H , t, -CH( CH3 ) -CH2
-CH 3 ×2), 1.40 (6H, d, -CH ( CH 3 )-CH 2 -CH 3 × 2), 1.80 (4H, m, -CH (CH 3 ) -CH 2 CH 3 × 2), 3.30(2H, m, -CH ( CH3 ) -CH2 - CH3 ×
2), 3.50 (4H, br.s, -CH 2 COO x 2), 5.60 (2H, br.s, -COOH x 2), 7.25 (2H, d, H at position 6 x 2), 7.50 (2H , d, 5th position H x 2), 7.80 (2H, br.s, -NH x 2), 8.17 (2H, s, 3rd position H x 2) EA; shown in Table 4. Example 17 Bis[4-(N-carboxymethylsulfamoyl)-7-methoxy-2-benzofuranyl]
Ketone disodium salt Bis[4-(N-carboxyme) obtained in Example 1
【表】【table】
本発明のビス−ベンゾフラン誘導体は、これま
で全く知られていない新規な化合物であり、これ
らの化合物はアルドース還元酵素阻害作用と血小
板凝集阻害作用とを併せ有しているので、糖尿病
合併症である自覚・自律神経障害、糖尿病性腎症
および網膜症あるいは白内障のごとき眼疾患の予
防および治療にすぐれた効果を発揮する。
The bis-benzofuran derivatives of the present invention are novel compounds that have not been known until now, and these compounds have both aldose reductase inhibitory activity and platelet aggregation inhibitory activity, so they are not a diabetic complication. It is highly effective in preventing and treating eye diseases such as subjective/autonomic neuropathy, diabetic nephropathy, retinopathy, and cataracts.
Claims (1)
Ｎ−メチルアラニン、β−アラニンまたはプロリ
ンのアミノ酸残基、R1は炭素数１〜４の直鎖ま
たは分岐鎖をもつアルコキシ基、または炭素数１
〜４の直鎖または分岐鎖をもつアルキル基、R2
は水素原子、ハロゲン原子またはR1と結合して
メチレンジオキシ基を表わし、SO2−Ａ−OH基、
R1基およびR2基はベンゾフラン環の４、５、６
または７位の任意の位置に置換している）で示さ
れるビス−ベンゾフラン誘導体またはその非毒性
塩。[Claims] 1 General formula (): (In the formula, A is glycine, sarcosine, alanine,
N-methylalanine, β-alanine or proline amino acid residue, R 1 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or 1 carbon number
~4 linear or branched alkyl group, R 2
is a hydrogen atom, a halogen atom, or a methylenedioxy group combined with a halogen atom, and a SO 2 -A-OH group,
R 1 and R 2 groups are 4, 5, 6 of the benzofuran ring.
or substituted at any position of the 7-position) or a non-toxic salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7827785A JPS61236773A (en) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Bis-benzofuran derivative, production thereof and remedy for diabetic complication containing said derivative as active constituent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7827785A JPS61236773A (en) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Bis-benzofuran derivative, production thereof and remedy for diabetic complication containing said derivative as active constituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61236773A JPS61236773A (en) | 1986-10-22 |
| JPH0558434B2 true JPH0558434B2 (en) | 1993-08-26 |
Family
ID=13657475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7827785A Granted JPS61236773A (en) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Bis-benzofuran derivative, production thereof and remedy for diabetic complication containing said derivative as active constituent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61236773A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0615539B2 (en) * | 1988-08-24 | 1994-03-02 | 持田製薬株式会社 | Hydantoin derivative and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient |
| AU4882101A (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Mmp-12 inhibitors |
-
1985
- 1985-04-15 JP JP7827785A patent/JPS61236773A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61236773A (en) | 1986-10-22 |
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